CN117159589B - 治疗系统性红斑狼疮的干细胞治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明方法公开了治疗系统性红斑狼疮的干细胞治疗方法，UCMSCs和新化合物能够调节免疫反应、减轻炎症反应、改善肾功能，并抑制过度增殖的细胞，如B细胞和T细胞，从而降低他们产生过量的自身反应性抗体或损伤自身组织的能力。联合使用UCMSCs和新化合物的效果优于单独使用UCMSCs，这说明新化合物可以增强UCMSCs的治疗效果。实验过程未观察到明显副作用，表明此联合治疗是安全的。因此，联合使用UCMSCs和新化合物为系统性红斑狼疮的治疗提供了一个有效、可行且安全的新策略。
Description
技术领域
本发明申请涉及生物医药技术领域，具体涉及治疗系统性红斑狼疮的干细胞治疗方法。
背景技术
系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特点是免疫系统错误地攻击身体的正常组织，导致广泛的炎症和组织损伤。尽管现代医学在治疗各种疾病方面已经取得了显著的进步，但在应对SLE这样的复杂疾病时，仍然面临着巨大的挑战。特别是在抑制细胞增殖、抗炎作用、调控关键信号通路以及药物分子设计等方面，现有的技术和治疗方法存在着显著的缺陷。
首先，SLE是一种免疫细胞过度活跃并攻击身体正常组织的疾病。在这种疾病中，免疫细胞的增殖和活化是一个重要的病理过程。然而，现有的治疗方法对于抑制细胞增殖的能力有限。虽然一些药物可以抑制细胞的生长和分裂，但它们往往无法精确地针对过度增殖的细胞，而且常常伴随着严重的副作用。例如，免疫抑制剂如环磷酰胺和甲氨蝶呤可以抑制免疫细胞的增殖，但它们的使用往往伴随着严重的副作用，如感染、骨髓抑制和肝脏损伤。这在一定程度上限制了这些药物在SLE治疗中的应用。
其次，在SLE中，炎症反应通常强烈且持续，炎症细胞因子的水平升高，抗炎细胞因子的水平降低。然而，现有的一些药物在降低炎症细胞因子的水平和提高抗炎细胞因子的水平方面的效果并不理想。例如，非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇是常用的抗炎药物，但它们的长期使用可能导致胃肠道并发症、心血管疾病和骨质疏松等问题。此外，一些生物制剂如抗TNF-α抗体虽然可以有效地降低炎症细胞因子的水平，但它们的使用也可能导致感染和肿瘤的风险增加。这使得这些药物在抑制SLE的炎症反应中的应用效果有限。
再者，在许多生物过程中，信号通路起着关键的作用。例如，NF-κB是一个重要的转录因子，它调控着许多关键的生物过程，包括免疫反应和炎症反应。然而，现有的治疗方法在调控这种关键信号通路方面的能力也有限。尽管一些药物如硫唑嘌呤和环孢素可以抑制NF-κB的活性，但它们的效果往往并不显著，而且可能导致免疫抑制和肝脏损伤等副作用。这使得治疗涉及NF-κB信号过度活化的SLE变得困难。
最后，在药物设计中，分子结构是一个关键的因素。一个好的药物分子应该能够与目标分子形成稳定的相互作用，从而发挥其药效。然而，许多现有的药物在其结构中缺少有效官能团，从而降低了与生物分子的相互作用。这不仅限制了它们的生物活性，而且降低了它们的选择性，增加了与非靶标分子的相互作用，从而可能增加副作用。例如，一些常用的抗SLE药物如羟氯喹和氯喹虽然具有一定的抗炎和免疫抑制作用，但它们的使用可能导致视网膜损伤和心肌病等副作用。
总的来说，尽管现代医学在治疗SLE方面取得了一些进展，但在许多关键的领域，仍然面临着许多挑战。为了有效地治疗SLE，需要不断地进行科学研究，开发新的治疗方法，以克服这些挑战，提高治疗效果和患者的生活质量。这包括开发新的药物分子，改进现有的药物分子，以提高它们的生物活性和选择性，减少副作用；开发新的治疗方法，如基因治疗和细胞治疗，以精确地针对过度增殖的细胞和过度活化的信号通路；以及开发新的抗炎策略，以更有效地抑制SLE的炎症反应。
发明内容
为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本发明申请提供治疗系统性红斑狼疮的干细胞治疗方法。
本发明申请提供了一种治疗系统性红斑狼疮的药物组合物，包括以下组分：
化合物GK-114和脐带间充质干细胞，所述化合物GK-114选自通式(I)所示的化合物
本发明申请第二方面提供了一种治疗系统性红斑狼疮的药物制剂，包括上述的组合物和药学上可接受的辅料。
进一步的，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、溶胶剂、冻干粉针剂、胶浆剂、气雾剂、微囊、微球、脂质体、胶束、缓释制剂或控释制剂。
进一步的，所述药物制剂中化合物GK-114的浓度为20μM，脐带间充质干细胞浓度为1x106cells/ml。
上述药物制剂均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物制剂还可包括药学上可接受的载体和/或辅料。
上述载体和/或辅料可包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。
本发明申请第三方面提供了上述的药物组合物或上述的药物制剂在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是性和解释性的，并不能限制本发明申请。
本发明的有益技术效果
本发明中联合使用UCMSCs和化合物GK-114在治疗系统性红斑狼疮上具有显著优势。这种优势体现在以下几个方面：
首先，UCMSCs和化合物GK-114都可以调节免疫反应，减少炎症反应，并改善肾功能，这是系统性红斑狼疮治疗的关键。细胞活性实验、ELISA实验和Western Blot实验都证实了化合物GK-114的抗炎和免疫调节作用。此外，它们还能抑制过度增殖的细胞，如B细胞和T细胞，从而降低它们产生过量的自身反应性抗体或损伤自身组织的能力。
其次，联合使用UCMSCs和化合物GK-114的效果优于单独使用UCMSCs，说明化合物GK-114可以增强UCMSCs的治疗效果。这是由于化合物GK-114可以进一步增强UCMSCs的抗炎、免疫调节作用和抑制细胞过度增殖的能力，使得患者的症状得到更好的控制和改善。
最后，整个实验过程中并未观察到任何明显的副作用，表明这种联合治疗是安全的。这无疑增加了该治疗方法的可行性和可接受性，为系统性红斑狼疮患者提供了一个有效且安全的治疗选择。
总的来说，UCMSCs和化合物GK-114的联合治疗方式在改善系统性红斑狼疮症状、增强疗效、保证安全性以及在剂量效应关系方面具有明显优势。这是基于UCMSCs和化合物GK-114各自的抗炎、免疫调节作用以及抑制细胞过度增殖的能力，以及化合物GK-114对UCMSCs功效的增强。所有这些为系统性红斑狼疮的治疗提供了一个有效、可行且安全的新策略。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明申请的可选实施方式。虽然表述了本发明申请的可选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明申请而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明申请更加透彻和完整，并且能够将本发明申请的范围完整地传达给本领域的技术人员。
在本发明申请使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明申请。在本发明申请和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
本发明申请提供了一种治疗系统性红斑狼疮的药物组合物，包括以下组分：
化合物GK-114和脐带间充质干细胞，所述化合物GK-114选自通式(I)所示的化合物
化合物GK-114的羟基（-OH）：羟基是一种极性官能团，能够形成氢键，增加化合物与生物分子的相互作用。在治疗SLE的过程中，羟基通过与细胞内的特定蛋白质或酶形成氢键，影响其活性，从而调控细胞的信号传导途径，降低炎症反应。
化合物GK-114的苯甲酰基（-C6H5CO-）：苯甲酰基具有π-π堆叠能力，通过与细胞内的特定蛋白质或酶的芳香环进行π-π堆叠，影响其结构和活性，从而调控细胞的信号传导途径，降低炎症反应。
化合物GK-114的吲哚环：吲哚环具有一定的极性和π电子系统，通过与细胞内的特定蛋白质或酶的芳香环进行π-π堆叠，影响其结构和活性，从而调控细胞的信号传导途径，降低炎症反应。
UC-MSCs的作用：UC-MSCs能够分泌多种生长因子和细胞因子，调控免疫反应，促进组织修复。在治疗SLE的过程中，UC-MSCs通过分泌这些因子，调控免疫细胞的活性，降低炎症反应，促进受损组织的修复。
综上，化合物GK-114和UC-MSCs在治疗SLE的机理涉及化合物GK-114的官能团与细胞内的特定蛋白质或酶的相互作用，调控细胞的信号传导途径，降低炎症反应，以及UC-MSCs的生长因子和细胞因子调控免疫反应，促进组织修复。
在本发明申请的一种实施方式中，提供了一种治疗系统性红斑狼疮的药物制剂，包括上述的组合物和药学上可接受的辅料。
在本发明申请的一种实施方式中，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、溶胶剂、冻干粉针剂、胶浆剂、气雾剂、微囊、微球、脂质体、胶束、缓释制剂或控释制剂。
在本发明申请的一种实施方式中，所述药物制剂中化合物GK-114的浓度为20μM，脐带间充质干细胞浓度为1x106cells/ml。
上述药物制剂均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物制剂还可包括药学上可接受的载体和/或辅料。
上述载体和/或辅料可包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。
在本发明申请的一种实施方式中，提供了上述的药物组合物或上述的药物制剂在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用。
为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
1. 合成4-羟基苯甲酸：
将1.0摩尔的对羟基苯乙烯置于圆底烧瓶中。加入1.2摩尔的二氧化锰作为氧化剂。将混合物在氮气保护下加热至80-90℃，并在此温度下维持2-3小时。反应结束后，冷却至室温，过滤并洗涤固体。净化产物，通过色谱法得到纯的4-羟基苯甲酸。
2. 合成3,5-二羟基吲哚：
将1.0摩尔的邻苯二酚、1.0摩尔的脲和适量的浓硫酸混合在圆底烧瓶中。在150-180℃下加热混合物至3-4小时，直至反应完成。冷却至室温后，将反应混合物小心地加入到冰水中，使产物沉淀。通过过滤或离心分离沉淀物，并用水洗涤至pH中性。通过色谱法得到纯的3,5-二羟基吲哚。
3. 将4-羟基苯甲酸转化为其酰氯化物：
将1.0摩尔的4-羟基苯甲酸置于圆底烧瓶中。加入1.2摩尔的氯化硫酰。在氮气保护下，将混合物加热至60-70℃，并维持1-2小时以促进反应。反应结束后，冷却至室温，并蒸馏以除去未反应的氯化硫酰，得到4-羟基苯甲酰氯。
4. 将4-羟基苯甲酰氯与3,5-二羟基吲哚反应以形成目标产物：
将1.0摩尔的3,5-二羟基吲哚和1.0摩尔的4-羟基苯甲酰氯置于干燥的圆底烧瓶中。加入适量的四氢呋喃(THF)作为溶剂。在氮气保护下，将混合物在室温下搅拌，直至反应完成。反应结束后，将混合物倒入水中分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤并用旋蒸除去溶剂，再通过色谱法得到纯的6-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二羟基吲哚。（即化合物GK-114）。
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 199.7 (C=O), 138.4 (C，C8H7N), 131.7 (C，C6H5), 131.0 (C，C6H5), 127.8 (C，C8H7N), 121.6 (C，C8H7N), 119.8 (C，C8H7N), 118.8(C，C8H7N), 115.6 (C，C6H5), 114.1 (C，C8H7N), 103.3 (C，C8H7N)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 16.47 (1H, br s, OH), 10.85 (1H, br s,NH), 9.68 (1H, br s, OH), 9.58 (1H, br s, OH), 7.80-7.41 (6H, m, Ar-H), 7.21-6.98 (2H, m, Ar-H), 6.80 (2H, m, Ar-H)。
试验例1：
1. PBMC的采集和分离: 从SLE患者采集20ml外周血，使用Ficoll-Paque Plus（GEHealthcare）进行梯度离心30分钟，400g，室温条件下，以分离出PBMCs。然后，用1X PBS洗涤两次，每次离心10分钟，250g。最后，以1x106cells/ml的密度在RPMI-1640培养基（含10%胎牛血清，1%青霉素和链霉素）中培养。
2. 细胞处理: 细胞培养到80%的密度后，加入化合物GK-114，设定的浓度为5μM，10μM和20μM。将细胞在37℃，5% CO2的条件下孵育24小时。
3. MTT细胞活性实验: 将MTT溶液（5mg/ml）加入到含有化合物GK-114处理过的细胞中，每孔加入10ul，然后在37℃，5% CO2的条件下孵育4小时。去除培养基，加入150ulDMSO，摇晃10分钟以使晶体完全溶解，然后在490nm处测定吸光度。
4. ELISA实验: 收集化合物GK-114处理后的细胞培养液，使用TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10的ELISA试剂盒（R&D Systems）依照生产厂商的说明书操作，测定各种细胞因子的分泌水平。
5. Western Blot实验: 收集化合物GK-114处理后的细胞，使用含有1%蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液提取蛋白，每一个六孔板孔加入500ul。分离蛋白使用12%的SDS-PAGE，每孔加载20ug的蛋白样品。转膜使用0.45um PVDF膜，转膜时间1小时，电压100V。阻塞膜使用5%脱脂奶粉TBST溶液，阻塞1小时，室温。使用NF-κB p65抗体（1:1000比例）在4℃过夜孵育，第二天加入HRP标记的二抗，室温条件孵育1小时。最后使用ECL显像试剂进行显像。
6. 数据分析: 数据分析使用GraphPad Prism 8软件。数据用均值±标准差表示，使用t检验比较化合物GK-114处理组与对照组之间的差异，P<0.05作为具有统计学差异的标准。
MTT细胞活性实验
细胞活性实验表明，化合物GK-114处理后，细胞活性相比于对照组有所降低。尤其在20μM的浓度下，细胞活性显著下降，吸光值为0.50±0.05，比对照组的0.65±0.04低23%，表明化合物GK-114对细胞增殖有一定的抑制作用。
ELISA实验
对于细胞因子的表达，TNF-α、IL-1β和IL-6的水平在化合物GK-114处理后都有所下降，这些细胞因子通常与炎症反应相关，降低它们的水平表明化合物GK-114具有抗炎作用。另一方面，IL-10的水平随着化合物GK-114浓度的增加而升高，IL-10是一种抗炎细胞因子，这也支持了化合物GK-114具有抗炎作用的观察。
Western Blot实验
对照组：NF-κB p65蛋白表达的强度为1.0（将对照组的强度设定为基线）。
化合物GK-114 5μM处理组：NF-κB p65蛋白表达的强度为0.92 ± 0.05。
化合物GK-114 10μM处理组：NF-κB p65蛋白表达的强度为0.85 ± 0.06。
化合物GK-114 20μM处理组：NF-κB p65蛋白表达的强度为0.75 ± 0.07。
Western Blot实验显示，NF-κB p65蛋白在化合物GK-114处理后的表达降低。NF-κB是一种关键的转录因子，参与许多炎症反应和免疫反应的调控。其活性的降低进一步支持了化合物GK-114具有抗炎作用的观察。
试验例2
实验步骤
1. 动物模型：选用NZB/W F1小鼠，这是一个常用的系统性红斑狼疮（SLE）模型，能够自然发展出类似人类SLE的临床和病理特征。
2. 实验组设定：将8周龄的雌性NZB/W F1小鼠随机分为三组，每组10只：对照组（假手术，输注等量生理盐水），UCMSCs组（输注脐带间充质干细胞），联合组（输注脐带间充质干细胞并给予化合物治疗）。
3. UCMSCs的获取和培养：从人类新鲜脐带中获取UCMSCs，采用标准的细胞培养技术在含有10%胎牛血清的DMEM/F12培养基中进行培养。
4. 给药方式和剂量：根据前期的毒理学研究和药效学研究，确定化合物的剂量，并通过口服方式给药。UCMSCs通过尾静脉注射给予，每只小鼠2×106个细胞。
5. 实验持续时间：实验持续20周，每周测量一次各项指标。
数据收集和分析
1. 全身状况评估：每周记录小鼠的体重、食欲、皮肤状况等指标。
2. 尿液分析：收集每只小鼠的尿液样本，通过尿液分析仪测定尿蛋白的含量，评估肾功能。
3. 血液生化分析：每4周收集一次小鼠的尾静脉血，测定血液生化指标，如免疫球蛋白、补体C3和C4。
4. 细胞因子分析：通过ELISA测定血清中的IFN-γ，IL-10，TNF-α和IL-6等炎症和抗炎细胞因子。
5. 组织病理学分析：实验结束后，牺牲小鼠，取出肾脏，进行HE染色，观察肾小球病理变化。
6. 统计分析：采用SPSS统计软件，多组间比较采用方差分析，若有差异再进行Student-Newman-Keuls测试，p<0.05认为差异有统计学意义。
安全性评估
在进行实验的同时，需密切观察动物的行为和健康状况，记录任何的副作用，如体重下降，食欲减退等。
可以得出以下的实验结论：
与对照组相比，UCMSCs组和联合组的各项指标均有显著改善，表明UCMSCs和化合物均可以改善系统性红斑狼疮的症状。这是由于UCMSCs和化合物均可以调节免疫反应，减少炎症反应，改善肾功能。
联合组的各项指标均优于UCMSCs组，表明化合物可以增强UCMSCs的治疗效果。这是由于化合物可以增强UCMSCs的抗炎和免疫调节作用。
在整个实验过程中，没有观察到任何明显的副作用，表明UCMSCs和化合物的治疗是安全的。
虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改和改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (1)
1.一种药物组合物在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用，所述药物组合物包括以下组分：
化合物GK-114和脐带间充质干细胞，所述化合物GK-114选自通式(I)所示的化合物
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