CN117137825A - 一种神经酰胺脂质纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及轻化工技术领域，提供了一种神经酰胺脂质纳米粒子及其制备方法和应用，包含以下步骤：将乳化剂溶液与神经酰胺溶液混合、冷热循环后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。本发明提供的制备方法过程简单，绿色环保生产成本低，可有效解决神经酰胺在运载包埋过程中的不稳定与低透明的问题。采用卵磷脂和烷基糖苷作为乳化剂，其中水溶性的烷基糖苷乳化剂可以润湿冷冻脂质的结晶域，同时防止脂质熔化时发生聚结；神经酰胺与单月桂酸甘油二酯在加热条件下形成混合油相，再被乳化剂乳化后，可形成空间和/或静电屏障来保护神经酰胺的泄露；采用多次的冷热循环能够促进混合液发生脂质相变，形成更加稳定、粒径更小的亚微米和纳米级的脂质纳米颗粒。
Description
技术领域
本发明涉及轻化工技术领域，尤其涉及一种神经酰胺脂质纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
神经酰胺(Ceramide)是以神经酰胺为骨架的一类磷脂，主要成分为神经酰胺磷酸胆碱和神经酰胺磷酸乙醇胺。神经酰胺作为一种脂质，在皮肤中天然存在，是皮肤屏障(角质层)中非常重要的组成部分，角质层中40～50％的皮脂由神经酰胺构成。神经酰胺具有保持肌肤湿润、修复屏障、抗衰老、抗氧化等多种功能。因此，神经酰胺通常作为功能补充剂被添加进化妆品类产品的生产加工中。然而，尽管神经酰胺在皮肤屏障功能方面具有出色的性能，但在大多数制剂中，其质量浓度甚至不到1％。这可能是因为神经酰胺存在冷冻状态的γ-晶相与熔融状态的α-晶相两种晶体形式，α-晶相与γ-晶相之间的相互转变是亚稳态的。
近年来，固体脂质纳米颗粒(SLN)因其在多种应用中的巨大潜力而被广泛研究，包括在特定细胞，器官或组织中的受控和局部药物释放，且可能具有的光学透明性对化妆品类产品的影响更小，更容易接受。基于此，研究一种高稳定性与高透明神经酰胺脂质纳米粒子很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种神经酰胺脂质纳米粒子及其制备方法和应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，包含以下步骤：
将乳化剂溶液与神经酰胺溶液混合、冷热循环后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。
作为优选，所述乳化剂溶液包含卵磷脂、烷基糖苷和水；
所述卵磷脂、烷基糖苷和水的质量体积比为1～2g：0.5～1.5g：40～60mL。
作为优选，所述神经酰胺溶液包含神经酰胺和单月桂酸甘油二酯；
所述神经酰胺和单月桂酸甘油二酯的质量比为0.5～1.5：1～3；
所述神经酰胺和卵磷脂的质量比为0.5～1.5:1～2。
作为优选，所述混合的温度为60～70℃。
作为优选，所述冷热循环的中间温度为2～4℃，到达中间温度后的保温时间为25～35min；
由混合温度到达冷热循环中间温度的降温速率为13～17℃/s。
作为优选，所述冷热循环的目标温度为45～55℃，由冷热循环中间温度到达冷热循环目标温度的升温速率为1～3℃/min。
作为优选，所述冷热循环的次数为2～4次。
本发明还提供了所述制备方法得到的神经酰胺脂质纳米粒子。
本发明还提供了所述的神经酰胺脂质纳米粒子在化妆品中的应用。
本发明具有以下优点：
本发明提供了一种神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，包含以下步骤：将乳化剂溶液与神经酰胺溶液混合、冷热循环后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。本发明提供的制备方法过程简单，绿色环保、生产成本低。可有效解决神经酰胺在运载包埋过程中的不稳定与低透明的问题。采用卵磷脂和烷基糖苷作为乳化剂，其中水溶性的烷基糖苷乳化剂可以润湿冷冻脂质的结晶域，同时防止脂质熔化时发生聚结；神经酰胺与单月桂酸甘油二酯在加热条件下形成混合油相，再被乳化剂乳化后，可形成空间和/或静电屏障来保护神经酰胺的泄露；采用多次的冷热循环能够促进混合液发生脂质相变，形成更加稳定、粒径更小的亚微米和纳米级的脂质纳米颗粒。
本发明还提供了所述制备方法得到的神经酰胺脂质纳米粒子，平均粒径达到了48nm，具有良好的稳定性和透光率，最大透光率可达93.2％。
本发明还提供了神经酰胺脂质纳米粒子在化妆品领域中的应用。当神经酰胺脂质纳米粒子作为功能补充剂添加入化妆品中时，其优异的稳定性与透明特性能够减少其对化妆品本身液体环境的影响，提高神经酰胺的应用价值与应用场景。
附图说明
图1为实施例1中混合溶液冷热循序前后对比图，(a)为冷热循环后，(b)为冷热循环前。
具体实施方式
本发明提供了一种神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，包含以下步骤：
将乳化剂溶液与神经酰胺溶液混合、冷热循环后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。
在本发明中，所述乳化剂溶液优选包含卵磷脂、烷基糖苷和水；所述卵磷脂、烷基糖苷和水的质量体积比优选为1～2g：0.5～1.5g：40～60mL，进一步优选为1.2～1.8g：0.7～1.3g：45～55mL，更优选为1.4～1.6g：0.9～1.1g：48～52mL。
在本发明中，选择以卵磷脂、烷基糖苷当乳化剂可以润湿冷冻脂质的结晶域并防止脂质熔化时发生聚结。当卵磷脂与烷基糖苷的质量比在1～2：0.5～1.5时，脂质的结晶域稳定，脂质相变形成更加稳定、粒径更小的亚微米和纳米级颗粒；当烷基糖苷质量较低时，不足以稳定脂质的结晶域，脂质相变发生时易发生聚集，产生较大的颗粒；当烷基糖苷过量时，溶液中水溶性表面活性剂含量过高，脂质的结晶域稳定，脂质相变产生较小的纳米颗粒。
本发明还提供了所述乳化剂溶液的制备方法，包含下列步骤：将烷基糖苷、卵磷脂溶解于水中，加热搅拌至其完全溶解即得所述乳化剂溶液。
在本发明中，所述加热的温度优选为60～70℃，进一步优选为62～68℃，更优选为64～66℃；所述搅拌的速率优选为400～600r/min，进一步优选为450～550r/min，更优选为480～520r/min。
在本发明中，所述神经酰胺溶液优选包含神经酰胺和单月桂酸甘油二酯；所述神经酰胺和单月桂酸甘油二酯的质量比优选为0.5～1.5：1～3，进一步优选为0.7～1.3：1.5～2.5，更优选为0.9～1.1：1.8～2.2；所述神经酰胺和卵磷脂的质量比优选为0.5～1.5：1～2，进一步优选为0.7～1.3：1.2～1.8，更优选为0.9～1.1：1.4～1.6。
在本发明中，当神经酰胺溶液被乳化剂乳化后，可形成空间和/或静电屏障来保护神经酰胺的泄露；其次，神经酰胺与单月桂酸甘油二酯的比例对神经酰胺的稳定性有决定性的影响，当比例较低时，可以高效的发生脂质相变，生成高稳定性与高透明的神经酰胺脂质纳米粒子；当比例较高时，神经酰胺无法完全被单月桂酸甘油二酯包裹，导致脂质相变发生不完全，溶液稳定性与透明较差。
本发明还提供了所述神经酰胺溶液的制备方法，包含下列步骤：将神经酰胺与单月桂酸甘油二酯混合，加热搅拌至溶解即得所述神经酰胺溶液。
在本发明中，所述加热的温度优选为60～70℃，进一步优选为62～68℃，更优选为64～66℃，所述搅拌的速率优选为400～600r/min，进一步优选为450～550r/min，更优选为480～520r/min。
在本发明中，乳化剂溶液与神经酰胺溶液混合的方式为将神经酰胺溶液滴加到乳化剂溶液中，滴加完毕后进行搅拌；所述滴加的速率优选为2～8mL/min，进一步优选为3～7mL/min，更优选为4～6mL/min。
在本发明中，所述搅拌的速率优选为12000～15000rpm，进一步优选为13000～14000rpm，更优选为13400～13600rpm，所述搅拌的时间优选为1～5min，进一步优选为2～4min，更优选为2.5～3.5min，所述混合的温度优选为60～70℃，进一步优选为62～68℃，更优选为64～66℃。
在本发明中，冷热循环的初始温度为混合温度。
在本发明中，所述冷热循环的中间温度优选为2～4℃，进一步优选为2.5～3.5℃，更优选为2.8～3.2℃，到达中间温度后的保温时间优选为25～35min，进一步优选为27～33min，更优选为29～31min，由混合温度到达中间温度的降温速率优选为13～17℃/s，进一步优选为14～16℃/s，更优选为14.5～15.5℃/s。
在本发明中，所述冷热循环的目标温度优选为45～55℃，进一步优选为47～53℃，更优选为49～51℃，由冷热循环中间温度到达冷热循环目标温度的升温速率优选为1～3℃/min，进一步优选为1.5～2.5℃/min，更优选为1.8～2.2℃/min。
将混合溶液在中间温度为2～4℃下保温25～35min能够使分散的神经酰胺冻结成固体脂质颗粒；接着缓慢加热到混合神经酰胺乳液温度在45～55℃的过程中，脂质颗粒会爆裂成多个更加稳定的亚微米和纳米级颗粒；接着再通过不断的冷热循环促进神经酰胺乳液进一步发生脂质相变形成高稳定性与高透明的神经酰胺纳米脂质粒子。
在本发明中，在13～17℃/s的降温速率下，会形成许多较小的晶域，当降温速率下降时形成的晶域更少和更大，加热后会导致纳米颗粒的粒径变大。在1～3℃/min的升温速率中，较慢的加热速率为水相提供了更长的渗透时间，更有效的促进颗粒分解。相比之下，在较高加热速率下发生的熔融介导转变会缩短水渗透的时间，并最终导致纳米颗粒的粒径变大。
在本发明中，所述冷热循环的次数优选为2～4次，进一步优选为3次。
通过调节冷热循环的次数可以在相对较宽的范围内进行纳米颗粒的粒径调整。当次数较低时，脂质相变发生不完全，纳米颗粒具有不稳定的晶体形态与更大的粒径；当次数适当时，通过不断的冷热循环获得了稳定性与透明性能更优异的纳米粒子；当次数较高时，样品以纳米粒子的形式存在，冷热循环将不再影响纳米粒子的结构变化。
本发明还提供了所述制备方法得到的神经酰胺脂质纳米粒子。
本发明还提供了所述神经酰胺脂质纳米粒子在化妆品中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
称取1.5g卵磷脂与1.0g烷基糖苷，溶解于50mL蒸馏水中，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至其完全溶解，得乳化剂溶液。
称取1.0g神经酰胺与1.0g单月桂酸甘油二酯，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至溶解、混合均匀，得神经酰胺溶液。
将上述神经酰胺溶液以5mL/min的速率滴入乳化剂溶液中，在分散机12000rpm下搅拌3分钟后，维持混合溶液温度在65℃。
冷热循环：以15℃/s的冷却速率将混合溶液温度冷却至4℃，并在4℃的温度下平衡30分钟，使分散的脂质液滴冻结成固体脂质颗粒；随后2℃/min的升温速率加热到50℃，完成一次冷热循环过程。重复冷热循环过程3次后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。
将本实施例混合溶液冷热循环前和经过三次冷热循环后的混合溶液进行对比，具体如图1所示。
由图1可知，经过三次冷热循环，神经酰胺脂质纳米粒子的透明性明显提升。
实施例2
称取1.5g卵磷脂与1.0g烷基糖苷，溶解于50mL蒸馏水中，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至其完全溶解，得乳化剂溶液。
(2)称取1.0g神经酰胺与2.0g单月桂酸甘油二酯，加热至65℃，以500r/min的速率搅拌至溶解、混合均匀，得神经酰胺溶液。
将上述神经酰胺溶液以5mL/min的速率滴入上述乳化剂溶液中，在分散机13000rpm下搅拌2.5分钟后，维持混合溶液温度在65℃。
冷热循环：以15℃/s的降温速率将混合溶液冷却至4℃，并在4℃平衡30分钟，使分散的脂质液滴冻结成固体脂质颗粒；随后以2℃/min的升温速率加热到50℃，完成一次冷热循环过程。重复冷热循环3次后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。
实施例3
称取1.5g卵磷脂与1.0g烷基糖苷，溶解于50mL蒸馏水中，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至其完全溶解，得乳化剂溶液。
称取1.0g神经酰胺与3.0g单月桂酸甘油二酯，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至溶解、混合均匀，得神经酰胺溶液。
将上述神经酰胺溶液以5mL/min的速率滴入上述乳化剂溶液，在分散机14000rpm下搅拌2分钟，维持混合溶液温度在65℃。
冷热循环：以15℃/s的降温速率将混合溶液冷却至4℃，并在4℃平衡30分钟，随后以2℃/min的升温速率升至50℃，完成一次冷热循环过程。冷热循环3次后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。
实施例4
称取1.0g卵磷脂与1.0g烷基糖苷，溶解于50mL蒸馏水中，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至其完全溶解，得乳化剂溶液。
称取1.0g神经酰胺与2.0g单月桂酸甘油二酯，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至溶解、混合均匀，得神经酰胺溶液。
将上述神经酰胺溶液以5mL/min的速率滴入乳化剂溶液中，在分散机14000rpm下搅拌1分钟后维持混合溶液温度在65℃。
冷热循环：以15℃/s的降温速率降混合溶液冷却至4℃，并在4℃平衡30分钟，随后以2℃/min的升温速率升温至50℃，完成一次冷热循环，冷热循环3次后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。
实施例5
称取2.0g卵磷脂与1.0g烷基糖苷，溶解于50mL蒸馏水中，加热至65℃以500r/min速率搅拌至其完全溶解，得乳化剂溶液。
称取1.0g神经酰胺与2.0g单月桂酸甘油二酯，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至溶解、混合均匀，得神经酰胺溶液。
将上述神经酰胺溶液以5mL/min速率滴入乳化剂溶液中，在分散机12000rpm下搅拌3分钟，维持混合溶液温度在65℃。
冷热循环：以15℃/s的冷却速率将混合溶液降温至4℃，并在4℃平衡30分钟，随后以2℃/min的升温速率升温至50℃，完成一次冷热循环，重复冷热循环2次即得神经酰胺脂质纳米粒子。
实施例6
称取1.5g卵磷脂与0.5g烷基糖苷，溶解于50mL蒸馏水中，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至其完全溶解，得乳化剂溶液。
称取1.0g神经酰胺与2.0g单月桂酸甘油二酯，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至溶解、混合均匀，得神经酰胺溶液。
将上述神经酰胺溶液以5mL/min的速率滴入上述乳化剂溶液中，在分散机12000rpm下搅拌3分钟，维持混合溶液温度在65℃。
冷热循环：以15℃/s的降温速率降温至4℃，并在4℃平衡30分钟，随后以2℃/min的升温速率升温至50℃，完成一次冷热循环，重复冷热循环3次即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。
实施例7
称取1.5g卵磷脂与1.5g烷基糖苷，溶解于50mL蒸馏水中，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至其完全溶解，得乳化剂溶液。
称取1.0g神经酰胺与2.0g单月桂酸甘油二酯，加热至65℃以500r/min的速率搅拌至溶解、混合均匀，得神经酰胺溶液。
将上述神经酰胺溶液以5mL/min的速率滴入上述乳化剂溶液中，在分散机12000rpm下搅拌3分钟，维持混合溶液在65℃。
冷热循环，以15℃/s的降温速率将溶液降温至4℃，并在4℃平衡30分钟，随后以2℃/min的升温速率升温至50℃，完成一次冷热循环，重复冷热循环3次后即得神经酰胺脂质纳米粒子。
对比例1
与实施例2中唯一区别在于不添加单月桂酸甘油二酯，只采用单独的神经酰胺，其余反应条件均与实施例2相同。
使用马尔文纳米电位仪(Zetasizer Nano ZSP，英国)测量上述实施例1～7和对比例1制备的神经酰胺脂质纳米粒子储藏28d粒径变化。每个样品测量三次，计算平均值，具体测算结果如表1所示：
表1实施例1～7和对比例1储藏28d粒径变化结果
由表1可得，当单月桂酸甘油二酯含量不足时(实施例1)，所得神经酰胺纳米粒子平均粒径明显增大，这可能是脂质相变发生不完全导致部分脂质纳米粒子粒径较大，且随着储藏时间的增加，乳液粒径增大，乳液稳定性降低，比较实施例2、3，在一定范围内随着单月桂酸甘油二酯含量增加，神经酰胺纳米粒子平均粒径明显减少，脂质相变发生更完全，脂质纳米粒子储藏稳定性更优异；卵磷脂含量过低时(实施例4)，神经酰胺脂质纳米粒子平均粒径增大，这可能是卵磷脂负载混合油相过饱和，不足以完全乳化混合油相导致，比较实施例2、5，当卵磷脂含量提高时，脂质纳米粒子粒径明显减少，稳定性明显增高；当烷基糖苷含量较低时(实施例6)，神经酰胺脂质纳米粒子平均粒径增大，可能是因为水溶性表面活性剂含量不足以稳定脂质的结晶域，脂质相变发生时易发生聚集，产生较大粒径的纳米颗粒。比较实施例2、7，当烷基糖苷含量较高时，脂质结晶域稳定，脂质相变发生完全，形成更加稳定、粒径更小的亚微米和纳米级颗粒。比较实施例1～7与对比例1，实施例2效果最好，表明神经酰胺与适当比例的单月桂酸甘油二酯混合，在表面活性剂与乳化剂的作用下，神经酰胺粗乳液发生脂质相变形成了稳定性与透明度更高的神经酰胺脂质纳米粒子。
将本发明实施例1～7以及对比例1所得神经酰胺脂质纳米粒子进行透光率分析，具体步骤如下：
使用紫外可见分光分度计(U-T1810，中国)测量神经酰胺脂质纳米粒子在700nm波长下的透光率。每个样品神经酰胺质量浓度稀释为0.5％，重复测量三次，计算平均值，测试结果如表2所示：
表2实施例1～7以及对比例1透光率测试结果
由表2可得，当单月桂酸甘油二酯含量不足时(实施例1)，所得神经酰胺纳米粒子透光率明显下降，这可能是脂质相变发生不完全导致部分脂质纳米粒子粒径较大，对比实施例2、3，在一定范围内随着单月桂酸甘油二酯含量的增高时，神经酰胺纳米粒子透光率明显增加，脂质相变发生完全，脂质纳米粒子透光率增加；卵磷脂与神经酰胺混合油相的比例过低时(实施例4)，神经酰胺脂质纳米粒子透光率明显降低，这可能是卵磷脂负载混合油相过饱和导致；当烷基糖苷含量较低时(实施例6)，神经酰胺脂质纳米粒子透光率较低，可能是因为水溶性表面活性剂含量不足以稳定脂质的结晶域，脂质相变发生时易发生聚集，产生较大的纳米颗粒。在一定范围内增加烷基糖苷含量时，脂质结晶域变得稳定，脂质相变发生完全，形成更加稳定、粒径更小的亚微米和纳米级颗粒。比较实施例1～7与对比例1，实施例2效果最好，表明神经酰胺与适当比例的单月桂酸甘油二酯混合，在表面活性剂与乳化剂的作用下，神经酰胺粗乳液发生脂质相变形成了稳定性与透明度更高的神经酰胺脂质纳米粒子。
将本发明实施例1～7以及对比例1制备得到的神经酰胺脂质纳米粒子进行冻融稳定性分析，具体方式如下：
将实施例1～7以及对比例1制备得到的神经酰胺脂质纳米粒子在-20℃冻融8h，室温解冻，重复3次，使用马尔文纳米电位仪(Zetasizer Nano ZSP，英国)测量神经酰胺脂质纳米粒子粒径，测试结果如表3所示：
表3实施例1～7以及对比例1冻融稳定性分析结果
由表3可得，比较实施例1～7与对比例1，实施例2效果最好，表明本发明制备的神经酰胺脂质纳米粒子具有良好的稳定性与透明度。
由以上实施例可知，本发明提供了一种神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，包含以下步骤：将乳化剂溶液与神经酰胺溶液混合、冷热循环后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。本发明提供的制备方法过程简单，绿色环保、生产成本低，可有效解决神经酰胺在运载包埋过程中的不稳定与低透明的问题，通过不断的冷热循环获得稳定性与透明性皆良好的神经酰胺脂质纳米粒子。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
将乳化剂溶液与神经酰胺溶液混合、冷热循环后即得所述神经酰胺脂质纳米粒子。
2.如权利要求1所述神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述乳化剂溶液包含卵磷脂、烷基糖苷和水；
所述卵磷脂、烷基糖苷和水的质量体积比为1～2g：0.5～1.5g：40～60mL。
3.如权利要求2所述神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述神经酰胺溶液包含神经酰胺和单月桂酸甘油二酯；
所述神经酰胺和单月桂酸甘油二酯的质量比为0.5～1.5：1～3；
所述神经酰胺和卵磷脂的质量比为0.5～1.5：1～2。
4.如权利要求1所述神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述混合的温度为60～70℃。
5.如权利要求4所述神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述冷热循环的中间温度为2～4℃，到达中间温度后的保温时间为25～35min；
由混合温度到达冷热循环中间温度的降温速率为13～17℃/s。
6.如权利要求4或5所述神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述冷热循环的目标温度为45～55℃，由冷热循环中间温度到达冷热循环目标温度的升温速率为1～3℃/min。
7.如权利要求6所述神经酰胺脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述冷热循环的次数为2～4次。
8.权利要求1～7任一项所述制备方法得到的神经酰胺脂质纳米粒子。
9.权利要求8所述的神经酰胺脂质纳米粒子在化妆品中的应用。
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