CN117159450A - 基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备和应用，属于材料化学领域，涉及一种生物医学材料，由以下方法制备而成：首先，选取天然药物小分子二甲双胍和齐墩果酸以一定的摩尔比混合，溶解于一定体积的乙醇溶剂中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，即得到由齐墩果酸和二甲双胍组成的一种有机盐。本发明提供的方法简便易行，制备的两种分子自组装形成低分子量超分子凝胶材料在生命体内生物相容性好、易降解，可作为载体当作药物传递系统，另外由于其药理活性对疾病具有辅助治疗作用，从而达到协同治疗的效果，为定点注射、靶向治疗提供了良好条件，大大拓宽了天然药物小分子的医用研究领域。
Description
技术领域
本发明属于材料化学领域，涉及一种生物医用材料，更具体涉及基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备和应用。
背景技术
小分子凝胶是一类具有粘弹性的新型类固体功能材料，它由有机小分子通过非共价键作用(诸如分子间氢键、卤键、π-π堆积作用和范德华力等)自组装而成，展现出有序的三维网络结构，因其在智能响应材料制备、作为药物控释载体、组织工程支架等方面有着巨大的应用前景，正逐渐成为科研工作者的研究热点。
可注射型原位凝胶是通过原位注射的方式将携带药物的凝胶制剂注射进生物体内，与水接触后在给药部位形成凝胶，固定在病变部位，起到定点、长效释放药物，实现精准靶向治疗的一种凝胶材料，基于目前的研究现状可知，可注射型原位凝胶是一种理想的给药系统，具有局部靶向给药，长效给药，改善患者依从性等许多优点，然而目前报道的可注射型原位凝胶大多数是由聚合物凝胶体系制备的，将基于小分子凝胶剂的可注射型原位超分子水凝胶材料与聚合物凝胶体系相比，小分子可注射原位凝胶材料具有以下优点：1、凝胶制剂遇到生命体内的水后，迅速胶凝变成三维网络结构的软物质固定在病变的位置，从而起到药物控释的作用；2、具有良好生物相容性，易降解的特点；3、具有可调控性，易于通过化学修饰等方法进行性能的优化和改进，使得其对治疗效果更有针对性；4、具有优异热稳定性和热可逆，加热水凝胶材料，水凝胶会溶解形成透明溶液，冷却至室温后，凝胶重新形成。
基于天然产物凝胶剂(NPHG)的低分子量超分子凝胶(LMWGs)具有以下许多令人着迷的优点：1、NPHGs不仅可以作为药物传递系统形成低分子量超分子凝胶(LMWGs)，而且由于其药理活性对疾病具有辅助治疗作用，从而达到协同治疗效果；2、由于天然产物(通常来源于传统药物)的固有优势，基于NPHG的LMWGs具有良好的安全性、可生物降解性、生物相容性、生物稳定性和低毒性。
药物小分子齐墩果酸(OA)为五环三萜类化合物，1908年首次被英国FBPower从木樨植物的叶子中分离获得，OA在果蔬和中草药中以游离或结合成苷的形式广泛存在于果实和植物叶子的表皮膜中，形成蜡状结构，对植物自身的生长取到防虫、防病以及保湿作用，作为果蔬具有保健作用，作为药物具有保肝、增强免疫、抑制血小板聚集、抗炎、抗变态、抗高血脂、抗氧化、抗动脉粥样硬化、降糖、抗菌、抗肿瘤等多方面的药理作用，自20世纪70年代OA被鉴定为抗肝炎有效的单体成分后，齐墩果酸片剂、胶囊等非处方药相继上市，应用于临床治疗急性黄胆型肝炎和慢性病毒性肝炎。
专利CN202211142307.6公开了一种药物组合在制备治疗抗肿瘤药物中的用途，包括齐墩果酸与PARP抑材料联合治疗卵巢癌的应用，齐墩果酸与PARP抑材料联合进一步增强了抗肿瘤效果，两者产生显著的协同作用，可用于有效杀伤卵巢癌等肿瘤细胞，该发明为齐墩果酸与PARP抑材料在临床上的联合应用提供了基础，为有效治疗卵巢癌提供新的途径和手段，具有重要的临床应用价值。
二甲双胍来源于一种叫山羊豆(Galega)的牧草，有越来越多的动物实验表明，二甲双胍能够推迟衰老进程、延长寿命，一系列体外研究和异种移植模型证明，二甲双胍对癌细胞的生长和增殖有直接作用，在包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和子宫内膜在内的多种癌细胞系中都观察到这种作用，一些研究报道，二甲双胍与化疗药物联合使用会导致多种癌细胞对化疗的敏感性增加或药物剂量减少，非常有前景的临床前数据引起了人们的关注，因此二甲双胍被建议作为抗癌药物。
专利CN202211638619.6公开了采用具二甲双胍结构的化合物，对膀胱癌细胞的耐药性进行抑制，从而提高膀胱癌细胞对奥拉帕尼等治疗药物的敏感性，从而促进对膀胱癌细胞的有效治疗。
将天然药物小分子二甲双胍和齐墩果酸以一定的摩尔比混合形成有机盐引入凝胶因子的设计中，两种分子自组装形成低分子量超分子凝胶可作为载体当作药物传递系统，另外由于其药理活性对疾病具有辅助治疗作用，从而达到协同治疗的效果，为定点注射、靶向治疗提供了良好条件，大大拓宽了天然药物小分子的医用研究领域，因此基于二甲双胍和齐墩果酸的药物小分子水凝胶是一类非常有潜力的生物材料。
目前天然药物小分子二甲双胍和齐墩果酸用于癌症治疗已经有一定的报道，但将二甲双胍和齐墩果酸作为凝胶剂设计成可注射原位凝胶的报道较少，因而设计这类新型的具有载体和药用双重功能的可注射原位凝胶体系具有十分重要的意义。
发明内容
为丰富功能化小分子凝胶材料的种类，并克服传统高分子凝胶材料制备工艺复杂、不易降解的缺陷，同时探索基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子凝胶材料更广泛的应用价值，本发明在充分认识到现有技术存在不足的基础上，提供了基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶材料及其应用，该方法流程简单、操作方便；凝胶制剂在体外呈液体，注射到生物体内后，会在注射部位立即形成凝胶，从而实现了定点、长效释放药物，定点治疗病变；所得到的凝胶材料生物相容性好、易降解，所用的凝胶因子由具有抗癌作用的齐墩果酸和二甲双胍组成，因而所制备的原位凝胶具有给药和载体双重功能，具有极大的应用前景。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案，基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备和应用，
基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，，包括以下步骤：
步骤a：首先，将一定量二甲双胍和齐墩果酸，以一定的摩尔比混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后即得到由齐墩果酸和二甲双胍构筑的双组份凝胶剂OAM；
步骤b：其次，向聚乙二醇溶液中加入一定量的凝胶剂OAM，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后即得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中，即可得到小分子原位凝胶材料。
作为优选方案，所述步骤a中，二甲双胍与齐墩果酸反应的摩尔比可以为3:1、2:1、1:1、1:2、1:3，优选1:1。
作为优选方案，所述步骤a中，水浴加热温度为80-90℃。
作为优选方案，所述步骤b中，聚乙二醇优选为医用级的PEG200、PEG400、PEG600，优选为PEG400。
作为优选方案，所述步骤b中，加入蒸馏水的体积与聚乙二醇PEG的体积比可以为9:1、8:2、7:3，双组分凝胶剂在溶剂里的能成凝胶的最低浓度分别为3g/L、4g/L、6g/L。
作为优选方案，所述凝胶材料主要由具有抗癌效用的小分子二甲双胍与齐墩果酸组成，PEG-H2O混合溶剂构成，冷冻干燥后呈薄片组成的三维网状结构。
本发明所得基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的应用：其可在注射部位原位形成，具有良好的生物相容性和可降解性，在体内能够稳定存在一周，约15天之后会被生物体完全降解，可作为注射用药物负载的支架或载体，用于临床治疗的靶向缓释治疗药物的负载及药物的定点、长效释放。
本发明所得基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的应用：可作为药物负载的支架，用于药物的定向输送、定点缓释；亦可作为细胞培养载体，用于组织再生工程。
本发明的制备方法以及流程如下：将模型药物(VB12)分别以200mg/L、250mg/L、300mg/L的浓度负载于该基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子凝胶材料中，每隔一定时间取上层缓冲液，以紫外线可见分光光度法测试，结果显示：VB12的缓释率均达到80％以上。
将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)置于干凝胶薄膜沉积的96孔板中，在细胞培养箱中培养，每隔一定时间用2μmol/L的钙黄绿素-AM(Calcein-AM)染色，并用荧光倒置显微镜观察其活力情况，同时，用CellCountingKit-8(CCK-8)法对细胞增殖情况进行检测分析，结果显示：随着培养时间的延长，凝胶薄膜上的细胞均出现了一定程度增殖，且与商用细胞培养板培养的细胞相比，增值情况相似，说明该基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子凝胶材料具有良好的生物相容性。
另外，将该基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子物质的原位凝胶制剂注射至小鼠体内，随即在注射部位能够形成原位凝胶，其在小鼠体内可保持7天以上，之后被降解或代谢，至15天被完全降解。
该方法选取天然药物小分子二甲双胍和齐墩果酸制备得到的双组份凝胶剂OAM，将其溶解于具有良好生物相容性的溶剂PEG(PEG200/400/600)中，遇水后得到一种小分子可注射原位凝胶材料。
(三)有益效果
本发明所达到的有益效果是：
(1)、选取天然药物小分子二甲双胍和齐墩果酸制备得到的双组份凝胶剂OAM，将其溶解于具有良好生物相容性的溶剂PEG(PEG200/400/600)中，最终得到一种可原位注射的小分子凝胶制剂；这种制剂在生物体外是液态溶液，注射到生物体内遇水立即形成凝胶材料，固定在注射部位，从而实现定点释放药物、定点治疗病变的作用。
(2)、所用的凝胶因子由具有抗癌作用的齐墩果酸和二甲双胍组成，因而所制备的原位凝胶具有给药和载体双重功能，凝胶因子和所携带的药物能够起协同抗癌作用。
(3)、现有类似发明(专利WO02094324、US2002019369及CN100371020)一般都含有高分子材料，在生物体应用时，难以降解、难以被生物体吸收；本发明材料采用天然药物小分子化合物作为凝胶剂，在生物体内易降解、易被生物体吸收、副作用小。
(4)、现有类似发明(专利CN202310342570.8、专利CN202310335634.1)采用升温的方式形成凝胶，体系对温度的要求较高，不易控制；本发明材料对温度要求较低，其遇水便可形成稳定凝胶，制备容易，操作简单。
附图说明
为了更详实表述该发明实施例的技术方案，以下对实施例描述中所使用的附图作简单介绍。显然，以下描述中的附图仅为本发明的一些实施例附图，对于相关领域普通技术人员来讲，在未付诸创造性劳动的前提下，还可依据此类附图获得其它的附图
图1为本发明的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶材料的凝胶因子(OAM)合成路线图；
图2为本发明的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂遇水形成凝胶材料的过程示意图；
图3为本发明的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂在遇水形成凝胶材料的干凝胶扫描电子显微镜照片；
图4为本发明的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂遇水形成凝胶材料后对模型药物(VB12)的药物控释效果图；
图5为本发明的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂遇水形成凝胶材料的细胞培养的荧光倒置显微镜照片；
图6为本发明的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂遇水形成凝胶材料的细胞增殖行为图；
图7为本发明的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶材料的体外预实验示意图；
图8为本发明基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶材料在小鼠体内的成胶和降解过程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清晰，使本领域技术人员能够更好地理解本发明，以下结合附图与实施例对本发明的实施方式作进一步详细地阐述。
实施例1
基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，，包括以下步骤：
步骤a：首先，将一定量二甲双胍和齐墩果酸，以一定的摩尔比混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后即得到由齐墩果酸和二甲双胍构筑的双组份凝胶剂OAM，合成路线如图1所示；
步骤b：其次，向聚乙二醇溶液中加入一定量的凝胶剂OAM，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后即得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中(H2O:PEG＝9:1，v/v)，即可得到小分子原位凝胶材料，所得原位凝胶材料具有热可逆性。
具体的：将模型药物(VB12)以200mg/L的浓度负载于该基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子凝胶材料中，每隔一定时间取上层缓冲液，以紫外-可见分光光度法考察缓释效果；将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)悬液置于干凝胶薄膜沉积的96孔板中，在细胞培养箱中培养，每隔一定时间用2μmol/L的钙黄绿素-AM(Calcein-AM)染色，并以荧光倒置显微镜观察其活力情况，同时用CellCountingKit-8(CCK-8)法对细胞增殖情况进行检测分析；另外，将该基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子物质，溶解于具有良好生物相容性的溶剂PEG(PEG200/400/600)中，得到的一种可原位注射的小分子凝胶制剂，注射至小鼠体内，观察其胶凝状态及降解或代谢情况。
对上述制备得到的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂遇水形成的凝胶材料进行稳定性分析，得到如图2所示的结果；由图可见，该凝胶材料具有热可逆性。
对上述制备得到的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂遇水形成的凝胶材料的干凝胶进行微观形貌分析，得到如图3所示的结果；由图可见，冷冻干燥后的凝胶材料主要呈薄片组成的三维网状结构。
对上述制备得到的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂遇水形成的凝胶材料进行药物控释研究，选取模型药物(B12)，得到如图4所示的结果；由图可知，维生素B12在100小时左右达到缓释平衡，缓释率达80％，说明该凝胶材料对维生素B12具有良好的缓释效果。
对上述制备得到的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂遇水形成的凝胶材料进行人脐静脉内皮细胞(HUVEC)培养，得到如图5和图6所示的结果；由图5可知，随着培养时间的延长，凝胶薄膜上的细胞出现了一定程度增殖，在第七天完全铺满培养板；由图6可见，相对于初始投入量，HUVEC在第七天的增值量超过其6倍，且与商用细胞培养板培养的细胞相比，增值情况相似，说明该基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子凝胶材料具有良好的生物相容性。
对上述制备得到的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶材料进行体外预实验研究，得到如图7所示的结果；由图可见，将该基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子物质的PEG400溶液注射至九倍体积的水中，立即形成凝胶。
对上述制备得到的基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子可注射原位凝胶材料进行活体注射研究，得到如图8所示的结果；由图可知，将该基于二甲双胍与齐墩果酸的双组份药物小分子物质的PEG400溶液注射至小鼠体内，随即在注射部位形成原位凝胶，其在小鼠体内可保持7天以上，之后被降解或代谢，至15天后完全降解，且对小鼠生长状况几乎无影响，说明该凝胶材料在生物体内具有一定的稳定性和相容性。
实施例2
基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，，包括以下步骤：
a.首先，将一定量二甲双胍和齐墩果酸，以摩尔比1:1混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后即得到由齐墩果酸和二甲双胍构筑的双组份凝胶剂OAM。
b.其次，向聚乙二醇溶液中加入一定量的凝胶剂OAM，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后即得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中(H2O:PEG＝8:2，v/v)，即可得到小分子原位凝胶材料。
实施例3
基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，，包括以下步骤：
a.首先，将一定量二甲双胍和齐墩果酸，以摩尔比1:1混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后即得到由齐墩果酸和二甲双胍构筑的双组份凝胶剂OAM。
b.其次，向聚乙二醇溶液中加入一定量的凝胶剂OAM，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后即得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中(H2O:PEG＝7:3，v/v)，即可得到小分子原位凝胶材料。
以上所述实施方式仅为本发明做进一步描述，然而本发明并非局限于此，凡在不脱离本发明核心情况下所做的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a：首先，将一定量二甲双胍和齐墩果酸，以一定的摩尔比混合，溶解于一定体积的乙醇溶液中，通过减压蒸馏的方式除去乙醇，真空干燥后即得到由齐墩果酸和二甲双胍构筑的双组份凝胶剂OAM；
步骤b：其次，向聚乙二醇溶液中加入一定量的凝胶剂OAM，水浴中加热，使之完全溶解，冷却静置后即得到一种双组份药物小分子可注射原位凝胶制剂，将该制剂注射到水中，即可得到小分子原位凝胶材料。
2.根据权利要求1所述的基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，二甲双胍与齐墩果酸反应的摩尔比可以为3:1、2:1、1:1、1:2、1:3，优选1:1。
3.根据权利要求1所述的基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，水浴加热温度为80-90℃。
4.根据权利要求1所述的基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，聚乙二醇优选为医用级的PEG200、PEG400、PEG600，优选为PEG400。
5.根据权利要求1所述的基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，加入蒸馏水的体积与聚乙二醇PEG的体积比可以为9:1、8:2、7:3，双组分凝胶剂在溶剂里的能成凝胶的最低浓度分别为3g/L、4g/L、6g/L。
6.根据权利要求1所述的基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的制备方法，其特征在于：所述凝胶材料主要由具有抗癌效用的小分子二甲双胍与齐墩果酸组成，PEG-H2O混合溶剂构成，冷冻干燥后呈薄片组成的三维网状结构。
7.根据权利要求1-6任一项所述方法制备得到的基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的应用：其可在注射部位原位形成，具有良好的生物相容性和可降解性，在体内能够稳定存在一周，约15天之后会被生物体完全降解，可作为注射用药物负载的支架或载体，用于临床治疗的靶向缓释治疗药物的负载及药物的定点、长效释放。
8.根据权利要求1-6任一项所述方法制备得到的基于二甲双胍与齐墩果酸药物的凝胶材料的应用：可作为药物负载的支架，用于药物的定向输送、定点缓释；亦可作为细胞培养载体，用于组织再生工程。
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