CN117214363A - 高效液相色谱法测定麦芽酚铁原料药中麦芽酚含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出的是一种高效液相色谱法测定麦芽酚铁原料药中麦芽酚含量的方法，配制麦芽酚铁供试品溶液和麦芽酚对照品溶液，分别注入液相色谱仪，采用反相高效液相色谱法按等度进行洗脱，得到色谱图并计算含量。本发明可定量测定麦芽酚铁中的麦芽酚，从而使本发明可有效控制麦芽酚铁中的麦芽酚，对于麦芽酚铁的质量控制有着不可或缺的意义。
Description
技术领域
本发明涉及麦芽酚铁原料药的质量控制方法，具体涉及一种高效液相色谱法测定麦芽酚铁原料药中麦芽酚含量的方法。
背景技术
麦芽酚铁(ferricmeltol)是由英国ShieldThera-peutics公司研发的一种胶囊，
2016年得到欧洲药品管理局的批准，用来治疗成人缺铁的症状，2019年7月25
日，该药得到了美国食品药品管理局的批准以发挥相同功效。
在一系列Ⅲ期临床对照试验中，麦芽酚铁胶囊已被证实是一种稳定、耐受性良好、高效的治疗成人铁缺乏症(有无贫血症状均可)的口服药物，有望使缺铁性贫血患者无需使用静脉注射铁剂，从而改变铁缺乏症患者的治疗模式。
麦芽酚铁胶囊由奥赛康公司在2020年初引进，获得其在中国的独家权益。
该原料药中麦芽酚的含量测定，文献中有采用紫外分光光度法或衍生化法进行测定的方法，但其专属性不够或操作繁琐，不利于生产中的质量控制。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种高效液相色谱法测定麦芽酚铁原料药中麦芽酚的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
(1)取麦芽酚铁供试品，精密称定，放置于量瓶中，用流动相溶解并稀释制成每1mL中含有2mg麦芽酚铁的溶液，作为供试品溶液；
(2)取麦芽酚对照品，精密称定，放置于量瓶中，用流动相溶解并稀释制成每1mL中含有1.8mg麦芽酚的溶液，作为对照品溶液；
(3)精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
进一步的，所述流动相为离子对水溶液与极性有机溶剂，其中离子对水溶液为A相，极性有机溶剂为B相。
进一步的，所述离子对水溶液中的离子对为挥发性有机酸，包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸，纯度为色谱纯；离子对水溶液的pH值为1～3；所述极性有机溶剂为乙腈。
进一步的，所述步骤(3)液相色谱仪的色谱条件为：选用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长150mm，柱温30℃，流速1.0ml/min；采用的检测器为蒸发光散射检测器；采用反相高效液相色谱法按等进行洗脱。
进一步的，所述步骤(3)液相色谱仪得到的供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液色谱图中保留时间一致的色谱峰，按下面公式计算杂质含量：
式中：A供试主峰—供试品溶液相应主峰的峰面积；
A对照主峰—对照品溶液相应主峰的峰面积。
与现有技术相比，本发明可定量检测麦芽酚铁中的麦芽酚含量，从而使本发明可有效控制原料药的含量，对于麦芽酚铁的质量控制有着不可或缺的意义。针对本品中涉及的糖醛结构，现有技术存在紫外吸收较弱、检测灵敏度不高等缺点，本发明采用蒸发光散射检测器可以消除紫外吸收弱带来的限制，进一步严格控制该杂质在本品中的限度。从提高产品质量、提高临床用药安全性、优化工艺流程角度，本发明均有着较为突出的商业化价值，并能在企业标准中形成技术壁垒，提高企业产品的附加值。
附图说明
附图1为本发明高效液相色谱法测定麦芽酚铁原料药中麦芽酚含量的方法的供试品色谱图。
附图2为本发明高效液相色谱法测定麦芽酚铁原料药中麦芽酚含量的方法的空白干扰图。
具体实施方式
下面根据实施例进一步说明本发明的技术方案。在本说明书的描述中，各实施例的内容意指结合其描述的具体技术特征包含于本发明的至少一个实施方式中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体技术特征可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
麦芽酚铁作为一种配合物，该化合物结构如下：
现有文献中针对本品检测主要采用紫外分光光度法，从专属性角度出发，本发明采用高效液相色谱法测定，以提高测定方法的分辨能力，去除麦芽酚中的其他杂质干扰。查询文献并结合实验经验，对于糖醛类物质，可采用蒸发光散射检测器进行检测，以获得良好的检测信号。
本发明创造性地摸索了流动相体系，采用离子对试剂增强杂质的分离效果，调整流动相比例，优化了样品处理方法，最终确立了本发明所述的高效液相色谱体系，并进行了方法学验证。
(1)检测条件的摸索
根据设备提供的溶剂条件设置表：
表I撞击器‘关'模式下初始ELSD操作条件：
本方法拟选择乙腈/水体系，通过比例计算，漂移管温度设定在100-110℃，气体流量设定在2.7-3.1L/min。
(2)流动相的摸索：
方法1：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Zorbax SB-Aq 4.6×150mm)
流动相：0.05％甲酸溶液-乙腈(90：10)
流速：1.0ml/min
漂移管温度：100℃
气体流量：3.0L/min
柱温：30℃
计算方式：外标法。
方法2：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Zorbax SB-Aq 4.6×150mm)
流动相：0.1％甲酸溶液-乙腈(80：20)
流速：1.0ml/min
漂移管温度：105℃
气体流量：2.9L/min
柱温：30℃
计算方式：外标法。
确认方法2的峰型更好，结果见附图1。
(3)方法学验证
①专属性
可接受标准：空白溶剂应无干扰。
验证结果：如图2所示，溶剂不干扰麦芽酚的测定。
②进样精密度
可接受标准：重复进样6次峰面积和保留时间的RSD％不大于2。
验证结果：实验结果表明，供试品、对照品溶液连续进样6针，保留时间和峰面积的RSD均小于2.0％，进样精密度良好。
③检测限
可接受标准：信噪比(S/N)为≈3时相应的浓度为检测限，信噪比(S/N)为≈10时相应的浓度为定量限。
验证结果：检测限约为1μg/ml(百分占比为0.05％)，灵敏度良好，满足检测需要。
④线性与范围
可接受标准：线性回归的相关系数r不低于0.995。
验证结果本品在1.5～2.5mg/ml浓度范围内，其浓度与峰面积呈良好的线性关系。
⑤溶液稳定性
可接受标准：样品放置前后主峰峰面积RSD％不大于2。
验证结果：实验结果表明，供试品溶液、对照溶液和系统适用性溶液，在室温条件下放置30小时稳定。
⑥重复性
可接受标准：6次测定的含量及回收率结果的RSD％不大于2％。
验证结果：实验结果表明，对同一批样品平行测定6次，含量结果RSD％不大于2％。本方法重复性良好。
⑦耐用性
可接受标准：改变条件后检测，各个条件下的检测含量变化不明显。。
验证结果：当流速相对值变动±10％、柱温变动±5℃、流动相中有机相比例变动±2％时，系统适用性、检测结果均无显著变化。本方法耐用性良好。
验证结果表明本方法的各项指标均符合中国药典2020年版的要求，适宜于检测。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (6)
1.一种高效液相色谱法测定麦芽酚铁原料药中麦芽酚含量的方法，其特征在于，该方法具体包括如下步骤：
(1)取麦芽酚铁供试品，精密称定，放置于量瓶中，用流动相溶解并稀释制成每1mL中含有2mg麦芽酚铁的溶液，作为供试品溶液；
(2)取麦芽酚对照品，精密称定，放置于量瓶中，用流动相溶解并稀释制成每1mL中含有1.8mg麦芽酚的溶液，作为对照品溶液；
(3)精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
2.根据权利要求1所述的一种高效液相色谱法测定麦芽酚铁原料药中麦芽酚含量的方法，其特征在于：所述流动相为离子对水溶液与极性有机溶剂，其中离子对水溶液为A相，极性有机溶剂为B相。
3.根据权利要求2所述的一种超高效液相色谱法测定培哚普利氨氯地平片含量的方法，其特征在于：所述离子对水溶液中的离子对为挥发性有机酸，包括甲酸、乙酸、三氟乙酸，纯度为色谱纯；离子对水溶液的pH值为1～3。
4.根据权利要求2所述的一种超高效液相色谱法测定培哚普利氨氯地平片含量的方法，其特征在于：所述极性有机溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的一种超高效液相色谱法测定培哚普利氨氯地平片含量的方法，其特征在于：所述步骤(3)液相色谱仪的色谱条件为：选用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长150mm，柱温30℃，流速1.0ml/min；采用的检测器为蒸发光散射检测器；采用反相高效液相色谱法按等度进行洗脱。
6.根据权利要求1所述的一种超高效液相色谱法测定培哚普利氨氯地平片含量的方法，其特征在于：所述步骤(3)液相色谱仪得到的供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液色谱图中保留时间一致的色谱峰，按下面公式计算杂质含量：
式中：A供试主峰—供试品溶液相应主峰的峰面积；
A对照主峰—对照品溶液相应主峰的峰面积。
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