CN117100869A - 一种生物基pH敏感型纳米材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物基pH敏感型纳米材料及其制备方法，其制备方法为：在有机溶剂中，将强心酚和强碱反应，生成中间体；在有机溶剂中，将氯乙酸与所述中间体反应；中和、提纯，所得产物再通过自组装形成生物基pH敏感型纳米材料。本发明以强心酚和氯乙酸为原料，在有机溶剂中，通过强碱的作用，成功制备了两个酚羟基均被官能化的强心酚衍生物，并用该衍生物自组装形成兼具优异的稳定性和pH值敏感性的生物基纳米材料，在生物医药材料领域具有极大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及生物基纳米材料领域，特别是涉及一种生物基pH敏感型纳米材料及其制备方法。
背景技术
我国肿瘤发病率位居世界第一，但肿瘤治疗水平与欧美国家相比差距较大。在肿瘤治疗领域中，靶向治疗自90年代问世后，逐渐成为肿瘤治疗的一种新趋势。环境pH敏感型靶向给药系统，具有不需外界刺激，可根据肿瘤组织环境pH异常靶向释放药物的特点。其中，pH敏感型胶束靶向给药系统受到广泛的关注。pH敏感型胶束系统应用于靶向给药时，主要要求满足以下性能：1.低毒性及可降解性；2.对特定肿瘤组织pH变化的敏感度高、释放速率快；3.高包裹效率及在输运过程中的高稳定性，包括在力、温度变化及电解质条件变化下的稳定性。
在众多pH敏感型材料中，生物基材料如聚组氨酸、多肽等由于较高的生物相容性、低毒性而受到广泛关注，然而该类材料存在稳定性低的问题，通常需要进行含苯环等结构的官能化修饰来提高稳定性，增加复杂性的同时会降低可降解性能。目前在pH敏感型靶向给药系统，缺乏兼具高pH敏感性及高稳定性的纯生物基胶束体系。
发明内容
本发明通过提供一种生物基pH敏感型纳米材料及其制备方法，解决了现有技术中存在的上述问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种生物基pH敏感型纳米材料，包括如下结构式(1)的化合物，
其中，R为C15H31-2n，n＝0-3，且
n＝0时，C15H31为
n＝1时，C15H29为
n＝2时，C15H27为
n＝3时，C15H25为
为解决上述技术问题，本发明还提供了一种生物基pH敏感型纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备结构式(1)的化合物；
(1)在有机溶剂中，将强心酚和强碱反应，生成中间体；
(2)在有机溶剂中，将氯乙酸与所述中间体反应；
(3)中和、提纯，得到所述结构式(1)的化合物；
S2、自组装；
将所述结构式(1)的化合物溶解于微量有机溶剂中，然后滴加至沸水中回流，冷却放置12～36h，得到所述生物基pH敏感型纳米材料。
在本发明一个较佳实施例中，所述强心酚和强碱的摩尔比为1：3.6～6.4。
在本发明一个较佳实施例中，所述强心酚和氯乙酸的摩尔比为1：1.8～3.2。
在本发明一个较佳实施例中，所述反应的条件为：常温，搅拌10～30min。
在本发明一个较佳实施例中，所述反应的条件为：常温，搅拌1～3h。
在本发明一个较佳实施例中，所述回流的时间为45～120min。
在本发明一个较佳实施例中，所述有机溶剂为乙醇、丙醇或正己醇。
在本发明一个较佳实施例中，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明的有益效果是：本发明一种生物基pH敏感型纳米材料及其制备方法，以强心酚和氯乙酸为原料，在有机溶剂中，通过强碱的作用，成功制备了两个酚羟基均被官能化的强心酚衍生物，并用该衍生物自组装形成兼具优异的稳定性和pH值敏感性的生物基纳米材料，在生物医药材料领域具有极大的应用价值。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备的结构式(1)的化合物的红外谱图；
图2是强心酚及实施例1中制备的结构式(1)的化合物的的NMR测试图；
图3是本发明实施例1中制备的结构式(1)的化合物的GCMS测试图；
图4是本发明实施例1制备的生物基pH敏感型纳米材料以及对比例1中制备的腰果酚衍生物的丁达尔效应对比图；
图5是本发明实施例1制备的生物基pH敏感型纳米材料的SEM图；
图6是本发明实施例1制备的生物基pH敏感型纳米材料的TEM图；
图7本发明实施例1制备的生物基pH敏感型纳米材料的SAFM图；
图8是本发明实施例1制备的生物基pH敏感型纳米材料在不同的pH值环境下的状态图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明实施例包括：
本发明公开了一种生物基pH敏感型纳米材料，由如下结构式(1)的化合物(即强心酚衍生物)自组装而成，
其中，R为C15H31-2n，n＝0-3，且
n＝0时，C15H31为
n＝1时，C15H29为
n＝2时，C15H27为
n＝3时，C15H25为
上述生物基pH敏感型纳米材料的制备方法包括如下步骤：
第一步：配置溶液
将强心酚、强碱和氯乙酸分别溶解在一定量的有机溶剂中，配置成质量浓度为65～80％的强心酚溶液、质量浓度为15～35％的强碱溶液和质量浓度为40～55％的氯乙酸溶液；
其中，所述有机溶剂为乙醇、丙醇或正己醇；
所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
第二步：合成结构式(1)的化合物
将上述强碱溶液加入强心酚溶液中，在常温下磁力搅拌10～30min，反应生成中间体，再向其中加入氯乙酸溶液，继续搅拌1～3h，反应结束，得到混合物；
向上述混合物中加入盐酸中和，然后水洗，在-0.01MPa，60～99℃下干燥，得到上述结构式(1)的化合物。
第三步：自组装
将上述结构式(1)的化合物溶解于微量有机溶剂中，再滴加至沸水中回流60～120min，回流结束后，冷却放置12～36h，自组装制备得到所述生物基pH敏感型纳米材料。
实施例1
(1)在11.17g强心酚中加入5.00g乙醇，磁力搅拌器下搅拌5min至均匀，得到强心酚的乙醇溶液；
(2)在8.62g氢氧化钠中加入20g乙醇，超声20min将氢氧化钠溶解，得到氢氧化钠的乙醇溶液；
(3)在10.20g氯乙酸中加入10g乙醇，超声10min将氯乙酸溶解，得到氯乙酸的乙醇溶液；
(4)将上述氢氧化钠的乙醇溶液加入强心酚的乙醇溶液中，在室温条件下磁力搅拌10min，生成中间体，得到混合物A；
(5)将上述氯乙酸的乙醇溶液加入上述混合物A中，常温条件下继续搅拌1h，得到混合物B；
(6)将上述混合物B倒入分液漏斗中，先加入10ml质量浓度为5％的盐酸，再加入50ml水，水洗若干次，直到水相pH值为中性或略偏酸性，将上述有机相在-0.01MPa的压力和70℃的条件下旋蒸干燥，得到上述结构(1)的化合物，收率为85％；
(7)自组装：取干燥后的结构(1)的化合物0.02g溶解在2mL乙醇中，然后滴加至50mL沸水中回流1h，最后冷却放置24h，自组装得到生物基pH敏感型纳米材料。
实施例2
(1)在14.92g强心酚中加入5.00g乙醇，磁力搅拌器下搅拌5min至均匀，得到强心酚的乙醇溶液；
(2)在6.90g氢氧化钠中加入30g乙醇，超声20min将氢氧化钠溶解，得到氢氧化钠的乙醇溶液；
(3)在8.17g氯乙酸中加入10g乙醇，超声10min将氯乙酸溶解，得到氯乙酸的乙醇溶液；
(4)将上述氢氧化钠的乙醇溶液加入强心酚的乙醇溶液中，在室温条件下磁力搅拌10min，生成中间体，得到混合物A；
(5)将上述氯乙酸的乙醇溶液加入上述混合物A中，常温条件下继续搅拌2h，得到混合物B；
(6)将上述混合物B倒入分液漏斗中，先加入10ml质量浓度为5％的盐酸，再加入50ml水，水洗若干次，直到水相pH值为中性或略偏酸性，将上层有机相在压力为-0.01MPa的压力和75℃的条件下旋蒸干燥，得到上述结构(1)的化合物，收率为84.6％；
(7)自组装：取干燥后的结构(1)的化合物0.02g溶解在2mL乙醇中，然后滴加至50mL沸水中回流1h，最后冷却放置24h，自组装得到生物基pH敏感型纳米材料。
实施例3
(1)在14.13g强心酚中加入5.00g乙醇，磁力搅拌器下搅拌5min至均匀，得到强心酚的乙醇溶液；
(2)在7.27g氢氧化钠中加入30g乙醇，超声20min将氢氧化钠溶解，得到氢氧化钠的乙醇溶液；
(3)在8.60g氯乙酸中加入10g乙醇，超声10min将氯乙酸溶解，得到氯乙酸的乙醇溶液；
(4)将上述氢氧化钠的乙醇溶液加入强心酚的乙醇溶液中，在室温条件下磁力搅拌10min，生成中间体，得到混合物A；
(5)将上述氯乙酸的乙醇溶液加入上述混合物A中，常温条件下继续搅拌2h，得到混合物B；
(6)将上述混合物B倒入分液漏斗中，先加入10ml质量浓度为5％的盐酸，再加入50ml水，水洗若干次，直到水相pH值为中性或略偏酸性，将上层有机相在压力为-0.01MPa的压力和80℃的条件下旋蒸干燥，得到上述结构式(1)的化合物，收率为83.9％；
(7)自组装：取干燥后的结构式(1)的化合物0.02g溶解在2mL乙醇中，然后滴加至50mL沸水中回流1h，最后冷却放置24h，自组装得到生物基pH敏感型纳米材料。
实施例4
(1)在12.48g强心酚中加入5.00g乙醇，磁力搅拌器下搅拌5min至均匀，得到强心酚的乙醇溶液；
(2)在8.02g氢氧化钠中加入30g乙醇，超声20min将氢氧化钠溶解，得到氢氧化钠的乙醇溶液；
(3)在9.50g氯乙酸中加入10g乙醇，超声10min将氯乙酸溶解，得到氯乙酸的乙醇溶液；
(4)将上述氢氧化钠的乙醇溶液加入强心酚的乙醇溶液中，在室温条件下磁力搅拌10min，生成中间体，得到混合物A；
(5)将上述氯乙酸的乙醇溶液加入上述混合物A中，常温条件下继续搅拌2h，得到混合物B；
(6)将上述混合物B倒入分液漏斗中，先加入10ml质量浓度为5％的盐酸，再加入50ml水，水洗若干次，直到水相pH值为中性或略偏酸性，将上层有机相在压力-0.01MPa的压力和88℃的条件下旋蒸干燥，得到上述结构式(1)的化合物，收率为84.5％；
(7)自组装：取干燥后的结构式(1)的化合物0.02g溶解在2mL乙醇中，然后滴加至50mL沸水中回流1h，最后冷却放置24h，自组装得到生物基pH敏感型纳米材料。
实施例5
(1)在10.73g强心酚中加入5.00g乙醇，磁力搅拌器下搅拌5min至均匀，得到强心酚的乙醇溶液；
(2)在8.83g氢氧化钠中加入30g乙醇，超声20min将氢氧化钠溶解，得到氢氧化钠的乙醇溶液；
(3)在10.45g氯乙酸中加入10g乙醇，超声10min将氯乙酸溶解，得到氯乙酸的乙醇溶液；
(4)将上述氢氧化钠的乙醇溶液加入强心酚的乙醇溶液中，在室温条件下磁力搅拌10min，生成中间体，得到混合物A；
(5)将上述氯乙酸的乙醇溶液加入上述混合物A中，常温条件下继续搅拌2h，得到混合物B；
(6)将上述混合物B倒入分液漏斗中，先加入10ml质量浓度为5％的盐酸，再加入50ml水，水洗若干次，直到水相pH值为中性或略偏酸性，将上层有机相在压力为-0.01MPa的压力和90℃的条件下旋蒸干燥，得到上述结构式(1)的化合物，收率为81.2％；
(7)自组装：取干燥后的结构式(1)的化合物0.02g溶解在2mL乙醇中，然后滴加至50mL沸水中回流1h，最后冷却放置24h，自组装得到生物基pH敏感型纳米材料。
对比例1
(1)在14.81g腰果酚中加入5.00g乙醇，磁力搅拌器下搅拌均匀5min，得到腰果酚的乙醇溶液；
(2)在5.89g氢氧化钠中加入20g乙醇，超声20min将氢氧化钠溶解，得到氢氧化钠的乙醇溶液；
(3)在9.29g氯乙酸中加入10g乙醇，超声10min将氯乙酸溶解，得到氯乙酸的乙醇溶液；
(4)将上述氢氧化钠的乙醇溶液加入腰果酚的乙醇溶液中，并进行磁力搅拌10min，得到混合物A；
(5)将氯乙酸的乙醇溶液加入上述混合物A中，并继续搅拌1h，得到混合物B；
(6)将上述混合物B倒入分液漏斗中，先加入10mL质量分数为5％的盐酸，再加入50mL水洗，洗5次，直到水相pH为中性或略微偏酸性，将上层有机相干燥后得到腰果酚衍生物；
(7)取0.02g上述干燥后的腰果酚衍生物溶解在2mL乙醇中，滴加至50mL沸水中回流1h，最后冷却放置24h。
下面对实施例1～5和对比例1所制备的化合物及各自自组装所得的物质进行检测。
(一)验证强心酚和氯乙酸接枝成功
1、红外测试
为了证明强心酚的酚羟基与氯乙酸反应成功接枝羧基，对原料强心酚以及实施例1得到的结构式(1)的化合物进行红外测试，测试图如图1所示。
由图1可知，羧基化后的物质与强心酚相比，在1538cm-1、1382cm-1和1320cm-1处多出新峰。其中，1538cm-1处是C＝O伸缩振动的特征峰，1382cm-1处是羟基变形振动的特征峰，1320cm-1处是C-O-C的伸缩振动的特征峰。强心酚本身是没有C＝O双键和醚键，与氯乙酸反应后，多了羧基官能团，新出现的C＝O双键和醚键峰就可以证明反应接枝成功，同时反应前强心酚本身就有羟基官能团，但是反应后出现新的羟基，出现新的羟基峰也证明了反应接枝成功。
2、NMR分析
将原料强心酚与实施例1得到的结构式(1)的化合物做NMR表征，结果如图2所示，其中，(a)是强心酚的测试图，(b)是实施例1制备的强心酚衍生物(即结构式(1)的化合物)的测试图。
图2(a)显示，5.8ppm处的特征峰对应强心酚苯环上羟基的质子。由图2(b)与图2(a)对比可知，图2(b)中，在该处的特征峰消失。
图2(b)显示，在3.9ppm～4.2ppm处新出现的峰为-C-CH2-O-中的质子峰，该处对应产物m处的峰。该核磁是以相同的试剂为溶剂，在相同浓度下，强心酚羧基化后的产物在该溶剂的溶解性没有原料的溶解性好，所以产生的峰较低，也从测面验证反应生成新的物质。
3、GCMS测试
为了进一步证明强心酚的两个酚羟基都与氯乙酸反应成功接枝羧基，对反应后的产品进行GCMS测试，结果如图3所示。
原料强心酚的分子范围为314-320，枝接两个羧基分子量的范围为430-436。由图3可知，核磁中出现了429的离子分子峰，这是GCMS测试中去质子化后的结果。这证明了强心酚的两个酚羟基都参与了反应，并且成功将强心酚的两个羟基羧基化。
(二)自组装纳米材料形貌表征
1、激光照射
将实施例1和对比例1中得到的自组装产物分别用激光照射，如图4所示，其中，(a)是实施例1制备的生物基pH敏感型纳米材料图，(b)是对比例1制备的腰果酚衍生物自组装产物图。
由图4(a)和图4(b)对比发现，实施例1制备的生物基pH敏感型纳米材料具有明显的丁达尔现象，而腰果酚衍生物自组装后没有丁达尔效应，说明强心酚衍生物自组装可以形成稳定的纳米结构，而腰果酚羧基化自组装不能形成纳米结构。从结构看，强心酚羧基化后比腰果酚羧基化后多了一个亲水基团，且形成一个Y字型结构，这两个因素是使自组装结果不一样的原因，这说明强心酚羧基化后的物质在形成纳米结构上具有独特性。
2、SEM和AFM形貌表征
将实施例1中自组装后的物质滴在硅片上，放入真空干燥箱，在-0.01MPa、60℃条件下干燥2h，除去水分后进行SEM形貌表征和TEM表征(如图5和图6所示)和AFM形貌表征(如图7所示)。
由图5-7可知，实施例1中自组装后的物质形成了均一的纳米结构。
(三)自组装纳米材料的pH值稳定性测试
配制pH值分别为2、3、4、5的缓冲溶液。各取4ml上述4种pH值的缓冲溶液装入4个菌种瓶中，然后向上述4个菌种瓶中分别加入0.5ml实施例1中制备的自组装纳米材料，摇晃均匀，放置5h后，用激光照射，结果如图8所示。
由图8可知：在pH值为5的菌种瓶中，自组装纳米材料能够稳定存在；在pH为4的菌种瓶中，自组装纳米材料能够存在，但是不稳定；在pH为2和3的菌种瓶中，自组装纳米材料不能够存在。且将pH值为5的菌种瓶及其中的纳米材料长时间放置，在30d时仍然保持稳定结构，说明本发明制备的纳米材料不仅具有pH敏感的特性，还具有较强的稳定性。
由上述测试及表征可知，本发明以强心酚和氯乙酸为原料，在有机溶剂中，通过强碱的作用，成功制备了两个酚羟基均被官能化的强心酚衍生物，该化合物具有高pH敏感性的双亲分子，同时还具备优异的稳定性，由其自组装得到了生物基pH敏感型纳米材料具有优异的结构稳定性和pH敏感性，在生物医药材料、医疗检测等领域具有极大的应用价值。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.一种生物基pH敏感型纳米材料，其特征在于，包括如下结构式(1)的化合物，
其中，R为C15H31-2n，n＝0-3，且
n＝0时，C15H31为
n＝1时，C15H29为
n＝2时，C15H27为
n＝3时，C15H25为
2.一种如权利要求1所述的生物基pH敏感型纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、制备结构式(1)的化合物；
(1)在有机溶剂中，将强心酚和强碱反应，生成中间体；
(2)在有机溶剂中，将氯乙酸与所述中间体反应；
(3)中和、提纯，得到所述结构式(1)的化合物；
S2、自组装；
将所述结构式(1)的化合物溶解于微量有机溶剂中，然后滴加至沸水中回流，冷却放置12～36h，得到所述生物基pH敏感型纳米材料。
3.根据权利要求2所述的一种生物基pH敏感型纳米材料的制备方法，其特征在于，所述强心酚和强碱的摩尔比为1：3.6～6.4。
4.根据权利要求2所述的一种生物基pH敏感型纳米材料的制备方法，其特征在于，所述强心酚和氯乙酸的摩尔比为1：1.8～3.2。
5.根据权利要求2所述的一种生物基pH敏感型纳米材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应的条件为：常温，搅拌10～30min。
6.根据权利要求2所述的一种生物基pH敏感型纳米材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述反应的条件为：常温，搅拌1～3h。
7.根据权利要求2所述的一种生物基pH敏感型纳米材料的制备方法，其特征在于，所述回流的时间为45～120min。
8.根据权利要求2所述的一种生物基pH敏感型纳米材料的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、丙醇或正己醇。
9.根据权利要求2所述的一种生物基pH敏感型纳米材料的制备方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
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| CN106511271A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-03-22 | 湖北工业大学 | 脂肪胺接枝魔芋葡甘聚糖载药纳米胶束及制备方法 |
| CN112010747A (zh) * | 2019-05-29 | 2020-12-01 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种用于提高油气采收率的发泡化合物及其制备方法 |
| WO2022106988A1 (fr) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | Orpia Innovation | Procede d'obtention d'un melange de derives d'au moins deux composes choisis parmi les cardols, les cardanols et les acides anacardiques |
| WO2023118596A1 (fr) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | Orpia Innovation | Nouvelle utilisation de composés diacide dans le domaine des revêtements des surfaces |
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2023
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