CN117122620A - Akkermansia muciniphila在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎的产品中的应用 - Google Patents
Akkermansia muciniphila在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎的产品中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于微生物技术领域，具体涉及Akkermansia muciniphila在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎产品中的应用。本发明提供了Akkermansia muciniphila在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎的产品中的应用，所述Akkermansia muciniphila保藏于CGMCC，保藏编号为CGMCC No.20955。本发明提供的Akkermansia muciniphila可显著提高疼痛阈值，明显缓解踝关节水肿，显著抑制踝关节的氧化损伤，显著抑制血清中的炎症反应，显著下调关节中ERK1/2、COX‑2、PGE2的mRNA表达水平，显著降低血清中的尿酸浓度。
Description
技术领域
本发明属于微生物技术领域，具体涉及Akkermansia muciniphila在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎的产品中的应用。
背景技术
关节炎(Arthritis)泛指发生在人体关节及其周围组织，由炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起的炎性疾病。关节炎的病因复杂，主要与自身免疫反应、感染、代谢紊乱、创伤、退行性病变等因素有关。临床表现包括：关节疼痛是关节炎最主要的表现；关节肿胀是关节炎症的常见表现，也是炎症进展的结果；关节功能障碍，关节疼痛及炎症引起的关节周围组织水肿，周围肌肉的保护性痉挛和关节结构被破坏。
痛风性关节炎(Gouty Arthritis，GA)是关节炎中的一种，是临床上最常见的急性炎症性关节炎，属于自限性免疫炎症反应。痛风性关节炎是因为嘌呤代谢障碍导致血尿酸水平升高和/或尿酸排泄障碍，从而导致细胞外液中的超饱和的尿酸不断形成尿酸钠结晶沉积于关节、滑膜、其他组织或器官而引起的一组临床综合征(Terkeltaub RA.[J].N EnglJ Med,2003,349:1647-1655.)。目前普遍认为高尿酸血症是痛风性关节炎发生最重要的生化基础。痛风性关节炎是由于尿酸水平长期升高至高于尿酸单钠(Mono sodium urate，MSU)晶体形成的饱和点而导致的一种晶体沉积性疾病。
既往的研究显示，作为内源性损伤相关的分子模式，MSU晶体与常驻组织的巨噬细胞、树突状细胞相互作用，激活NLRP3(NOD-like receptor Family，Pyrin DomainContaining Protein 3)炎症小体募集半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)，进而加工前白细胞介素-1β(Prosoma-interleukin-1β，pro-IL-1β)和前白细胞介素-18(Prosoma-interleukin-18，pro-IL-18)等炎症因子并使其成熟并释放(Martinon F,et al.Gout-associated Uric Acid Crystals Activate the NALP3 Inflammasome[J].Nature,2006,440(7081):237-241)。IL-1β和IL-6早在30多年前就有被报道参与痛风性关节炎的发作，MSU晶体诱导滑膜细胞和单核细胞产生IL-1β和IL-6，表明IL-1β和IL-6是急性痛风炎症反应的重要介质。
沉积在关节腔中的MSU被吞噬细胞、白细胞吞噬后，可破坏细胞的溶酶体等细胞器，释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质，引起局部血管扩张和通透性增加、血浆渗出、白细胞聚集等炎症反应；炎症细胞释放白介素(IL-1，IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子，激活环氧化酶-2(COX-2)合成前列素类(包括PEG2)，更使炎症范围进一步扩大(Cronstein B N.et al.Mechanistic Aspects ofInflammation and ClinicalManagement of Inflammation in Acute Gouty Arthritis[J].Journal of ClinicalRheumatology,2013,19(1):19-29.)。
临床上对于GA的治疗方式主要有物理治疗、药物治疗及手术治疗等。由于其发病机制复杂、病因多种多样，尚无药物能彻底根治痛风。临床上主要以秋水仙碱、非甾体抗炎药、类固醇药物及选择性环氧化酶-2抑制剂等缓解GA急性发作，并予以非布司他、别嘌醇等抑制尿酸合成药物以及苯溴马隆等促尿酸排泄的药物来降低尿酸水平，然而这些药物因存在胃肠道反应、过敏性皮疹甚至损害肝肾功能等风险，在临床应用中受到一定限制，也不适合长期服用。
因此，关节炎治疗领域需要更安全、有效的治疗方式。
中国专利申请202310182987.2公开了一种脆弱拟杆菌及其提取物荚膜多糖A在制备防治自身免疫性关节炎产品中的应用，所述脆弱拟杆菌，特别是保藏编号为CGMCCNo.10685的脆弱拟杆菌ZY-312提取物两性离子荚膜多糖A(PSA)，在体外能够抑制单核细胞分泌类风湿性关节炎免疫反应核心促炎因子TNF-α和IL-1β；在体内可通过抑制血清中IL-1β和IFN-γ含量，抑制炎症反应，降低关节炎评分、踝关节厚度和足爪容积。
韩国专利申请1020220190507公开了一种用于治疗代谢异常类风湿性关节炎的微生物组组合物，所述微生物组菌株已被证实在代谢异常小鼠模型中降低关节炎指数和发生率并保护关节损伤；此外，证实其调节Treg、Th17、B17、Th1和Th2的表达，增强线粒体功能，抑制IL-17的表达；通过根据微生物组给药改变和调节肠道菌群，证实了PBMC中Th17和Treg的表达得到控制，破骨细胞分化受到抑制，证实其对伴有代谢异常的类风湿性关节炎有效。
目前，本领域未发现可用于治疗痛风性关节炎的微生物。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明特此提出了Akkermansia muciniphila PROBIO(以下简称AKK PROBIO)在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎的产品中的应用。
生物保藏信息：
生物材料：AKK PROBIO
分类命名：Akkermansia muciniphila
保藏编号：CGMCC No.20955
保藏时间：2020年10月26日
保藏单位：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)。
发明人创造性地从健康人体中分离出一株Akkermansia muciniphila，已保藏于CGMCC，其保藏编号为CGMCC No.20955，并针对其进行形态分类学和生化遗传功能进行了鉴定和表征，探究了其在不同领域的应用(已同日递交其他专利申请)。
发明人惊奇地发现AKK PROBIO在抗肿瘤、认知疾病、代谢疾病、炎症疾病、骨关节疾病、心血管疾病等多个领域的应用均取得了出乎意料的正向效果。但考虑到中国专利法的实践，现对其中不具备单一性的各适应症分别申请保护。
本申请为针对AKK PROBIO在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎的产品中的应用进行保护。
基于中国专利法的实践，为避免出现同日提交的相同的发明创造。申请人将微生物形态分类学鉴定和生化遗传性能表征等相关实验数据仅记载在同日提交的微生物专利申请中，本申请未记载微生物相关信息，也未对微生物本身进行保护。出于有利于本发明的审查工作和快速了解发明人的前期工作，现在本申请的发明内容中对AKK PROBIO的相关信息进行简要披露。
一、AKK PROBIO
本部分的结论性信息为便于对本发明的审查工作，而非对本发明保护范围的限制。具体实验过程、实验结果记载于与本发明同日递交的微生物专利中。
1、Akkermansia muciniphila CGMCC No.20955经本发明人筛选、分离获得；
2、Akkermansia muciniphila CGMCC No.20955的保藏信息；
3、Akkermansia muciniphila CGMCC No.20955的16s rRNA；
4、Akkermansia muciniphila CGMCC No.20955生理、生化性能：
(1)疏水性：随时间的上升而上升，在60min时达到30％以上；
(2)自聚集性：随时间的上升而上升，在20h时趋于稳定，保持在52％左右；
(3)胃肠液耐受：
在胃液中的存活率随时间的延长呈下降趋势，在240min时存活率在85％左右；
在肠液中的存活率整体上呈下降趋势，在240min时存活率在80％以上；
(4)生物膜形成能力：弱性；
(5)急毒实验：
细菌回复突变试验结果显示，该菌株无致突变性；
小鼠通过急性灌胃高、中、低剂量的Akkermansia muciniphila CGMCC No.20955，未出现死亡现象；
受试组小鼠每天的体重变化与对照生理盐水组之间无显著性差异；
在急性灌胃期间，每天受试小鼠的摄食量变化与对照生理盐水组小鼠之间无显著性差异；
在急性灌胃期间，每天受试小鼠的血糖变化与对照生理盐水组小鼠之间无显著性差异；
急性灌胃组与对照生理盐水组小鼠的各项血液指标无显著差异；
肝脏中，受试小鼠肝脏中甘油三酯水平均极显著低于其对照生理盐水组小鼠；
血清中甘油三酯水平在受试小鼠与对照小鼠中无显著差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的胆固醇水平在血清和肝脏中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的胆汁酸水平在血清和肝脏中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的葡萄糖水平在血清和肝脏中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的总蛋白水平在血清和肝脏中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的谷丙转氨酶酶活力在血清和肝脏中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的谷草转氨酶酶活力在血清和肝脏中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的肌酐含量在血清中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的尿素氮浓度在血清中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肾脏、胸腺、大脑、睾丸、肺、胃及肠等主要器官重量基本无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的肝脏和肾脏无显著病理损伤。
(6)亚慢性毒性试验：
小鼠通过连续90天灌胃高、中、低剂量的AKK PROBIO，未出现死亡现象；
受试组小鼠每周的体重变化与对照生理盐水组之间无显著性差异；
在连续灌胃期间，每周受试小鼠的摄食量变化与对照生理盐水组小鼠之间无显著性差异；
在连续灌胃期间，每周中剂量灌胃小鼠的血糖变化与对照生理盐水组小鼠之间存在显著差异，其他组与对照组之间无显著性差异；
灌胃组与对照生理盐水组小鼠的各项血液指标无显著差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的甘油三酯水平在肝脏和血清中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的胆固醇水平在肝脏和血清中均无显著性差异；
灌胃中剂量小鼠与其对照组小鼠的胆汁酸水平在肝脏中具有显著性差异，而其他组与对照组在血清和肝脏中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的葡萄糖水平在肝脏和血清中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的总蛋白含量在肝脏和血清中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的谷丙转氨酶酶活力在血清和肝脏中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的谷草转氨酶酶活力在血清和肝脏中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的肌酐含量在血清中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的尿素氮浓度在血清中均无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肾脏、胸腺、大脑、睾丸、肺、胰腺、胃及肠等主要器官重量基本无显著性差异；
受试小鼠与其对照组小鼠的肝脏和肾脏无显著病理损伤；
受试小鼠与其对照组小鼠的血糖调节能力无显著性差异。
(7)药物敏感性分析：
经测定AKK PROBIO对氨苄西林、头孢曲松、头孢噻污、美罗培南、四环素、莫西沙星、氯霉素均敏感。
本发明的技术目的为提供一种可治疗关节炎，尤其是痛风性关节炎的微生物。
肠道微生物群(Gut microbiota)，是指定植于人体消化道内的微生物，它的数量多、种类复杂，由细菌、真菌、病毒和原生生物构成。由于其中的细菌研究最为广泛，因此，肠道微生物群又习惯地称为肠道菌群(Backhed F,et al.Host-bacterial mutualismin thehuman intestine[J].Science,2005,307(5717):1915-1920.)。肠道菌群不仅协助宿主消化食物及提供营养成分，还对宿主的健康有着深远的影响。已有研究表明：不同肠道微生物的结构和组成影响着宿主的营养物质加工、能量平衡、免疫功能、胃肠道发育等多种重要的生理活动，肠道菌群在人体的生长、发育、代谢等各个方面都发挥着重要作用(Wen L,etal.Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type1diabetes[J].Nature,2008,455(7216):1109-1113.)。
基于肠道菌群在宿主代谢和低度炎症的调节中起着重要作用，因此，可以通过调节肠道菌群的结构来实现改善人体健康状态的目标，而以肠道原籍菌为基础研发而成的益生菌有望成为许多疾病治疗的新方式。益生菌(Probiotics)指的是在宿主摄入足量后，定植于人体肠道内存活，且能够产生确切健康功效的有益微生物的总称。不同种类的益生菌发挥着各自不同的功能，益生菌大致分为传统的乳酸益生菌、非乳酸益生菌以及下一代益生菌，传统益生菌主要起着预防和保健的功效，下一代益生菌的研究方向着重在治疗和治愈疾病(Botina SG,et al.Classification of domestic probiotic cultures ofLactobacillus genus[J].Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol,2010(5):3-7.)。其中下一代益生菌主要包括阿克曼氏菌、脆弱拟杆菌、柔嫩梭菌等。Akkermansia muciniphila作为一种潜在的益生菌，是下一代益生菌的主要研究对象，具有广阔的医疗应用前景。
Akkermansia muciniphila是一种椭圆形、无鞭毛、不产芽孢的革兰氏阴性厌氧细菌，单细胞长轴为0.6μm-1.0μm，可单独或成对生长，在含有黏蛋白的培养基中还可抱团生长。菌落呈现白色菌膜，菌落之间通过丝状结构相连接，单菌落大小约为0.7mm(DerrienM.etal.Akkermansia muciniphila gen.nov.,sp.Nov.,a human intestinal mucin-degrading bacterium[J].INTERNATIONAL JOURNAL OF SYSTEMATIC ANDEVOLUTIONARYMICROBIOLOGY,2004,54(5):1469-1476.)。Akkermansia muciniphila为典型肠道厌氧菌，其分离和纯化难度极大，成功分离到的菌株十分有限。目前阿克曼氏菌属仅有从人粪便分离的Akkermansia muciniphila和从网状蟒蛇粪便中分离的嗜多糖阿克曼氏菌(A.glycaniphila)两个种(Ouwerkerk J P,et al.Akkermansia glycaniphila sp.nov.,an anaerobic mucin-degrading bacterium isolated from reticulated pythonfaeces[J].International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology,2016,66(11):4614-4620.)。但Akkermansia muciniphila细菌作为潜在益生菌，获得其纯培养株对于阐明该菌功能是必需的。
为了实现上述技术目的，本发明Akkermansia muciniphila在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎产品中的应用。
本发明提出的技术方案如下所示：
在一个方面，本发明提供了Akkermansia muciniphila在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎的产品中的应用，所述Akkermansia muciniphila保藏于CGMCC，保藏编号为CGMCCNo.20955。
在一个实施方案中，所述关节炎包括骨性关节炎、类风湿性关节炎、强直性关节炎、反应性关节炎、痛风性关节炎和风湿性关节炎。
在一个优选的实施方案中，所述关节炎为痛风性关节炎。
在一个实施方案中，所述产品包括所述Akkermansia muciniphila的存活形式或死亡形式、及其分离物和/或分泌物。
在一个实施方案中，所述Akkermansia muciniphila的存活形式可以为一切具有生物活性的Akkermansia muciniphila，例如：发酵液中的活菌，固体培养基中的活菌，发酵液沉淀中的活菌，发酵液上清中的活菌，自然界中天然存在的活菌，人或动物肠道内存在的活菌等。
在一个实施方案中，所述Akkermansia muciniphila的死亡形式可以为一切不具有生物活性的Akkermansia muciniphila，例如：发酵液中的死菌，固体培养基中的死菌，发酵液沉淀中的死菌，发酵液上清中的死菌，自然界中天然存在的死菌，人或动物肠道内存在的死菌等。
在一个实施方案中，所述产品包括食品、药物、药物原料或食品原料。
在一个实施方案中，所述食品可以为保健食品或膳食补充剂，即保健品。
在一个实施方案中，所述食品包括调味品、乳制品、饮料、饼干、冷冻饮品、糖果制品、酒类和食品添加剂等。
在一个优选的实施方案中，所述乳制品包括：
液体乳，例如：巴氏杀菌乳、高温杀菌乳、调制乳、灭菌乳、发酵乳等；
乳粉，例如：全脂乳粉、脱脂乳粉、部分脱脂乳粉、调制乳粉、乳清粉等；
其他乳制品，例如：炼乳、奶油、稀奶油、无水奶油、干酪、再制干酪、特色乳制品、浓缩乳。
在一个优选的实施方案中，所述饮料包括：
果蔬汁类及其饮料，例如：果汁、蔬菜汁、果浆、复合果蔬汁、浓缩果蔬汁；
蛋白饮料，例如：含乳饮料、植物蛋白饮料、复合蛋白饮料；
固体饮料，例如：蛋白固体饮料、果蔬固体饮料、茶固体饮料、咖啡固体饮料；
其他饮料，例如：咖啡饮料、植物饮料、风味饮料、运动饮料、营养素饮料、能量饮料、电解质饮料、饮料浓浆。
在一个优选的实施方案中，所述饼干包括：
酥性饼干、韧性饼干、发酵饼干、压缩饼干、曲奇饼干、夹心(注心)饼干、威化饼干、蛋圆饼干、蛋卷、煎饼、装饰饼干、水泡饼干。
在一个优选的实施方案中，所述冷冻饮品包括：
冰淇淋、雪糕、雪泥、冰棍、食用冰、甜味冰。
在一个优选的实施方案中，所述糖果制品包括：
糖果，例如：硬质糖果、奶糖糖果、夹心糖果、酥质糖果、焦香糖果(太妃糖果)、充气糖果、凝胶糖果、胶基糖果、压片糖果、流质糖果、膜片糖果、花式糖果；
巧克力及其制品；
代可可脂巧克力及其制品；
果冻，例如：果汁型果冻、果肉型果冻、果味型果冻、含乳型果冻。
在又一方面，本发明提供了一种益生菌制剂，所述益生菌制剂既可以作为食品使用，也可以作为保健品使用。
在一个实施方案中，其包括有效量的Akkermansia muciniphila的存活形式或死亡形式、及其分离物和/或分泌物，所述Akkermansia muciniphila保藏编号为CGMCCNo.20955。
在一个实施方案中，所述益生菌制剂还包括食品上可接受的辅料、食品上可接受的化合物、食品上可接受的蛋白质和/或多肽的至少一种。
在一个优选的实施方案中，所述食品上可接受的辅料选自赤藓糖醇、D-甘露糖醇、富马酸、甘油、果胶、海藻酸钾、海藻酸钠、滑石粉、焦磷酸钠、聚葡萄糖、卡拉胶、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、L-苹果酸、L(+)-酒石酸、麦芽糖醇、明胶、木糖醇、柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸脂肪酸甘油酯、琼脂、乳酸、乳酸钠、山梨酸及其钾盐、山梨糖醇、酸性红、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、甜菜红、维生素C、维生素E、氧化淀粉、乙醇、乙酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、α-环状糊精、γ-环状糊精和糊精中的至少一种。
在一个优选的实施方案中，所述食品上可接受的化合物可以为对人体有益的微量元素的化合物形式和/或其衍生物，例如硫酸铁、琥珀酸、硫酸锌、葡萄糖酸锌等；对人体有益的化合物，例如β-胡萝卜素、多酚类抗氧化物质、膳食纤维等。
在一个优选的实施方案中，所述食品上可接受的蛋白质和/或多肽包括大豆分离蛋白、肉蛋白、谷物蛋白、奶蛋白、植物多肽、动物多肽等。
在一个实施方案中，所述益生菌制剂的剂型包括液态制剂、固态制剂、半固态制剂或气态制剂。
在一个优选的实施方案中，所述液态制剂可以为液体调味品、液体乳制品、液体饮料等。
其中，液体乳制品可以为巴氏杀菌乳、高温杀菌乳、调制乳、灭菌乳、发酵乳、炼乳、奶油、稀奶油、无水奶油、特色乳制品、浓缩乳等；
液体饮料可以为果汁、蔬菜汁、果浆、复合果蔬汁、浓缩果蔬汁、含乳饮料、植物蛋白饮料、复合蛋白饮料、咖啡饮料、植物饮料、风味饮料、运动饮料、营养素饮料、能量饮料、电解质饮料等。
在一个优选的实施方案中，所述固态制剂可以为固体调味品、固体乳制品、固体饮料、饼干、糖果制品、冷冻饮品等。
其中，固体乳制品可以为全脂乳粉、脱脂乳粉、部分脱脂乳粉、调制乳粉、乳清粉、干酪、再制干酪等；
固体饮料可以为蛋白固体饮料、果蔬固体饮料、茶固体饮料、咖啡固体饮料；
在一个优选的实施方案中，所述饼干包括酥性饼干、韧性饼干、发酵饼干、压缩饼干、曲奇饼干、夹心(注心)饼干、威化饼干、蛋圆饼干、蛋卷、煎饼、装饰饼干、水泡饼干。
在一个优选的实施方案中，所述冷冻饮品包括雪糕、雪泥、冰棍、食用冰、甜味冰。
在一个实施方案中，所述半固体制剂包括饮料浓浆、冰淇淋等。
在一个实施方案中，每单位的益生菌制剂至少包含所述Akkermansiamuciniphila约108CFU/g或CFU/mL。
其中，每单位可以指每片、每剂、每丸、每滴丸、每胶囊等单位，本领域技术人员应知所述单位取决于制剂的剂型/载体形式，不构成对本发明的保护范围的限制。
在一个优选的实施方案中，每单位的益生菌制剂包含所述Akkermansiamuciniphila约108-1012CFU/g或CFU/mL。
在一个优选的实施方案中，每单位的益生菌制剂可以包含所述Akkermansiamuciniphila约109-1012CFU/g或CFU/mL。
在一个优选的实施方案中，每单位的益生菌制剂可以包含所述Akkermansiamuciniphila约109-1011CFU/g或CFU/mL。
在一个优选的实施方案中，每单位的益生菌制剂可以包含所述Akkermansiamuciniphila约109-1010CFU/g或CFU/mL。
在一个优选的实施方案中，每单位的益生菌制剂可以包含所述Akkermansiamuciniphila约1.0×109、1.1×109、1.2×109、1.3×109、1.4×109、1.5×109、1.6×109、1.7×109、1.8×109、1.9×109、2.0×109、2.1×109、2.2×109、2.3×109、2.4×109、2.5×109、2.6×109、2.7×109、2.8×109、2.9×109、3.0×109、3.1×109、3.2×109、3.3×109、3.4×109、3.5×109、3.6×109、3.7×109、3.8×109、3.9×109、4.0×109、4.1×109、4.2×109、4.3×109、4.4×109、4.5×109、4.6×109、4.7×109、4.8×109、4.9×109、5.0×109、5.1×109、5.2×109、5.3×109、5.4×109、5.5×109、5.6×109、5.7×109、5.8×109、5.9×109、6.0×109、6.1×109、6.2×109、6.3×109、6.4×109、6.5×109、6.6×109、6.7×109、6.8×109、6.9×109、7.0×109、7.1×109、7.2×109、7.3×109、7.4×109、7.5×109、7.6×109、7.7×109、7.8×109、7.9×109、8.0×109、8.1×109、8.2×109、8.3×109、8.4×109、8.5×109、8.6×109、8.7×109、8.8×109、8.9×109、9.0×109、9.1×109、9.2×109、9.3×109、9.4×109、9.5×109、9.6×109、9.7×109、9.8×109、9.9×109、1.0×1010CFU/g或CFU/mL。
在又一方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗关节炎的药物，所述药物包括有效量的Akkermansia muciniphila的存活形式或死亡形式、及其分离物和/或分泌物，所述Akkermansia muciniphila的保藏编号为CGMCC No.20955。
在一个实施方案中，所述关节炎可以为痛风性关节炎。
在一个实施方案中，所述Akkermansia muciniphila的存活形式可以为一切具有生物活性的Akkermansia muciniphila，例如：发酵液中的活菌，固体培养基中的活菌，发酵液沉淀中的活菌，发酵液上清中的活菌，自然界中天然存在的活菌，人或动物肠道内存在的活菌、冻干粉中的活菌等。
在一个实施方案中，所述Akkermansia muciniphila的死亡形式可以为一切不具有生物活性的Akkermansia muciniphila，例如：发酵液中的死菌，固体培养基中的死菌，发酵液沉淀中的死菌，发酵液上清中的死菌，自然界中天然存在的死菌，人或动物肠道内存在的死菌、冻干粉中的死菌等。
在一个实施方案中，所述药物还包括药学上可接受的辅料、药学上可接受的化合物、药学上可接受的蛋白质和/或多肽中的至少一种。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的辅料选自溶剂、稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂和抗氧化剂中的至少一种。
在一个实施方案中，所述药物的剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、粉雾剂、气雾剂、栓剂、滴剂和滴丸剂中的至少一种。
在一个优选的实施方案中，每单位的药物至少包含所述Akkermansiamuciniphila约108CFU/g或CFU/mL。
在一个优选的实施方案中，每单位的药物包含所述Akkermansia muciniphila约108-1012CFU/g或CFU/mL。
其中，每单位可以指每片、每剂、每丸、每滴丸、每胶囊等单位，本领域技术人员应知所述单位取决于药物的剂型/载体形式，不构成对本发明的保护范围的限制。
在一个优选的实施方案中，每单位的药物可以包含所述Akkermansiamuciniphila约109-1012CFU/g或CFU/mL。
在一个优选的实施方案中，每单位的药物可以包含所述Akkermansiamuciniphila约109-1011CFU/g或CFU/mL。
在一个优选的实施方案中，每单位的药物可以包含所述Akkermansiamuciniphila约109-1010CFU/g或CFU/mL。
在一个优选的实施方案中，每单位的益生菌制剂可以包含所述Akkermansiamuciniphila约1.0×109、1.1×109、1.2×109、1.3×109、1.4×109、1.5×109、1.6×109、1.7×109、1.8×109、1.9×109、2.0×109、2.1×109、2.2×109、2.3×109、2.4×109、2.5×109、2.6×109、2.7×109、2.8×109、2.9×109、3.0×109、3.1×109、3.2×109、3.3×109、3.4×109、3.5×109、3.6×109、3.7×109、3.8×109、3.9×109、4.0×109、4.1×109、4.2×109、4.3×109、4.4×109、4.5×109、4.6×109、4.7×109、4.8×109、4.9×109、5.0×109、5.1×109、5.2×109、5.3×109、5.4×109、5.5×109、5.6×109、5.7×109、5.8×109、5.9×109、6.0×109、6.1×109、6.2×109、6.3×109、6.4×109、6.5×109、6.6×109、6.7×109、6.8×109、6.9×109、7.0×109、7.1×109、7.2×109、7.3×109、7.4×109、7.5×109、7.6×109、7.7×109、7.8×109、7.9×109、8.0×109、8.1×109、8.2×109、8.3×109、8.4×109、8.5×109、8.6×109、8.7×109、8.8×109、8.9×109、9.0×109、9.1×109、9.2×109、9.3×109、9.4×109、9.5×109、9.6×109、9.7×109、9.8×109、9.9×109、1.0×1010CFU/g或CFU/mL。
在又一方面，本发明提供了一种预防、治疗和/或辅助治疗患有关节炎的受试者的方法，向所述受试者施用有效量的Akkermansia muciniphila的存活形式或死亡形式、及其分离物和/或分泌物、所述的益生菌制剂或所述的药物；
其中，所述Akkermansia muciniphila的保藏编号为CGMCC No.20955。
在一个优选的实施方案中，所述关节炎可以为痛风性关节炎。
与现有技术相比，本发明提供的AKK PROBIO至少具有以下有益效果：
(1)显著提高了疼痛阈值，相对于模型组，AKK-H组疼痛阈值升高了约1.2倍；
(2)明显缓解了踝关节水肿，相对于模型组，AKK-H组的踝关节肿胀程度减轻了约25％；
(3)显著抑制了踝关节的氧化损伤，相对于模型组，MPO酶活力下调了约74％，SOD酶活力升高了约3.4倍，GSH水平升高了约1.2倍，MDA水平下调了约51％；
(4)显著抑制了血清中的炎症反应，相对于模型组，AKK-H组IL-6的水平下调了约42％，IL-10的水平下调了约22％，IL-1β的水平下调了约29％，TNF-α的水平下调了约44％；
(5)显著下调了踝关节中ERK1/2、COX-2、PGE2的mRNA表达水平，相对于模型组，ERK1/2的表达水平下调了约60％，COX-2的表达水平下调了约40％，PGE2的表达水平下调了80％；
(6)显著下调了血清中的尿酸浓度，相对于模型组，尿酸浓度下调了约39％。
附图说明
图1示出了小鼠踝关节组织的HE染色结果。其中A为正常组小鼠踝关节组织的HE染色结果；B为模型组小鼠踝关节组织的HE染色结果；C为硫酸氨基葡萄糖组小鼠踝关节组织的HE染色结果；D为AKK-L组(施用低剂量AKK PROBIO)小鼠踝关节组织的HE染色结果；E为AKK-H组(施用高剂量AKK PROBIO)小鼠踝关节组织的HE染色结果。比例尺为200μm。
图2示出了小鼠踝关节组织中ERK1/2的mRNA表达情况。其中相同小写字母表示对应两组之间没有显著差异，不同小写字母表示对应两组之间有显著差异(p<0.05)。
图3示出了小鼠踝关节组织中COX-2的mRNA表达情况。其中相同小写字母表示对应两组之间没有显著差异，不同小写字母表示对应两组之间有显著差异(p<0.05)。
图4示出了小鼠踝关节组织中PGE2的mRNA表达情况。其中相同小写字母表示对应两组之间没有显著差异，不同小写字母表示对应两组之间有显著差异(p<0.05)。
具体实施方式
除非另有定义，否则本发明使用的所有技术术语和科技术语都具有如在本发明所属领域中通常使用的相同含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。
除非上下文另有明确说明，否则本文所用的表述“一种”和“一个”包括复数指代。例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞及本领域技术人员可知晓的等同物等等。
本文所用的术语“约”表示其后的数值的±20％的范围。在一些实施方式中，术语“约”表示其后的数值的±10％的范围。在一些实施方式中，术语“约”表示其后的数值的±5％的范围。
本文所用的术语“Akkermansia muciniphila”、“AKK”、“AKK PROBIO”，指保藏编号为CGMCC No.20955的Akkermansia muciniphila。
本文所用的术语“Akkermansia muciniphila的存活形式”，是指具有可培养性、可转录性、代谢活性、细胞膜完整性中至少一种性质的Akkermansia muciniphila。其中可培养性是指细菌在培养基上形成菌落的能力；可转录性是指细菌的细胞产生mRNA的能力，代谢活性是指细菌能够表现出与其新陈代谢相关的生命现象，如氧化还原能力、呼吸、具有活性酶以及基质摄取能力等；细胞膜完整性指的是细菌的细胞膜没有受到破坏。
反之，则为“Akkermansia muciniphila的死亡形式”。
本文所用的术语“分离物”，是指特定的微生物个体从群体中或从混杂的微生物群体中分离出来，并以一定介质存在的微生物物质。其中所述介质包括发酵液上清、发酵液沉淀、细菌悬液、冻干粉等。
本文所用的术语“分泌物”，是指特定的微生物个体在生长或代谢过程中分泌的产物，包括代谢产物，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、琥珀酸、酒石酸等；胞外产物，例如蛋白质、脂肪、淀粉、纤维素、抗生素等。
本文所用的术语“食品”，是指各种供人食用或者饮用的成品和原料以及按照传统既是食品又是中药材的物品，但是不包括以治疗为目的的物品。
本文所用的术语“保健品”、“膳食补充剂”或“保健食品”，是指食品的一个种类，具有一般食品的共性，能调节人体的机能，适用于特定人群食用，但不以治疗疾病为目的。
本文所用的术语“食品原料”，是指用于食品加工的所有原料，包括食品主料、食品配料、食品添加剂。
本文所用的术语“药物原料”或“医药原料”，是指包含药品有效成分的原料药及作为其来源的生物、化学物质。
本文所用的术语“益生菌制剂”，是指根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常有益微生物或其促进物质制备成的制剂，具有维持或调整微生态平衡，防治疾病和增进宿主健康的作用。
本文所用的术语“受试者”，指参加一项临床试验，并作为试验用药品的接受者，包括患者、健康受试者。优选地，所述受试者为患者。
本文所用的术语“辅助治疗”，是指不直接用于预防或对抗疾病，使用目的为减轻治疗的副作用，提高患者耐受性，增强治疗的效果。用于辅助治疗的产品，通常指有助于促进主要药物吸收、预防或减少不良反应、增强机体功能的产品。
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所有试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购的常规产品。为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。这样的结构和技术在许多出版物中也进行了描述。
实施例1AKK PROBIO的培养
一级培养：取冻存于2mL甘油管中的AKK PROBIO，以10％的接种量于含有9mL脑心浸液肉汤(BHI，OXOID，货号：CM1032B)培养基中，37℃厌氧培养24-48h，进行一级培养，得到一级培养物。
二级培养：取一级培养物以5％的接种量接种至含有90mL的三角瓶中，37℃厌氧培养24h，得到二级培养物。
三级培养物：取二级培养物以5％的接种量接种至含有300mL的三角瓶中，37℃厌氧培养13h。
可选地，将向三级培养物中加入20％甘油管-80℃进行冷冻保藏。
实施例2测定AKK PROBIO对疼痛阈值的影响
本实施例的所有实验实施了三次平行测定，计算了平均值作为结果，并计算出标准偏差。实验结果以平均值±标准偏差的形式表示。同时，使用单因素方差分析测试各组数据之间是否有显著差异(p<0.05)。
2.1实验分组与样品处理
本实施例采用6周龄雄性BALB/c小鼠(20-22g)50只(购于上海斯莱克实验动物有限责任公司；硫酸氨基葡萄糖(购自美国Sigma公司)主要被用于治疗和预防全身各个部位的骨关节炎，在本实施例中被用作阳性对照；尿酸钠盐(2,6,8-三羟基嘌呤)(购自美国Sigma公司)被认为和痛风性关节病的发病机理和草酸钙结石的形成有关，在本实施例中被用于构建痛风性关节炎小鼠模型。
小鼠被随机分为5组，分别为正常组、模型组、硫酸氨基葡萄糖组、AKK PROBIO低剂量实验组(AKK-L)、AKK PROBIO高剂量实验组(AKK-H)，每组10只。正常组和模型组小鼠每日按0.1mL/10g.bw剂量灌胃蒸馏水，硫酸氨基葡萄糖组小鼠按195mg/kg.bw剂量灌胃硫酸氨基葡萄糖，AKK-L和AKK-H组小鼠分别按108CFU/kg.bw和109CFU/kg.bw灌胃Akk PROBIO，每天一次，持续7天。然后所有实验小鼠被异氟烷麻醉后，正常组小鼠的右爪胫跗关节(踝关节)内被注射50μL的PBS溶液。将尿酸钠盐50mg加入PBS缓冲液1mL中配置成混悬液，除模型组外其余小鼠右爪胫跗关节(踝关节)内被注射50μL混悬液诱导痛风性关节炎。小鼠苏醒后，继续按前7日灌胃样品的剂量继续灌胃对应样品7日。
2.2热板法测定疼痛阈值
热板法利用热刺激来在小鼠体内产生疼痛感。小鼠被放置在55℃的热板上，以刺激其足部产生疼痛反应，观察记录小鼠舔脚的时间来作为疼痛反应的指标。将5组小鼠依次分别置于热板上，分别观察每只小鼠舔右足的时间。疼痛阈值结果如表1所示。
表1小鼠疼痛阈值测定结果
*a-c，相同小写字母表示对应两组之间没有显著差异，不同小写字母表示对应两组之间有显著差异(p<0.05)。
结果显示，正常组小鼠的疼痛阈值(时间)最长，而模型组小鼠最短。相较于模型组，硫酸氨基葡萄糖和Akkermansia muciniphila菌能够显著(p<0.05)提高小鼠的疼痛阈值，且高剂量Akkermansia muciniphila提升疼痛阈值的效果强于硫酸氨基葡萄糖和低剂量的Akkermansia muciniphila。其中高剂量Akkermansia muciniphila的效果优于阳性药组(硫酸氨基葡萄糖组)，相对于模型组热板舔足时间提高了约1.2倍，效果显著。
实施例3测定AKK PROBIO对关节水肿和组织氧化状态的影响
本实施例的实验分组与样品处理同实施例2。
本实施例的所有实验实施了三次平行测定，计算了平均值作为结果，并计算出标准偏差。实验结果以平均值±标准偏差的形式表示。同时，使用单因素方差分析测试各组数据之间是否有显著差异(p<0.05)。
3.1测定AKK PROBIO对关节水肿的影响
本实施例使用数字卡尺分别测量各组小鼠的踝部直径，以评估踝部水肿的程度。踝部直径测定结果如表2所示。
表2小鼠踝部直径测定结果
*a-b，相同小写字母表示对应两组之间没有显著差异，不同小写字母表示对应两组之间有显著差异(p<0.05)。
结果显示，模型组的踝关节肿胀程度最大，硫酸氨基葡萄糖和Akkerman siamuciniphila能够显著(p<0.05)减轻关节炎造成的轻踝关节肿胀程度，且高剂量Akkermansia muciniphila的效果最好。相对于模型组，AKK-H组的踝关节肿胀程度减少了约25％。
3.2测定AKK PROBIO对组织氧化状态的影响
取各组小鼠踝关节组织0.1g，并将其加入到含有0.9mL生理盐水的肝组织中进行混合。随后，将混合后的组织样本以4000rpm的转速进行离心，离心时间为10min，以获取上清液。接下来，使用MPO、SOD、GSH和MDA检测试剂盒来测定组织匀浆上清液中的相关指标(均购自南京建成科技有限公司)。检测结果如表3所示。
表3小鼠踝关节组织的MPO、SOD、GSH酶活力和MDA水平
/>
*a-c，相同小写字母表示对应两组之间没有显著差异，不同小写字母表示对应两组之间有显著差异(p<0.05)。其中U/g中U为MPO酶活力，g为体重；U/mg中U为MPO酶活力，mg为体重；mg/g中mg为GSH质量，g为体重；nmol/mg中nmol为MDA物质的量，mg为体重。
结果显示，正常组小鼠踝关节组织的MPO酶活力和MDA水平最低，而SOD酶活力和GSH水平最高。模型组小鼠显示出了相反的趋势，踝关节组织的MPO活力和MDA水平最高，而SOD酶活力和GSH水平最低。经过硫酸氨基葡萄糖和Akkermansia muciniphila灌胃，关节炎小鼠踝关节组织的MPO酶活力和MDA水平下调，而SOD酶活力和GSH水平升高，且高剂量Akkermansia muciniphila的效果最为明显。
相对于模型组，AKK-H组的MPO酶活力下调了约74％，SOD酶活力升高了约3.4倍，GSH水平升高了约1.2倍，MDA水平下调了约51％。
实施例4测定AKK PROBIO对血清炎症细胞因子的影响
本实施例的实验分组与样品处理同实施例2。
本实施例的所有实验实施了三次平行测定，计算了平均值作为结果，并计算出标准偏差。实验结果以平均值±标准偏差的形式表示。同时，使用单因素方差分析测试各组数据之间是否有显著差异(p<0.05)。
取出各小组小鼠的全血样本在4℃下以4000rpm的转速离心10min获到上层血清。采用IL-6、IL-10、IL-1β、TNF-αELISA试剂盒(均购自美国Thermo Fisher公司)测定血清相关炎症指标。检测结果如表4所示。
表4小鼠血清的IL-6、IL-10、IL-1β、TNF-α的细胞因子水平
*a-d，相同小写字母表示对应两组之间没有显著差异，不同小写字母表示对应两组之间有显著差异(p<0.05)。其中ng/mL中ng为IL-6、IL-10、IL-1β或TNF-α的质量，mL为血清的体积。
结果显示，正常组小鼠血清的IL-6、IL-10、IL-1β、TNF-α的细胞因子水平最低，诱导关节炎小鼠血清的IL-6、IL-10、IL-1β、TNF-α的细胞因子水平显著上升(p<0.05)，硫酸氨基葡萄糖和Akkermansia muciniphila可以抑制细胞因子水平的上升，且高剂量Akkermansia muciniphila的抑制效果最好。
相对于模型组，AKK-H组IL-6的水平下调了约42％，IL-10的水平下调了约22％，IL-1β的水平下调了约29％，TNF-α的水平下调了约44％。
实施例5小鼠踝关节组织的病理学观察
本实施例的实验分组与样品处理同实施例2。
本实施例的所有实验实施了三次平行测定，计算了平均值作为结果，并计算出标准偏差。实验结果以平均值±标准偏差的形式表示。同时，使用单因素方差分析测试各组数据之间是否有显著差异(p<0.05)。
取各组小鼠的踝关节部位组织然后用10％多聚甲醛固定，再用由浓盐酸、福尔马林和蒸馏水混合成的脱钙固定液(10：9：81)进行脱钙20天。经过以上程序处理的踝关节组织样品经过石蜡包埋、切片，并进行了苏木精-伊红(H&E)染色，之后使用光学显微镜观察组织进行病理学变化的分析。
结果显示，模型组的踝关节切片中存在明显增加的炎症细胞浸润，而硫酸氨基葡萄糖和Akkermansia muciniphila的作用，关节炎小鼠炎症水平得到了控制，炎症细胞浸润也有所降低，随着Akkermansia muciniphila剂量的增加对踝关节炎症的抑制效果也越好，且高剂量Akkermansia muciniphila的效果优于硫酸氨基葡萄糖，已接近正常组织的水平(图1)。
实施例6测定AKK PROBIO对mRNA表达的影响
本实施例的实验分组与样品处理同实施例2。
本实施例的所有实验实施了三次平行测定，计算了平均值作为结果，并计算出标准偏差。实验结果以平均值±标准偏差的形式表示。同时，使用单因素方差分析测试各组数据之间是否有显著差异(p<0.05)。
取各组小鼠的踝关节组织1g，将踝关节组织置于容器中，加入9mL生理盐水，进行均匀混合。本实施例采用实时定量检测试剂盒与反转录试剂盒(均购自美国Thermo Fisher公司)检测相关基因的表达水平。然后加入1mL的RNAzol溶液，用于提取小鼠踝关节组织中的RNA。使用超微分光光度法测定在260nm和280nm处的吸光度值，以计算RNA的纯度和浓度，并将RNA的浓度调整为1μg/μL。然后，将经过反转录的cDNA生成，配制含有1μL cDNA的反应体系。其他试剂包括10μL SYBR Green PCR Master Mix，7μL无菌蒸馏水，上下游各1μL引物具体序列参见表5)溶液。将混合溶液放入定量PCR仪中进行反应，反应条件为95℃持续60s；95℃持续15s，进行40个循环；55℃持续30s；72℃持续35s；95℃持续30s；55℃持续35s。最后以GAPDH作为内参，按照2-ΔΔCt法对待测基因进行分析。
表5qPCR实验的引物序列
结果显示，模型组小鼠踝关节组织的ERK1/2、COX-2和PGE2 mRNA表达最高，而正常组小鼠相应表达最低。硫酸氨基葡萄糖和Akkermansia muciniphila可以下调关节炎小鼠踝关节组织的ERK1/2、COX-2和PGE2 mRNA表达，且高剂量Akkermansia muciniphila下调ERK1/2、COX-2和PGE2表达的能力最强(图2-图4)。
相对于模型组，AKK-H组ERK1/2的表达水平下调了约60％，COX-2的表达水平下调了约40％，PGE2的表达水平下调了80％。
实施例7AKK PROBIO对血清尿酸浓度的影响
本实施例的所有实验实施了三次平行测定，计算了平均值作为结果，并计算出标准偏差。实验结果以平均值±标准偏差的形式表示。同时，使用单因素方差分析测试各组数据之间是否有显著差异(p<0.05)。
本实施例的关节炎小鼠模型造模同实施例2。
实验分组：小鼠被随机分为6组，分别为正常组、模型组、硫酸氨基葡萄糖组、AKK低剂量实验组(AKK-L)、AKK高剂量实验组(AKK-H)、对照组(普通Akkermansia muciniphila，购自ATCC，CAT#：ATCC-BAA835)，每组10只。正常组和模型组小鼠每日按0.1mL/10g.bw剂量灌胃蒸馏水，硫酸氨基葡萄糖组小鼠按195mg/kg.bw剂量灌胃硫酸氨基葡萄糖。AKK-L和AKK-H组小鼠分别按108CFU/kg.bw和109CFU/kg.bw灌胃AKK PROBIO，每天一次，持续7天。对照组小鼠按109CFU/kg.bw灌胃ATCC-BAA835，每天一次，持续7天。
本实施例采用尿酸(UA)含量检测试剂盒(购自北京索莱宝科技有限公司，CAT#：BC1365)检测血清中的尿酸浓度。取出各小组小鼠的全血样本利用尿酸(UA)含量检测试剂盒测定小鼠血清的尿酸浓度。检测结果如表6所示。
表6小鼠血清的尿酸浓度
*a-c，相同小写字母表示对应两组之间没有显著差异，不同小写字母表示对应两组之间有显著差异(p<0.05)。其中μmol/L中μmol为尿酸物质的量，L为血清的体积。
结果显示，模型组的尿酸浓度最高，对照组、硫酸氨基葡萄糖组、AKK-L组和AKK-H组均可显著降低血清中的尿酸浓度，且高剂量AKK PROBIO的效果最好。相对于模型组，AKK-H组的尿酸浓度下调了约39％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (13)
1.Akkermansia muciniphila在制备预防、治疗和/或辅助治疗关节炎的产品中的应用，其特征在于，所述Akkermansia muciniphila保藏于CGMCC，保藏编号为CGMCCNo.20955；
优选地，所述关节炎包括骨性关节炎、类风湿性关节炎、强直性关节炎、反应性关节炎、痛风性关节炎和风湿性关节炎；
更优选地，所述关节炎为痛风性关节炎。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括所述Akkermansiamuciniphila的存活形式或死亡形式、及其分离物和/或分泌物；
优选地，所述产品包括食品、药物、药物原料和食品原料；
更优选地，所述食品包括保健品、调味品、乳制品、饮料、饼干、冷冻饮品、糖果制品、酒类和食品添加剂。
3.一种益生菌制剂，其特征在于，其包括有效量的Akkermansia muciniphila的存活形式或死亡形式、及其分离物和/或分泌物，所述Akkermansia muciniphila的保藏编号为CGMCCNo.20955。
4.根据权利要求3所述的益生菌制剂，其特征在于，所述益生菌制剂还包括食品上可接受的辅料、食品上可接受的化合物、食品上可接受的蛋白质和/或多肽的至少一种；
优选地，所述食品上可接受的辅料选自赤藓糖醇、D-甘露糖醇、富马酸、甘油、果胶、海藻酸钾、海藻酸钠、滑石粉、焦磷酸钠、聚葡萄糖、卡拉胶、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、L-苹果酸、L(+)-酒石酸、麦芽糖醇、明胶、木糖醇、柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸脂肪酸甘油酯、琼脂、乳酸、乳酸钠、山梨酸及其钾盐、山梨糖醇、酸性红、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、甜菜红、维生素C、维生素E、氧化淀粉、乙醇、乙酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、α-环状糊精、γ-环状糊精和糊精中的至少一种；
优选地，所述益生菌制剂的剂型包括液态制剂、固态制剂、半固态制剂或气态制剂。
5.根据权利要求3-4中任一所述的益生菌制剂，其特征在于，每单位的益生菌制剂至少包含所述Akkermansia muciniphila 108CFU/g或CFU/mL。
6.根据权利要求5所述的益生菌制剂，其特征在于，每单位的益生菌制剂包含所述Akkermansia muciniphila 108-1012CFU/g或CFU/mL。
7.根据权利要求6所述的益生菌制剂，其特征在于，每单位的益生菌制剂包含所述Akkermansia muciniphila 109-1012CFU/g或CFU/mL。
8.一种用于预防和/或治疗关节炎的药物，其特征在于，所述药物包括有效量的Akkermansia muciniphila的存活形式或死亡形式、及其分离物和/或分泌物，所述Akkermansia muciniphila的保藏编号为CGMCC No.20955；
优选地，所述关节炎为痛风性关节炎。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料、药学上可接受的化合物、药学上可接受的蛋白质和/或多肽中的至少一种；
优选地，所述药学上可接受的辅料选自溶剂、稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂和抗氧化剂中的至少一种；
优选地，所述药物的剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、粉雾剂、气雾剂、栓剂、滴剂和滴丸剂中的至少一种。
10.根据权利要求8-9中任一所述的药物，其特征在于，每单位的药物至少包含所述Akkermansia muciniphila 108CFU/g或CFU/mL。
11.根据权利要求10所述的药物，其特征在于，每单位的药物包含所述Akkermansiamuciniphila 108-1012CFU/g或CFU/mL。
12.根据权利要求10所述的药物，其特征在于，每单位的药物包含所述Akkermansiamuciniphila 109-1012CFU/g或CFU/mL。
13.一种预防、治疗和/或辅助治疗患有关节炎的受试者的方法，其特征在于，向所述受试者施用有效量的Akkermansia muciniphila的存活形式或死亡形式、及其分离物和/或分泌物、根据权利要求3-7中任一所述的益生菌制剂或权利要求8-12中任一所述的药物；
其中，所述Akkermansia muciniphila的保藏编号为CGMCC No.20955；
优选地，所述关节炎为痛风性关节炎。
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