CN117159443A - 原位超分子凝胶微针贴片及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种原位超分子凝胶微针贴片及其制备方法和应用。所述原位超分子凝胶微针贴片包括针尖和基底，所述针尖为核壳结构；所述针尖的外壳由外壳溶液制备而成，所述外壳溶液是含有外壳基质和类固醇磷酸盐药物的水溶液，所述外壳基质由聚乙烯醇与聚维酮组成；所述针尖的内核由内核溶液制备而成，所述内核溶液是含有内核基质和氯化钙的水溶液，所述内核基质为透明质酸或其盐。该微针贴片插入皮肤后，可原位快速形成水凝胶，从而形成类固醇磷酸盐的储存库，进而持续输送类固醇磷酸盐药物，能够提高药物的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别是涉及一种原位超分子凝胶微针贴片及其制备方法和应用。
背景技术
经皮给药是指药物通过皮肤，以达到局部或全身治疗作用的一种给药方式。经皮给药系统是仅次于口服和注射的第三大给药系统，具有避免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解，提高患者顺应性，维持恒定的有效血药浓度等优势。但人体皮肤在保卫机体免受病原体侵害的同时也严重限制了药物的经皮递送效率。皮肤最外层的角质层结构紧密且亲脂性强，是药物通过皮肤的主要屏障，通常只允许低分子量的亲脂性药物透过皮肤。因此，增强皮肤通透性是经皮给药系统的关键。
微针是一种新型的物理促透技术。微针贴片由多个微型针头以阵列的方式连接在基底上组成，具有足够的机械强度使其穿透皮肤表层，并在皮肤中形成可逆的微通道，将药物渗透并直接释放到表皮或真皮层。常见的微针分为固体微针、涂层微针、空心微针和可溶微针。其中，可溶微针由可溶解或生物可降解的聚合物材料制备而成，如聚乙烯醇、透明质酸等。可溶微针在插入皮肤后，药物随着针尖溶解而释放到皮肤中。与其他微针不同，可溶微针的基质材料不仅可以作为基质，还可以包裹药物，提高微针的载药量，并且能够消除皮肤内生物残留危险。然而，可溶微针由于无法控制的药物释放使其应用受到限制。从药物递送的角度来看，可持续药物递送系统非常有吸引力，因为它有助于保持局部或血液中相对恒定的药物浓度。因此，需要寻找新策略来制备具有可持续释药性能的可溶微针。
水凝胶是交联聚合物或多肽的三维网络，是一种“智能”的药物输送系统，可控制和持续释放药物，又因其与天然细胞外基质的结构和成分相似，在生物医学领域引起越来越多的关注。其中，治疗药物自组装形成的超分子水凝胶由于其药物有效载荷和无载体的特点而受到广泛关注。超分子水凝胶主要通过非共价相互作用(氢键，π-π堆叠、静电相互作用等)在溶液中自组装而成，但因其严格的化学结构要求，合理设计和合成具有自组装成水凝胶特性的药物非常复杂，关于原位超分子水凝胶微针的报道更是少见。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种原位超分子凝胶微针贴片，该微针贴片载有类固醇磷酸盐药物，其具有核壳结构，插入皮肤后，可原位快速形成多点微水凝胶网络，从而形成类固醇磷酸盐的储存库，进而持续输送类固醇磷酸盐药物，能够提高药物的治疗效果。
一方面，本发明提供了一种原位超分子凝胶微针贴片，包括针尖和基底，所述针尖为核壳结构；
所述针尖的外壳由外壳溶液制备而成，所述外壳溶液是含有外壳基质和类固醇磷酸盐药物的水溶液，所述外壳基质由聚乙烯醇与聚维酮组成；
所述针尖的内核由内核溶液制备而成，所述内核溶液是含有内核基质和氯化钙的水溶液，所述内核基质为透明质酸或其盐。
其中，所述类固醇磷酸盐药物为倍他米松磷酸盐、氢化可的松磷酸盐、或者地塞米松磷酸盐，优选为地塞米松磷酸盐。
第二个方面，本发明提供了所述原位超分子凝胶微针贴片的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备针尖的外壳：取所述外壳溶液加入微针阴模中，离心，干燥；
(2)制备针尖的内核：取所述内核溶液加入经过步骤(1)处理后的微针阴模中，离心；
(3)制备基底：取用于制备基底的溶液加入经过步骤(2)处理后的微针阴模中，离心；
(4)将经过步骤(3)处理后的微针阴模干燥，脱模后即得所述原位超分子凝胶微针贴片。
第三个方面，本发明提供了所述原位超分子凝胶微针贴片在制备用于治疗皮肤疾病(例如银屑病)的药物中的应用。
本发明通过选用溶解速度不同的基质材料分别用于制备核壳式微针的外壳和内核，配合类固醇磷酸盐药物(例如DexP)和CaCl2制备得到了一种差相双释放的核壳式原位超分子凝胶微针。该微针的内核以溶解速度快的透明质酸钠为基质材料，并且载入CaCl2；外壳以溶解速度慢的聚乙烯醇(PVA)与聚维酮(PVP)的混合溶液为基质材料，并且将类固醇磷酸盐药物载入外壳中。类固醇磷酸盐药物和CaCl2可原位快速形成水凝胶，原位超分子凝胶微针插入皮肤后，内核先溶解，CaCl2随着内核的溶解扩散到外壳中，与外壳内的类固醇磷酸盐药物通过配位反应原位形成水凝胶，从而形成类固醇磷酸盐药物的储存库，进而持续输送类固醇磷酸盐药物。
本发明制备的原位超分子凝胶微针可将类固醇磷酸盐药物有效递送至真皮层，提高药物的生物利用度；并且能够快速形成水凝胶，从而具有缓控释放药物的特性，能够持续释放药物，延长其在皮肤疾病病灶组织的滞留时间，从而减少药物的副作用，增强药物的疗效。使用银屑病小鼠模型研究原位凝胶微针的抗炎作用，结果显示其具有更好的体内抗炎效果。
本发明的原位超分子凝胶微针的制备方法条件温和，方法简单，有利于工业化生产。
附图说明
图1为测试例1中不同外壳基质溶液所制备的原位超分子凝胶微针在光学显微镜下的形貌，(a)40％PVP K30(w:v)(b)PVP K30:PVA 103＝3:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:5(w:v)(c)PVP K30:PVA 103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:3(w:v)(d)PVP K30:PVA 103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:5(w:v)(e)PVP K30:PVA 103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:7(w:v)。
图2为测试例2中以PVP K30:PVA 103＝6:1(w:w)为基质材料的三种原位超分子凝胶微针的机械强度；(c)PVP K30:PVA 103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:3(w:v)(d)PVPK30:PVA 103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:5(w:v)(e)PVP K30:PVA 103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:7(w:v)。
图3为测试例3中原位超分子凝胶微针的穿刺性能。
图4为测试例4中原位超分子凝胶微针的体外溶解行为(明胶模拟皮肤)。
图5为测试例5中载入不同浓度药物的原位超分子凝胶微针显微图。
图6为测试例6中原位超分子凝胶微针的体外溶解后凝胶的形成。
图7为测试例7中单载药核壳微针(DexP MNs)与原位超分子凝胶微针(DexP GelMNs)的累积释药率曲线图以及释药速率(0-6h，12-24h)。
图8为测试例8中第七天各组小鼠(正常组、模型组、DexP MNs和DexP Gel MNs治疗组)的皮肤代表性图片。
图9为测试例8中第七天各组小鼠皮肤的平均厚度。
图10为测试例8中正常组、模型组、DexP MNs和DexP Gel MNs治疗组的脾脏指数。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
在本发明的一实施方式中，本发明提供了一种原位超分子凝胶微针贴片，包括针尖和基底，所述针尖为核壳结构；
所述针尖的外壳由外壳溶液制备而成，所述外壳溶液是含有外壳基质和类固醇磷酸盐药物的水溶液，所述外壳基质由聚乙烯醇与聚维酮组成；
所述针尖的内核由内核溶液制备而成，所述内核溶液是含有内核基质和氯化钙的水溶液，所述内核基质为透明质酸或其盐。
在其中一些实施例中，所述外壳基质由质量比为1：3-8的聚乙烯醇与聚维酮组成。
在其中一些实施例中，所述外壳基质由质量比为1：5-7的聚乙烯醇与聚维酮组成。
在其中一些实施例中，所述外壳基质由质量比为1：5.5-6.5的聚乙烯醇与聚维酮组成。
在其中一些实施例中，所述外壳基质由质量比为1：6的聚乙烯醇与聚维酮组成。
在其中一些实施例中，所述类固醇磷酸盐药物为倍他米松磷酸盐(BetP)、氢化可的松磷酸盐(HydP)、或者地塞米松磷酸盐(DexP)，更优选为地塞米松磷酸盐(DexP)。
在其中一些实施例中，所述聚乙烯醇为PVA 103。
在其中一些实施例中，所述外壳基质中的聚维酮为PVP K90。
在其中一些实施例中，所述透明质酸或其盐为酶切寡聚透明质酸钠。
在其中一些实施例中，所述外壳基质在所述外壳溶液中的浓度为0.2g/mL-0.7g/mL。
在其中一些实施例中，所述外壳基质在所述外壳溶液中的浓度为0.3g/mL-0.5g/mL。
在其中一些实施例中，所述外壳基质在所述外壳溶液中的浓度为0.35g/mL-0.45g/mL。
在其中一些实施例中，所述外壳基质在所述外壳溶液中的浓度为0.4g/mL。
在其中一些实施例中，所述类固醇磷酸盐药物在所述外壳溶液中的浓度为25mmol/L-115mmol/L。
在其中一些实施例中，所述类固醇磷酸盐药物在所述外壳溶液中的浓度为85mmol/L-105mmol/L。
在其中一些实施例中，所述类固醇磷酸盐药物在所述外壳溶液中的浓度为90mmol/L-102mmol/L。
在其中一些实施例中，所述类固醇磷酸盐药物在所述外壳溶液中的浓度为95mmol/L-102mmol/L。
在其中一些实施例中，所述类固醇磷酸盐药物在所述外壳溶液中的浓度为98mmol/L-101mmol/L。
在其中一些实施例中，所述内核基质在所述内核溶液中的浓度为0.4g/mL-0.8g/mL。
在其中一些实施例中，所述内核基质在所述内核溶液中的浓度为0.6g/mL-0.7g/mL。
在其中一些实施例中，所述氯化钙在所述内核溶液中的浓度为25mmol/L-115mmol/L。
在其中一些实施例中，所述氯化钙在所述内核溶液中的浓度为85mmol/L-105mmol/L。
在其中一些实施例中，所述氯化钙在所述内核溶液中的浓度为90mmol/L-102mmol/L。
在其中一些实施例中，所述氯化钙在所述内核溶液中的浓度为95mmol/L-102mmol/L。
在其中一些实施例中，所述氯化钙在所述内核溶液中的浓度为98mmol/L-101mmol/L。
在其中一些实施例中，所述氯化钙在所述内核溶液中的浓度与所述类固醇磷酸盐药物在所述外壳溶液中的浓度相同。
在其中一些实施例中，所述基底由聚维酮的醇溶液制备得到。
在其中一些实施例中，所述聚维酮的醇溶液中，聚维酮的浓度为0.2g/mL-0.4g/mL。
在其中一些实施例中，所述基底中的聚维酮为PVPk90。
在本发明的另一实施方式中，本发明还提供了所述原位超分子凝胶微针贴片的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备针尖的外壳：取所述外壳溶液加入微针阴模中，离心，干燥；
(2)制备针尖的内核：取所述内核溶液加入经过步骤(1)处理后的微针阴模中，离心；
(3)制备基底：取用于制备基底的溶液加入经过步骤(2)处理后的微针阴模中，离心；
(4)将经过步骤(3)处理后的微针阴模干燥，脱模后即得所述原位超分子凝胶微针贴片。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述离心包括：在转速为3500rpm-4500rpm、温度为0℃-10℃的条件下离心3min-7min，刮去多余的外壳溶液后在转速为3500rpm-4500rpm、温度为20℃-30℃的条件下再次离心25min-35min，将微针阴模旋转180°，在转速为3500rpm-4500rpm、温度为20℃-30℃的条件下再次离心25min-35min。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述干燥的条件包括：温度为20℃-30℃，时间为8h-16h。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述离心包括：在转速为3500rpm-4500rpm、温度为0℃-10℃的条件下离心3min-7min，将微针阴模旋转180°，在转速为3500rpm-4500rpm、温度为0℃-10℃的条件下再次离心3min-7min。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述离心包括：在转速为3500rpm-4500rpm、温度为0℃-10℃的条件下离心2min-5min。
在其中一些实施例中，步骤(4)所述干燥的条件包括：温度为20℃-30℃，时间为2-3天。
以下为具体实施例。实施例中所用的原辅料，均为市售产品。以下实施例中地塞米松磷酸钠、无水氯化钙购置于麦克林试剂公司，货号分别为D807084-1g、C805228-100g。聚乙烯醇(PVA 103)购置于阿拉丁，货号为l1806032、聚维酮k30(PVP K30)、聚维酮k90(PVPK90)均购置于BASF，批号分别为G21887PT0、29190075L0、酶切寡聚透明质酸钠(HA)购置于华熙生物科技股份有限公司，批号为HA-0100。所用水均为去离子水，其他试剂均为常规试剂。
实施例1：不同外壳基质溶液的原位超分子凝胶微针的制备
1、微针阴膜的制备
本发明使用的是四棱锥形金属微针阳膜(棱锥底部长为300μm，针体高度为800μm，微针数量12×12)。以聚二甲基硅氧烷(PDMS)为微针阴膜材料，将PDMS与固化剂按10:1的质量比均匀混合后，注入阳膜中，随后将阳膜转移至真空度为0.8bar的真空干燥箱中脱气1h，至液体表面无气泡，然后将阳膜放入干燥箱中固化后取出，待冷却至室温后，将阴膜从阳膜中分离得到微针阴膜。
2、针尖液和基底液的配制
外壳溶液的制备：先用超纯水配制浓度为100mM的DexP溶液，再制备五种不同外壳溶液：第一种是将PVP k30与DexP溶液按2:3(w:v，本发明的w:v，其单位均为g：mL)比例混合而成；第二种为PVA 103与PVP k30按1:3的比例混合，再按基质与DexP溶液的比例2:5(w:v)加入DexP溶液，搅拌均匀过夜使其充分溶解后，再超声除去气泡；第三种、第四种和第五种为PVA 103与PVP k30按1:6(w:w)的比例混合，再按基质与DexP溶液的比例2:3(w:v)、2:5(w:v)或2:7(w:v)加入DexP溶液，搅拌均匀过夜使其充分溶解后，再超声除去气泡。
内核溶液的制备：先用超纯水配制浓度为100mM的CaCl2溶液，再取HA(4g)按2:3的比例加入6mL的CaCl2溶液，搅拌均匀过夜使其充分溶解后，超声除气泡。
基底溶液的制备：向PVP K90(9g)中按3:10的比例(w:v)加入30mL的无水乙醇溶解，搅拌均匀并过夜充分溶胀后，再搅拌均匀，超声除气泡。
3、核壳微针贴片的制备
核壳微针外壳的制备：用1mL注射器取100μL的外壳溶液，加入微针阴模中，配平后离心(4000rpm，0-10℃，5min)保证外壳溶液充分填充于阴模腔室中。用干净的铝片将多余的外壳溶液刮去，然后再次离心后(4000rpm，20-30℃，30min)，将模具旋转180°，以相同离心条件离心30min。离心完成后，将模具放在装有异色硅胶的密封容器中25℃-30℃下干燥12h。
微针内核的制备：用1mL注射器取100μL内核溶液加入到含微针外壳的微针阴模中，配平后离心(4000rpm，0-10℃，5min)，将模具旋转180°，再次以相同条件离心5min，离心完成后用干净的铝片刮去多余溶液，得到微针内核。
基底层的制备：再用1mL注射器取250μL的PVP k90基底溶液加入到阴模中，并以4000rpm，0-10℃的条件离心3min形成基底层。
最后，将微针阴模放入装有异色硅胶的密封容器中25℃-30℃下干燥2-3天后，便可将微针从模具中取出。
测试例1
将微针轻轻从阴膜中取出，得到针型完好的核壳微针，用光学显微镜观察其形貌。结果如图1所示，其中，a是40％PVP K30(w:v)外壳溶液制备的微针，其核壳结构不明显；b是PVP K30:PVA103＝3:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:5(w:v)的外壳溶液制备的微针，其内核溶液只有少量进入微针；c是PVP K30:PVA103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:3(w:v)的外壳溶液制备的微针，核壳结构明显，且微针针体良好；d是PVP K30:PVA103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:5(w:v)的外壳溶液制备的微针，核壳结构明显，且微针针体良好；e是PVPK30:PVA103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:7(w:v)的外壳溶液制备的微针，核壳结构明显，且微针针体良好；因此，优选以PVP k30:PVA 103＝6:1(w:w)为外壳基质材料制备原位超分子凝胶微针。
测试例2
采用质构仪对实施例1中的以PVP k30:PVA 103＝6:1(w:w)为外壳基质材料的三种原位超分子凝胶微针，进行外力作用下针尖受力情况的分析，以此确定外力作用下针尖的力学行为及其可承受的最大外力，即其机械强度。将原位凝胶微针的针尖朝上平放于质构仪的载物台上，实验开始时，探头以0.1mm/s的速度下降，当探头接触到针尖开始施加压力且达到触发压力5g时压力传感器开始记录压力的变化情况，直到压缩形变量达到90％时，探头停止下压，保持5s后探头上升测定结束。以时间为横坐标，探头所受的压力为纵坐标绘制机械强度曲线。
结果如图2所示，以PVP K30:PVA103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:3(w:v)的外壳溶液制备的原位超分子凝胶微针的机械强度约为104N；以PVP K30:PVA103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:5(w:v)的外壳溶液制备的原位超分子凝胶微针的机械强度约为115N；以PVP K30:PVA103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:7(w:v)的外壳溶液制备的原位超分子凝胶微针的机械强度约为109N。三种原位凝胶微针的机械强度均达到100N(0.694N/针)以上，均远超据报道刺穿人体皮肤所需的力(0.058N/针)。其中，以PVP k30:PVA 103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:5(w:v)为外壳基质材料的原位超分子凝胶微针的机械强度最高。
测试例3
对原位超分子凝胶微针的皮肤穿刺性能进行研究，具体步骤为：将经过脱毛的离体鼠皮角质层向上平铺在鼠板上，用大头针固定。将实施例1中制备的微针贴片(以PVPk30:PVA 103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:5(w:v)的外壳溶液制备)插入皮肤，按压2min后，移除微针。用清水洗净溶解的微针溶液后，用4％的台盼蓝溶液浸染皮肤表面2min，再用清水洗净染料后，观察皮肤表面染色小孔的情况及被移除的微针的针尖情况。
图3中观察到皮肤上有清晰的微针孔洞，穿刺率达到90％以上。说明本发明制备的原位超分子凝胶微针贴片能够刺破皮肤角质层将药物直接递送到皮肤组织。
测试例4
使用明胶模拟皮肤，直接观察原位超分子凝胶微针的溶解行为。
明胶块的制备：用天平称取明胶6.5g放入烧杯中，再向其加入10mL的超纯水，在室温下充分溶胀2h后，转移至60℃的水浴锅中溶解至黄色透明液体。再离心(50℃，4000rpm)2min除去气泡后，趁热倒入培养皿中，称量初始重量，放入室温干燥器中，挥发水分直至明胶含水量到35％。用刀片将明胶切成小块备用。
将剪成单排的原位超分子凝胶微针(以PVP k30:PVA 103＝6:1(w:w)，基质：DexP溶液＝2:5(w:v)的外壳溶液按实施例1的方法制备)垂直按压到明胶中后，立即放置在光学显微镜下观察其溶解情况。如图4所示，原位超分子凝胶微针的内核在3min内快速溶解，然而外壳依旧保留形态。
实施例2:不同药物浓度的原位超分子凝胶微针的制备
载药的外壳溶液的制备：首先用超纯水配制不同浓度(25mM、50mM、75mM、100mM、125mM)的DexP溶液，再向其按5:2(v:w)的比例加入PVP k30与PVA 103(6:1)(w:w)的混合物，再搅拌均匀，过夜充分溶解后，超声除气泡，得到载药的外壳溶液。
载药的内核溶液的制备：首先用超纯水配制不同浓度(25mM、50mM、75mM、100mM、125mM)的CaCl2溶液，再按基质材料与溶液2:3(w:v)的比例向其加入HA，再搅拌均匀，过夜充分溶解后，超声除气泡，得到载药的内核溶液。
基底溶液的制备：同实施例1。
原位超分子凝胶微针的制备：以外壳溶液中DexP与内核溶液中CaCl2的摩尔浓度比1:1的比例，按实施例1核壳微针的制备方法，制备双载药的核壳微针，即原位超分子凝胶微针(DexP Gel MNs)。
测试例5
将微针轻轻从阴膜中取出，得到针型完好的原位凝胶微针，利用光学显微镜观察其形貌，图5显示了不同药物浓度制备的原位凝胶微针的形貌，前四种浓度(25mM、50mM、75mM、100mM)的微针均呈核壳式，针体完整且无气泡；当浓度升到125mM时微针针体出现分层，且微针取出时易断裂。
测试例6
研究实施例2中制备的原位超分子凝胶微针在体外是否能够形成凝胶。
将实施例2中制备的含不同药物浓度(25mM、50mM、75mM、100mM)的原位凝胶微针的针尖部分，以及空白核壳微针的针尖部分用刀片小心切下(每组切十片)，分别放入5个200μL的离心管中，再向每个离心管中加入100μL的超纯水，振荡使其充分溶解后，静置观察每组凝胶的形成情况。
图6展示了空白核壳微针以及原位凝胶微针的凝胶形成情况。空白微针的针体部分在离心管内溶解后呈可流动液体状态；由药物浓度为25mM制备的原位凝胶微针部分呈固态的凝胶；药物浓度为50mM制备的原位凝胶微针在加入超纯水后，6h内溶液完全形成凝胶；药物浓度为75mM制备的原位凝胶微针在加入超纯水后，3h内溶液完全形成凝胶；药物浓度为100mM制备的原位凝胶微针在加入超纯水后立马有凝胶的形成，10min内完全形成凝胶。说明原位凝胶微针溶解后能成功形成凝胶，并且其是否能形成凝胶受微针内药物含量的影响，药物含量越高，形成速度越快。最后，选用由药物浓度为100mM制备的原位凝胶微针进行后续的研究。
测试例7
对单载DexP(外壳溶液中药物浓度100mM)的核壳微针(DexP MNs)与实施例2中原位超分子凝胶微针(药物浓度100mM制备)(DexP Gel MNs)进行累积透皮释药率的研究。具体方案如下：
DexP MNs的制备：使用含100mM浓度的地塞米松磷酸钠外壳溶液和不含CaCl2的内核溶液，按上述实施1的核壳微针制备方法制备DexP MNs。使用高效液相检测到DexP MNs和DexP Gel MNs中地塞米松磷酸钠的含量为103μg/mL。
采用Franz扩散池评价两种微针通过离体鼠皮的药物释放研究。取新鲜的离体腹部鼠皮，除去皮肤上多余的脂肪组织。置于生理盐水中浸泡并清洗干净，用定性滤纸擦干皮肤表面水分后，将皮肤角质层一侧向上固定于手术板上，使用手术剪将皮肤剪切成适宜扩散池的尺寸。将制备得到的两种微针：DexPMNs以及DexP Gel MNs，垂直按入皮肤上3min后，立即用马蹄夹将其固定于扩散池的供给池和接收池之间(n＝3)。每个接收池中加入7.1mL的PBS缓冲液(pH＝7.4)作为溶出介质，设置水浴温度为37℃，调节搅拌速度为250rpm，同时开始计时。分别在1,2,3,6,9,12,24,48h取出1mL的接收液，并同时添加1mL新鲜的PBS缓冲液。使用0.22μm的微孔滤膜过滤接收液后，使用高效液相测定其中地塞米松磷酸钠的含量，并计算药物的累积释放量和累积释放百分比后，绘制药物的透皮扩散曲线。
图7展示了两种微针的DexP体外释放曲线图。可以观察到，在前6h内DexP MNs组中DexP快速释放出来，在9h后，释放累积率便达到100％。
然而，在DexP Gel MNs组中DexP的释放速率明显放缓，持续释放时间达到24h。这归因于原位凝胶微针在皮肤内溶解后内核中的钙离子与外壳中的药物DexP形成了超分子水凝胶，使DexP的扩散被减慢。此外，原位凝胶微针的初始释放率低于单载地塞米松磷酸钠的核壳微针，说明原位凝胶微针在插入皮肤后能够快速形成凝胶。
测试例8
原位凝胶微针的体内抗炎活性研究，具体方案如下：
在咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病小鼠模型中评估基于原位凝胶微针的药物递送系统的体内治疗效果。使用脱毛膏对BALB/c小鼠的背部脱毛后，对其使用IMQ连续进行一周的类银屑病建模。从IMQ使用后的第二天起，每两天使用一次单载地塞米松磷酸钠核壳微针贴片(DexP MNs，使用含100mM浓度的地塞米松磷酸钠外壳溶液和不含CaCl2的内核溶液，按实施例1的核壳微针制备方法制备)或原位凝胶微针贴片(DexP Gel MNs，药物浓度100mM按实施例2的方法制备)，小鼠在第七天时处死，进行下一步分析。银屑病小鼠被随机分为两组治疗组(DexP MNs和DexP Gel MNs)，并与正常组(正常小鼠)和模型组(未治疗的银屑病小鼠)进行比较。
实验结果显示，模型组表现出明显的银屑病生理特征，即厚且多的鳞屑，红色斑块以及组织病变。相较于模型组，两组治疗组都有不同程度的改善(图8)。其中，DexP Gel MNs组的小鼠症状有更明显缓解，皮肤红斑减少，皮肤厚度最薄(图8、图9)，并且脾脏指数最接近正常组(图10)。这说明DexP Gel MNs在皮肤中缓慢持续释放DexP，延长药物在皮肤中的保留时间，使其具有更高的药物利用率和更好的治疗效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种原位超分子凝胶微针贴片，其特征在于，包括针尖和基底，所述针尖为核壳结构；
所述针尖的外壳由外壳溶液制备而成，所述外壳溶液是含有外壳基质和类固醇磷酸盐药物的水溶液，所述外壳基质由聚乙烯醇与聚维酮组成；
所述针尖的内核由内核溶液制备而成，所述内核溶液是含有内核基质和氯化钙的水溶液，所述内核基质为透明质酸或其盐。
2.根据权利要求1所述的原位超分子凝胶微针贴片，其特征在于，所述外壳基质由质量比为1：3-8的聚乙烯醇与聚维酮组成；
优选地，所述外壳基质由质量比为1：5-7的聚乙烯醇与聚维酮组成。
3.根据权利要求1所述的原位超分子凝胶微针贴片，其特征在于，所述类固醇磷酸盐药物为倍他米松磷酸盐、氢化可的松磷酸盐、或者地塞米松磷酸盐，优选为地塞米松磷酸盐；和/或，
所述聚乙烯醇为PVA 103；和/或，
所述外壳基质中的聚维酮为PVP K90；和/或，
所述透明质酸或其盐为酶切寡聚透明质酸钠。
4.根据权利要求1-3任一项所述的原位超分子凝胶微针贴片，其特征在于，所述外壳基质在所述外壳溶液中的浓度为0.2g/mL-0.7g/mL，优选为0.3g/mL-0.5g/mL，更优选为0.35g/mL-0.45g/mL。
5.根据权利要求1-3任一项所述的原位超分子凝胶微针贴片，其特征在于，所述类固醇磷酸盐药物在所述外壳溶液中的浓度为25mmol/L-115mmol/L，优选为85mmol/L-105mmol/L，更优选为90mmol/L-102mmol/L，更优选为95mmol/L-102mmol/L，更优选为98mmol/L-101mmol/L。
6.根据权利要求1-3任一项所述的原位超分子凝胶微针贴片，其特征在于，所述内核基质在所述内核溶液中的浓度为0.4g/mL-0.8g/mL，优选为0.6g/mL-0.7g/mL。
7.根据权利要求1-3任一项所述的原位超分子凝胶微针贴片，其特征在于，所述氯化钙在所述内核溶液中的浓度为25mmol/L-115mmol/L，优选为85mmol/L-105mmol/L，更优选为90mmol/L-102mmol/L，更优选为95mmol/L-102mmol/L，更优选为98mmol/L-101mmol/L；
优选地，所述氯化钙在所述内核溶液中的浓度与所述类固醇磷酸盐药物在所述外壳溶液中的浓度相同。
8.根据权利要求1-3任一项所述的原位超分子凝胶微针贴片，其特征在于，所述基底由聚维酮的醇溶液制备得到；
优选地，所述聚维酮的醇溶液中，聚维酮的浓度为0.2g/mL-0.4g/mL；
优选地，所述基底中的聚维酮为PVPk90。
9.一种权利要求1-8任一项所述的原位超分子凝胶微针贴片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备针尖的外壳：取所述外壳溶液加入微针阴模中，离心，干燥；
(2)制备针尖的内核：取所述内核溶液加入经过步骤(1)处理后的微针阴模中，离心；
(3)制备基底：取用于制备基底的溶液加入经过步骤(2)处理后的微针阴模中，离心；
(4)将经过步骤(3)处理后的微针阴模干燥，脱模后即得所述原位超分子凝胶微针贴片。
10.权利要求1-8任一项所述的原位超分子凝胶微针贴片在制备用于治疗皮肤疾病的药物中的应用。
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