CN117105211A - 中空碳质纳米泵制备方法及包含该纳米泵的药物载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供中空碳质纳米泵制备方法及包含该纳米泵的药物载体的制备方法，包括如下制备步骤：步骤1，将阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂与水混合得到溶液Ⅰ；将碳水化合物与水混合得到溶液Ⅱ；步骤2，将步骤1的得到的溶液Ⅰ与溶液Ⅱ充分混合，在150℃‑220℃温度条件下进行不同时长的水热反应；步骤3，步骤2反应后，经过冷却、抽滤、洗涤、烘干，得到中空碳质纳米泵材料。中空碳质纳米泵材料，克服了现阶段只能改变材料的颈长，不能对材料的大小、质地及极性进行调控的问题；基于结构修饰的中空碳质纳米泵材料，进行了药物装载。采用压力控制等技术对材料进行药物装载，从而调控载体对药物的装载能力与递送效率。
Description
技术领域
本发明涉及功能材料领域，特别是中空碳质纳米泵制备方法及包含该纳米泵的药物载体的制备方法。
背景技术
随着纳米材料合成工艺的发展，中空纳米颗粒的设计和制造，在基础研究和实际应用中都受到了极大的关注。具有中空结构的纳米材料，由于其具备空腔、质轻、低密度、高比表面积等特殊性能，在器件制备、催化反应、存储材料、生物医用材料等方面具有独特的优势。因此，在生物技术、医疗、制剂等领域具有广阔的应用前景。纳米材料形貌广泛，如碗状、不对称状、花瓶状等。其中，纳米颗粒中空结构与不对称结构的结合[Chen C,Wang H,Han C,et al.Asymmetric Flasklike Hollow Carbonaceous Nanoparticles Fabricatedby the Synergistic Interaction between Soft Template and Biomass.J Am ChemSoc.2017；139(7)：2657-2663.doi：10.1021/jacs.6b10841]。如瓶状的纳米颗粒(内部中空、结构壁上仅有一个开口)，由于独特的形貌、结构特性，使其成为生物医药应用领域中各类治疗药物的装载、封装、释放和递送的理想载体[Qiu J,Xu J,Xia Y.Nanobottles forControlled Release and Drug Delivery.Adv Healthc Mater.2021；10(4)：e2000587.doi：10.1002/adhm.202000587]。
在现有的制备瓶状纳米颗粒材料的技术中，只能改变材料的颈长，同时由于制备出的纳米颗粒内部空间有表面活性剂填充，药物装载较少，且未利用该载体材料对药物进行装载，也并没有将装载药物后在制备相关药物上进行应用。[Chen C,Wang H,Han C,etal.Asymmetric Flasklike Hollow Carbonaceous Nanoparticles Fabricated by theSynergistic Interaction between Soft Template and Biomass.J Am Chem Soc.2017；139(7)：2657-2663.doi：10.1021/jacs.6b10841][王勇,陈春红,韩传龙,邓江.中空炭材料的制备方法及其产品[P].浙江省：CN106082160B,2018-04-27.]
因此，本专利从生物、医疗及制剂应用出发，制备更加符合生物医药应用领域的纳米颗粒——中空碳质纳米泵。对材料的尺寸大小、质地及极性进行调控，满足材料对不同种类药物的装载需求。
发明内容
基于生物、医疗及制剂的实际需求出发，针对现有技术存在的不足，本发明提供了中空碳质纳米泵制备方法及包含该材料的药物载体，解决了现阶段纳米颗粒内部空间有表面活性剂填充，药物装载较少，中空碳质纳米泵的尺寸单一，只能改变中空碳材料的颈长，尺寸调整空间有限，质地、极性不可控，未利用该类型载体材料对药物进行装载等问题，为不同种类药物的装载提供更多的选择。
本发明采用如下技术方案：本发明一方面提供中空碳质纳米泵制备方法，包括如下制备步骤：
步骤1，将阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂与水混合得到溶液Ⅰ；将碳水化合物与水混合得到溶液Ⅱ；
步骤2，将步骤1的得到的溶液Ⅰ与溶液Ⅱ充分混合，在150℃-220℃温度条件下进行不同时长的水热反应；
步骤3，步骤2反应后，经过冷却、抽滤、洗涤、烘干，得到中空碳质纳米泵材料。
进一步，还包括步骤4，即对中空碳质纳米泵材料的修饰，将步骤3得到的材料分散在有机溶剂中，超声后离心，烘干，得到表面修饰后的中空碳质纳米泵材料。
进一步，步骤4的反应条件：压力环境为-1-1.2kg/cm2、100-300rpm/min的条件下对药物进行装载1-8h。
进一步，还包括步骤5，即对中空碳质纳米泵材料进行药物装载：将步骤4得到的材料分散在药物溶液中，在压力控制条件下进行药物装载。干燥后得到药物装载完毕的中空碳质纳米泵材料。
进一步，还包括步骤6，即中空碳质纳米泵材料药物释放：根据药物分子量大小，将步骤5得到的载药材料放入透析袋中，在振荡器内以一定条件进行药物释放与检测。
进一步，阴离子表面活性剂为油酸和/或油酸钠，非离子表面活性剂为吐温80、吐温20、和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物(P123)中的一种或几种。
进一步，步骤1中，反应时间为21h-60h。
进一步，步骤3得到的材料分散在有机溶剂中进行超声、离心、得到结构修饰的中空碳质纳米泵材料；有机溶剂为浓度50％-100％的乙醇溶液，超声时间为60-120min，超声的温度为20-40℃；离心转速为4500-9500rpm/min，离心时间为3-10min；烘干温度为50-100℃，烘干时间为2-24h。
进一步，中空碳质纳米泵材料药物释放的条件为：在MW 10000-14000的透析袋中进行释放，释放转速为75-150rpm/min，释放温度为20-37℃，释放时间为1-24h。
进一步，中空碳质纳米泵粒径为100nm-20μm。
进一步，中空碳质纳米泵Zeta电位范围±40－±60较好的稳定性，pH依赖。
进一步，中空碳质纳米泵表面活性剂包括：阴离子、非离子和阳离子表面活性剂。
进一步，中空碳质纳米泵的杨氏模量范围1MPa～10GPa。
进一步，中空碳质纳米泵的比表面积介于比表面积范围50-600m2/g。
本发明还提供包含中空碳质纳米泵的药物载体的制备方法，将材料分散在待载药物溶液中，通过在压力调控的环境下进行装载，得到所述载体药物，环境压力值为-1-1.2kg/cm2，装载时间为1-8h。
与现有技术相比本发明具有以下特点和有益效果：
(1)本发明提供的中空碳质纳米泵制备方法及包含该纳米泵的药物载体的制备方法，克服了现阶段只能改变材料的颈长，不能对材料的大小、质地及极性进行调控、并且没有将其应用于对药物进行装载中的问题。
(2)本发明将提供的中空碳质纳米泵制备方法及包含该纳米泵的药物载体的制备方法，进行了药物装载。采用压力控制等技术对材料进行药物装载，从而调控载体对药物的装载能力与递送效率。
(3)通过表征手段，进一步明确中空碳质纳米泵的形貌、尺寸、及相关的理化性质。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的主要目的和其它优点可通过在说明书、权利要求书中所特别指出的方案来实现和获得。
附图说明
图1为本发明所述的使用油酸钠：吐温80质量比1:1.2，160℃，反应21h制备的小体积中空碳质纳米泵材料SEM图。
图2为本发明所述的使用油酸：P123质量比1:1.2，160℃，反应21h制备的小体积中空碳质纳米泵材料SEM图。
图3为本发明所述的使用油酸钠：吐温80质量比1:3，160℃，反应40h制备的中体积中空碳质纳米泵材料SEM图。
图4为本发明所述的使用油酸钠：吐温80质量比1:12.4，160℃，反应21h制备的大体积中空碳质纳米泵材料SEM图。
图5为本发明所述的使用油酸钠：吐温80：P123质量比1:0.6:0.6，160℃，反应21h制备的表面粗糙的中空碳质纳米泵材料SEM图。
图6为本发明所述的使用油酸钠：吐温20质量比1:12，160℃，反应21h制备的柔性中空碳质纳米泵材料SEM图。
图7为材料修饰前，内部具有亲油性的中空碳质纳米泵材料SEM图。
图8为材料修饰后，内部具有亲水性的中空碳质纳米泵材料SEM图。
图9为本发明所述的使用油酸钠：P123质量比1:1.2，160℃，反应12h制备的短颈中空碳质纳米泵材料SEM图。
图10为本发明所述的使用油酸钠：P123质量比1:1.2，160℃，反应21h制备的中长颈中空碳质纳米泵材料SEM图。
图11为本发明所述的使用油酸钠：P123质量比1:1.2，160℃，反应24h制备的长颈中空碳质纳米泵材料SEM图。
图12为不同体积中空碳质纳米泵材料装载二甲双胍后的释放曲线。
图13为不同颈长中空碳质纳米泵材料装载二甲双胍后的释放曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了中空碳质纳米泵材料的结构修饰方法及药物装载、释放方法，具体实方式如下：
步骤1，将阴离子表面活性剂可以为包括油酸、油酸钠，非离子表面活性剂可以为吐温80、吐温20、P123，与水混合得到溶液Ⅰ；将碳水化合物与水混合得到溶液Ⅱ。其中，溶液Ⅰ中阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂质量和与水的比例范围为1:20-1:350；
溶液Ⅱ中碳水化合物与水的比例范围是1:10-1:15；阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂的质量比范围为1:1-1:15。
其中，P123为聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物。
进一步，调节材料尺寸时，阴离子表面活性剂为油酸，非离子表面活性剂为P123，油酸与P123的质量比为1:1.2，小体积。
阴离子表面活性剂为油酸钠，非离子表面活性剂为吐温80，油酸钠与吐温80的质量比为1:1.2，小体积；1:3，中体积；1:12.4，大体积。
调节材料质地时，制备柔性材料，阴离子表面活性剂为油酸钠，非离子表面活性剂为吐温20，油酸钠与吐温20的质量比为1:10；调节材料表面特征时，阴离子表面活性剂为油酸钠，非离子表面活性剂为吐温80和P123，油酸钠：吐温80：P123的质量比为1:0.6:0.6，可制备出表面粗糙的材料。制备不同颈长的材料时，阴离子表面活性剂为油酸钠，非离子表面活性剂为P123，油酸钠与P123的质量比为1:1.2。
步骤2，将步骤1的得到的两种溶液充分混合，在150-220℃温度条件下进行水热反应。其中，反应时间为21h-60h。
步骤3，将步骤2得到的产物进行水洗。以0.45μm水系滤膜对反应溶液体系进行抽滤，去离子水洗涤4次。将抽滤后的物质在50-100℃下进行烘干，烘干时间为2-24h，得到中空碳质纳米泵材料。
作为优选，步骤3中的烘干温度为50-60℃，烘干时间为4-5h。
其中，其中，中空碳质纳米泵粒径为100nm-20μm。中空碳质纳米泵Zeta电位范围±40－±60较好的稳定性，pH依赖。中空碳质纳米泵表面活性剂包括：阴离子、非离子和阳离子表面活性剂。中空碳质纳米泵的杨氏模量范围1MPa～10GPa。中空碳质纳米泵的比表面积介于比表面积范围50-600m2/g。
步骤4，将步骤3得到的材料分散在有机溶剂中进行超声、离心、得到结构修饰的中空碳质纳米泵材料。其中，有机溶剂为浓度50％-100％的乙醇溶液，超声时间为60-120min，超声的温度为20-40℃；离心转速为4500-9500rpm/min，离心时间为3-10min；烘干温度为50-100℃，烘干时间为2-24h。
进一步的，有机溶剂为50％的乙醇溶液，超声时间为60min，温度为40℃，离心转速为7500rpm/min，时间为5min，60℃烘干4h。中空碳质纳米泵与50％的乙醇溶液的比例为1g:250mL。
步骤5，将步骤4得到的材料分散在药物溶液中，材料在-1-1.2kg/cm2压力环境、100-300rpm/min的条件下对药物进行装载1-8h，干燥后得到装载好药物的中空碳质纳米泵材料。
作为优选，真空压力值为-1kg/cm2，吸附时间为5-8h，搅拌转速为200rpm/min。
步骤6，将步骤5中装载药物的材料放入截留分子量为MW 10000-14000的透析袋中进行释放，释放转速为75-150rpm/min，释放温度为20-37℃，释放时间为1-24h。
进一步，透析袋截留分子量为MW 14000，在75rpm/min，37℃下释放1-5h。
实施例
制备方式如上所述，调节反应物计量。参见图1-图6所示：
图1为使用油酸钠：吐温80质量比1:1.2，160℃，反应21h制备的小体积中空碳质纳米泵材料SEM图。图2为使用油酸：P123质量比1:1.2，160℃，反应21h制备的小体积中空碳质纳米泵材料SEM图。图3为使用油酸钠：吐温80 质量比1:3，160℃，反应40h制备的中体积中空碳质纳米泵材料SEM图。图4为使用油酸钠：吐温80质量比1:12.4，160℃，反应21h制备的大体积中空碳质纳米泵材料SEM图。图5为使用油酸钠：吐温80：P123质量比1:0.6:0.6，160℃，反应21h制备的表面粗糙的中空碳质纳米泵材料SEM图。图6为使用油酸钠：吐温20质量比1:12，160℃，反应21h制备的柔性中空碳质纳米泵材料SEM图。
通过调节油酸钠：吐温80\吐温20的质量比，可以有效调控中空碳质纳米泵材料的形貌大小。
图7和图8分别为材料修饰前、修饰后，内部具有亲油性的中空碳质纳米泵材料SEM图、内部具有亲水性的中空碳质纳米泵材料SEM图。在中空碳质纳米泵材料的表面修饰方面，SEM表明修饰前中空碳质纳米泵材料内部空间会被大量表面活性剂填充，修饰后其内部空间的表面活性剂可被有效洗脱，材料内部的有效可装载体积得以扩大。被修饰的材料用量、有机溶剂、水的比例及洗脱温度与时间，是影响材料修饰效果的主要因素。有机溶剂比例较少会导致材料修饰不完全，即材料内部空间的表明活性剂清除不完全。有机溶剂比例过高，以及反应时间过长，会导致材料的形貌与结构不稳定。
除此之外，未经修饰的中空碳质纳米泵内部空间具有亲油性的表面活性剂，使材料具备亲油性，可实现对油溶性药物的装载，简化了油溶性药物成药性的制备工艺，有利于油溶性药物的装载、递送与吸收。经过有机溶剂修饰后的中空碳质纳米泵材料则具有了亲水性，适用于水溶性药物的装载、递送与吸收。
图9为使用油酸钠：P123质量比1:1.2，160℃，反应12h制备的短颈中空碳质纳米泵材料SEM图。图10为使用油酸钠：P123质量比1:1.2，160℃，反应21h制备的中长颈中空碳质纳米泵材料SEM图。图11为本发明所述的使用油酸钠：P123质量比1:1.2，160℃，反应24h制备的长颈中空碳质纳米泵材料SEM图。
通过调节水热反应的时长，可以有效调控中空碳质纳米泵材料颈的长短。
载药后表现情况：
参看图12不同体积中空碳质纳米泵材料装载二甲双胍后的释放曲线。
在相同释放条件下，单纯二甲双胍在溶解介质中迅速释放溶解，释放质量在释放初即为最大质量。小体积中空碳质纳米泵材料，由油酸钠：吐温80质量比1:1.2，160℃，反应21h制备而得；中体积中空碳质纳米泵材料，由油酸钠：吐温80质量比1:3，160℃，反应40h制备而得。
材料装载同等质量二甲双胍在释放时，由于中空碳质纳米泵材料的介入，延缓了二甲双胍的释放速度。其中，在二甲双胍的缓释阶段时间区间为0-60min。除此之外，小体积中空碳质纳米泵材料对二甲双胍的释放速度及释放质量小于中体积中空碳质纳米泵材料。由此可知，通过调节材料的大小，可以实现对药物释放速度及释放量的有效控制。
参看图13不同颈长中空碳质纳米泵材料装载二甲双胍后的释放曲线。
在相同释放条件下，单纯二甲双胍在溶解介质中迅速释放溶解，释放质量在释放初即为最大质量。短颈中空碳质纳米泵材料，由油酸钠：P123质量比1:1.2，160℃，反应12h制备而得、中长颈中空碳质纳米泵材料，由油酸钠：P123质量比1:1.2，160℃，反应21h制备而得。
材料装载同等质量二甲双胍在释放时，由于中空碳质纳米泵材料的介入，延缓了二甲双胍的释放速度。其中，短颈中空碳质纳米泵材料对二甲双胍的释放速度及释放的质量小于中长颈中空碳质纳米泵材料。由此可知，通过调节材料颈长，可以实现对药物释放速度及释放量的有效控制。
在中空碳质纳米泵材料对药物的装载方面。装载药物时的搅拌速度及压力控制，对材料的药物装载起到了重要作用。在药物装载过程中，适当转速下的搅拌可让药物均匀分散的同时增加与材料充分接触；通过外部压力控制，可将药物充分装载至材料空腔中。
具体的药物装载过程为：将材料分散在待载药物溶液中，通过在压力调控的环境下进行装载，得到所述载体药物，环境压力值为-1-1.2kg/cm2，装载时间为1-8h。
在载药材料释放及应用方面，对药物的释放具有调控作用。即降低药物释放速度的同时，延长药物的释放时间，从而有效实现药物的递送与吸收。
综上，本发明提供的方法中，阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂的比例决定了材料的尺寸、质地、表面特征及材料表面性状。通过调节阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂的比例，可精准调整材料的尺寸，实现药物的不同给药速度和不同剂量的调控。此外，还可以通过其他反应物比例的调节，实现材料刚性与柔性及材料表面粗糙与光滑度的有效调节。
在该方法的水热反应结束后，对产物的分离与纯化方式，决定了材料的纯度以及后续的药物装载性能。使用常规中速定性滤纸会出现穿滤等问题，不利于材料的有效收集。采用恰当孔径的水系滤膜，不仅可以快速有效除去杂质，还可以确保较高的产率。
以上所述仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.中空碳质纳米泵制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：步骤1，将阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂与水混合得到溶液Ⅰ；将碳水化合物与水混合得到溶液Ⅱ；步骤2，将步骤1的得到的溶液Ⅰ与溶液Ⅱ充分混合，在150℃-220℃温度条件下进行不同时长的水热反应；步骤3，步骤2反应后，经过冷却、抽滤、洗涤、烘干，得到中空碳质纳米泵材料。
2.如权利要求1所述的中空碳质纳米泵制备方法，其特征在于，还包括步骤4，即对中空碳质纳米泵材料的修饰，将步骤3得到的材料分散在有机溶剂中，超声后离心，烘干，得到表面修饰后的中空碳质纳米泵材料。
3.如权利要求2所述的中空碳质纳米泵制备方法，其特征在于，步骤4的反应条件：压力环境为-1-1.2kg/cm2、100-300rpm/min的条件下对药物进行装载1-8h。
4.如权利要求2所述的中空碳质纳米泵制备方法，其特征在于，还包括步骤5，即对中空碳质纳米泵材料进行药物装载：将步骤4得到的材料分散在药物溶液中，在压力控制条件下进行药物装载。干燥后得到药物装载完毕的中空碳质纳米泵材料。
5.如权利要求4所述的中空碳质纳米泵制备方法，其特征在于，还包括步骤6，即中空碳质纳米泵材料药物释放：根据药物分子量大小，将步骤5得到的载药材料放入透析袋中，在振荡器内以一定条件进行药物释放与检测。
6.如权利要求1所述的中空碳质纳米泵制备方法，其特征在于，阴离子表面活性剂为油酸和/或油酸钠，非离子表面活性剂为吐温80、吐温20、和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的中空碳质纳米泵制备方法，其特征在于，步骤1中，反应时间为21h-60h。
8.如权利要求1所述的中空碳质纳米泵制备方法，其特征在于，步骤3得到的材料分散在有机溶剂中进行超声、离心、得到结构修饰的中空碳质纳米泵材料；有机溶剂为浓度50％-100％的乙醇溶液，超声时间为60-120min，超声的温度为20-40℃；离心转速为4500-9500rpm/min，离心时间为3-10min；烘干温度为50-100℃，烘干时间为2-24h。
9.如权利要求5所述的中空碳质纳米泵制备方法，其特征在于，中空碳质纳米泵材料药物释放的条件为：在MW 10000-14000的透析袋中进行释放，释放转速为75-150rpm/min，释放温度为20-37℃，释放时间1-24h。
10.包含中空碳质纳米泵的药物载体的制备方法，其特征在于，将材料分散在待载药物溶液中，通过在压力调控的环境下进行装载，得到所述载体药物，环境压力值为-1-1.2kg/cm2，装载时间为1-8h。
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