CN117180239A - 木糖醇在治疗孤独症中的用途 - Google Patents
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及木糖醇在治疗孤独症中的用途，具体提供了木糖醇在制备药物、食品、食品添加剂或保健品中的用途，所述药物、食品、食品添加剂或保健品用于治疗和/或预防孤独症。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及木糖醇在治疗孤独症中的用途。
背景技术
孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)，简称孤独症，是一组神经系统发育障碍相关的疾病，以社会沟通和社会交往损伤、重复刻板的兴趣和行为为主要特征。国内外流行病学数据显示，ASD发病率和患病率近年来有上升趋势，越来越多的家庭遭受ASD带来的困扰，社会经济负担也日益增加。ASD的发病机制尚不明确，目前研究认为是内部遗传因素和机体外界环境因素共同作用的结果。目前，行为训练是ASD的主要干预治疗方法，效果非常有限，且不能改善患者的便秘、睡眠差等生理问题；药物方面，部分药物可减轻ASD共患病的症状，但尚无药物有效改善其核心症状。
近几年，越来越多的研究显示肠道微生态可能在ASD的发生发展中起到重要的作用，为ASD的预防、诊断和治疗提供了新的机遇。多项研究报道了ASD患者肠道微生物的特征与健康对照存在不同，也有研究报道了肠微生态移植(也称粪菌移植)治疗ASD有效性，说明调控肠道微生态是干预ASD的有效途径，但因肠道菌群的复杂性和异质性，且菌种定植和定植后功能表达受外环境如食物等因素影响，目前很难确定改善ASD患者症状的具体菌种/株。在肠道菌群代谢方面，有研究报道了ASD肠道菌群产生的一种短链脂肪酸(short-chainfatty acids,SCFA)——丙酸显著高于健康对照，在ASD的动物试验中也显示丙酸可以诱导小鼠孤独症样表现，提示丙酸在ASD发病中有一定作用；另一方面，丁酸作为对人有益的代谢物，有研究提示丁酸可能对ASD患者起到保护的作用，但仍缺乏临床证据。
木糖醇是一种1,2,3,4,5-戊五醇，化学式C5H12O5，为白桦树、玉米芯、甘蔗渣等植物中提取出的天然醇类益生元，其味甜，口感清凉，安全性高，常将其作为甜味剂添加到糖尿病患者饮食中；此外，还有研究发现添加木糖醇的口香糖能有助于龋齿的预防，或者，添加木糖醇的溶液能治疗和预防阴道炎和宫颈糜烂。
发明内容
有研究发现，低聚半乳糖(GOS，galactooligosaccharides)联合限制性饮食能够改善ASD患者症状，而单纯使用GOS并不能有效改善ASD患者临床症状。还有研究发现，低聚果糖(fructooligosaccharides,FOS)联合双歧杆菌和乳杆菌，ASD患者临床症状和胃肠道症状均改善，但单纯使用FOS并不能有效改善ASD患者的临床症状和胃肠道症状。本申请发明人经过大量的实验研究后却发现，木糖醇可以有效改善ASD患者的临床症状，有效改善ASD患者的消化道微生态，有效治疗孤独症。由此，获得了本发明的如下技术方案。
用途
在本发明的第一方面，本发明提供了木糖醇在制备药物、食品、食品添加剂或保健品中的用途，所述药物、食品、食品添加剂或保健品用于治疗和/或预防孤独症。
在本发明的第二方面，本发明提供了木糖醇在制备药物、食品、食品添加剂或保健品中的用途，所述药物、食品、食品添加剂或保健品用于选自以下的至少一种：
1)改善孤独症患者的消化道微生态；
2)改善孤独症患者的临床症状。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含可食用微生物。
在一些实施方案中，所述可食用微生物选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳酪杆菌属、粘液乳杆菌属、乳植杆菌属、联合乳杆菌属、广布乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、芽胞杆菌属、葡萄球菌、克鲁维酵母属或其任意组合。
在一些实施方案中，所述双歧杆菌属选自青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳杆菌属选自嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、马乳酒样乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳酪杆菌属选自干酪乳酪杆菌、副干酪乳酪杆菌、鼠李糖乳酪杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述粘液乳杆菌属选自发酵粘液乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳植杆菌属为植物乳植杆菌。
在一些实施方案中，所述联合乳杆菌属为唾液联合乳杆菌。
在一些实施方案中，所述广布乳杆菌属选自弯曲广布乳杆菌、清酒广布乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述链球菌属为嗜热链球菌。
在一些实施方案中，所述乳球菌属为乳酸乳球菌。
在一些实施方案中，所述丙酸杆菌属选自费氏丙酸杆菌、产丙酸丙酸杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述明串珠菌属为肠膜明串珠菌。
在一些实施方案中，所述片球菌属选自乳酸片球菌、戊糖片球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述芽胞杆菌属为凝结芽胞杆菌。
在一些实施方案中，所述葡萄球菌选自小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述克鲁维酵母属为马克斯克鲁维酵母。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含药品级益生菌。
在一些实施方案中，所述药品级益生菌选自酵母菌属、芽孢杆菌、肠球菌属、厌氧芽孢梭菌属或其任意组合。
在一些实施方案中，所述酵母菌属为布拉氏酵母菌。
在一些实施方案中，所述芽孢杆菌选自枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠球菌属选自屎肠球菌、粪肠球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述厌氧芽孢梭菌属为酪酸梭菌。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含后生元。
在一些实施方案中，所述后生元为灭活的可食用微生物、或灭活的可食用微生物及其代谢产物的混合物。其中，灭活微生物的方式可以为现有技术中任意方式，如加热、紫外辐照、化学处理等。
在一些实施方案中，所述灭活的可食用微生物中，所述可食用微生物选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳酪杆菌属、粘液乳杆菌属、乳植杆菌属、联合乳杆菌属、广布乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、芽胞杆菌属、葡萄球菌、克鲁维酵母属或其任意组合。
在一些实施方案中，所述双歧杆菌属选自青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳杆菌属选自嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、马乳酒样乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳酪杆菌属选自干酪乳酪杆菌、副干酪乳酪杆菌、鼠李糖乳酪杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述粘液乳杆菌属选自发酵粘液乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳植杆菌属为植物乳植杆菌。
在一些实施方案中，所述联合乳杆菌属为唾液联合乳杆菌。
在一些实施方案中，所述广布乳杆菌属选自弯曲广布乳杆菌、清酒广布乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述链球菌属为嗜热链球菌。
在一些实施方案中，所述乳球菌属为乳酸乳球菌。
在一些实施方案中，所述丙酸杆菌属选自费氏丙酸杆菌、产丙酸丙酸杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述明串珠菌属为肠膜明串珠菌。
在一些实施方案中，所述片球菌属选自乳酸片球菌、戊糖片球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述芽胞杆菌属为凝结芽胞杆菌。
在一些实施方案中，所述葡萄球菌选自小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述克鲁维酵母属为马克斯克鲁维酵母。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含益生元。
在一些实施方案中，所述益生元选自菊粉、洋蓟提取物、菊苣根提取物、菊芋根提取物、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽、低聚木糖、水苏糖、低聚甘露糖、低聚阿拉伯糖、抗性糊精、抗性淀粉或其任意组合。
在一些实施方案中，所述药物还包含药学上可以接受的辅料。
在一些实施方案中，所述食品、食品添加剂或保健品还包含食品或保健品中可以接受的辅料。
在一些实施方案中，所述药物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。
在一些实施方案中，所述食品、食品添加剂或保健品为胃肠道微生态调节剂。
方法
在本发明的第三方面，本发明提供了治疗和/或预防孤独症的方法，其包括：给与受试者有效量的木糖醇。
在本发明的第四方面，本发明提供了改善孤独症患者的消化道微生态的方法，其包括：给与受试者有效量的木糖醇。
在本发明的第五方面，本发明提供了改善孤独症患者的临床症状的方法，其包括：给与受试者有效量的木糖醇。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用剂量为：每公斤体重每天给与1g木糖醇。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用方式为：口服。在一些具体实施方案中，所述木糖醇的给药/服用方式为：将所述木糖醇溶于水(如温水)中服用。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用频次为：每天给药/服用一次。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用周期为：连续给药/服用一个月。
在本发明的第六方面，本发明提供了治疗和/或预防孤独症的方法，其包括：给与受试者有效量的药物、食品、食品添加剂或保健品，所述药物、食品、食品添加剂或保健品包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第七方面，本发明提供了改善孤独症患者的消化道微生态的方法，其包括：给与受试者有效量的药物、食品、食品添加剂或保健品，所述药物、食品、食品添加剂或保健品包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第八方面，本发明提供了改善孤独症患者的临床症状的方法，其包括：给与受试者有效量的药物、食品、食品添加剂或保健品，所述药物、食品、食品添加剂或保健品包含作为有效成分的木糖醇。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用剂量为：每公斤体重每天给与1g木糖醇。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品的给药/服用方式为：口服。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品的给药/服用频次为：每天给药/服用一次。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品的给药/服用周期为：连续给药/服用一个月。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含可食用微生物。
在一些实施方案中，所述可食用微生物选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳酪杆菌属、粘液乳杆菌属、乳植杆菌属、联合乳杆菌属、广布乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、芽胞杆菌属、葡萄球菌、克鲁维酵母属或其任意组合。
在一些实施方案中，所述双歧杆菌属选自青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳杆菌属选自嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、马乳酒样乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳酪杆菌属选自干酪乳酪杆菌、副干酪乳酪杆菌、鼠李糖乳酪杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述粘液乳杆菌属选自发酵粘液乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳植杆菌属为植物乳植杆菌。
在一些实施方案中，所述联合乳杆菌属为唾液联合乳杆菌。
在一些实施方案中，所述广布乳杆菌属选自弯曲广布乳杆菌、清酒广布乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述链球菌属为嗜热链球菌。
在一些实施方案中，所述乳球菌属为乳酸乳球菌。
在一些实施方案中，所述丙酸杆菌属选自费氏丙酸杆菌、产丙酸丙酸杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述明串珠菌属为肠膜明串珠菌。
在一些实施方案中，所述片球菌属选自乳酸片球菌、戊糖片球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述芽胞杆菌属为凝结芽胞杆菌。
在一些实施方案中，所述葡萄球菌选自小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述克鲁维酵母属为马克斯克鲁维酵母。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含药品级益生菌。
在一些实施方案中，所述药品级益生菌选自酵母菌属、芽孢杆菌、肠球菌属、厌氧芽孢梭菌属或其任意组合。
在一些实施方案中，所述酵母菌属为布拉氏酵母菌。
在一些实施方案中，所述芽孢杆菌选自枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠球菌属选自屎肠球菌、粪肠球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述厌氧芽孢梭菌属为酪酸梭菌。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含后生元。
在一些实施方案中，所述后生元为灭活的可食用微生物、或灭活的可食用微生物及其代谢产物的混合物。其中，灭活微生物的方式可以为现有技术中任意方式，如加热、紫外辐照、化学处理等。
在一些实施方案中，所述灭活的可食用微生物中，所述可食用微生物选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳酪杆菌属、粘液乳杆菌属、乳植杆菌属、联合乳杆菌属、广布乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、芽胞杆菌属、葡萄球菌、克鲁维酵母属或其任意组合。
在一些实施方案中，所述双歧杆菌属选自青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳杆菌属选自嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、马乳酒样乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳酪杆菌属选自干酪乳酪杆菌、副干酪乳酪杆菌、鼠李糖乳酪杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述粘液乳杆菌属选自发酵粘液乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳植杆菌属为植物乳植杆菌。
在一些实施方案中，所述联合乳杆菌属为唾液联合乳杆菌。
在一些实施方案中，所述广布乳杆菌属选自弯曲广布乳杆菌、清酒广布乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述链球菌属为嗜热链球菌。
在一些实施方案中，所述乳球菌属为乳酸乳球菌。
在一些实施方案中，所述丙酸杆菌属选自费氏丙酸杆菌、产丙酸丙酸杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述明串珠菌属为肠膜明串珠菌。
在一些实施方案中，所述片球菌属选自乳酸片球菌、戊糖片球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述芽胞杆菌属为凝结芽胞杆菌。
在一些实施方案中，所述葡萄球菌选自小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述克鲁维酵母属为马克斯克鲁维酵母。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含益生元。
在一些实施方案中，所述益生元选自菊粉、洋蓟提取物、菊苣根提取物、菊芋根提取物、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽、低聚木糖、水苏糖、低聚甘露糖、低聚阿拉伯糖、抗性糊精、抗性淀粉或其任意组合。
在一些实施方案中，所述药物还包含药学上可以接受的辅料。
在一些实施方案中，所述食品、食品添加剂或保健品还包含食品或保健品中可以接受的辅料。
在一些实施方案中，所述药物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。
在一些实施方案中，所述食品、食品添加剂或保健品为胃肠道微生态调节剂。
产品
在本发明的第九方面，本发明提供了木糖醇，其用于治疗和/或预防孤独症。
在本发明的第十方面，本发明提供了木糖醇，其用于改善孤独症患者的消化道微生态。
在本发明的第十一方面，本发明提供了木糖醇，其用于改善孤独症患者的临床症状。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用剂量为：每公斤体重每天给与1g木糖醇。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用方式为：口服。在一些具体实施方案中，所述木糖醇的给药/服用方式为：将所述木糖醇溶于水(如温水)中服用。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用频次为：每天给药/服用一次。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用周期为：连续给药/服用一个月。
在本发明的第十二方面，本发明提供了药物、食品、食品添加剂或保健品，所述药物、食品、食品添加剂或保健品用于治疗和/或预防孤独症，且所述药物、食品、食品添加剂或保健品包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第十三方面，本发明提供了药物、食品、食品添加剂或保健品，所述药物、食品、食品添加剂或保健品用于改善孤独症患者的消化道微生态，且所述药物、食品、食品添加剂或保健品包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第十四方面，本发明提供了药物、食品、食品添加剂或保健品，所述药物、食品、食品添加剂或保健品用于改善孤独症患者的临床症状，且所述药物、食品、食品添加剂或保健品包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第十五方面，本发明提供了合生素(或合生元)，所述合生素(或合生元)用于治疗和/或预防孤独症，且所述合生素(或合生元)包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第十六方面，本发明提供了合生素(或合生元)，所述合生素(或合生元)用于改善孤独症患者的消化道微生态，且所述合生素(或合生元)包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第十七方面，本发明提供了合生素(或合生元)，所述合生素(或合生元)用于改善孤独症患者的临床症状，且所述合生素(或合生元)包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第十八方面，本发明提供了胃肠道微生态调节剂，所述胃肠道微生态调节剂用于治疗和/或预防孤独症，且所述胃肠道微生态调节剂包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第十九方面，本发明提供了胃肠道微生态调节剂，所述胃肠道微生态调节剂用于改善孤独症患者的消化道微生态，且所述胃肠道微生态调节剂包含作为有效成分的木糖醇。
在本发明的第二十方面，本发明提供了胃肠道微生态调节剂，所述胃肠道微生态调节剂用于改善孤独症患者的临床症状，且所述胃肠道微生态调节剂包含作为有效成分的木糖醇。
在一些实施方案中，所述木糖醇的给药/服用剂量为：每公斤体重每天给与1g木糖醇。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂、保健品、合生素(或合生元)或胃肠道微生态调节剂的给药/服用方式为：口服。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂、保健品、合生素(或合生元)或胃肠道微生态调节剂的给药/服用频次为：每天给药/服用一次。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂、保健品、合生素(或合生元)或胃肠道微生态调节剂的给药/服用周期为：连续给药/服用一个月。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂、保健品、合生素(或合生元)或胃肠道微生态调节剂还包含可食用微生物。
在一些实施方案中，所述可食用微生物选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳酪杆菌属、粘液乳杆菌属、乳植杆菌属、联合乳杆菌属、广布乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、芽胞杆菌属、葡萄球菌、克鲁维酵母属或其任意组合。
在一些实施方案中，所述双歧杆菌属选自青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳杆菌属选自嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、马乳酒样乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳酪杆菌属选自干酪乳酪杆菌、副干酪乳酪杆菌、鼠李糖乳酪杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述粘液乳杆菌属选自发酵粘液乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳植杆菌属为植物乳植杆菌。
在一些实施方案中，所述联合乳杆菌属为唾液联合乳杆菌。
在一些实施方案中，所述广布乳杆菌属选自弯曲广布乳杆菌、清酒广布乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述链球菌属为嗜热链球菌。
在一些实施方案中，所述乳球菌属为乳酸乳球菌。
在一些实施方案中，所述丙酸杆菌属选自费氏丙酸杆菌、产丙酸丙酸杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述明串珠菌属为肠膜明串珠菌。
在一些实施方案中，所述片球菌属选自乳酸片球菌、戊糖片球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述芽胞杆菌属为凝结芽胞杆菌。
在一些实施方案中，所述葡萄球菌选自小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述克鲁维酵母属为马克斯克鲁维酵母。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂、保健品、合生素(或合生元)或胃肠道微生态调节剂还包含药品级益生菌。
在一些实施方案中，所述药品级益生菌选自酵母菌属、芽孢杆菌、肠球菌属、厌氧芽孢梭菌属或其任意组合。
在一些实施方案中，所述酵母菌属为布拉氏酵母菌。
在一些实施方案中，所述芽孢杆菌选自枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述肠球菌属选自屎肠球菌、粪肠球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述厌氧芽孢梭菌属为酪酸梭菌。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂、保健品、合生素(或合生元)或胃肠道微生态调节剂还包含益生元。
在一些实施方案中，所述益生元选自菊粉、洋蓟提取物、菊苣根提取物、菊芋根提取物、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽、低聚木糖、水苏糖、低聚甘露糖、低聚阿拉伯糖、抗性糊精、抗性淀粉或其任意组合。
在一些实施方案中，所述药物还包含药学上可以接受的辅料。
在一些实施方案中，所述食品、食品添加剂、保健品、合生素(或合生元)或胃肠道微生态调节剂还包含食品或保健品中可以接受的辅料。
在一些实施方案中，所述药物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂。
在一些实施方案中，所述药物、食品、食品添加剂、保健品或胃肠道微生态调节剂还包含后生元。
在一些实施方案中，所述后生元为灭活的可食用微生物、或灭活的可食用微生物及其代谢产物的混合物。其中，灭活微生物的方式可以为现有技术中任意方式，如加热、紫外辐照、化学处理等。
在一些实施方案中，所述灭活的可食用微生物中，所述可食用微生物选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳酪杆菌属、粘液乳杆菌属、乳植杆菌属、联合乳杆菌属、广布乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、芽胞杆菌属、葡萄球菌、克鲁维酵母属或其任意组合。
在一些实施方案中，所述双歧杆菌属选自青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳杆菌属选自嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、马乳酒样乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳酪杆菌属选自干酪乳酪杆菌、副干酪乳酪杆菌、鼠李糖乳酪杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述粘液乳杆菌属选自发酵粘液乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述乳植杆菌属为植物乳植杆菌。
在一些实施方案中，所述联合乳杆菌属为唾液联合乳杆菌。
在一些实施方案中，所述广布乳杆菌属选自弯曲广布乳杆菌、清酒广布乳杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述链球菌属为嗜热链球菌。
在一些实施方案中，所述乳球菌属为乳酸乳球菌。
在一些实施方案中，所述丙酸杆菌属选自费氏丙酸杆菌、产丙酸丙酸杆菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述明串珠菌属为肠膜明串珠菌。
在一些实施方案中，所述片球菌属选自乳酸片球菌、戊糖片球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述芽胞杆菌属为凝结芽胞杆菌。
在一些实施方案中，所述葡萄球菌选自小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌或其任意组合。
在一些实施方案中，所述克鲁维酵母属为马克斯克鲁维酵母。
术语定义
本发明中，ASD指的是autism spectrum disorder，即孤独症谱系障碍，又称自闭症，阿斯伯格综合症，广泛性发展障碍，是一种较为严重的发育障碍性疾病。
本发明中，SCFA指的是short-chain fatty acids，即短链脂肪酸。
本发明中，XYI指的是xylitol，即木糖醇。
本发明中，BMI指的是Body Mass Index，即身体质量指数。
本发明中，“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
本发明中，“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然，由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的，因此预防有效量会低于治疗有效量。
本发明中，药学上可接受的辅料包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂等等或其任意组合。
本发明中，所述药物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。例如，所述的药物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服用药方式。
本发明中，食品或保健品中可以接受的辅料包括但不限于：增稠剂、稳定剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、防腐剂、着色剂等等或其任意组合。
有益效果
1、本发明发现，木糖醇可以安全、有效地改善孤独症的临床症状，有效治疗孤独症。
2、本发明发现，使用木糖醇可以有效改善ASD患者临床症状、调节或改善ASD患者消化道微生态。
3、本发明应用木糖醇治疗孤独症患者，安全性高，无毒、无副作用，且其甜而清凉的口感益于患者服用。
4、本发明的木糖醇用量适宜，疗效明显，稳定性好，可依据孤独症患者个体特征制成不同剂型，或作为辅食添加到儿童饮食中。
5、本发明提供了用于孤独症患者治疗或预防的合生素(合生元)、后生元、应用某益生菌添加木糖醇、含有木糖醇的复方制剂或以木糖醇结构为基础的制剂，以调节孤独症患者的消化道微生态，进而改善孤独症患者的临床症状，其有效成分含有木糖醇。
附图说明
图1：体外发酵不同底物24h和48h丙酸浓度和增长率。
图2：体外发酵不同底物24h和48h丁酸浓度和增长率。
图3：体外发酵不同底物24h和48h丁酸与丙酸比值。
图4：孤独症患者木糖醇干预前后的孤独症症状临床评分。
图5：孤独症患者木糖醇干预前后的胃肠道症状评分。
具体实施方式
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
本发明的目的在于提供一种胃肠道微生态调节剂，用于安全、有效地改善孤独症的临床症状。
本发明提供了用于治疗孤独症患者的益生元，以调节孤独症患者的消化道微生态，进而改善孤独症临床症状，其有效成分为：木糖醇。
本发明还提供了一种微生态制剂，用于调节孤独症患者肠道微生态和临床症状，其包括木糖醇成分。
本发明提供了用于孤独症患者的各种食品、食品添加剂，以调节孤独症患者的消化道微生态，进而改善孤独症临床症状，其有效成分含为：木糖醇。
本发明对已知的木糖醇发现了新的治疗用途。
本发明应用木糖醇治疗孤独症患者，安全性高，无毒、无副作用，且其甜而清凉的口感益于患者服用。
本发明的木糖醇用量适宜，疗效明显，稳定性好，可依据孤独症患者个体特征将粉剂制成不同剂型，或作为辅食添加到儿童饮食中。
本发明还提供了用于孤独症患者治疗或预防的合生素(合生元)、后生元、应用某益生菌添加木糖醇、含有木糖醇的复方制剂或以木糖醇结构为基础的制剂，以调节孤独症患者的消化道微生态，进而改善孤独症患者的临床症状，其有效成分含有木糖醇。
本申请首先通过应用体外发酵技术，研究了孤独症患者与健康对照的粪便菌群发酵不同底物(不同种类的碳水化合物和益生元)产生短链脂肪酸(丙酸和丁酸)的能力，比较了试验组间/组内的差异。结果发现，孤独症患者菌群发酵木糖醇能产生相对更多的丁酸和更少的丙酸，同时丁酸与丙酸的比值最高，因此推测摄入木糖醇可能具有调节孤独症患者肠道菌群，改变其产生短链脂肪酸的种类和数量，来改善孤独症症状的潜力。随后，发明人设计了临床试验，使用木糖醇干预孤独症患儿，发现服用木糖醇1个月后，患儿临床评分、胃肠道症状、睡眠情况均得到显著改善(p<0.05)。因此本发明发现木糖醇是适合干预孤独症患者、改善其症状的微生态调节剂。
现参照下列意在举例说明本发明(而非限定本发明)的实施例来描述本发明。
除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明实施例所用培养基和试验条件为本领域常规培养基和试验条件。除非特别说明，本发明实施例所用试剂均为市购。
实施例1
通过体外发酵技术检测孤独症患者粪便菌群发酵不同底物(不同种类的碳水化合物和益生元，即微生态调节剂)而产生短链脂肪酸的差异，推测木糖醇可能是最适合孤独症患者的干预调节剂。
具体如下：
收集15例孤独症患者(A组，年龄6.34岁±1.90岁，男/女为15/3，BMI为15.23±1.58)和15例年龄、性别和BMI匹配的健康对照儿童(N组，年龄6.61岁±1.36岁，男/女为12/3，BMI为14.76±1.03)的新鲜粪便，制成10％粪便悬浊液(分散剂为水)，接种到体外发酵系统中。发酵系统由不加任何碳源的YCFA培养基(Y)和分别添加8g/L浓度的单一种类碳水化合物(X组份)组成。X组份包括乳果糖(lactulose,LAU)、棉籽糖(raffinose,RAF)、低聚果糖(fructooligosaccharides,FOS)、低聚半乳糖(galactooligosaccharides,GOS)、低聚异麦芽糖(isomaltooligosacharrides,IMO)、低聚甘露糖(mannooligosaccharides,MOS)、低聚木糖(xylo-oligosaccharides,XOS)、菊粉(inulin,INU)、淀粉(starch,STA)、甘露醇(mannitol,MAI)、木糖醇(xylitol,XYI)、乳糖(lactin,LAT)和猪源粘液素(mucin,MUC)。接种后发酵系统在37℃恒温培养箱中培育48h。在24h和48h取样后采用气相色谱的方法检测培养基中短链脂肪酸的产量。
图1a和图1c显示出孤独症患者和正常儿童粪便菌群发酵不同碳水化合物24h和48h后，丙酸的产量(图1a，24h丙酸产量；图1c，48h丙酸产量)。图1b是指添加不同底物后培养基(X)，相对于Y的SCFA增长率，即(X丙酸-Y丙酸)，以排除基础培养基Y产生的差异。孤独症组(A组)菌群在Y中发酵24h产生丙酸低于N组，差异有统计学意义(p＝0.002)；A组XYI培养基发酵24h产生丙酸显著低于N组，差异有统计学意义(p＝0.019)，丙酸增长率无显著差异；在添加除XYI外的其他底物培养基发酵24h的丙酸增长率高于N组，其中RAF、GOS、IMO、MOS、STA、LAT培养基差异有统计学意义(p＝0.019,0.026,0.033,0.041,0.016,0.019)，说明孤独症患者肠道菌群可利用上述底物产生更多丙酸，可能加重ASD症状。尽管发酵48h，底物逐渐消耗，发酵速度降低，但两组在FOS、GOS、STA的丙酸浓度差异仍有统计学意义(p＝0.041,0.041,0.041)(图1d)。
图2a-d显示孤独症组(A组)和正常对照组(N组)在发酵不同碳水化合物和益生元后丁酸的产量和丁酸增长率。结果显示，发酵24h时，A组菌群发酵不同底物产生丁酸高于N组，其中RAF、GOS、IMO、MOS、XOS、STA、MAI、LAT和MUC培养基差异有统计学意义(p＝0.005,0.005,0.009,0.029,0.015,0.002,0.001,0.008,0.026，图2b)。而在发酵48h时，XYI培养基产生丁酸较其他培养基更高(图2c,d)。
发明人随后计算了在24h和48h不同碳水化合物发酵后A组和N组丁酸与丙酸比值(丁酸浓度/丙酸浓度)，发现发酵24h后，测试的13种碳水化合物的丁酸与丙酸比值在A组和N组之间差异不显著(图3a)。但是发酵48h后，在A组组内，XYI的丁酸与丙酸比值高于其他培养基，其中显著高于LAU、RAF、GOS、IMO、INU、STA(校正后p＝0.012,0.005,0.016,0.031,0.020,0.019)(图3b)。
通过上述比较，发现孤独症患儿粪便菌群发酵益生元木糖醇(XYI)后，产生相对更多的丁酸和更少的丙酸。基于前期文献，丙酸对ASD的有害作用和丁酸的潜在有益作用，发明人推断木糖醇有潜力通过调节孤独症患者肠道菌群短链脂肪酸的生成，改善孤独症临床症状。
实施例2
本研究在中国人民解放军总医院第一医学中心进行。门诊招募孤独症患者10例，8名男性和2名女性，平均年龄4.6±2.0岁，使用木糖醇进行干预治疗，剂量为1g(kg/d)，即每公斤体重每天1g木糖醇，溶于适量温水中单次服用，连续治疗一个月。
在治疗前和治疗后一个月，进行临床评估，主要包括基本情况、孤独症症状评估、胃肠道评估。其中孤独症症状评估主要应用儿童孤独症评定量表(Child Autism RatingScale,CARS)和孤独症诊断观察量表(Autism Diagnostic Observation Schedule,ADOS)。胃肠道评估主要应用胃肠道积分量表(Gastrointestinal Severity Index,GSI)。
结果如图4、表1和表2所示。发明人发现，服用木糖醇一个月后，10名ASD患者治疗前后CARS-2评分平均值的差异有统计学意义(p＝0.009)，更具体地，8名患者评分下降、其中6名评分下降不低于3分、3名下降≥4.5分；10例ASD患者，4例严重度下降一个级别、其中1例达无自闭症状，说明木糖醇能够显著改善ASD患者的临床症状。同时，治疗前后ADOS总分平均值的差异有统计学意义(p＝0.040)，其中有4名患者的ADOS总评分下降超过3分，进一步证明木糖醇能改善部分ASD患者的症状。此外，患者在木糖醇治疗前后的GSI评分平均值的差异有统计学意义(p＝0.016)，其中有6名患者GSI评分下降不低于3分，结果如图5和表3所示。
表1：10名ASD患者治疗前后CARS-2评分
表2：10名ASD患者治疗前后ADOS评分
表3：10名ASD患者治疗前后GSI评分
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最后应当说明的是，对于本发明所属技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其架构形式能够灵活多变，只是做出简单推演或替换，都应当视为属于本发明权利要求书确定的专利保护范围。
Claims (8)
1.木糖醇在制备药物、食品、食品添加剂或保健品中的用途，所述药物、食品、食品添加剂或保健品用于治疗和/或预防孤独症。
2.木糖醇在制备药物、食品、食品添加剂或保健品中的用途，所述药物、食品、食品添加剂或保健品用于选自以下的至少一种：
1)改善孤独症患者的消化道微生态；
2)改善孤独症患者的临床症状。
3.根据权利要求1-2任一项所述的用途，其中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含可食用微生物；
优选地，所述可食用微生物选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳酪杆菌属、粘液乳杆菌属、乳植杆菌属、联合乳杆菌属、广布乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、芽胞杆菌属、葡萄球菌、克鲁维酵母属或其任意组合；
优选地，所述双歧杆菌属选自青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌或其任意组合；
优选地，所述乳杆菌属选自嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、马乳酒样乳杆菌或其任意组合；
优选地，所述乳酪杆菌属选自干酪乳酪杆菌、副干酪乳酪杆菌、鼠李糖乳酪杆菌或其任意组合；
优选地，所述粘液乳杆菌属选自发酵粘液乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌或其任意组合；
优选地，所述乳植杆菌属为植物乳植杆菌；
优选地，所述联合乳杆菌属为唾液联合乳杆菌；
优选地，所述广布乳杆菌属选自弯曲广布乳杆菌、清酒广布乳杆菌或其任意组合；
优选地，所述链球菌属为嗜热链球菌；
优选地，所述乳球菌属为乳酸乳球菌；
优选地，所述丙酸杆菌属选自费氏丙酸杆菌、产丙酸丙酸杆菌或其任意组合；
优选地，所述明串珠菌属为肠膜明串珠菌；
优选地，所述片球菌属选自乳酸片球菌、戊糖片球菌或其任意组合；
优选地，所述芽胞杆菌属为凝结芽胞杆菌；
优选地，所述葡萄球菌选自小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌或其任意组合；
优选地，所述克鲁维酵母属为马克斯克鲁维酵母。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含药品级益生菌；
优选地，所述药品级益生菌选自酵母菌属、芽孢杆菌、肠球菌属、厌氧芽孢梭菌属或其任意组合；
优选地，所述酵母菌属为布拉氏酵母菌；
优选地，所述芽孢杆菌选自枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌或其任意组合；
优选地，所述肠球菌属选自屎肠球菌、粪肠球菌或其任意组合；
优选地，所述厌氧芽孢梭菌属为酪酸梭菌。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含后生元；
优选地，所述后生元为灭活的可食用微生物、或灭活的可食用微生物及其代谢产物的混合物；
优选地，所述灭活的可食用微生物中，所述可食用微生物选自双歧杆菌属、乳杆菌属、乳酪杆菌属、粘液乳杆菌属、乳植杆菌属、联合乳杆菌属、广布乳杆菌属、链球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、芽胞杆菌属、葡萄球菌、克鲁维酵母属或其任意组合；
优选地，所述双歧杆菌属选自青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌或其任意组合；
优选地，所述乳杆菌属选自嗜酸乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、马乳酒样乳杆菌或其任意组合；
优选地，所述乳酪杆菌属选自干酪乳酪杆菌、副干酪乳酪杆菌、鼠李糖乳酪杆菌或其任意组合；
优选地，所述粘液乳杆菌属选自发酵粘液乳杆菌、罗伊氏粘液乳杆菌或其任意组合；
优选地，所述乳植杆菌属为植物乳植杆菌；
优选地，所述联合乳杆菌属为唾液联合乳杆菌；
优选地，所述广布乳杆菌属选自弯曲广布乳杆菌、清酒广布乳杆菌或其任意组合；
优选地，所述链球菌属为嗜热链球菌；
优选地，所述乳球菌属为乳酸乳球菌；
优选地，所述丙酸杆菌属选自费氏丙酸杆菌、产丙酸丙酸杆菌或其任意组合；
优选地，所述明串珠菌属为肠膜明串珠菌；
优选地，所述片球菌属选自乳酸片球菌、戊糖片球菌或其任意组合；
优选地，所述芽胞杆菌属为凝结芽胞杆菌；
优选地，所述葡萄球菌选自小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌或其任意组合；
优选地，所述克鲁维酵母属为马克斯克鲁维酵母。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中，所述药物、食品、食品添加剂或保健品还包含益生元；
优选地，所述益生元选自菊粉、洋蓟提取物、菊苣根提取物、菊芋根提取物、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽、低聚木糖、水苏糖、低聚甘露糖、低聚阿拉伯糖、抗性糊精、抗性淀粉或其任意组合。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中，所述药物还包含药学上可以接受的辅料；
或者，所述食品、食品添加剂或保健品还包含食品或保健品中可以接受的辅料。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其中，所述药物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂；
或者，所述食品、食品添加剂或保健品为胃肠道微生态调节剂。
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