CN117224548A - 盐酸地尔硫卓在制备抗猪呼吸与繁殖障碍综合症病毒的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸地尔硫卓在制备抗猪呼吸与繁殖障碍综合症病毒(PRRSV)的药物中的应用。本发明首次发现盐酸地尔硫卓对PRRSV的抑制作用，可以作为抗PRRSV的一种有效药物成分。本发明进一步发现盐酸地尔硫卓在体外和体内不同层面系统均可显著抑制PRRSV的复制，而且盐酸地尔硫卓对PRRSV的多个亚型和毒株具均有抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于化药技术领域，涉及防治猪繁殖与呼吸综合征病毒(Porcinereproductive andrespiratory syndrome virus,PRRSV)感染的药物，具体涉及盐酸地尔硫卓在制备抗PRRSV药物中的应用。
背景技术
猪呼吸与繁殖障碍综合征(又称蓝耳病)是一种由猪呼吸与繁殖障碍病毒(PRRSV)引起的高度接触性传染病。该病以母猪流产、死胎、弱胎、木乃伊胎以及仔猪呼吸困难、败血症、高死亡率为主要特征。该病可通过接触、空气、精液、胎盘等传播，长期危害猪生产，给养猪产业造成巨大的经济损失。目前，PRRS主要以持续感染、继发感染为主要特征，暂无特效药物治疗。
PRRSV粒子呈球形，迄今发现有7种结构蛋白，分别是N蛋白(核衣壳蛋白)、M蛋白、GP2a、GP2b、GP3、GP4、GP5蛋白。PRRSV毒株主要分为欧洲型(PRRSV-1)和美洲型(PRRSV-2)，当前我国流行的主要为美洲型毒株，欧洲毒株也有少量存在。PRRSV有严格的宿主专一性，猪是其主要靶动物，且PRRSV专嗜于猪的肺泡巨噬细胞(PAM)。不同年龄、品种和性别的猪均能感染，但以妊娠母猪和1月龄以内的小猪最易感；该病毒感染猪导致免疫抑制，且易继发感染其他病原，对防控带来很大难度。
盐酸地尔硫卓，英文名：DiltiazemHCL。CAS号：33286-22-5；分子式：C22H27ClN2O4S；分子量：450.98。分子结构式如图1所示。盐酸地尔硫卓为新型钙拮抗剂(L-型)。用于室上性心律失常、心绞痛、老年人高血压等。本品为冠脉扩张药，对心绞痛有效。用于运动性绞痛及陈旧性心肌梗塞引起的心绞痛治疗。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提出盐酸地尔硫卓在制备抗猪呼吸与繁殖障碍综合症病毒(PRRSV)的药物中的应用。
所述盐酸地尔硫卓的分子式为：
优选的，所述猪呼吸与繁殖障碍综合症病毒包括PRRSV-Ⅰ和PRRSV-Ⅱ2种亚型。
优选的，所述PRRSV-Ⅰ亚型包括GZ11-G1和P3303毒株，所述PRRSV-Ⅱ亚型包括SD16、VR-2332、JXA1、CH-1a和NADC-like毒株。盐酸地尔硫卓对上述多种毒株均具有抑制作用，表明盐酸地尔硫卓具有广谱抗PRRSV感染的特点。
优选的，所述盐酸地尔硫可卓显著抑制PRRSV的复制。
优选的，所述盐酸地尔硫卓在PRRSV复制的多个阶段抑制基因的表达。
进一步优选的，盐酸地尔硫卓可在Pre、Co、Post等不同阶段均降低PRRSV N蛋白的表达水平。
优选的，所述盐酸地尔硫卓对PRRSV易感细胞(如MARC-145、PK-15CD163和PAMs)的最大安全质量浓度为100μM(是指μmol/L)。即盐酸地尔硫卓在这个浓度以内对PRRSV易感细胞无毒性。
优选的，所述盐酸地尔硫卓可以显著降低PRRSV在猪体内的复制和肺组织损伤。
优选的，所述药物的剂型包括口服制剂或注射剂。
优选的，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
优选的，所述注射剂包括水针剂、粉针剂或输液剂。
将盐酸地尔硫卓制备成上述各种制剂时可根据需要添加各种辅助剂料。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
本发明的另一目的是保护一种抗猪呼吸与繁殖障碍病毒的药物组合物，所述药物组合物中包括盐酸地尔硫卓。
本发明具有如下有益效果：
1)本发明首次发现盐酸地尔硫卓对PRRSV的抑制作用，可以作为PRRSV的一种抑制剂。
2)本发明进一步发现盐酸地尔硫卓在体外和体内不同层面系统均可显著抑制PRRSV的复制，而且盐酸地尔硫卓对PRRSV的多个亚型和毒株具有广谱的抑制作用。
3)本发明发现盐酸地尔硫卓可作为防治PRRSV感染的药物有效成分，对PRRSV临床用药提供有价值的理论依据和参考。
附图说明
图1为盐酸地尔硫卓在PRRSV易感细胞的毒性试验测试结果。
图2为盐酸地尔硫卓抑制PRRSV SD16毒株感染多种易感细胞，借助qPCR和WesternBlot在转录及蛋白水平检测N的表达。
图3为盐酸地尔硫卓对PRRSV-1型不同毒株N基因转录(A)及蛋白表达(B)的作用结果。
图4为盐酸地尔硫卓对PRRSV-2型不同毒株N基因转录(A)及蛋白表达(B)的作用结果。
图5为盐酸地尔硫卓不同处理方法与PRRSV感染的试验示意图。
图6为盐酸地尔硫卓在病毒复制的不同阶段抑制PRRSV的复制。
图7为盐酸地尔硫卓显著降低PRRSV SD16在猪体血液拷贝数。
图8为盐酸地尔硫卓显著降低PRRSV SD16感染导致的肺脏损伤。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的详细说明。所述实施例仅用于解释本发明，而非对本发明保护范围的限制。
实施例1
盐酸地尔硫卓对PRRSV易感细胞的毒性试验
将猴肾细胞MARC-145、猪肾细胞PK-15CD163和猪原代肺泡巨噬细胞PAMs分别接种于96孔板中(1×104个/孔)，长至约70-80％时，每孔加入100μL不同浓度的盐酸地尔硫卓稀释液(0、12.5、25、50、100、150和200μM)。同时设立阴性对照及空白对照，每组4个重复孔。置于37℃、5％CO2培养箱中共同孵育24h后，每孔加入10μL CCK-8溶液继续培养2h。利用酶标仪读取OD450nm处的吸光值，利用下列公式分别计算出盐酸地尔硫卓对MARC-145、PK-15CD163和PAM细胞活性的影响，评估盐酸地尔硫卓的最大安全浓度。
细胞活力(％)＝[A1-A2]/[A3-A2]×100％
A1试验组：具有细胞、CCK-8溶液和药物溶液的孔的吸光值
A2空白对照：具有培养基和CCK-8溶液而没有细胞的孔的吸光值
A3阴性对照：具有细胞、CCK-8溶液而没有药物溶液的孔的吸光值
结果如图1所示，不同浓度的盐酸地尔硫卓对易感细胞的活力无显著的影响，且100μM为盐酸地尔硫卓的最大安全质量浓度。
实施例2
盐酸地尔硫卓对PRRSV复制的抑制作用
1.qPCR和Western blot方法分析PRRSV N基因表达
将MARC-145、PK-15CD163和PAM细胞分别铺入12孔板，待细胞密度生长至80％，用不同浓度的盐酸地尔硫卓(0、12.5、25、50和100μM)分别预处理2h后，根据细胞数量接种O.1MOI的PRRSVSD161h，PBS洗涤后换成5％FBS细胞培养液含相应浓度的盐酸地尔硫卓，接毒24h后收集细胞样品，提取RNA并反转录，借助qPCR测定PRRSV N基因转录水平的变化。同时收集细胞利用Western blot方法检测PRRSV N蛋白水平的变化。如图2所示，盐酸地尔硫卓在转录和蛋白水平显著抑制PRRSV N基因的表达，并呈剂量依赖特征。
2.盐酸地尔硫卓具有广谱抗PRRSV感染作用
将MARC-145、PK-15CD163和PAM分别接种至12孔细胞培养板，待细胞密度至80％时，用盐酸地尔硫卓(100μM)预处理，PBS处理组作为阴性对照，2h后弃去药液，分别用0.1MOI的PRRSV-I型毒株GZ11-G1、P3303或PRRSV-II毒株SD16、VR-2332、JXA1、CH-1a和NADC-like感染1h，弃去病毒上清液，换为5％FBS细胞培养液(含盐酸地尔硫卓100μM)。感染24h后收集细胞样品，提取细胞总RNA并反转录，借助qPCR测定PRRSV N基因转录水平的变化。收集细胞样品提取总蛋白，利用Western blot方法检测PRRSV N蛋白表达的变化。如图3和图4所示，盐酸地尔硫卓降低PRRSV-1型和PRRSV-II型不同毒株的PRRSV N基因的表达。
3.确定盐酸地尔硫卓影响PRRSV复制周期试验
参见图5，为进一步探究盐酸地尔硫卓影响PRRSV感染的机制，将MARC-145细胞接种于12孔板(1×105个/孔)，待细胞生长至70-80％，分别设置仅接毒对照组、盐酸地尔硫卓预处理组(Pre)、盐酸地尔硫卓与PRRSV共处理组(Co)、PRRSV感染后孵育盐酸地尔硫卓组(Post)以及盐酸地尔硫卓全阶段处理组(All stages-treatment)，接种PRRSV SD16(0.1MOI)，感染后24h后收集细胞。qPCR测定PRRSV N基因的表达。结果如图6所示，盐酸地尔硫卓药物处理组Pre、Co、Post的PRRSV N表达水平均显著低于(**：P＜0.05，***：P＜0.01)仅接毒处理对照组，提示盐酸地尔硫卓可不同阶段抑制PRRSV的感染。
实施例3
盐酸地尔硫卓在体内抗PRRSV感染试验
将12只PRRSV阴性的小猪随机分为3组，4只/组。设置盐酸地尔硫卓药物处理组(6mg/kg)、PRRSV感染对照组和阴性对照组(DMEM处理组)。药物处理组经口服给药24小时后，除阴性对照组外，其余2组小猪经滴鼻感染PRRSV SD16(3×105TCID50)，分别于接毒后第2天，4天，第8天，第10天给药物。分别于PRRSV感染前及感染后10dpi收集猪血清，采用qPCR测定血清中PRRSV N基因拷贝数水平变化。结果表明，盐酸地尔硫卓处理组小猪血清中PRRSV N基因拷贝数显著低于PRRSV感染阳性组(P＜0.05)(图7)，病毒感染21天后剖杀，取肺脏组织进行固定，进行切片HE染色，结果发现，与PRRSV组相比，盐酸地尔硫卓处理后肺脏的间质性肺炎明显减轻，表现为肺泡隔增宽和淋巴细胞浸润程度明显减轻。提示盐酸地尔硫卓可显著降低PRRSV造成的肺部损伤(图8)。
总之，本发明以钙离子通道为药物靶点，寻找抗PRRSV感染的有效药物成分。通过用盐酸地尔硫卓处理PRRSV易感细胞(MARC-145，PK-15CD163和PAM)以及猪体试验，确定盐酸地尔硫卓对PRRSV SD16的复制具有显著的抑制作用，进一步在体外试验证实其对多个PRRSV-1型和PRRSV-II型均有抑制效果。并深入分析发现盐酸地尔硫卓主PRRSV复制多个阶段发挥效果，从而证明盐酸地尔硫卓可以制备用于防治PRRSV感染的药物。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.盐酸地尔硫卓在制备抗猪呼吸与繁殖障碍综合症病毒的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述猪呼吸与繁殖障碍综合症病毒包括PRRSV-Ⅰ和PRRSV-Ⅱ2种亚型。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述PRRSV-Ⅰ亚型包括GZ11-G1和P3303毒株，所述PRRSV-Ⅱ亚型包括SD16、VR-2332、JXA1、CH-1a和NADC-like毒株。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括口服制剂或注射剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述注射剂包括水针剂、粉针剂或输液剂。
7.一种抗猪呼吸与繁殖障碍综合症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包括盐酸地尔硫卓。
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