CN117159451A - 基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及材料化学技术领域，且公开了基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料及制备方法和应用，由以下方法制备而成：首先，将一定量异烟肼和齐墩果酸，以一定的摩尔比混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇。本发明所达到的有益效果是：方法简便易行，制备的原位凝胶材料生物相容性好，可作为载体当作药物传递系统；另外由于所用凝胶剂为具有抗癌作用的齐墩果酸以及具有抗炎作用的异烟肼药物小分子所组成，其药理活性对疾病具有辅助治疗作用，从而达到协同治疗的效果，为定点注射、靶向治疗提供了良好条件，大大拓宽了天然药物小分子的医用研究领域，在药物的精准靶向治疗方面具有极大的实用前景。
Description
技术领域
本发明涉及材料化学技术领域，具体地说，涉及基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料及制备方法和应用。
背景技术
近年来，医用材料、组织工程材料的迅猛发展，小分子凝胶在生物医学领域的应用研究不断取得突破，尤其在作为药物控释载体、组织工程支架等方面发挥着不可替代的作用，研究发现具有生物相容性且易降解的小分子凝胶可作为药物载体，在负载药物后可注射到生物体的病变部位，能够达到良好药物缓释治疗效果且可降解在生物体内。
可注射型原位凝胶是一种理想的给药系统，具有局部靶向给药，长效给药，改善患者依从性等许多优点，然而目前报道的可注射型原位凝胶大多数是由聚合物凝胶体系制备的，其分子量大、在生物体内难降解，而超分子凝胶通常是由小分子自聚集缠绕所形成的自组装网状结构，它通过氢键、π-π堆积，静电力，供体-受体相互作用、金属配位、亲疏水、范德华力等非共价相互作用形成的，将基于小分子凝胶剂的可注射型原位超分子水凝胶材料与聚合物凝胶体系相比，小分子的凝胶剂具有以下优点：1、凝胶制剂遇到生命体内的水后，迅速胶凝变成三维网络结构的软物质固定在病变的位置，从而起到药物控释的作用；2、具有良好生物相容性，易降解的特点；3、具有可调控性，易于通过化学修饰等方法进行性能的优化和改进，使得其对治疗效果更有针对性；4、具有优异热稳定性和热可逆，加热水凝胶制剂，水凝胶会溶解形成透明溶液，冷却至室温后，凝胶重新形成。
齐墩果酸(OA)为五环三萜类化合物，1908年首次被英国FBPower从木樨植物的叶子中分离获得，OA作为药物具有保肝、增强免疫、抑制血小板聚集、抗炎、降糖、抗菌、抗肿瘤等多方面的药理作用，自20世纪70年代OA被鉴定为抗肝炎有效的单体成分后，齐墩果酸片剂、胶囊等非处方药相继上市，应用于临床治疗急性黄胆型肝炎和慢性病毒性肝炎，专利CN202211142307.6公开了一种药物组合在制备治疗抗肿瘤药物中的用途，包括齐墩果酸与PARP抑材料联合治疗卵巢癌的应用，齐墩果酸与PARP抑材料联合进一步增强了抗肿瘤效果，两者产生显著的协同作用，可用于有效杀伤卵巢癌等肿瘤细胞。
异烟肼最初是于1912年合成的，罗斯公司、施贵宝公司和拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性，经过多年的使用，人们发现异烟肼具有杀菌力强，选择性高，副作用少，尤其是它的价格便宜，可以被一些贫困地区的人们消费得起，专利CN202210477761.0公开了基于自由基的抗肿瘤治疗剂，其包括ZIF-8纳米颗粒，在纳米颗粒内部负载有异烟肼，高锰酸钾通过还原反应形成二氧化锰附着在ZIF-8颗粒表面，在二氧化锰层外表面吸附有透明质酸；该治疗剂可在肿瘤微环境刺激下释放出Mn2+，实现化学动力学治疗，并结合由异烟肼与被还原成Mn4+发生化学反应所产生的·OH进一步增强治疗效果，实现更高效的抗肿瘤治疗。
天然药物小分子齐墩果酸和异烟肼均可作为载体当作药物传递系统形成低分子量超分子凝胶，而且由于其药理活性对疾病具有辅助治疗作用，从而达到协同治疗的效果，而且为定点注射、靶向治疗提供了良好条件。
目前天然药物小分子齐墩果酸和异烟肼用于癌症治疗已经有一定的报道，但将齐墩果酸和异烟肼作为凝胶剂设计成可注射原位凝胶的报道较少，因而设计这类新型的具有载体和药用双重功能的可注射原位凝胶体系具有十分重要的意义。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料及制备方法和应用，克服传统高分子水凝胶制备工艺复杂、不易降解等缺陷。
(二)技术方案
本为实现上述目的，本发明提供如下技术方案，基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：首先，将一定量异烟肼和齐墩果酸，以一定的摩尔比混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后，即可得到由齐墩果酸和异烟肼构筑的双组份凝胶剂；
步骤b：其次，向聚乙二醇溶液中加入一定量的凝胶剂，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后，即可得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中，即可得到小分子原位凝胶材料。
作为优选方案，所述步骤a中，异烟肼和齐墩果酸的摩尔比可以为3:1、2:1、1:1、1:2、1:3，优选1:1，溶解过程选用80-90℃水浴加热。
作为优选方案，所述步骤b中，聚乙二醇优选为医用级的PEG200、PEG400以及PEG600。
作为优选方案，所述步骤b中，加入蒸馏水的体积与聚乙二醇PEG的体积比可以为9:1、8:2、7:3、6:4，双组分凝胶剂在溶剂里的最低浓度分别为2g/L、3g/L、5g/L、8g/L。
作为优选方案，所述凝胶材料主要由具有抗癌效用的小分子齐墩果酸和具有消炎效用的小分子异烟肼组成，PEG-H2O混合溶剂构成，冷冻干燥后呈纤维组成的三维网状结构。
基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的应用：本发明具有良好的生物相容性和可降解性，在体内能够稳定存在一周，约15天之后会被生物体完全降解，可作为注射用药物负载的支架或载体，用于临床治疗的靶向缓释治疗药物的负载及药物的定点、长效释放。
作为优选方案，本发明由具有抗癌效用的小分子齐墩果酸和具有消炎效用的小分子异烟肼组成，与仅作为载体的普通水凝胶相比，是兼具载体与给药双重功能的可注射原位超分子水凝胶材料。
作为优选方案，本发明作为细胞培养载体，用于组织再生工程。
(三)有益效果
本发明所达到的有益效果是：
1、选取天然药物小分子齐墩果酸和异烟肼制备得到的双组份凝胶剂，将其溶解于具有良好生物相容性的溶剂PEG(PEG200/400/600)中，最终得到一种可原位注射的小分子凝胶制剂；这种制剂在生物体外是液态溶液，注射到生物体内遇水立即形成凝胶材料，固定在注射部位，从而实现定点释放药物、定点治疗病变的作用。
2、所用的凝胶因子由具有抗癌作用的齐墩果酸和具有消炎效应的异烟肼组成，因而所制备的原位凝胶具有给药和载体双重功能，凝胶因子和所携带的药物能够起协同抗癌作用。
3、现有类似发明(专利CN202310511102.9、CN202211048317.3及CN202111109828.7)一般都含有高分子材料，在生物体应用时，难以降解、难以被生物体吸收；本发明材料采用天然药物小分子化合物作为凝胶剂，在生物体内易降解、易被生物体吸收、副作用小。
4、现有类似发明(专利CN202011340718.7、专利CN202011177203.X)采用升温的方式形成凝胶，体系对温度的要求较高，不易控制；本发明材料对温度要求较低，其遇水便可形成稳定凝胶，制备容易，操作简单。
附图说明
为了更详实表述该发明实施例的技术方案，以下对实施例描述中所使用的附图作简单介绍。
图1为本发明的基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的凝胶因子合成路线图。
图2为本发明的基于齐墩果酸和异烟肼药物凝胶制剂遇水形成凝胶材料的过程示意图。
图3为本发明的基于齐墩果酸和异烟肼药物凝胶制剂遇水形成凝胶材料的干凝胶扫描电子显微镜照片。
图4为本发明的基于齐墩果酸和异烟肼药物凝胶制剂遇水形成凝胶材料后对模型药物(VB12)的药物控释效果图。
图5为本发明的基于齐墩果酸和异烟肼药物凝胶制剂遇水形成凝胶材料的细胞培养的荧光倒置显微镜照片。
图6为本发明的基于齐墩果酸和异烟肼药物凝胶制剂遇水形成凝胶材料的细胞增殖行为图。
图7为本发明基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料在小鼠体内的成胶和降解过程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：首先，将一定量异烟肼和齐墩果酸，以一定的摩尔比混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后，即可得到由齐墩果酸和异烟肼构筑的双组份凝胶剂。
步骤b：其次，向1ml聚乙二醇溶液中加入3mg凝胶剂，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后即得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中(H2O:PEG＝9:1,v/v)，即可得到小分子原位凝胶材料，所得原位凝胶材料具有热可逆性。
模型药物维生素B12(VB12)以200mg/L的浓度负载于该基于齐墩果酸和异烟肼的双组份药物小分子凝胶材料中，每隔一定时间取上层缓冲液，以紫外-可见分光光度法考察缓释效果；将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)悬液置于干凝胶薄膜沉积的96孔板中，在细胞培养箱中培养，每隔一定时间用2μmol/L的钙黄绿素-AM(Calcein-AM)染色，并以荧光倒置显微镜观察其活力情况，同时用CellCountingKit-8(CCK-8)法对细胞增殖情况进行检测分析；另外，将该基于齐墩果酸和异烟肼的双组份药物小分子物质，溶解于具有良好生物相容性的溶剂PEG(PEG200/400/600)中，得到的一种可原位注射的小分子凝胶制剂，注射至小鼠体内，观察其胶凝状态及降解或代谢情况。
对上述制备得到的基于齐墩果酸和异烟肼药物凝胶制剂遇水形成凝胶材料进行稳定性分析，得到如图2所示的结果。
对上述制备得到的基于齐墩果酸和异烟肼药物凝胶制剂遇水形成凝胶材料的干凝胶进行微观形貌分析，得到如图3所示的结果；由图可见，冷冻干燥后的凝胶材料主要呈纤维组成的三维网状结构。
对上述制备得到的基于齐墩果酸和异烟肼药物凝胶制剂遇水形成凝胶材料后对模型药物(VB12)的药物控释研究，选取模型药物(VB12),得到如图4所示的结果，由图可知，VB12在100小时左右达到缓释平衡，缓释率达80％，说明该凝胶材料对VB12具有良好的缓释效果。
对上述制备得到的基于齐墩果酸和异烟肼药物凝胶制剂遇水形成凝胶材料进行人脐静脉内皮细胞(HUVEC)培养，得到如图5和图6所示的结果，由图5可知，随着培养时间的延长，凝胶薄膜上的细胞出现了一定程度增殖，在第七天完全铺满培养板；由图6可见，相对于初始投入量，HUVEC在第七天的增值量超过其6倍，且与商用细胞培养板培养的细胞相比，增值情况相似，说明该基于齐墩果酸和异烟肼的双组份药物小分子凝胶材料具有良好的生物相容性。
对上述制备得到的基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料进行活体注射研究，得到如图7所示的结果，由图可知，将该基于齐墩果酸和异烟肼的双组份药物小分子物质的PEG400溶液注射至小鼠体内，随即在注射部位形成原位凝胶，其在小鼠体内可保持7天以上，之后被降解或代谢，至15天后完全降解，且对小鼠生长状况几乎无影响，说明该凝胶材料在生物体内具有一定的稳定性和相容性。
实施例2：
基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：首先，将一定量异烟肼和齐墩果酸,以摩尔比1:1混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后即得到由齐墩果酸和异烟肼构筑的双组份凝胶剂。
步骤b：其次，向1ml聚乙二醇溶液中加入4mg凝胶剂，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后即得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中(H2O:PEG＝8:2,v/v)，即可得到小分子原位凝胶材料。
实施例3：
基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：首先，将一定量异烟肼和齐墩果酸，以摩尔比1:1混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后即得到由齐墩果酸和异烟肼构筑的双组份凝胶剂。
步骤b：其次，向1ml聚乙二醇溶液中加入6mg凝胶剂，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后即得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中(H2O:PEG＝7:3,v/v)，即可得到小分子原位凝胶材料。
以上所述实施方式仅为本发明做进一步描述，然而本发明并非局限于此，凡在不脱离本发明核心情况下所做的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a：首先，将一定量异烟肼和齐墩果酸，以一定的摩尔比混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后，即可得到由齐墩果酸和异烟肼构筑的双组份凝胶剂；
步骤b：其次，向聚乙二醇溶液中加入一定量的凝胶剂，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后，即可得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中，即可得到小分子原位凝胶材料。
2.根据权利要求1所述的基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，异烟肼和齐墩果酸的摩尔比可以为3:1、2:1、1:1、1:2、1:3，优选1:1，溶解过程选用80-90℃水浴加热。
3.根据权利要求1所述的基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，聚乙二醇优选为医用级的PEG200、PEG400以及PEG600。
4.根据权利要求1所述的基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，加入蒸馏水的体积与聚乙二醇PEG的体积比可以为9:1、8:2、7:3、6:4，双组分凝胶剂在溶剂里的最低浓度分别为2g/L、3g/L、5g/L、8g/L。
5.根据权利要求1所述的基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述凝胶材料主要由具有抗癌效用的小分子齐墩果酸和具有消炎效用的小分子异烟肼组成，PEG-H2O混合溶剂构成，冷冻干燥后呈纤维组成的三维网状结构。
6.根据权利要求1-5任一项所述方法制备得到的基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的应用：本发明具有良好的生物相容性和可降解性，在体内能够稳定存在一周，约15天之后会被生物体完全降解，可作为注射用药物负载的支架或载体，用于临床治疗的靶向缓释治疗药物的负载及药物的定点、长效释放。
7.根据权利要求1-5任一项所述方法制备得到的基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的应用：本发明由具有抗癌效用的小分子齐墩果酸和具有消炎效用的小分子异烟肼组成，与仅作为载体的普通水凝胶相比，是兼具载体与给药双重功能的可注射原位超分子水凝胶材料。
8.根据权利要求1-5任一项所述方法制备得到的基于齐墩果酸和异烟肼药物的凝胶材料的应用：本发明作为细胞培养载体，用于组织再生工程。
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