CN117126117A - 一种阿福拉纳的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿福拉纳的制备方法,属于医药制备技术领域。现有的阿福拉纳的制备方法中,异噁唑环的生成步骤普遍存在收率低、成品杂质较多且不易于纯化,操作繁琐,产生的三废多的技术问题,本发明采用中间体I和中间体A经环化反应制得中间体II后,中间体II经脱甲基反应制得中间体III,中间体III与2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺盐酸盐经缩合制得阿福拉纳;有效克服上述技术问题,本发明的方法具有收率高、纯度好、操作简便、三废少、适合工业化生产的特点中间体II收率可达90%,纯度达99%,中间体III收率可达95%,纯度可达99%,最终制得的阿福拉纳HPLC纯度99%以上,收率84%以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域,具体涉及一种阿福拉纳的制备方法。
背景技术
阿福拉纳(Afoxolaner),通用名:阿福拉纳咀嚼片,商品名尼可信(NexGard),新一代犬用口服体外驱虫药,由勃林格殷格翰公司研制生产,属于异噁唑啉类药物。该药于2017年8月在中国获批上市,是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。其作用原理为:通过抑制GABA氯离子通道,使节肢动物神经高度兴奋导致死亡,是革命性强效杀虫剂。其中文化学名为4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异恶唑基]-氮-[2-氧-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺,结构式如下:
目前,该药物在宠物驱虫药领域中市场发展良好。
现有技术中,制备阿福拉纳重点在于异噁唑环的生成及侧链的引入,其中,异噁唑环的生成是关键步骤,现有的合成方法存在很多不足,如专利WO2009002809A2公开一种制备阿福拉纳的方法,该专利公开的制备路线较长,异噁唑环的生成步骤收率较低,较难纯化,且在最后对接步骤用到了催化剂存在下的插羰反应。专利WO2013021949A1中异噁唑环的合成采用两个相应的酮A、B先进行缩合,再与羟胺反应制得阿福拉纳;专利CN112457267A通过进行[3+2]成环反应制得阿福拉纳。以上制备阿福拉纳的方法,其异噁唑环生成步骤存在收率低、成品杂质较多且不易于纯化,杂质容易被带入成品中,而使得成品的精制更加困难,生产难度大,能耗高,成本较高操作繁琐,产生的三废多,在激烈的市场竞争下,无论是成本还是产品质量均难以有优势。
但是,发明人经研究发现,在异噁唑环合成之前引入侧链的方法存在有,原料不易获得,价格昂贵,且降低了分子极性的缺陷;同时,在后续环合反应的后处理过程中,。
因此,开发出新的、更适合产业化的、成本更低、纯度更高的制备阿福拉纳的方法十分必要。
发明内容
针对上述阿福拉纳的制备方法,其存在异噁唑环的生成步骤收率低、成品杂质较多且不易于纯化,操作繁琐,产生的三废多的技术问题,本发明提供一种阿福拉纳的制备方法,该方法具有收率高、纯度好、操作简便、三废少、适合工业化生产的特点。
为解决以上技术问题,本发明采用以下技术方案:
本发明提供一种阿福拉纳的制备方法,通过中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、缩合剂,在20℃-30℃温度条件下,经过缩合反应制得阿福拉纳;
具体的,所述中间体III在反应溶剂、缩合剂存在下,与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐于20℃-30℃温度条件下进行反应,反应完全后,经萃取、洗涤、减压浓缩、结晶、干燥,制得阿福拉纳;
更具体的,所述中间体III在反应溶剂DMF、缩合剂一1-羟基苯并三唑、缩合剂二1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下,与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐于20℃-30℃温度条件下进行反应,反应0.5-3h,加入三乙胺继续反应至反应完全,经萃取、洗涤、减压浓缩、结晶、干燥,制得阿福拉纳;
所述中间体III、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的摩尔比值为1:1至1:1.5。
所述中间体III、缩合剂1的摩尔比值为1:1至1:1.5。
所述中间体III、缩合剂2的摩尔比值为1:1至1:1.5。
所述中间体III,具有如下的结构式:
所述中间体III通过以下方法制备获得;
所述方法为,将中间体II溶解于甲醇中,加入氢氧化锂,在60℃-65℃温度条件下,反应2-6h后,经减压浓缩、加入甲基叔丁基醚,用盐酸调节PH<1,甲基叔丁基醚萃取,洗涤、去除溶剂,制得中间体III;
所述中间体II,具有如下的结构式:
所述中间体II与氢氧化锂的摩尔份比值为1:1.2至1:10。
所述中间体II的制备方法为,通过中间体A在溶剂、催化剂存在下、与中间体I在50℃-70℃温度条件下,经过成环反应制得中间体II;
具体的,所述中间体A在溶剂、催化剂存在下,中间体I溶解于DMF中,混合后于50℃-70℃温度条件下进行反应,反应完全后,经萃取、洗涤、减压浓缩、柱层析,制得中间体II;
更具体的,所述中间体A在溶剂N-甲基吡咯烷酮、催化剂N-甲基吗啉存在下,中间体I溶解于DMF中,混合后于58℃-62℃温度条件下进行反应,反应完全后,经甲基叔丁基醚萃取、氯化钠水溶液洗涤、减压浓缩、柱层析,制得中间体II;
所述中间体A、中间体I的摩尔比值为1:1至1:1.5。
所述中间体I、催化剂的摩尔比值为1:1至1:1.5。
所述中间体I,具有如下的结构式:
所述中间体A,具有如下的结构式:
中间体A可以通过市售渠道购买或者采用文献的方法自制。
与现有技术相比,本发明包括以下有益的技术效果:
1、本发明提供的一种全新的阿福拉纳的制备方法,通过创造性的设计关键中间体异噁唑环的生成步骤,采用中间体I和中间体A经环化反应制得中间体II后,中间体II经脱甲基反应制得中间体III,中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐经缩合制得阿福拉纳;有效克服现有的在异噁唑环生成步骤收率低、成品杂质较多且不易于纯化,操作繁琐,产生的三废多的技术问题,本发明的方法具有收率高、纯度好、操作简便、三废少、适合工业化生产的特点。
2、本发明的阿福拉纳的制备方法,中间体II收率可达90%,纯度达99%,中间体III收率可达95%,纯度可达99%,最终制得的阿福拉纳HPLC纯度99%以上,收率84%以上。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中,如“化合物1”和“式1所示的化合物”和“式1”的表述,表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例,对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中,min表示分钟;h表示小时;g表示克;ml表示毫升。
本发明中,HPLC表示高效液相色谱法。
本发明中,NMP表示N-甲基吡咯烷酮;MTBE表示甲基叔丁基醚;HOBT表示1-羟基苯并三唑;EDCl HCl表示1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
实施例1中间体II的制备
向100ml反应瓶中加入NMP(3.45ml),化合物A(4.92g,0.015mol),N-甲基吗啉(1.52g,0.015mol),控温58~62℃,滴加上述化合物I(2.63g,0.01mol)的DMF溶液(0.01mol),滴完,保温反应,取样HPLC监测AF12<0.2%;降温至常温,向反应液中加入50ml水,25ml MTBE,分层,水层用12.5ml MTBE萃取,合并有机层,分别用25ml水,25ml 20%的氯化钠溶液洗涤,有机相浓缩至干,得到粗品油状物,柱层析得中间体II,4.83g,收率90%,纯度91%。
实施例2中间体III的制备
向100ml反应瓶中加入中间体II(1g,0.002mol),甲醇20ml,氢氧化锂(0.48g,0.02mol)溶于4.5g水中,60℃~65℃下反应4h,取样HPLC中控监测中间体II无残留。将反应液浓缩蒸除甲醇和水,残余物加入20ml MTBE,滴加2M的盐酸调节PH<1,分层,水层用10mlMTBE萃取,合并有机相加入10ml水洗,10ml 20%氯化钠溶液洗涤,有机相蒸干溶剂,得到中间体III,0.96g,收率99%,纯度99%。
实施例3阿福拉纳的制备
控温20~30℃,向100ml反应瓶中加入中间体III(0.72g,0.0015mol),DMF(3.5ml),HOBT(0.2g,0.0018mol),EDCI.HCl(0.34g,0.0018mol),取样监测中控中间体III基本反应完全,加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(0.32g,0.00165mol),反应1h后,加入三乙胺(0.167g,0.00165mol),加完保温反应1h以上,取样HPLC中控监测基本反应完全。常温下,将反应液加入到20ml MTBE和30ml水中,搅拌分层,水层用10ml MTBE萃取,合并有机相,加入5%NaHCO3溶液30ml洗涤,分去水层,有机相再用20ml 20%氯化钠溶液洗涤,分去水层,有机相蒸干得到阿福拉纳粗品1g,加入3ml EA溶解,再加入9ml PE,降温至0℃,保温1h过滤,滤饼旋干得阿福拉纳,0.78g,收率84.2%,纯度99.6%。
实施例4工艺优化
按照实施例1中的方法,考察不同工艺参数对中间体II纯度和收率的影响。
表1工艺参数对中间体II纯度和收率的影响
实施例 | 1-1 | 1-2 | 1-3 | 1-4 | 1-5 |
摩尔比(化合物A:中间体I) | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.2 |
催化剂 | N-甲基吗啉 | 三乙胺 | 碳酸氢钠 | N-甲基吗啉 | N-甲基吗啉 |
温度 | 58~62℃ | 58-62℃ | 58-62℃ | 65-70℃ | 58~62℃ |
溶剂 | NMP | NMP | NMP | NMP | NMP |
收率/% | 91 | 75 | 82 | 85 | 88 |
纯度/% | 99 | 90 | 93 | 97 | 99 |
从表1可看出,碱的种类与反应温度对反应的收率和产品纯度影响很大,经过筛选,我们选择N-甲基吗啉为碱,反应温度58-60℃为反应的适宜条件,产品可以达到99%以上纯度,收率可达到91%。
按照实施例2中的方法,考察不同工艺参数对中间体III纯度和收率的影响。
表2工艺参数对中间体III纯度和收率的影响
实施例 | 2-1 | 2-2 | 2-3 | 2-4 | 2-5 |
摩尔比(催化剂:中间体II) | 10 | 10 | 10 | 10 | 2 |
催化剂 | 氢氧化锂 | 氢氧化锂 | 氢氧化锂 | 氢氧化锂 | 氢氧化锂 |
温度 | 60℃~65℃ | 25-30℃ | 0-10℃ | 70-80℃ | 60℃~65℃ |
溶剂 | 甲醇 | 甲醇 | 甲醇 | 甲醇 | 甲醇 |
反应时间/h | 4 | 12 | 24 | 2 | 12 |
收率/% | 99 | 30 | 20 | 96 | 95 |
纯度/% | 99 | 95 | 91 | 99 | 99 |
从表2可看出,氢氧化锂的当量和温度对反应速率、产品纯度和收率影响大,综合考虑,我们选择10当量氢氧化锂在60℃-65℃下水解反应,几乎定量拿到产品,纯度可达99%以上。
按照实施例3中的方法,考察不同工艺参数对阿福拉纳纯度和收率的影响。
表3工艺参数对阿福拉纳纯度和收率的影响
从表3可看出,溶剂种类影响反应纯度,DMF作溶剂时,纯度可达99.6%,DCM和THF作溶剂时,反应非均相,反应时间延长,效果也差一些,还有新的杂质生产,反应温度影响反应速率,最终选择20-30℃作为最优条件。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述方法为,中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、缩合剂,在20℃-30℃温度条件下,经过缩合反应制得阿福拉纳;
所述中间体III,具有如下的结构式:
所述中间体III通过以下方法制备获得;
将中间体II溶解于甲醇中,加入氢氧化锂,在60℃-65℃温度条件下,反应2-6h后,经减压浓缩、加入甲基叔丁基醚,用盐酸调节PH<1,甲基叔丁基醚萃取,洗涤、去除溶剂,制得中间体III;
所述中间体II,具有如下的结构式:
所述中间体II的制备方法为,通过中间体A在溶剂、催化剂存在下、与中间体I在50℃-70℃温度条件下,经过成环反应制得中间体II;
所述中间体I,具有如下的结构式:
所述中间体A,具有如下的结构式:
2.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述中间体III、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的摩尔比值为1:1至1:1.5。
3.根据权利要求1或2所述的阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述缩合剂包括缩合剂一和缩合剂二,所述缩合剂一为1-羟基苯并三唑,所述缩合剂二为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
4.根据权利要求1-3任一所述的阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述中间体III、缩合剂1的摩尔比值为1:1至1:1.5。
5.根据权利要求1-3任一所述的阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述中间体III、缩合剂2的摩尔比值为1:1至1:1.5。
6.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述中间体II与氢氧化锂的摩尔份比值为1:1.2至1:10。
7.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述中间体A、中间体I的摩尔比值为1:1至1:1.5。
8.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述中间体I、催化剂的摩尔比值为1:1至1:1.5。
9.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述中间体III在反应溶剂、缩合剂存在下,与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐于20℃-30℃温度条件下进行反应,反应完全后,经萃取、洗涤、减压浓缩、结晶、干燥,制得阿福拉纳。
10.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法,其特征在于,所述中间体III在反应溶剂DMF、缩合剂一1-羟基苯并三唑、缩合剂二1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下,与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐于20℃-30℃温度条件下进行反应,反应0.5-3h,加入三乙胺继续反应至反应完全,经萃取、洗涤、减压浓缩、结晶、干燥,制得阿福拉纳。
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