CN117098547A - 适用于新生儿的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了被优化用于向新生儿和/或早产儿施用的稳定、纯净且强效的组合物，及其在治疗脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)和/或早产儿慢性肺病(CLD)的方法中的用途，所述方法包含向需要治疗的受试者施用包含胰岛素样生长因子1(IGF‑1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP‑3)以及聚山梨醇酯20表面活性剂的药物组合物，在婴儿中按高效的剂量、小体积施用导致血清IGF‑1暴露高并用于治疗IVH、BPD和/或CLD。在一些方面，本文提供了用于制造包含一次性袋的组合物的方法，其中所述组合物稳定性提高、氧化减少且效力增强。在一些方面，所提供的所述方法导致脑室内出血、支气管肺发育不良、右心室肥大(RVH)、肺动脉高压(PH)、坏死性小肠结肠炎或早产儿慢性肺病的症状和特征的发病率降低。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年10月19日提交的美国临时申请号63/093,696的优先权和权益，该美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。
背景技术
急需优化用于治疗新生儿和/或早产儿的组合物，例如用于治疗或降低脑室内出血、支气管肺发育不良和早产儿慢性肺病等病症的发病率。
脑室内出血(IVH)是危及早产儿生命的病症，其特征在于脑室内和周围出血，导致急性和慢性脑损伤，并且可能导致长期神经发育不良的后果。
IVH是早产的主要并发症。IVH可以与严重的并发症相关联，包括脑室周围出血性梗死、出血后脑室扩张、脑室周围白质软化和小脑出血，导致死亡率和发病率高。其它并发症包括出血后脑积水、大脑性瘫痪、精神发育迟缓和长期神经发育障碍。
IVH可以导致早产儿死亡和发病。目前的标准治疗基于脑血流动力学和呼吸支持的早期控制和稳定。预后情况与出血的严重程度、脑实质损伤、癫痫发作和脑室周围出血性梗死的严重程度相关。
早产儿慢性肺病(CLD)是另一严重且危及早产儿生命的病症。特别是极早产儿患上CLD的风险非常高。在末次月经后年龄36周时的支气管肺发育不良(BPD)通常是CLD的最早表现，但没有患上BPD的婴儿也可能患上CLD。术语“早产儿慢性肺病”包括通常与BPD的表现重叠的广泛的症状和特征。
目前BPD和CLD的标准医疗和预防选项包括呼吸支持，(例如通过非侵入性鼻流用持续气道正压通气补充氧气以及用气管插管机械通气、肺表面活性剂施用、有助于打开气道的支气管扩张药、有助于减少窒息(呼吸暂停)发生并且改善呼吸肌功能的咖啡因、有助于减轻炎症的类固醇、有助于减少肺中过量流体的利尿剂、有助于降低肺中血压的血管扩张药和对抗感染的抗生素。极早产儿肺部结果的长期轨迹通常始于产前风险因素，随后是在生命的最初几小时或几天需要呼吸支持的呼吸窘迫综合征(RDS)，进而导致通常在末次月经后年龄36周时诊断为BPD，并且最后当婴儿期、童年期、青春期并且甚至到成年期时，为慢性肺病。CLD可以导致更频繁的由于呼吸原因而再住院和ER就诊，需要呼吸药物或家庭呼吸支持，并且许多儿童患有反应性气道疾病(哮喘)，持续影响他们的生活质量。
早产新生儿有时体重约1 lbs至2lbs(450g至900g)，这对药物治疗提出了许多挑战，主要原因是可以施用的药量太少。通过输注将精确剂量的蛋白质输送至该患者群体，并且确保药物组合物与临床施用组件(例如，输注设备)的相容性是关键的。
更有甚者，这类患者极其虚弱且易受到伤害。必须仔细评估药物治疗过程中暴露于赋形剂等物质而带来的毒理学风险。与成年人和年龄较大的儿童相比，新生儿可能对剂型中使用的赋形剂等化学品表现出不同的敏感性。这对人们试图治疗该患者群体是巨大的挑战。
此外，每个治疗性蛋白质具有不同的特性，例如折叠的分子表面上的疏水部分和带电部分保持平衡。因此，每个治疗性蛋白质需要具体针对其特性进行优化的剂型，例如使得剂型与治疗性蛋白质的药理活性和稳定性以及其施用的适用性相容。当治疗实体是蛋白质复合物时，这种挑战甚至会更大。
发明内容
本公开涉及向新生儿和/或早产儿施用的优化的组合物，以及采取这些组合物的治疗方法，例如组合物在治疗过程中的用途(特别是在所述患者群体中的用途)，例如在脑室内出血、支气管肺发育不良和早产儿慢性肺病治疗过程中的用途。在另一个独立的方面，提供了用于制造组合物的剂型的工艺，例如采取一次性袋，具体地使剂型与不锈钢的接触最小化，以提供实用的工艺，用于制造氧化减少的剂型。
本文提供的组合物适用于新生儿并且具有以下益处中的一个或多个(如全部)：最小化赋形剂(以使患者群体的不良反应最小化并使其不耐受性/毒性最大化)；在胃肠道外施用(例如通过使用插管、橡胶和/或塑料材料和/或过滤器等来静脉内(Iv)输注)组合物时，使蛋白质复合物的损失最小化；是稳定的(例如物理和/或化学上稳定的，这有利地给出了至少3至6个月的保质期)；并且能够以适当的浓度水平将活性治疗剂输送至新生儿患者群体。
因此，在一个方面，提供了适于向新生儿施用治疗性蛋白质复合物的低浓度药物组合物，其包含：络合的胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量)；和范围为0.0025％至0.0075％的非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，特别是聚山梨醇酯20)。
在一个实施例中，药物组合物是等渗的。
在一个实施例中，药物组合物是液体。
在一个实施例中，治疗性络合物的浓度范围为10至100mg/L(例如15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/L)，例如45至55mg/L，特别是50mg/L)。
在一个实施例中，药物组合物是水性的。
在一个实施例中，剂型以单元形式提供，单元包含在2℃至8℃(36°F至46°F)下储存的pH为5.5的有0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20的含50μg/mL的rhIGF-1/rhIGFBP-3的50mM的乙酸钠和105mM的氯化钠溶液。
在一个实施例中，将根据本公开的药物组合物作为大约含有6.5mL的可提取体积的输注袋或玻璃小瓶中的最终产品提供。
在一个实施例中，可以在胃肠道外施用药物剂型而不损失治疗性蛋白质复合物(例如不损失治疗性蛋白质复合物的活性)。
在一个实施例中，组合物具有最小数目和/或数量的赋形剂，例如1、2、3、4或5个赋形剂。
在一个实施例中，通过本文公开的测定或方法来测量组合物的活性或另一个特性，例如在实例中。
在一个实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，特别是聚山梨醇酯20％的范围为0.0025％至0.0075％v/v。
在一个实施例中，组合物的pH为pH 5至pH 7，或pH 5.3至pH 5.8，例如pH 5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8，特别是pH 5.5。
在一个实施例中，剂型将至少80％剂量的治疗性蛋白质复合物以活性形式输送至新生儿，例如81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。
因此，在优选的实施例中，提供了适于向新生儿(特别是以活性形式)施用治疗性蛋白质复合物的低浓度药物组合物，其包含10至1000μg/mL(例如，10至100μg/mL，即，例如，15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100μg/mL，例如45至55μg/mL，特别是50μg/mL)的络合的胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)(例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量)；和范围为0.0025％至0.0075％(例如0.005％)的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，特别是聚山梨醇酯20)；缓冲液(例如50mM的乙酸钠)，盐(例如105mM的氯化钠)，其中剂型的pH范围为pH 5.3至5.8(例如pH 5.5)。
在另一些实施例中，本发明提供了早产疾病和并发症的有效治疗，包括脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)和早产儿慢性肺病(CLD)等。本发明部分地提供了方法和药物组合物，其包含胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)的组合，并且进一步包含表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)，当它们一起例如在出生后立即静脉内施用以替代从母体供应中损失的IGF-1时，可以改善或减少脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良和/或早产儿慢性肺病。本发明部分地基于令人惊讶的发现，即向IGF-1/IGFBP-3药物组合物中加入低浓度(例如0.0025％至0.0075％v/v)的表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)，结果效力提高且稳定性增强。不希望受到任何特定理论的束缚，经考虑例如，此类低浓度的表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)使与吸附相关的产品损失最小化，消除了在施用药物产品之前灌注和冲洗静脉内输液器的需要，极大地减少了药物产品的损失并且提高了效力。本发明还部分地基于：在将络合物与剂型溶液复合期间，通过使用一次性袋等不锈钢以外的接触表面，减少了氧化物质的累积并且增强了稳定性。在约25℃(例如约23℃至约27℃)下的储存期间，或在约40℃(例如约38℃至约42℃)下的储存期间，例如在约3至6个月的储存期间，增强了稳定性。除了具有聚集减少和稳定性增强以及纯度提升的优点之外，包含表面活性剂的剂型允许精确给药并且向处于患上脑室内出血、支气管肺发育不良和/或早产儿慢性肺病等早产并发症的风险中的极早产儿(参见)施用小剂量体积。如本文所使用的，慢性肺病(CLD)和早产儿慢性肺病可互换地使用。本发明的剂型是稳定的，并且在10μg/mL至1000μg/mL(例如20μg/mL，30、40、50μg/mL)的浓度范围内表现出聚集减少。相反，在不存在聚山梨醇酯的情况下且在暴露于常规应激时，高分子量物质累积，这有助于减弱稳定性、增加聚集并且潜在地增强免疫原性。总之，除了别的之外，本发明提供了IGF-1/IGFBP-3的改进的剂型，其具有在储存期间提高效力并且增强稳定性的优点，特别是具有毒性最小化的优点，提供了向新生儿施用的安全且有效的产品，用于治疗早产疾病。
在一个方面，可以制备包含表面活性剂的rIGF-1/rIGFBP-3的稳定的剂型，并且以约400μg/kg/24小时等的剂量输送。在一个方面，可以制备包含表面活性剂的rIGF-1/rIGFBP-3的稳定的剂型，并且以约1000μg/kg/24小时等的剂量输送。加入表面活性剂还通过减少由于吸附引起的蛋白质损失来增强产品的稳定性。在一个方面，本文提供的方法通过在存在表面活性剂的情况下按约250μg/kg/24小时或较少的剂量施用药物rIGF-1/rIGFBP-3组合物来导致血清IGF-1的高效暴露。
本申请部分地基于在药物rIGF-1/rIGFBP-3组合物中掺入聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80等聚山梨醇酯表面活性剂所带来的优点。本申请公开了高效、稳定的剂型，其在施用浓度为约10μg/mL至1000μg/mL的rIGF-1/rIGFBP-3时导致血清rIGF-1暴露水平高，用于治疗早产疾病和并发症，例如脑室内出血、支气管肺发育不良和早产儿慢性肺病。
在本公开的一个方面，本文提供了一种包含蛋白质复合物的药物组合物，其包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和浓度在约0.0025％v/v和0.0075％v/v之间的聚山梨醇酯表面活性剂，其中rIGF-1和rIGFBP-3以等摩尔量复合，并且其中rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约10μg/mL至1000μg/mL。
在一些方面，本文提供了一种包含蛋白质复合物的药物组合物，其包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和浓度在约0.0025％和0.0075％之间的聚山梨醇酯表面活性剂，其中rlGF-1和rIGFBP-3例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量络合。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂是聚山梨醇酯20。聚山梨醇酯20也被称为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。
在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂是聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯80也称为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度在约0.001％至2.4％v/v之间。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度在约0.2％至0.4％v/v之间。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度为约0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.05％、0.10％、0.15％、0.2％、0.5％、0.7％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％、2.0％、2.2％或2.4％v/v。
在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度在约0.0025％和0.0075％v/v之间。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度为约0.0025％、约0.005％或约0.0075％v/v。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度为约0.005％v/v。
在一些实施例中，在25℃下储存约6个月后，组合物中少于约20％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在25℃下储存约6个月后，组合物中少于约15％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在25℃下储存约6个月后，少于10％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在25℃下储存约6个月后，少于5％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在25℃下储存约6个月后，少于4％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在25℃下储存约6个月后，少于2％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在25℃下储存约3个月后，少于4％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在25℃下储存约3个月后，少于2％的IGF-1以氧化物质形式存在。
在一些实施例中，在40℃下储存约3个月后，少于10％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约3个月后，少于8％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约3个月后，少于6％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约3个月后，少于5％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约3个月后，少于4％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约3个月后，少于10％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约3个月后，少于3％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约1个月后，少于8％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约1个月后，少于6％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约1个月后，少于5％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约1个月后，少于4％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约1个月后，少于3％的IGF-1以氧化物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存约1个月后，少于2％的IGF-1以氧化物质形式存在。
在一些实施例中，通过反相超高效液相色谱法(RP-UPLC)来测定组合物中氧化物质的百分比。在一些实施例中，IGFBP-3包含少于5％的三硫化物变体。
在一些实施例中，组合物进一步包含缓冲液，缓冲液包含乙酸钠、乙酸和/或氯化钠。在一些实施例中，组合物进一步包含缓冲液，缓冲液包含乙酸钠或乙酸。在一些实施例中，组合物进一步包含缓冲液，缓冲液包含氯化钠。
在一些实施例中，乙酸钠或乙酸的浓度在约10mM和100mM之间。在一些实施例中，乙酸钠或乙酸的浓度为约10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM、65mM、70mM、75mM、80mM、85mM、90mM、95mM、100mM。在一些实施例中，乙酸钠或乙酸的浓度为约50mM。
在一些实施例中，氯化钠的浓度在约20mM和200mM之间。在一些实施例中，氯化钠的浓度为约20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM、65mM、70mM、75mM、80mM、85mM、90mM、约95mM、约100mM、约105mM、约110mM、约115mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约145mM、约150mM、约155mM、约160mM、约165mM、约170mM、约175mM、约180mM、约185mM、约190mM、约195mM或约200mM。在一些实施例中，氯化钠的浓度为约105mM。
在一些实施例中，组合物的pH在约5.0和7.0之间。在一些实施例中，pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8或约7.0。在一些实施例中，组合物的pH为约5.1、约5.3、约5.5、约5.7或约5.9、约6.1、约6.3、约6.5、约6.7或约6.9。在一些实施例中，组合物的pH在约5.3和5.8之间。在一些实施例中，组合物的pH为约5.5。
在一些实施例中，rIGF-1/IGFBP-3的浓度在约10μg/mL至1000μg/mL之间。在一些实施例中，rIGF-1/IGFBP-3的浓度在约10μg/mL至100μg/mL之间。在一些实施例中，rIGF-1/IGFBP-3的浓度在约20μg/mL至100μg/mL之间。在一些实施例中，rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约10μg/mL、约20μg/mL、约30μg/mL、约40μg/mL、约50μg/mL、约60μg/mL、约70μg/mL、约80μg/mL、约90μg/mL或约100μg/mL。在一些实施例中，rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约10μg/mL、25μg/mL、50μg/mL、75μg/mL、100μg/mL。在一些实施例中，rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约45至55μg/mL。在一些实施例中，rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约50μg/mL。在一些实施例中，rIGF-1/rIGFBP-3的浓度为约75μg/mL。
在一些实施例中，rIGF-1/IGFBP-3的浓度在约100μg/mL至1000μg/mL之间。在一些实施例中，rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约100μg/mL、约200μg/mL、约300μg/mL、约400μg/mL、约500μg/mL、约600μg/mL、约700μg/mL、约800μg/mL、约900μg/mL、约1000μg/mL。
在一些实施例中，药物组合物适于皮下或静脉内注射。在一些实施例中，药物组合物适于皮下注射。在一些实施例中，药物组合物适于静脉内注射。
在一些实施例中，药物组合物在2℃至8℃之间的温度下具有20个月或更长的储存期。在一些实施例中，药物组合物在2℃至8℃之间的温度下具有至少24个月的储存期。在一些实施例中，药物组合物在室温和/或环境光下是稳定的。在一些实施例中，药物组合物在室温和/或环境光下至少8小时、12小时、24小时、36小时或48小时内是稳定的。在一些实施例中，药物组合物在室温和/或环境光下至少8小时内是稳定的。在一些实施例中，药物组合物在室温和/或环境光下至少12小时内是稳定的。在一些实施例中，药物组合物在室温和/或环境光下至少24小时内是稳定的。在一些实施例中，药物组合物在室温和/或环境光下至少48小时内是稳定的。
在一些实施例中，药物组合物包含例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量络合的rIGF-1和rIGFBP-3。在一些实施例中，IGF-1是重组地产生的。在一些实施例中，IGFBP-3是重组产生的。在一些实施例中，IGF-1和IGFBP-3在向受试者施用前络合。
在一些实施例中，与包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)而不包含聚山梨醇酯20的药物组合物相比，包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和聚山梨醇酯20的药物组合物在室温下更稳定。
在一些实施例中，与包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)而不包含聚山梨醇酯20的药物组合物相比，包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和聚山梨醇酯20的药物组合物在室温下氧化更少。
在一些实施例中，在约25℃的温度下储存三个月后，氧化的IGF-1物质的百分比的增长不超过25％。在一些实施例中，在约25℃的温度下储存三个月后，氧化的IGF-1物质的百分比的增长不超过10％。
在一些实施例中，本文提供了一种药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗或预防脑室内出血(IVH)的方法，其包含向需要治疗的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)和重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)的组合物。
在一些方面，本文提供了一种治疗或预防脑室内出血的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和聚山梨醇酯表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)的组合物。
在一些方面，本文提供了一种治疗或预防脑室内出血(IVH)的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和浓度在约0.0025％v/v和0.0075％v/v之间的聚山梨醇酯表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)的药物组合物，其中rIGF-1和rIGFBP-3例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量络合，并且其中rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约10μg/mL至1000μg/mL。
在一些方面，本文提供了一种治疗或预防脑室内出血(IVH)的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)的组合物，其中有需要的受试者的胎龄小于26周。在一些实施例中，本文提供了一种治疗或预防IVH的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)的组合物，其中有需要的受试者的胎龄在约23周至25周+6天之间。在一些方面，本文提供了一种治疗或预防脑室内出血(IVH)的方法，其包含向有此需要的受试者施包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)的组合物，相对于对照组，组合物的治疗量足以降低脑室内出血的发病率。
在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄(PMA)约36周至40周之间，发病率降低。在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄约35周至42周之间，发病率降低。在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄35周时，发病率降低。在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄36周时，发病率降低。在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄37周时，发病率降低。在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄38周时，发病率降低。在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄39周时，发病率降低。在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄40周时，发病率降低。在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄41周时，发病率降低。在一些实施例中，如通过超声或MRI所评估的，在末次月经后年龄42周时，发病率降低。
在一些实施例中，通过超声来评估发病率降低。
在一些实施例中，IVH的发病率降低指II级、III级或IV级IVH的发病率降低至少约30％。在一些实施例中，IVH的发病率降低指II级IVH的发病率降低至少约30％。在一些实施例中，IVH的发病率降低指III级IVH的发病率降低至少约30％。在一些实施例中，IVH的发病率降低指IV级IVH的发病率降低至少约30％。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗或预防支气管肺发育不良的方法，其包含向有此需要的受试者施用组合物。在一些实施例中，本文提供了一种治疗或预防早产儿慢性肺病的方法，其包含向需要治疗的受试者施用组合物。
在一个方面，本文提供了一种治疗或预防早产儿慢性肺病的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和表面活性剂的组合物。
在一些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯表面活性剂。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂选自聚山梨醇酯20(P20)或聚山梨醇酯80(P80)。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂是P20。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂是P80。
在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度在约0.001％至2.4％v/v之间。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度在约0.2％至0.4％v/v之间。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度为约0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.05％、0.10％、0.15％、0.2％、0.5％、0.7％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％、2.0％、2.2％或2.4％v/v。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂的浓度为约0.0025％、约0.005％或约0.0075％v/v。在一些实施例中，聚山梨醇酯的浓度为0.005％。
在一些实施例中，需要治疗的受试者是婴儿。
在一些实施例中，婴儿提前至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月或3个月出生。在一些实施例中，婴儿在末次月经后年龄(PMA)约23周至34周之间。在一些实施例中，婴儿为PMA约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周、约29周、约30周、约31周、约32周、约33周或约34周。在一些实施例中，婴儿为PMA约23周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满36周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满35周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满34周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满33周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满32周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满31周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满30周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满29周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满28周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满27周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满26周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满25周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满24周。在一些实施例中，婴儿为PMA不满23周。
在一些实施例中，婴儿出生时的胎龄(GA)小于32周。在一些实施例中，婴儿出生时的GA小于31周。在一些实施例中，婴儿出生时的GA小于30周。在一些实施例中，婴儿出生时的GA小于29周。在一些实施例中，婴儿出生时的GA小于28周。在一些实施例中，婴儿出生时的GA在28至32周之间。
在一些实施例中，向需要治疗的受试者皮下、静脉内、肌内或口服施用组合物。在一些实施例中，该方法包含皮下或静脉内施用组合物。在一些实施例中，静脉内施用组合物。
在一些实施例中，按约100至1000μg/kg/24小时的剂量施用组合物。在一些实施例中，按约100至800μg/kg/24小时的剂量施用组合物。在一些实施例中，按约100至500μg/kg/24小时的剂量施用组合物。在一些实施例中，按在100μg/kg/24小时和450μg/kg/24小时之间的剂量施用组合物。在一些实施例中，按在100μg/kg/24小时和400μg/kg/24小时之间的剂量施用组合物。在一些实施例中，按在150μg/kg/24小时和400μg/kg/24小时之间的剂量施用组合物。在一些实施例中，按在200μg/kg/24小时和400μg/kg/24小时之间的剂量施用组合物。在一些实施例中，按约250至1000μg/kg/24小时的剂量施用组合物。在一些实施例中，按约800μg/kg/24小时的剂量施用组合物。在一些实施例中，按约250至800μg/kg/24小时的剂量施用组合物。在一些实施例中，按在250μg/kg/24小时和400μg/kg/24小时之间的剂量施用组合物。在一些实施例中，按约250μg/kg/24小时的剂量施用组合物。在一些实施例中，按约400μg/kg/24小时的剂量施用组合物。
在一些实施例中，组合物在24小时内施用一次、两次、三次或四次。在一些实施例中，组合物在24小时内施用一次。在一些实施例中，组合物在24小时内通过连续输注施用。
在一些实施例中，从出生直到末次月经后年龄(PMA)约23至34周时施用组合物。在一些实施例中，从出生直到PMA约23至32周时施用组合物。在一些实施例中，从出生直到PMA约29周加6天时施用组合物。“PMA”或“末次月经后年龄”是指胎龄加实足年龄。在一些实施例中，治疗或预防早产儿慢性肺病(CLD)导致支气管肺发育不良(BPD)、右心室肥大(RVH)、肺动脉高压(PH)、坏死性小肠结肠炎或脑室内出血的发病率降低。本文提供的方法包含这样的实施例，其中施用IGF-I或激动剂或类似物导致在12个月校正年龄(CA)期间，早产儿慢性肺病(CLD)的发病率降低。婴儿的校正年龄是基于他或她的预产期而调整的婴儿年龄。以妊娠期为40周(即，预产期)为依据，早产儿获得校正年龄(CA)，其中从婴儿的实际年龄中减去婴儿在母亲体外存在的多余时间(即婴儿的早产周数)。在一些实施例中，施用药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周至12个月期间，早产儿慢性肺病的发病率降低。例如，施用药物组合物导致在至少PMA 23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周或52周期间，CLD的发病率降低。在一些其它实施例中，施用药物组合物导致在至少PMA6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月期间，CLD的发病率降低。在一些实施例中，施用组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周至12个月期间，支气管肺发育不良(BPD)的发病率降低。例如，施用药物组合物导致在至少PMA 23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周或52周期间，BPD的发病率降低。在一些其它实施例中，施用药物组合物导致在至少PMA 6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月期间，BPD的发病率降低。在一些实施例中，施用药物组合物导致在至少末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月期间，II级、III级或IV级重度脑室内出血(IVH)的发病率降低。在一些实施例中，施用药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、8个月、10个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月期间，右心室肥大(RVH)的发病率降低。在一些实施例中，施用药物组合物导致在(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、8个月、10个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月期间，肺动脉高压(PH)的发病率降低。在一些实施例中，施用药物组合物导致在(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、8个月、10个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月期间，坏死性小肠结肠炎的发病率降低。
在一些实施例中，受试者的血清IGF-1水平降低。在一些实施例中，受试者的IGF-1水平低于60μg/L。在一些实施例中，受试者的IGF-1水平低于50μg/L。在一些实施例中，受试者的IGF-1水平低于40μg/L。在一些实施例中，受试者的IGF-1水平低于30μg/L。在一些实施例中，受试者的IGF-1水平在约30μg/L至50μg/L之间。
在一些实施例中，与基线值相比，施用药物组合物导致血清IGF-1水平升高。在本公开的一些实施例中，未经治疗的婴儿的血清IGF-1水平的基线值低于60μg/L。在一些实施例中，血清IGF-1水平的基线值低于50μg/L。在一些实施例中，血清IGF-1水平的基线值低于40μg/L。在一些实施例中，血清IGF-1水平的基线值低于30μg/L。在一些实施例中，血清IGF-1水平的基线值为约30至50μg/L。
在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约25％至50％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约10％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约15％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约20％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约25％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约30％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约35％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约40％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约45％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约50％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约55％。在一些实施例中，与基线值相比，血清IGF-1水平升高至少约60％。
在一些实施例中，在施用后至少24小时内，血清IGF-1水平保持升高。在一些实施例中，在约48小时内，血清IGF-1水平保持升高。在一些实施例中，在约72小时内，血清IGF-1水平保持升高。在一些实施例中，在至少约7天内，血清IGF-1水平保持升高。在一些实施例中，在末次月经后年龄(PMA)至少约23周至34周期间，血清IGF-1水平保持升高。在一些实施例中，在末次月经后年龄(PMA)至少约23周至12个月期间，血清IGF-1水平保持升高。
在一些实施例中，施用药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月期间，早产儿慢性肺病、支气管肺发育不良、右心室肥大(RVH)、肺动脉高压(PH)、坏死性小肠结肠炎或脑室内出血的发病率降低。本文提供的方法包含这样的实施例，其中施用药物组合物导致在12个月校正年龄(CA)期间，早产儿慢性肺病(CLD)的发病率降低。婴儿的校正年龄是基于他或她的预产期而调整的婴儿年龄。以妊娠期为40周(即，预产期)为依据，早产儿获得校正年龄，其中从婴儿实际年龄中减去婴儿在母亲体外存在的多余时间。在一些实施例中，施用药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周至24个月期间，支气管肺发育不良(BPD)的发病率降低。例如，施用药物组合物导致在PMA 23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周或40周、45周、50周或52周期间，BPD的发病率降低。在一些其它实施例中，施用药物组合物导致在PMA 6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月期间，BPD的发病率降低。在一些实施例中，施用药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月期间，I级、II级、III级或IV级脑室内出血(IVH)的发病率降低。在一些实施例中，施用药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月期间，右心室肥大(RVH)的发病率降低。在一些实施例中，施用药物组合物导致在(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月期间，肺动脉高压(PH)的发病率降低。在一些实施例中，施用药物组合物导致在(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月期间，坏死性小肠结肠炎的发病率降低。
在一些实施例中，如通过早产儿指数(PREMII)所评估的，施用药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周或40周期间，功能状态提高。
在一些实施例中，施用药物组合物导致血清IGF-1目标水平升高约28至109μg/mL(μg/m1)之间。在一些实施例中，施用药物组合物导致血清IGF-1目标水平升高约30μg/ml、约40μg/ml、约50μg/ml、约60μg/ml、约70μg/ml、约80μg/ml、约90μg/ml、约100μg/ml或约110μg/ml。
在一些实施例中，相对于未经治疗的对照组，发病率降低至少约20％至50％。在一些实施例中，相对于未经治疗的对照组，发病率降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％。
在一些实施例中，相对于接受标准治疗的对照组，发病率降低至少约20％至50％。在一些实施例中，相对于接受标准治疗的对照组，发病率降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％。
在一些实施例中，相对于未经治疗的对照组，功能状态提高至少约20％至50％。在一些实施例中，相对于接受标准治疗的对照组，功能状态提高约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％。
在一些实施例中，相对于接受标准治疗的对照组，功能状态提高至少约20％至50％。在一些实施例中，相对于接受标准治疗的对照组，功能状态提高约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗或预防早产儿慢性肺病的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和聚山梨醇酯20表面活性剂的组合物。
本文公开的方法包含这样的实施例，其中如通过早产儿指数(PREMII)所评估的，施用组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周或40周期间，功能状态提高。
在一些方面，本文提供了一种用于制造包含胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)的蛋白质复合物的方法，其中该方法包含在将络合物与剂型溶液复合期间，使用一次性袋等不锈钢以外的接触表面，其中在通过此类方法制造的蛋白质复合物中，在25℃下储存6个月后，增加了少于20％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，增加了少于18％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，增加了少于16％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于1 5％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于12％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于10％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于8％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于6％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于4％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于3％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于2％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于1％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于0.5％的IGF-1的氧化物质。
在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了少于12％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了少于10％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了少于8％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了少于6％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了少于5％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了少于4％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了少于3％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了少于2％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了少于1％的IGF-1的氧化物质。
在一些实施例中，在药物产品过滤步骤期间，进一步使用一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充至少30％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充至少40％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充40％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充50％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充60％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充70％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充至少75％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充80％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充85％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充90％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充95％的一次性袋。
在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充75％至95％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充75％至90％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充75％至85％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充75％至80％的一次性袋。
在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充25％至80％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充25％至75％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充25％至70％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充25％至65％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充25％至60％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充25％至55％的一次性袋。在一些实施例中，该方法包含在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充25％至50％的一次性袋。
在一些实施例中，一次性袋为约500L或大于500L。在一些实施例中，一次性袋为约10L或大于10L。在一些实施例中，一次性袋为约50L或大于50L。在一些实施例中，一次性袋为约100L或大于100L。在一些实施例中，一次性袋为约150L或大于150L。在一些实施例中，一次性袋为约200L或大于200L。在一些实施例中，一次性袋为约250L或大于250L。在一些实施例中，一次性袋为约300L或大于300L。在一些实施例中，一次性袋为约350L或大于350L。在一些实施例中，一次性袋为约400L或大于400L。在一些实施例中，一次性袋为约450L或大于450L。在一些实施例中，一次性袋为约500L或大于500L。在一些实施例中，一次性袋为约550L或大于550L。
在一些实施例中，在40℃下储存6个月后，少于25％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存6个月后，少于20％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存6个月后，少于18％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存6个月后，少于15％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存6个月后，少于12％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存6个月后，少于10％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存6个月后，少于5％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。
在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，少于15％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，少于10％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，少于5％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。
在一些实施例中，在40℃下储存1个月后，少于15％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存8个月后，少于15％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存10个月后，少于15％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存12个月后，少于1 5％的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。
在一些实施例中，通过各方面或实施例的方法来制造一种包含分离的蛋白质复合物的药物组合物，其包含胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)。在一些实施例中，组合物包含表面活性剂，例如聚山梨醇酯表面活性剂。
在一些方面，本文提供了一种包含分离的蛋白质复合物的药物组合物，其包含胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)，通过包括使用一次性袋的方法来制造药物组合物。
在一些实施例中，药物组合物包含pH为5.5的50mM的乙酸钠、105mM的氯化钠和0.005％(v/v)的P20。
在一些实施例中，乙酸钠或乙酸的浓度在约10mM和100mM之间。在一些实施例中，乙酸钠或乙酸的浓度为约10mM、1 5mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM、65mM、70mM、75mM、80mM、85mM、90mM、95mM、100mM。在一些实施例中，乙酸钠或乙酸的浓度为约50mM。
在一些实施例中，氯化钠的浓度在约20mM和200mM之间。在一些实施例中，氯化钠的浓度为约20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM、65mM、70mM、75mM、80mM、85mM、90mM、约95mM、约100mM、约105mM、约110mM、约115mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约145mM、约1 50mM、约1 55mM、约160mM、约165mM、约1 70mM、约175mM、约180mM、约185mM、约190mM、约195mM或约200mM。在一些实施例中，氯化钠的浓度为约105mM。
在一些实施例中，药物组合物的pH在约5.0和7.0之间。在一些实施例中，pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8或约7.0。在一些实施例中，组合物的pH为约5.1、约5.3、约5.5、约5.7或约5.9、约6.1、约6.3、约6.5、约6.7或约6.9。在一些实施例中，组合物的pH在约5.3和5.8之间。在一些实施例中，组合物的pH为约5.5。
在一些方面，本文提供了一种包含蛋白质复合物的药物组合物，其包含等摩尔量的重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)和重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)、浓度为约0.005％的聚山梨醇酯20表面活性剂以及包含乙酸钠、乙酸和/或氯化钠的缓冲液，其中药物组合物的pH为约5.3至5.8，其中rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约50μg/mL，并且其中少于2％的IGF-1以氧化物质形式存在。
在一些方面，提供了一种包含蛋白质复合物的药物组合物，其包含例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量复合的重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)和重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)、浓度为约0.005％的聚山梨醇酯20表面活性剂以及包含乙酸钠、乙酸和/或氯化钠的缓冲液，其中组合物的pH为约5.3至5.8，其中rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约50μg/mL，并且其中少于1.5％的IGF-1以氧化物质形式存在。应当理解，虽然已经结合本发明的优选具体实施例描述了本发明，但是前面的描述以及随后的实例旨在说明而非限制本发明的范围。本发明范围内的其它方面、优点和修改对于本发明所属领域的技术人员来说将是明显的。
附图说明
附图仅用于说明目的，而非用于限制。
图1是在IGF-1/IGFBP-3输注研究中使用的瑞典模型输液器的组件的相片。
图2是有和没有0.005％的聚山梨醇酯20的IGF-1/IGFBP-3药物产品在缓冲液校正之前和之后的蛋白质浓度的图。
图3A是示出在不存在聚山梨醇酯20的情况下通过SE-HPLC来测量的样本纯度的图。图3B描绘了在存在聚山梨醇酯20的情况下的样本的SE-HPLC图谱。示出了两个输液器平均值的峰面积百分比。
图4是如通过RP-UPLC所测量的，在存在和不存在P20的情况下在48小时期间IGF-1/IGFBP-3剂型中的IGF-1的氧化的图。
图5是示出作为时间、药物产品的浓度和所使用的材料的函数的氧化的IGF-1百分比的图。
图6是作为时间以及一次性袋和玻璃容器的顶部空间的函数的氧化的IGF-1百分比的图。
图7A是示出在2℃至8℃之间(例如5℃)下作为时间的函数的IGF-1/IGFBP-3的稳定性(主峰百分比)的图。图7B是示出在23℃至27℃(25℃)下作为时间的函数的IGF-1/IGFBP-3的稳定性(主峰百分比)的图。图7C是示出在38℃至42℃之间下作为时间的函数的IGF-1/IGFBP-3的稳定性(主峰百分比)的图。
图8A是在5℃下作为时间的函数绘制的氧化的IGF-1百分比的图。图8B是在25℃下作为时间的函数绘制的氧化的IGF-1百分比的图。图8C是在40℃下作为时间的函数绘制的氧化的IGF-1百分比的图。
图9描绘了与接受标准治疗的受试者相比的用250μg/kg/24小时或400μg/kg/24小时的IGF-1/IGFBP-3治疗的样本的IGF-1浓度随时间改变的图。
图10示出了基于未经治疗的对照组、接受标准治疗的受试者和接受用低剂量或250μg/kg/24小时的rIGF-1/IGFBP-3治疗的受试者中模拟和观察到的IGF-1浓度来验证模拟模型的图。
图11是示出临床试验模拟的结果的图，其中基于作为与接受标准治疗的受试者相比的用250μg/kg/24小时或400μg/kg/24小时的IGF-1/IGFBP-3治疗的结果的血清IGF-1暴露水平来判断受试者没有患上支气管肺发育不良(BPD)或轻度BPD的概率。
图12是在治疗期间模拟的IGF-1 PK浓度的95％预测间隔的模型，以预测与在第7天和输注结束时接受标准治疗的受试者相比，用250μg/kg/24小时或400μg/kg/24小时的IGF-1/IGFBP-3治疗的受试者中，平均间隔以及第5间隔和第95间隔相对于目标治疗范围(28ng/ml至109ng/ml)的落点。
图13A是在第7天时血清IGF-1暴露和BPD结果(轻度或没有BPD)的概率的图。图13B是在PMA 40周时血清IGF-1暴露和BPD结果(轻度或没有BPD)的概率的图。
具体实施方式
在一些方面，本发明提供了向新生儿和/或早产儿施用的优化的组合物，以及治疗早产疾病和并发症的方法，包括脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)和早产儿慢性肺病等。本文提供的组合物和方法对治疗早产儿，尤其是极早产儿的脑室内出血、支气管肺发育不良和/或慢性肺病特别有效。在本发明的一些实施例中，本文提供了适于向新生儿和/或早产儿施用治疗性络合物的低浓度药物组合物，其包含络合的胰岛素样生长因子1(IGF-1)胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)和非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，特别是聚山梨醇酯20，浓度在约0.0025％v/v和0.0075％v/v(例如0.005％v/v)之间)。在一些实施例中，聚山梨醇酯表面活性剂是聚山梨醇酯20(P20)或聚山梨醇酯80(P80)。在一些实施例中，rIGF-1和rIGFBP-3例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量络合，并且rlGF-1/IGFBP-3的浓度为约10μg/mL至1000μg/mL(例如50μg/mL)。在一些方面，本发明的方法包含向需要治疗的受试者(例如，早产儿)施用前述药物组合物。在另一个独立的方面，本文提供了用于制造组合物的剂型的工艺，例如采取一次性袋，具体地使剂型与不锈钢的接触最小化，以提供实用的工艺，用于制造氧化减少的剂型。
在以下部分中详细描述了本发明的各种方面。使用部分并不意味着限制本发明。每个部分可以应用于本发明的任何方面。在本申请中，除非另有说明，使用的“或”是指“和/或”。
定义
“早产的”或“提前出生”或“早产”或“早产儿”或“早产婴儿”或语法等同物是指婴儿在妊娠37周之前出生或重量比婴儿胎龄的平均值小10％。例如，在22周至37周之间出生的婴儿将被认为是早产的。“GA”或“胎龄”是描述从妇女末次月经周期的第一天到当前日期以周为单位测量怀孕了多久的常用术语。在一些实施例中，早产儿是指提前至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月或3个月出生的婴儿。在一些实施例中，早产儿是指在胎龄(GA)小于32周时出生的婴儿。在一些实施例中，早产儿是指在胎龄(GA)小于28周时出生的婴儿。“PMA”或“末次月经后年龄”是指胎龄加实足年龄。“CA”或“校正年龄”是减去在妊娠40周之前出生的早产周数的实足年龄。
如本文所使用的，术语“胎龄”(完整周)是指：在末次月经周期的第一天和分娩日之间经过的时间。如果使用辅助生殖技术实现怀孕，则通过将2周添加到概念年龄来计算胎龄。
如本文所使用的，术语“实足年龄”(天、周、月或年)是指：从出生起经过的时间。
如本文所使用的，术语“末次月经后年龄”(周)是指：胎龄加实足年龄。
如本文所使用的，术语“校正年龄”(周或月)是指：减去在妊娠40周之前出生的早产周数的实足年龄；该术语应当仅用于早产的3岁以下儿童。
在围产期新生儿住院期间，“末次月经后年龄”优选地描述早产儿的年龄。在围产期之后，“校正年龄”是优选的术语。
“IGF-I”是指来自任何物种的胰岛素样生长因子I，这些物种包括牛、羊、猪、马和人，优选人，并且如果是指外源施用，则来自任何来源，无论是天然、合成或是重组的，只要它会在适当的位点结合IGF结合蛋白。IGF-I可以重组地产生，例如，如PCT公开WO 95/04076中所描述的。
“IGFBP”或“IGF结合蛋白”是指来自胰岛素样生长因子结合蛋白家族并且通常与IGF-I相关联或结合或络合的蛋白质或多肽，无论它是否(即，在血清或组织中)是循环的。此类结合蛋白不包括受体。该定义包括IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5、IGFBP-6、Mac 25(IGFBP-7)和前列环素刺激因子(PSF)或内皮细胞特异性分子(ESM-1)，以及与IGFBP高度同源的其它蛋白质。例如，在Swisshelm等人，《美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》，92：4472-4476(1995)和Oh等人，《生物化学学报(J.Biol.Chem.)》，271：30322-30325(1996)中描述了Mac 25。在Yamauchi等人，《生物化学学报(Biochemical Journal)》，303：591-598(1994)中描述了PSF。在Lassalle等人，《生物化学学报》，271：20458-20464(1996)中描述了ESM-1。对于其它鉴定的IGFBP，参见，例如，1990年6月27日公布的EP 375,438；1990年5月23日公布的EP 369,943；1989年10月5日公布的WO 89/09268；Wood等人，《分子内分泌学(Molecular Endocrinology)》，2：1176-1185(1988)；Brinkman等人，《欧洲分子生物学学报(The EMBO J.)》，7：2417-2423(1988)；Lee等人，《分子内分泌学(Mol.Endocrino1.)》，2：404-411(1988)；Brewer等人，《生化与生物物理研究通讯(BBRC)》，152：1289-1297(1988)；1988年12月7日公布的EP 294,021；Baxter等人，《生化与生物物理研究通讯》，147：408-415(1987)；Leung等人，《自然(Nature)》，330：537-543(1987)；Martin等人，《生物化学学报》，261：8754-8760(1986)；Baxter等人，《比较生物化学与生理学(Comp.Biochem.Physio1.)》，91B：229-235(1988)；1989年9月21日公布的WO89/08667；1989年10月19日公布的WO 89/09792；和Binkert等人，《欧洲分子生物学学报》，8：2497-2502(1989)。
“IGFBP-3”是指胰岛素样生长因子结合蛋白3。IGFBP-3是胰岛素样生长因子结合蛋白家族的成员。IGFBP-3可以来自任何物种，这些物种包括牛、羊、猪和人，以天然序列或变体形式，包括但不限于天然存在的等位基因变体。IGFBP-3可以来自任何来源，无论是天然、合成或是重组的，只要它会在适当的位点结合IGF-I。IGFBP-3可以重组地产生，如PCT公开WO 95/04076中所描述的。
本文所使用的“治疗性组合物”被定义为包含IGF-I、其类似物或与其结合蛋白IGFBP-3(IGF-I/IGFBP-3络合物)组合的IGF-I。治疗性组合物还可以含有其它物质，例如水、矿物质、蛋白质等载体和本领域的技术人员已知的其它赋形剂。在一些实施例中，治疗性组合物包含表面活性剂，例如聚山梨醇酯20(P20)或聚山梨醇酯80(P80)。
IGF-I的“类似物”是对人或动物具有与IGF-I相同的治疗效果的化合物。这些可以是天然存在的IGF-I的类似物(例如截短型IGF-I)或任何已知的IGF-I的合成的类似物。参见，例如，美国专利号5,473,054中的IGF-I的类似化合物。
IGF-I的“激动剂”是包括肽的化合物，其能够提高哺乳动物，特别是人的IGF，尤其是IGF-I的血清和组织水平。参见，例如，美国专利号6,251，865中的IGF激动剂分子。
本文所使用的“发育迟缓”应指异常的神经发生，在达到发育里程碑时具有导致精神发展缓慢的潜力。在一些情况下，可以通过脑电图的方法来判断发育迟缓。
本文所使用的“受试者”是指任何哺乳动物，包括人。在本发明的某些实施例中，受试者是成年人、青少年或婴儿。本发明还考虑了施用药物组合物和/或施行子宫内治疗方法。
如本文所使用的，术语“治疗(“treatment”、“treat”或“treating”)”是指治疗性组合物(例如，IGF-1/IGFBP-3)的任何施用，部分地或完全地减轻、改善、缓解、抑制、延迟发生、预防、减轻和/或降低特定疾病、病状和/或病症(例如，脑室内出血、支气管肺发育不良、早产儿慢性肺病)的一个或多个症状或特征的严重程度和发作。此类治疗的对象可以是没有表现出相关疾病、病状和/或病症的征兆的受试者和/或仅表现出疾病、病状和/或病症的早期征兆的受试者。可替代地或附加地，此类治疗的对象可以是表现出相关疾病、病状和/或病症的一个或多个确立的征兆的受试者。因此，在一些实施例中，治疗是指预防疾病的发生或发展。
“IGF-1的基线水平”是指受试者在接受任何治疗之前的血清IGF-1水平。
“储存期”或“保存期”是指药物产品在保持使其适于治疗用途的特征和特性时的储存期。例如，在一些实施例中，在药物产品的储存期期间，包括氧化物质的不期望的物质、高分子量物质、降解产物的量减少(例如少于10％)。储存期被描述为例如在特定储存温度(例如5℃、25℃、40℃等)下。
“稳定性”或“稳定的”是指药物产品在其储存和使用期间保持制造时具有的使其适于治疗用途的特征和特性的程度。稳定性包括以下相关的方面：剂型、IGF-1和IGFBP3成分的稳定性、IGF-1/IGFBP3络合物的完整性和稳定性、容器和封闭物、制造和工艺条件、包装组件、储存和运输条件、温度、光和湿度以及药学保质期和患者使用的预期持续时间和条件。在一些实施例中，稳定性是指包括氧化物质的不期望的物质、高分子量物质的量减少导致聚集和/或由降解产物表示的低分子量物质减少。在一些实施例中，稳定性是指少于10％的不期望的物质。在一些实施例中，稳定性是指少于5％的不期望的物质。在一些实施例中，稳定性是指少于2％的不期望的物质。
“标准新生儿治疗”或“标准治疗”是指在美国儿科学会描述的III级新生儿重症监护病房(NICU)对出生时胎龄小于32周的婴儿的标准治疗。
“CLD和/或BPD的标准治疗”是指治疗措施，包括补充氧气、持续气道正压通气和用气管插管机械通气等呼吸支持。用有助于打开气道的支气管扩张药、有助于减轻炎症的类固醇、有助于减少肺中过量流体的利尿剂，有助于降低肺中血压的血管扩张药和对抗感染的抗生素等药物来控制症状。
“用于IVH的标准治疗”是指预防和/或治疗措施，包括产前类固醇以及脑血流动力学和呼吸支持的早期控制和稳定。IVH治疗是指用药物对症状的支持性控制以减少出血和脑损伤，并且预防癫痫发作。
如本文所使用的，术语“改善”、“增加”或“减少”或语法等同物表示相对于基线测量的值，例如在本文所描述的治疗开始之前在相同的个体中的测量，或在不存在本文所描述的治疗的情况下在对照个体(或多个对照个体)中的测量，或历史参考或数据。“对照个体”是患有与正在治疗的个体相同形式的早产疾病(例如IVH、BPD、CLD等)的个体，其年龄与正在治疗的个体大约相同(以确保经过治疗的个体和一个或多个对照个体中疾病的阶段是相当的)。
IGF-1/IGFBP-3
IGF-1或激动剂或其类似物可以用于实施本发明。IGF-I是众所周知的产后生长和代谢的调节剂。参见，Baker J，Liu J P，Robertson E J，Efstratiadis A。其分子量大约为7.5千道尔顿(Kd)。大多数循环IGF与IGF结合蛋白结合，特别是与IGFBP-3结合。在血清中测量IGF-I以诊断异常的生长相关病症。
通常，适于治疗本文所描述的疾病(包括例如IVH、BPD或CLD)的治疗性组合物含有IGF-1和IGF结合蛋白(IGFBP)等IGF-1结合蛋白。已经在各种组织和体液中鉴定了至少六种不同的IGF结合蛋白(IGFBP)。在一些实施例中，根据本发明的合适的治疗性组合物含有IGF-1和IGFBP-3。IGF-1和IGFBP-3可以用作蛋白质复合物或单独地使用。在一些实施例中，IGF-1和IGFBP-3以等摩尔量复合。在一些实施例中，治疗性组合物包含美卡舍明-林菲培(mecasermin rinfabate)。在一些实施例中，治疗性组合物包含美卡舍明-林菲培和表面活性剂。在一些实施例中，治疗性组合物包含美卡舍明-林菲培和聚山梨醇酯20。在一些实施例中，治疗性组合物包含美卡舍明-林菲培和聚山梨醇酯80。
可以从天然的来源纯化或通过重组的方法来产生IGF-I和IGFBP-3等IGF-I结合蛋白。例如，从人血清中纯化IGF-I是本领域众所周知的(Rinderknecht等人(1976)《美国科学院院报》73：2365-2369)。1984年12月公布的EP 0128733中示出了通过重组的工艺来产生IGF-I。可以使用如Baxter等人(1986，《生化与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.)》139：1256-1261)所示的工艺从天然的来源纯化IGFBP-3。可替代地，可以重组地合成IGFBP-3，如Sommer等人，pp.715-728，《胰岛素样生长因子的现代概念(Modern Concepts OfInsulin-Like Growth Factors)》(E.M.Spencer，ed.，爱思唯尔(Elsevier)，纽约，1991)。重组IGFBP-3以1∶1摩尔比(等摩尔量)结合IGF-I。
药物组合物和治疗用途
本发明提供了适于向新生儿施用治疗性蛋白质复合物的药物组合物，其包含络合的胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子结合蛋白3(例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75-1.25，例如等摩尔量)，和0.0025％至0.0075％的非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，特别是聚山梨醇酯20)。在一个实施例中，药物组合物是等渗的。在一个实施例中，药物组合物是液体。在一个实施例中，药物组合物是水性的。
本发明还提供了用于治疗(例如，改善或降低其风险)早产疾病和并发症的方法，例如，脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)或慢性肺病(CLD)，例如，与早产相关联的CLD。例如，在一些实施例中，本发明可以用于治疗早产儿，例如改善或降低IVH或与IVH相关联的并发症的风险。在一些其它实施例中，本发明可以用于治疗早产儿，例如改善或降低CLD或与CLD相关联的并发症的风险。在另一些实施例中，本发明可以用于治疗早产儿，例如改善或降低BPD或与BPD相关联的并发症的风险。在一些实施例中，本发明可以用于治疗提前至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月或3个月出生的婴儿。在一些实施例中，本发明可以用于治疗极早产儿。
在本发明的一个实施例中，包含IGF-I的药物组合物与能够结合IGF-I的IGF结合蛋白和表面活性剂联合施用。在一些实施例中，能够结合IGF-I的IGF结合蛋白是IGF结合蛋白3(IGFBP-3)。在一些实施例中，组合物包含选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的表面活性剂。
在一些实施例中，包含rIGF-1/IGFBP-3的治疗性络合物的浓度为10至1000μg/mL(例如，10至100μg/mL，15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100μg/mL)，例如45至55μg/mL，特别是50μg/mL。
在一些实施例中，包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物的浓度在约10μg/mL至1000μg/mL之间。在一些实施例中，包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物的浓度在约10μg/mL至100μg/mL之间。例如，在一些实施例中，包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物的药物浓度在约45μg/mL至55μg/mL之间。在一些实施例中，包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物的浓度为约50μg/mL。在一些实施例中，药物浓度为约10至100μg/mL的包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物适于静脉内施用。在一些实施例中，浓度为约45至55μg/mL的包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物适于静脉内施用。在一些实施例中，浓度为约50μg/mL的包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物适于静脉内施用。
在一些实施例中，包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物的浓度在约1000μg/mL至5000μg/mL之间。例如，在一些实施例中，包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物的浓度在2000μg/mL至3000μg/mL之间。在一些实施例中，包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物的浓度为约2500μg/mL。在一些实施例中，浓度在约1000μg/mL至5000μg/mL之间的包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物适于皮下施用。在一些实施例中，浓度在约2000μg/mL至3000μg/mL之间的包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物适于皮下施用。在一些实施例中，浓度为约2500μg/mL的包含rIGF-1/IGFBP-3的药物组合物适于皮下施用。
在一些实施例中，可以使用包含例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量的IGF-I和IGF结合蛋白3的IGF-1和IGFBP-3的药物组合物。在一些实施例中，IGF-I和IGF结合蛋白3在施用之前络合。可以通过将混合的大约等摩尔量的IGF-I和IGF结合蛋白3溶解在生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水溶液等生理上相容的载体中来形成络合物。在一些实施例中，将人的重组IGF-I的浓溶液和人的重组IGF结合蛋白3的浓溶液一起混合足够的时间以形成例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔复合的络合物。在一些实施例中，如在国际专利申请号WO 96/40736中所描述的纯化期间，组合人的重组IGF-I和人的重组IGF结合蛋白3以形成络合物。
在一些实施例中，提供了一种药物组合物，其包含本文所描述的组合物和一个或多个合适的药物赋形剂。在一个实施例中，组合物具有最小数目和/或数量的赋形剂，例如，1、2、3、4或5个赋形剂。
在一些实施例中，药物组合物包含聚山梨醇酯20。在一些实施例中，聚山梨醇酯20表面活性剂的浓度在约0.001％至2.4％v/v之间。在一些实施例中，聚山梨醇酯20表面活性剂的浓度在约0.2％至0.4％v/v之间。在一些实施例中，聚山梨醇酯20表面活性剂的浓度为约0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.05％、0.10％、0.15％、0.2％、0.5％、0.7％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％、2.0％、2.2％或2.4％v/v。在一些实施例中，聚山梨醇酯20表面活性剂的浓度为约0.0025％、约0.005％或约0.0075％v/v。在一些实施例中，聚山梨醇酯20的浓度为0.005％。
在一些实施例中，药物组合物包含聚山梨醇酯80。在一些实施例中，聚山梨醇酯80表面活性剂的浓度在约0.001％至2.4％v/v之间。在一些实施例中，聚山梨醇酯80表面活性剂的浓度在约0.2％至0.4％v/v之间。在一些实施例中，聚山梨醇酯80表面活性剂的浓度为约0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.05％、0.10％、0.15％、0.2％、0.5％、0.7％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％、2.0％、2.2％或2.4％v/v。在一些实施例中，聚山梨醇酯80表面活性剂的浓度为约0.0025％、约0.005％或约0.0075％v/v。在一些实施例中，聚山梨醇酯80的浓度为0.005％。
在一些实施例中，表面活性剂％是w/w。
在一个实施例中，表面活性剂％是w/v，即，组合物的重量/表面活性剂的体积或表面活性剂的重量/组合物的体积。
在一个实施例中，表面活性剂％是v/v。
在一些实施例中，药物组合物进一步包含缓冲液，缓冲液包含乙酸钠、乙酸和/或氯化钠。在一些实施例中，组合物进一步包含缓冲液，缓冲液包含乙酸钠或乙酸。在一些实施例中，组合物进一步包含缓冲液，缓冲液包含氯化钠。
在一些实施例中，乙酸钠或乙酸的浓度在约10mM和100mM之间。在一些实施例中，乙酸钠或乙酸的浓度为约10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM、65mM、70mM、75mM、80mM、85mM、90mM、95mM或100mM。在一些实施例中，乙酸钠或乙酸的浓度为约50mM。
在一些实施例中，氯化钠的浓度在约20mM和200mM之间。在一些实施例中，氯化钠的浓度为约20mM、约25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM、60mM、65mM、70mM、75mM、80mM、约90mM、约95mM、约100mM、约105mM、约110mM、约115mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约145mM、约150mM、约155mM、约160mM、约165mM、约170mM、约175mM、约180mM、约185mM、约190mM、约195mM或约200mM。在一些实施例中，氯化钠的浓度为约105mM。
在一些实施例中，组合物的pH在约5.0和6.0之间。在一些实施例中，pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8或约7.0。在一些实施例中，组合物的pH为约5.1、约5.3、约5.5、约5.7、约5.9、约6.1、约6.3、约6.5、约6.7或约6.9。在一些实施例中，组合物的pH为约5.3至5.8，例如5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8，特别是pH 5.5。
本发明的药物组合物包括适于口服、鼻腔、局部(包括口腔和舌下含服)或胃肠道外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的组合物。剂型可以方便地以单元剂量形式存在，例如片剂和缓释胶囊，以及以脂质体形式存在，并且可以通过药学领域广为人知的任何方法来制备。参见，例如，《雷明顿制药科学(Remington′s PharmaceuticalSciences)》，马克出版公司(Mack Publishing Company)，费城，宾夕法尼亚州(第17版1985)。在一些实施例中，静脉内施用组合物。
此类制备方法包括与构成一个或多个辅助成分的载体等待施用的分子成分结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体、脂质体或细分散的固体载体或与这两者均匀且紧密地结合，然后如果需要则使产品成形来制备组合物。
适于口服施用的本发明的组合物可以以离散的单元形式存在，例如每一者含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；以粉末或颗粒形式存在；以水性的液体或非水性的液体的溶液或悬浮液形式存在；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂或包装在脂质体中形式并且以小药丸形式存在等。
可以通过任选地与一个或多个辅助成分一起压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制其形式为自由流动的粉末或颗粒等的活性成分来制备压制片剂，活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的化合物来制备模制片剂。片剂任选地可以被包衣或刻痕并且可以被配制以使其中的活性成分缓慢或受控地释放。
适于胃肠道外施用的组合物包括水性的和非水性的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使剂型与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性的和非水性的无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。剂型可以以单元剂量或多剂量容器形式存在，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
在一些实施例中，本文公开的方法提供了向需要此类治疗的婴儿胃肠道外施用适于向新生儿(特别是以活性形式)施用治疗性蛋白质复合物的低浓度等渗的药物组合物，在存在0.005％的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80等非离子表面活性剂的情况下，其包含与IGF结合蛋白3络合的IGF-I。
在一个实施例中，可以在胃肠道外施用药物剂型而不损失治疗性蛋白质复合物(例如不损失治疗性蛋白质复合物的活性)。在一个实施例中，通过本文公开的测定来测量活性，例如在实例中。在一个实施例中，剂型将至少80％剂量的治疗性蛋白质复合物以活性形式输送至新生儿，例如，81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％。
胃肠道外施用包括但不限于静脉内(IV)、肌内(IM)、皮下(SC)、腹膜内(IP)、鼻内和吸入途径。在一些实施例中，静脉内施用IGF-I/IGFBP-3药物组合物。IV、IM、SC和IP施用可以通过推注或输注，并且还可以通过缓释可植入装置，包括但不限于泵、缓释剂型和机械装置。剂型、施用途径和方法以及剂量将取决于待治疗的病状和患者的病史。因此，在一些实施例中，本文公开的方法提供了向需要此类治疗的婴儿静脉内施用药物组合物，在存在0.005％v/v的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80等表面活性剂的情况下，其包含与IGF结合蛋白3络合的IGF-I。在一些实施例中，本文公开的方法提供了向需要此类治疗的婴儿皮下施用药物组合物，在存在0.005％v/v的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80等表面活性剂的情况下，其包含与IGF结合蛋白3络合的IGF-I。
可以按不同的剂量施用本发明的药物组合物。例如，合适的剂量的范围可以为约100至1000μg/kg/24小时。在一些实施例中，合适的剂量可以为或多于约100μg/kg/24小时、150μg/kg/24小时、200μg/kg/24小时、250μg/kg/24小时、300μg/kg/24小时、350μg/kg/24小时、400μg/kg/24小时、450μg/kg/24小时、500μg/kg/24小时、550μg/kg/24小时、600μg/kg/24小时、650μg/kg/24小时、700μg/kg/24小时、750μg/kg/24小时、800μg/kg/24小时、850μg/kg/24小时、900μg/kg/24小时、950μg/kg/24小时或1000μg/kg/24小时。在一些实施例中，合适的剂量为约250μg/kg/24小时。在一些实施例中，合适的剂量为约400μg/kg/24小时。在一些实施例中，合适的剂量为约750μg/kg/24小时。在一些实施例中，合适的剂量为约1000μg/kg/24小时。在一些实施例中，从出生直到末次月经后年龄(PMA)约23周至34周、直到PMA约28周至32周、直到PMA约29周加6天时施用根据本发明的药物组合物。
本文提供的方法包含这样的实施例，其中施用IGF-I/IGFBP-3药物组合物导致在12个月校正年龄(CA)期间，早产儿慢性肺病的发病率降低。在一些实施例中，施用IGF-I/IGFBP-3药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、26周、30周、34周、36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月期间，支气管肺发育不良(BPD)的发病率降低。在一些实施例中，施用IGF-I/IGFBP-3药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、26周、30周、34周、36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月期间，III级或IV级重度脑室内出血(IVH)的发病率降低。在一些实施例中，施用IGF-I/IGFBP-3药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、26周、30周、34周、36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月期间，右心室肥大(RVH)的发病率降低。在一些实施例中，施用IGF-I/IGFBP-3药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、26周、30周、34周、36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月期间，肺动脉高压(PH)的发病率降低。在一些实施例中，施用IGF-I/IGFBP-3药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)23周、26周、30周、34周、36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月期间，坏死性小肠结肠炎的发病率降低。
在一些实施例中，本文公开的方法包含这样的实施例，其中如通过早产儿指数(PREMII)所评估的，施用IGF-I/IGFBP-3药物组合物导致在末次月经后年龄(PMA)36周或40周期间，功能状态提高。
对于胃肠道外或口服施用，络合物的组合物可以是半固体或液体制剂，例如液体、悬浮液等。生理上相容的载体是在采取的剂量和浓度下对接受者无毒并且与剂型的其它成分相容的载体。例如，优选地，剂型不包括氧化剂和己知对多肽有害的其它化合物。因此，生理上相容的载体包括但不限于生理盐水、血清白蛋白、5％的葡萄糖、血浆制剂和其它含有蛋白质的溶液。任选地，载体还可以包括洗涤剂或表面活性剂。
本发明的又一方面提供了IGF-I/IGFBP-3药物组合物在制造用于治疗早产并发症的治疗性组合物中的用途。
在一个优选的实施例中，提供了适于向新生儿(特别是以活性形式)施用治疗性蛋白质复合物的低浓度等渗的药物组合物，其包含10至1000μg/mL(例如，1 0至100μg/mL，即，例如，15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100μg/mL，例如45至55μg/mL，特别是50μg/mL)的络合的胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)(例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量)；和范围为0.0025％至0.0075％(例如0.005％)的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，特别是聚山梨醇酯20)；缓冲液(例如50mM的乙酸钠)，盐(例如105mM的氯化钠)，其中剂型的pH范围为pH 5.3至5.8(例如pH 5.5)。
慢性肺病
早产儿慢性肺病
极早产儿患上早产儿慢性肺病的风险非常高。早产婴儿可能需要呼吸机器(呼吸机)并且吸进额外的氧气。在呼吸机器或氧气损伤早产婴儿的肺时，早产儿慢性肺病可能会发作。由于肺损伤，婴儿肺内的组织发炎。组织会破裂，留下瘢痕。瘢痕会导致呼吸困难，并且婴儿可能需要更多的氧气。肺损伤可能由以下原因引起：
·早产：早产婴儿的肺未完全地形成。这对肺泡来说尤为如此。
·少量的表面活性剂：这是肺中有助于使微小的肺泡保持打开状态的物质。
·氧气使用：大量的氧气会损害肺中的细胞。
·呼吸机器(机械通气)：气压会损害肺。这种压力可能来自呼吸机器、气道抽吸和气管(ET)插管的使用。ET插管是被放置在婴儿的气管(windpipe/trachea)中并且与呼吸机器相连的插管。
极早产儿肺部结果的长期轨迹通常始于产前风险因素，随后是在生命的最初几小时或几天需要呼吸支持的呼吸窘迫综合征(RDS)，进而通常导致存活到足月的极早产儿被诊断为BPD，并且最后当这些极早产儿成长到婴儿期、幼儿期并且甚至到学龄期和青春期时，为早产儿慢性肺病，早产儿慢性肺病导致更频繁的由于呼吸原因而再住院和ER就诊，需要呼吸药物或家庭呼吸支持，并且许多患有反应性气道疾病，持续影响他们的生活质量。
早产儿慢性肺病是广义术语，包括诊断为支气管肺发育不良的婴儿，但也可以包括在极早出生后从未收到支气管肺发育不良的诊断并且表现为持续性肺病的婴儿。可以通过延长断掉氧气支持的时间来诊断早产儿慢性肺病，但早产儿慢性肺病的临床终点在实践中可以包括但不限于持续的氧气依赖性、咳嗽和哮鸣的症状、呼吸系统疾病和住院治疗、对持续气道压力的依赖性、机械通气和对呼吸药物的依赖性以及肺动脉高压(PH)的诊断。在一些实施例中，早产儿慢性肺病(CLD)可以持续到成年期。在一些实施例中，CLD涉及一系列疾病和病状，包括但不限于COPD(肺气肿和慢性支气管炎)、哮喘、囊性纤维化、限制性肺病和持续性感染。
在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗CLD。
在一些方面，本文描述了用于治疗或降低CLD的发病率的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和表面活性剂(例如聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20)的组合物。
在一些方面，本文描述了用于治疗或降低CLD的发病率的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和浓度在约0.0025％和0.0075％(例如0.005％)之间的聚山梨醇酯表面活性剂的组合物，其中rIGF-1和rIGFBP-3例如以范围为0.75至1.25∶1或1∶0.75至1.25的等摩尔量络合，并且其中rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约10μg/mL至1000μg/mL(例如50μg/mL)。本文所描述的一些方面是用于治疗或降低CLD的发病率的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)的组合物，相对于对照组，组合物的治疗量足以降低CLD的发病率。
在一些实施例中，通过从第1天到12个月校正年龄(CA)的最终断掉呼吸技术支持(RTS)的时间来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：基线到12个月校正年龄(CA))。在此背景下，RTS被定义为以下各项中的任一项：(1)在正压(包括鼻插管)的情况下，补充氧气小于(＜)2升/分钟(L/分钟)，(2)正压支持(包括持续气道正压通气[CPAP]、鼻插管氧气大于(＞)2L/分钟)，(3)正压通气(高频振荡通气和正压潮气量呼吸技术，例如机械通气、鼻间歇正压通气[NIPPV])。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过最终断掉RTS的时间所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过支气管肺发育不良(BPD)的发病率或在末次月经后年龄(PMA)36周期间死亡来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：基线到末次月经后年龄(PMA)36周)。BPD可以例如通过经修改的美国国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)严重程度分级来评估，并且通过氧气挑战测试进行标准化。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过支气管肺发育不良(BPD)的发病率或在末次月经后年龄(PMA)36周期间死亡所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过从出生到12个月校正年龄(CA)的在呼吸技术支持(RTS)上的总天数来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：出生到12个月CA)。在此背景下，RTS可以被定义为以下各项中的任一项：(1)任何大于(＞)百分之21(％)的吸入氧气分数(FiO2)，(2)通过鼻接口输送的非侵入性呼吸支持(例如，持续气道正压通气[CPAP]、双水平气道正压通气[BiPAP]、高流量疗法、鼻间歇正压通气[NIPPV]、鼻插管)，(3)通过气管插管或气管造口术的侵入性呼吸支持(机械通气)。将报告从出生到12个月CA的在RTS上的总天数。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过从出生到12个月校正年龄(CA)的在呼吸技术支持(RTS)上的总天数所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低(时间范围：出生到12个月CA)。
在一些实施例中，通过再住院的持续时间来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：从新生儿重症监护病房(NICU)出院到12个月CA)。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过再住院的持续时间所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过急诊室就诊的次数来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：从NICU出院到12个月CA)。在一些实施例中，如通过急诊室就诊的次数所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，如通过呼吸药物使用的天数所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低(时间范围：从NICU出院到12个月CA)。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过呼吸药物使用的天数所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。呼吸药物使用可以包括例如支气管扩张药、类固醇、白三烯抑制剂、利尿剂。
在一些实施例中，通过由结束于12个月校正年龄(CA)的28天护理者施用日记所评估的呼吸系统疾病的征兆和/或症状的发病率来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：11个月CA到12个月CA)。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过结束于12个月校正年龄(CA)的28天护理者施用日记所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过在12个月校正年龄(CA)期间的慢性呼吸系统疾病(CRM1)的发病率来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：从NICU出院到12个月CA)。如父母/护理者所报告的，并且通过在12个月时间段内的至少两个3个月季度的肺发病率评估所记录的，如果受试者经历/需要3个以下临床/治疗事件中的至少1个，则他或她被定义为患有CRM1：1.与呼吸诊断相关联的急诊室就诊或住院治疗，2.家庭RTS，3.由护理者在肺发病率评估上所报告的呼吸药物(例如支气管扩张药、类固醇、白三烯抑制剂、利尿剂)的每日使用。将报告在12个月CA期间的CRM1的发病率。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过在12个月校正年龄(CA)期间的慢性呼吸系统疾病(CRM1)的发病率所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过在12个月校正年龄(CA)期间的包括呼吸系统疾病(CRM2)的症状的慢性呼吸系统疾病的发病率来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：从NICU出院到12个月CA)。如父母/护理者所报告的，并且通过在12个月时间段内的至少两个3个月季度的肺发病率评估所记录的，如果受试者经历/需要4个以下临床/治疗事件中的至少1个，则他或她被定义为患有CRM2：1.与呼吸诊断相关联的急诊室就诊或住院治疗，2.家庭RTS，3.由护理者在肺发病率评估上所报告的呼吸药物(例如支气管扩张药、类固醇、白三烯抑制剂、利尿剂)的每日使用，4.由存在每周至少一次咳嗽而没有感冒或哮鸣定义的呼吸系统疾病的症状。将报告在12个月CA期间的CRM2的发病率。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过在12个月校正年龄(CA)期间的包括呼吸系统疾病(CRM2)的症状的慢性呼吸系统疾病的发病率所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过由在婴儿期的慢性肺病(CLD)严重程度评分所判断的在12个月校正年龄(CA)期间的慢性呼吸系统疾病(CRM3)的严重程度来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：从NICU出院到12个月CA)。这通过例如在婴儿期的CLD严重程度评分来判断，评分将包括呼吸住院治疗、RTS使用和呼吸药物的使用等组分。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过由在婴儿期的慢性肺病(CLD)严重程度评分所判断的在12个月校正年龄(CA)期间的慢性呼吸系统疾病(CRM3)的严重程度所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过由颅脑超声所评估的在末次月经后年龄(PMA)40周期间的脑室内出血(IVH)的发病率来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：基线到40周PMA)。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过由颅脑超声所评估的在末次月经后年龄(PMA)40周期间的脑室内出血(IVH)的发病率所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过由颅脑超声所评估的在末次月经后年龄(PMA)约36至40周期间的脑室内出血(IVH)的发病率来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：基线到36至40周PMA)。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过由颅脑超声所评估的在末次月经后年龄(PMA)36至40周期间的脑室内出血(IVH)的发病率所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过由颅脑超声所评估的在末次月经后年龄(PMA)36周期间的脑室内出血(IVH)的发病率来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：基线到36周PMA)。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过由颅脑超声所评估的在末次月经后年龄(PMA)36周期间的脑室内出血(IVH)的发病率所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过由阿尔伯塔婴儿运动量表(AIMS)所测量的在12个月校正年龄时(CA)的运动功能来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：在12个月CA时)。AIMS是用于评估处于运动延迟风险中的婴儿的早期运动成熟的测量，关注运动里程碑的达到和姿势控制的发展。它由58项组成，包括4个姿势位的评估：俯卧(21项)、仰卧(9项)、坐姿(12项)、站立(16项)。每个项目按照“观察到”或“未观察到”来评分。记分员鉴定观察到的最不成熟和最成熟的项目。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过由阿尔伯塔婴儿运动量表(AIMS)所测量的在12个月校正年龄时(CA)的运动功能所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过由早产儿指数(PREMII)所评估的在末次月经后年龄(PMA)36周时的功能状态来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：在36周PMA时)。PREMII是临床医生报告结果(ClinRO)评估，用于记录极早产儿的总体功能的成熟。功能状态被定义为婴儿对于8个关键功能区域(喂养、体重增加、体温调节、呼吸支持、呼吸暂停、心动过缓、去饱和事件和氧气施用)可以做什么，来作为婴儿总体健康和发育的反映。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过由早产儿指数(PREMII)所评估的在末次月经后年龄(PMA)36周时的功能状态所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过死亡的发生率来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：从出生到12个月CA)。在一些实施例中，与基线对照组相比，如通过死亡的发生率所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
在一些实施例中，通过胰岛素样生长因子1(IGF-1)的暴露反应来评估CLD的发病率的降低或治疗(时间范围：直到12个月CA)。例如通过使用IGF-1在呼吸和神经系统终点之间的(药代动力学/药效动力学[PK/PD])关系来评估IGF-1。在一些实施例中，如通过胰岛素样生长因子的暴露反应所评估的，本文所描述的组合物和方法导致CLD的发病率降低。
脑室内出血
脑室内出血(IVH)是危及早产儿生命的病症，其特征在于大脑含有脑脊液的空间即脑室内和周围出血。脑室内出血在早产婴儿中最常见，尤其是在28周胎龄之前出生的婴儿。
患有呼吸窘迫综合征(RDS)或其它早产并发症等呼吸问题的婴儿更可能患有IVH。
IVH可以与严重的并发症相关联，包括脑室周围出血性梗死、出血后脑室扩张、脑室周围白质软化和小脑出血，导致死亡和发病。其它并发症包括出血后脑积水、大脑性瘫痪、精神发育迟缓和长期神经发育障碍。
目前用于预防和/或治疗IVH的标准治疗基于产前类固醇以及脑血流动力学和呼吸支持的早期控制和稳定。预后情况与出血的严重程度、脑实质损伤、癫痫发作和脑室周围出血性梗死的严重程度相关。IVH治疗包含用药物对症状的支持性控制以减少出血和脑损伤，并且预防癫痫发作。
在一些方面，本文描述了用于治疗或预防IVH的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和表面活性剂(例如聚山梨醇酯表面活性剂，例如聚山梨醇酯20)的组合物。
在一些方面，本文描述了治疗或预防脑室内出血(IVH)的方法，其包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和浓度在约0.0025％和0.0075％之间的聚山梨醇酯表面活性剂的组合物，其中rIGF-1和rIGFBP-3以等摩尔量复合，并且其中rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约10μg/mL至1000μg/mL。本文所描述的一些方面是一种治疗或预防脑室内出血(IVH)的方法，其包含向有此需要的受试者施包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)的组合物，相对于对照组，组合物的治疗量足以降低脑室内出血的发病率。
IVH等级标准如下：I级-生发基质区域中出血，脑室出血非常少或没有出血；II级-出血填充10％至50％的脑室；III级-出血填充超过50％的脑室；IV级(PVHI)-脑室周围回声密度。这种出血以前被命名为IV级，目前被归类为脑室周围出血性梗死(PVI)。I级和II级被定义为轻度等级，III级和PVHI被定义为重度等级。表1示出了用于IVH的颅脑超声图像分级。
表1：用于IVH的颅脑超声图像分级
在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致II级IVH、III级IVH和IV级IVH或PVHI的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致II级IVH的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致III级IVH的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致PVHI的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗II级IVH、III级IVH和IV级IVH或PVHI。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗II级IVH。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗III级IVH。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗IV级IVH或PVHI。
在一些实施例中，通过颅脑超声检查或超声来评估IVH的发病率。以各种间隔进行筛查以检测和评估脑出血，包括例如在一些实施例中，在第0、1、2、3、7、14和21天。在一些实施例中，在32周PMA、33周PMA、34周PMA、35周PMA、36周PMA、37周PMA、38周PMA、39周PMA或40周PMA时进一步执行超声。在一些实施例中，在36周PMA时进一步执行超声。在一些实施例中，在40周PMA时进一步执行超声。在一些实施例中，根据帕皮莱(Papile)和鲍尔曼(Bowerman)方法，单个读取器(屏蔽治疗)用于评估GMH-IVH的最高等级的所有超声图像。(Papile LA,等人.《室管膜下和脑室内出血的发生和演变：关于出生体重小于1，500克的婴儿的研究(Incidence and evolution of subependymal and intraventricularhemorrhage：a study of infants with birth weights less than 1，500gm)》，《儿科学杂志(J.Pediatr)》，(1978)，92：529-34；Bowerman RA等人，《新生儿脑室周围/脑室内出血及其并发症的自然史：超声观察(Natural history of neonatal periventricular/intraventricular hemorrhage andits complications：sonographic observations)》，《美国放射学杂志(AJRAm J.Roentgeno1)》，(1984)143：1041-52.)
在一些实施例中，没有将IVH和I级IVH组合在一起。在一些实施例中，两个独立的读取器用于事后分析，其也屏蔽治疗以评估脑室周围出血性梗死(PVHI)，并且通过协商一致来解决差异。根据沃尔普，基于严重程度对IVH进行分级。在一些实施例中，通过杜鼎克(Dudink)方法对PHI进行分级，通过评估尾静脉、颞静脉、前终静脉和完全终静脉梗死的定位来分级。(Dudink J.等人，《早产脑室周围出血性梗死的静脉亚型(Venous subtypes ofpreterm periventricular haemorrhagic infarction)》，《儿童胎儿和新生儿疾病档案(Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.)》(2008)93：F201-6.)
在一些实施例中，在仅尾静脉或颞静脉受到影响或者在颅脑超声中观察到小的前终静脉梗死时，评估有限的PHI。在一些实施例中，用完全终静脉梗死或尾静脉、颞静脉和前静脉梗死的组合来评估广泛的PHI。颅脑超声图像还用于检测出血后脑室扩张(PHVD)和脑白质损伤(WMI)。(Davies，M.W.等人，《早产儿颅内脑室线性尺寸的参考范围(Referenceranges for the linear dimensions of the intracranial ventricles in pretermneonates)》，《儿童胎儿和新生儿疾病档案》，200082：F218-23；Govaert P等人，《新生儿脑超声图谱(An Atlas ofNeonatal Brain Sonography)》，第2版，伦敦：麦克基斯出版社(MacKeith Press)，2010)。在一些实施例中，使用如表2中所示的四级量表对WMI进行评分。
表2.出血后脑室扩张(PHVD)和脑白质损伤的等级
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在一些实施例中，通过磁共振成像(MRI)来评估IVH。MRI评估与神经发育结果相关联的脑白质损伤和出血的尺寸和定位。
在一些实施例中，基于单个或在多个读取器，联合屏蔽的读取器的情况下观察到的IVH的最高等级，将一致的IVH等级分配给每个受试者。
在一些实施例中，IVH的发病率的降低涉及与不存在治疗时的IVH等级相比，将受试者评估为表现出较低的IVH等级。在一些实施例中，例如，发病率的降低是指在治疗之前的I级IVH而不是II级、III级或IV级IVH。在一些实施例中，发病率的降低是指在治疗之前的II级IVH而不是III级或IV级IVH。在一些实施例中，发病率的降低是指在治疗之前的III级IVH而不是IV级IVH。
在一些实施例中，从观察到的群体中每个婴儿的最高等级出血来判断根据治疗组的IVH的严重程度。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IVH的发病率降低20％至50％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IVH的发病率降低20％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IVH的发病率降低30％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IVH的发病率降低40％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IVH的发病率降低50％。
在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IV级IVH(或PHVI)的发病率降低20％至50％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IV级IVH(或PHVI)的发病率降低20％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IV级IVH(或PHVI)的发病率降低30％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IV级IVH(或PHVI)的发病率降低40％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中IV级IVH(或PHVI)的发病率降低50％。
在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中III级IVH的发病率降低20％至50％。％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中III级IVH的发病率降低20％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中III级IVH的发病率降低30％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中III级IVH的发病率降低40％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中III级IVH的发病率降低50％。
在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中II级IVH的发病率降低20％至50％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中II级IVH的发病率降低20％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中II级IVH的发病率降低30％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中II级IVH的发病率降低40％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中II级IVH的发病率降低50％。
在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中I级IVH的发病率降低20％至50％。％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中I级IVH的发病率降低20％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中I级IVH的发病率降低30％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中I级IVH的发病率降低40％。在一些实施例中，IVH的发病率的降低是指群体中I级IVH的发病率降低50％。
在一些实施例中，IVH的治疗是指治疗性组合物(例如，IGF-1/IGFBP-3)的施用，部分地或完全地减轻、改善、缓解、抑制、延迟发生、预防、减轻和/或降低脑室内出血的一个或多个症状或特征的严重程度和发作。在一些实施例中，接受治疗的受试者不表现出IVH的征兆和/或仅表现出IVH的早期或轻度征兆。在一些其它实施例中，接受治疗的受试者表现出IVH的一个或多个确立的征兆。因此，在一些实施例中，治疗是指预防IVH从轻度到重度的发生或发展。
在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致IVH的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗IVH。
支气管肺发育不良
支气管肺发育不良(BPD)是影响新生儿的严重的肺部病症。BPD主要影响早产儿并且是呼吸病状，其中婴儿的肺变得过敏并且不能正常发育。BPD主要影响需要氧气疗法的早产儿，通过鼻塞、面罩或呼吸管来给予氧气。它最常发生在提前超过10周出生或出生时体重小于2磅的低体重婴儿中。
自1967年首次描述以来，BPD的定义不断演变。原始的定义包括28天内需要氧气以及具有相关联的射线检测改变的婴儿。然后将该BPD的定义细化为出生体重＜1，500g的婴儿中在36周PMA时需要氧气支持的婴儿。2001年，NIH将BPD定义为“对于在胎龄＜32周时出生的婴儿，BPD是指至少28天内需要氧气支持(＞21％)以及在36周PMA或出院时的后续评估，以先发生者为准。在GA＞32周时出生的婴儿中，BPD是指至少28天内需要补充氧气(＜21％)以及在56天产后年龄或出院时的后续评估，以先发生者为准。”不需要氧气的婴儿被归类为患有轻度BPD。在需要氧气＜30％的婴儿中诊断出中度BPD，并且在需要正压通气/持续正压和/或需要氧气＞30％的婴儿中诊断出重度BPD。2003年提出的BPD的“生理定义”被归类为具有“在36周PMA时需要正压和氧气≥0.3”的患有BPD的婴儿。相反，需要FiO2＜0.3的婴儿需要基于氧饱和度的长达2周的氧气减少测试。然而，生理定义仍然不如功能标准流行，如果早产儿在他们达到末次月经后年龄36周时仍需要氧气疗法，则诊断他们患有BPD。
患上BPD的婴儿在出生时通常患有呼吸窘迫综合征(RDS)。支气管肺发育不良通常可互换地被称为早产儿慢性肺病，但BPD实际上是在36周时的单个时间点评估，而CLD广泛地指有时在先前诊断出BPD的婴儿中或在尚未接受BPD诊断的婴儿中的慢性和长期或持续性肺病。出于实际目的，BPD提供了相关的、易于测量的临床终点以测量CLD的结果，因为其定义更为明确。因此，在一些实施例中，本文所描述的方法导致BPD的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的方法用于治疗BPD。在一些实施例中，本文所描述的方法导致没有、轻度或较不严重的BPD。
一些新生儿可能需要来自经鼻持续气道正压通气(NCPAP)机器、呼吸机和支气管扩张药等药物的长期氧气或呼吸支持。由于在整个童年期甚至和成年期的早产儿慢性肺病，他们可能继续患有呼吸问题。
在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致支气管肺发育不良的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗支气管肺发育不良。
肺动脉高压
绒毛膜羊膜炎(CA)和先兆子痫(PE)，以及包括暴露于高水平的补充氧气的产后损伤等产前因素与早产后支气管肺发育不良(BPD)和肺动脉高压(PH)的风险提高密切相关联。
当新生儿的循环系统不适应子宫外呼吸时，新生儿发生持续性肺动脉高压。在子宫中时，胎儿通过脐带吸入氧气，因此肺几乎不需要血液供应。这可以导致快速呼吸、呼吸困难和/或低氧饱和度等症状。
在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致肺动脉高压的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗肺动脉高压。
右心室肥大
右心室肥大(RVH)是响应于压力超负荷的右心室肌肉质量的异常增大或病理性增加，最常见地这是因为严重的肺病。右心室明显小于左心室并且产生电力，其很大程度上被较大左心室生成的电力遮蔽。
在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致RVH的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗RVH。
坏死性小肠结肠炎
坏死性小肠结肠炎(NEC)是早产儿的通病，也可能发生在表现出早产儿慢性肺病的婴儿中。坏死性小肠结肠炎主要影响早产儿的肠。肠壁被细菌侵入，引起局部感染和炎症，最终破坏肠道(肠)壁。
在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法导致NEC的发病率降低。在一些实施例中，本文所描述的组合物和方法用于治疗NEC。
在又一方面，提供了一种用于制造包含胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)的蛋白质复合物的方法，其中该方法包含在将络合物与剂型溶液复合期间，使用一次性袋等不锈钢以外的接触表面，其中在通过此类方法制造的蛋白质复合物中，在25℃下储存6个月后，增加了例如少于20％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于5％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在25℃下储存6个月后，增加了少于2％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了例如少于10％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，增加了例如少于2％的IGF-1的氧化物质。在一些实施例中，在40℃下储存6个月后，少于约5％至25％(例如少于约10％)的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，在40℃下储存3个月后，少于5％至15％(例如少于约10％)的蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。在一些实施例中，剂型溶液包含浓度在约0.0025v/v至0.0075v/v之间(例如0.0025％v/v)的表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)。
一次性袋是一次性处理容器，其包含不锈钢以外的惰性接触表面。在一些实施例中，一次性袋由高纯度、医用等级的复合膜制成，该复合膜结实、柔韧，并且提供优异的气体阻隔性能，使其适于在无菌条件下的药物产品的生物工艺，导致氧化物质减少，改善药物产品的效力和稳定性。在一些实施例中，在复合期间使用一次性袋，其中在包含赋形剂(氯化钠、乙酸钠、乙酸和聚山梨醇酯20)的剂型溶液中混合、掺合和制备IGF-1/IGFBP-3药物物质，以产生IGF-1/IGFBP-3药物产品，其中组合物的pH为约5.3至5.8。在一些实施例中，在药物产品过滤步骤期间，进一步使用一次性袋。该方法包含例如在复合步骤和/或过滤步骤期间，用蛋白质复合物填充在约20％至80％之间的一次性袋。在一些实施例中，一次性袋为约500L或大于500L。
在一些实施例中，在一次性袋中附加地执行储存和运输。在一些实施例中，一次性袋的厚度范围在0.1mm至约0.5mm之间。在一些实施例中，一次性袋的厚度范围在0.25mm至约0.35mm之间。
在一些实施例中，一次性袋包含接触流体的超低密度聚乙烯(ULDPE)。在一些实施例中，一次性袋包含气体阻隔物，气体阻隔物包含聚乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)。在一些实施例中，一次性袋的外层包含聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)和ULDPE。在一些实施例中，一次性袋包含接触流体表面的聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。在一些实施例中，气体阻隔物包含聚乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)。在一些实施例中，一次性袋的外层包含线性低密度聚乙烯(LLDPE)。在一些实施例中，提供了用于执行本文所描述的方法的试剂盒。在某些实施例中，试剂盒包含一种组合物，其包含rIGF-1、rIGFBP-3和聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80等聚山梨醇酯表面活性剂。在一些实施例中，试剂盒在玻璃小瓶或其它合适的材料中含有本文所描述的组合物。
在一些实施例中，还提供了包含包装材料和被包含在包装材料内的药剂的制品。包装材料包含标签，其表示可以在足够的期限内按有效的剂量施用药物，用于治疗和/或预防与早产相关联的并发症。药剂包含IGF-I/IGFBP-3组合物和药学上可接受的载体。
在一个实施例中，剂型以单元形式提供，单元包含在2℃至8℃(36°F至46°F)下储存的pH为5.5的有0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20的含50μg/mL的rhIGF-1/rhIGFBP-3的50mM的乙酸钠和105mM的氯化钠溶液。
在一个实施例中，将根据本公开的药物组合物作为大约含有6.5mL的可提取体积的输注袋或玻璃小瓶中的最终产品提供。
本发明将通过以下实例进一步表征，这些实例旨在作为本发明的示例。
在本说明书的上下文中的包含旨在意指“包括”。
在技术上适当的情况下，可以组合本发明的实施例，特别是在方法描述组成元素的情况下，可以采取这种特征的组合来定义组成本身，反之亦然。
背景含有技术信息，并且可以用作修改的依据。
本文将实施例描述为包含某些特征/要素。本公开还扩展到由所述特征/要素组成或基本上由其组成的单独的实施例。
专利和申请等技术参考通过引用并入本文。
本文具体且明确地叙述的任何实施例可以单独或与一个或多个其它实施例组合来形成免责声明的基础。
本申请要求于2020年10月19日提交的美国临时申请号63/093,696的优先权，该美国临时申请通过引用并入本文。这些文件可以用作校正的基础。
现在将参考以下实例来描述本发明，这些实例仅是说明性的，而不应被解释为限制本发明的范围。
实例
虽然已经根据某些实施例特具体地描述了本文所描述的某些化合物、组合物和方法，但以下实例仅用于说明本发明的化合物，而不旨在限制本发明的化合物。
实例1评估在存在和不存在0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20(P20)的情况下美卡舍
明-林菲培药物产品的使用稳定性
本实例说明了在室温下48小时内，在对2期瑞典模型输液器的最坏情况施用模拟期间，在存在和不存在0.005％的聚山梨醇酯20(P20)的情况下，rhIGF-1/rhIGFBP-3药物产品的使用稳定性和/或相容性。
简言之，用两种药物产品剂型进行评估：在不存在聚山梨醇酯20的情况下的2期(工艺A)药物产品剂型(pH为5.5的含50μg/mL的美卡舍明-林菲培的50mM的乙酸钠和105mM的氯化钠)，和由含有0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20的2期剂型组成的3期(工艺B)药物产品剂型。
在2期临床研究期间，输液器必须用药物产品灌注和冲洗至少一个小时，以预防输液器的与吸附相关的产品损失，并确保早产儿接受250μg/kg/24小时的药物产品的施用剂量。观察到，当使用“干燥的”输液器而在施用之前没有用药物产品或任何其它溶液进行任何灌注或冲洗时，输液器发生与吸附相关的产品损失(“最坏情况施用”)。
由于药物产品的浓度极低(50μg/mL)并且2期剂型缓冲液不含有任何预防或减少蛋白质吸附到不同的聚合物表面的表面活性剂，因此进行研究，目的是研究药物产品中包括0.005％的P20对与吸附相关的产品损失和药物产品的纯度、pH、外观和在施用期间的效力等总体质量属性的影响。
用作本研究模型的实验输液器先前在瑞典卡罗林斯卡用于2期研究。将有和没有P20的任一剂型中的大约19mL的药物产品放置在20mL的注射器中，并用适当的剂型标记每个输液器；选择注射器中的药物产品体积以实现测试要求。随后将注射器连接到已经装配好的(干燥的)输液器(图1)。立即从输液器中分配出大约3mL的药物产品，并将其收集在干净的玻璃小瓶中；该样本用作基线药物产品，不会在输液器中停留较长的时间。
对于每个药物产品(有或没有P20)，制备两个独立的输液器。制备两个对照输液器以用作缓冲液背景，其用于蛋白质浓度校正。由于药物产品的蛋白质浓度低和可变路径长度技术用于蛋白质浓度判断，必须克服可能来自浸出液的吸收干扰。为了做到这一点，生成用于研究的对应的缓冲液对照组，并将其当作药物产品进行处理；将缓冲液放置在注射器中并在输液器中保留0、1、4、8、24和48小时。然后将缓冲液对照组用于校正负责背景的未知光吸收物质的蛋白质浓度。
数据显示，在模型输液器中施用在48小时期间，加入0.005％(v/v)的P20减少了与吸附相关的产品损失以及改善了药物产品的其它质量属性(例如，效力)，并且在药物产品施用之前不需要灌注和冲洗输液器。
研究结果显示，在药物产品剂型缓冲液中包括0.005％的P20后，在室温下且暴露于环境光和温度下储存时，3期剂型中的药物产品的质量在输液器中保持长达48小时。
在收集注射器暴露的药物产品基线样本之后，
将药物产品保留在输液器中并在暴露于环境光和温度下1、4、8、24和48小时取样(表3)。在取样之后，立即目视观察样本。将样本冷藏直至准备在48小时研究结束时测试pH、蛋白质浓度(A276 nm)、RP-UPLC和SE-HPLC。还通过使用低通量细胞增殖效力测定来选择性地测试样本的效力(在基线和48小时)。制备附加的药物产品小瓶并搁置以用作所有测定的非注射器暴露的药物产品对照组(基线)。
表3.在不存在和存在P20的情况下测试的药物产品的特性
在每个时间点目视观察药物产品以及用于两种剂型(有和没有P20)的剂型缓冲液对照组。药物产品和剂型样本显示，没有关于存在颗粒或纤维的趋势。在研究期间的任何时间都没有观察到任一种药物产品剂型(有和没有P20)的pH改变。
在48小时研究中，在缓冲液校正之前和之后测量药物产品的蛋白质浓度(图2)。在蛋白质浓度测量期间，观察到在稍后时间点浓度提高，这归因于干扰蛋白质浓度测量的潜在未知物质。因此，还生成有和没有P20的剂型对照组，以校正未知物质的蛋白质浓度。
数据显示，当剂型中存在P20时，观察到与吸附相关的蛋白质损失较少。例如，在4小时的初始输注期间，并且在校正未知光吸收物质的蛋白质含量之后，观察到与不含有P20的剂型中的药物产品相比，含有P20的剂型中的药物产品的蛋白质损失减少3倍。在48小时时间点甚至在缓冲液校正之后，蛋白质浓度提高归因于浸出液造成的背景。
总之，结果显示，在室温下48小时期间，加入P20预防了模型输液器中与吸附相关的产品损失。在药物产品首次暴露于“干燥的”输液器长达4小时，看到了改善。在药物产品剂型中包括0.005％的聚山梨醇酯20之后，在药物产品施用之前不需要灌注和冲洗输液器。
评估两个示例性在线过滤器的在线过滤器兼容性。对约1 kg的新生儿测试约5.5mL的平均剂量。
表4.在线过滤之前和之后的蛋白质含量评估
在不存在聚山梨醇酯20的情况下，在示例性在线过滤器的两种情况下都观察到药物产品的显著的损失。
不期望在不存在P20的情况下观察到蛋白质含量的损失，这是因为由于在新生儿中每日有限的流体摄取，在新生儿中增加剂量体积以输送较高效的剂量是不可行的。
实例2通过SE-HPLC和RP-UPLC来测量在存在和不存在0.005％(v/v)的聚山梨醇酯
20(P20)的情况下剂型中的美卡舍明-林菲培药物产品的纯度
本实例说明了在存在和不存在0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20(P20)的情况下剂型中的药物产品的纯度。
为了比较在存在和不存在0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20(P20)的情况下药物产品的纯度，施行尺寸排阻高效液相色谱(SE-HPLC)测定。为了最佳图谱和信号检测，测定的特征在于柱负载的优化。
表5.在环境温度1下没有聚山梨醇酯20的输液器中药物产品的稳定性总结
表6.在环境温度1下有聚山梨醇酯20的输液器中药物产品的稳定性总结
数据显示，当P20时，观察到与吸附相关的蛋白质损失较少。
SE-HPLC数据显示，在输液器中保留长达48小时的剂型中的药物产品的纯度(复合峰面积百分比)相似(表5和表6)。观察到三种高分子量(HMW)物质，将其求和以报告在不存在P20(图3A)和存在P20(图3B)的情况下剂型中的HMW物质的定性值。不期望HMW是因为它们有助于减弱产品的稳定性、增加聚集和增强免疫原性。
实例3通过RP-UPLC来测量在存在和不存在0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20(P20)的
情况下剂型中得美卡舍明-林菲培药物产品的降解
本实例说明了通过氧化的美卡舍明-林菲培的示例性降解。
为了研究美卡舍明-林菲培的降解程度，施行反相超高效色谱(RP-UPLC)以监视IGF-1/IGF1-BP3蛋白质复合物中的IGF1的氧化。
RP-UPLC数据显示，与两种剂型中的基线相比，在输液器中48小时保留时间后，氧化的IGF1百分比略有升高(图4)。
该测定还单独地监视IGF-1和IGFBP-3蛋白质的峰面积百分比；
IGF-1氧化的增加与IGF-1峰面积百分比的降低一致，而IGFBP-3百分比没有显著的改变。与剂型中存在P20时的0.1％相比，不含有P20的剂型中的IGFBP-3的百分比大约降低0.6％。表5和表6报告氧化的IGF-1百分比以及IGF-1和IGFBP-3峰面积的总和；将后者报告为主峰面积百分比。
实例4测量在存在和不存在0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20(P20)的情况下剂型中
的美卡舍明-林菲培药物产品的效力
本实例说明了在美卡舍明-林菲培剂型中存在0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20(P20)对药物产品的效力的示例性影响。
为了研究剂型中存在或不存在0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20(P20)对美卡舍明-林菲培药物产品的效力的影响，在基线和48小时保留时间时，测试含有0.005％(v/v)的P20或不存在0.005％的P20的剂型中的选定样本的效力。
在没有用药物产品灌注和冲洗输液器的最坏情况下，在剂型缓冲液不含有P20时效力降低25％，而在存在聚山梨醇酯20时效力仅降低8％(表7)。尽管两个值都可以被认为在典型的基于细胞的测定变化(70％至130％)的范围内，但在药物产品剂型中不存在聚山梨醇酯20时，观察到效力大约降低3倍。
表7.在48小时保留时间之后有和没有聚山梨醇酯20的剂型中的药物产品的相对效力百分比
1相对效力表示为药物物质演示实验的百分比
加入聚山梨醇酯20改善了产品的总体质量，这是因为在药物产品中存在聚山梨醇酯20时观察到效力较高。
总之，这些研究的结果显示，在室温下且暴露于环境光和温度下储存时，3期药物产品的质量在输液器中保持长达48小时。
实例5在存在和不存在0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20(P20)或聚山梨醇酯80(P80)
的情况下剂型中的美卡舍明-林菲培药物产品
在该实例中，比较了在美卡舍明-林菲培药物产品的剂型中暴露聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80的安全性和毒性。
聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80的非临床数据用于推导早产儿的IV允许暴露值为0.02mg/kg体重/天、足月儿和1岁以下儿童为0.08mg/kg体重/天(表8)。
表8.来自rhIGF-1/rhIGFBP-3药物产品和其它来源的聚山梨醇酯20的暴露总结
TPN＝全胃肠道外营养
基于这些比较，相对于患者已经从全胃肠道外营养产品接受的聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80的量，患者将从rhIGF-1/rhIGFBP-3药物产品接受的聚山梨醇酯20的少量
附加量没有相关的毒理学问题。
实例6在一次性袋中制造美卡舍明-林菲培
本实例显示接触物质在IGF-1/IGFBP-3的氧化百分比和稳定性中的作用。
对通过使用不锈钢容器或一次性袋来制造的药物产品进行氧化分析。简言之，将赋形剂(氯化钠、乙酸钠、乙酸和聚山梨醇酯20)混合。随后将赋形剂过滤并与解冻的药物物质混合，药物物质被复合成IGF-1/IGFBP-3络合物药物产品。将缓冲液复合的散装药物产品置于1000L的不锈钢容器或500L的一次性袋(包括磁力搅拌器的Mobius MIX0500L bagGold)中，并通过过滤器(Opticap XL100.22μm，Durapore PVDF膜)过滤到具有容纳作用的不锈钢容器或袋(包括磁力搅拌器)中。通过RP-UPLC在释放和储存时分析两批药物产品的氧化的IGF-1百分比。
图5示出了在小规模的模型中的不锈钢中的作为时间和药物产品的浓度的函数的氧化的IGF-1百分比。观察到在所有浓度下，与不锈钢没有任何接触的药物产品都较不易于发生IGF-1氧化。
通过在玻璃容器中复合药物产品并与在一次性袋中复合的药物产品进行比较，重复相似的实验。图6总结了作为时间以及一次性袋和玻璃容器的顶部空间的函数的氧化的IGF-1百分比。观察到产生最低的氧化的是在一次性袋中复合的药物，随后是在具有20％填充的玻璃中复合的剂型。接下来，通过在不同的温度下将主峰(未氧化的IGF-1)百分比作为时间的函数绘制来测试IGF-1的稳定性。观察到与不锈钢器皿生成的药物产品相比，在所有测试的温度下，一次性袋生成的药物产品都维持IGF-1的稳定性。图7A至图7C中示出了稳定性(作为主峰百分比绘制)。附加地，将氧化的IGF-1百分比作为时间的函数绘制。观察到与不锈钢器皿生成的药物产品相比，在所有测试的温度下，一次性袋生成的药物产品具有较低的氧化的IGF-1百分比。图8A至图8C中示出了作为时间的函数绘制的氧化的IGF-1百分比。
实例7极早产儿的CLD治疗
研究了包含胰岛素样生长因子1/胰岛素样生长因子结合蛋白3(rhIGF-1/rhIGFBP-3)络合物的试验药物对CLD的治疗效果。所使用的药物产品剂型是pH为5.5的含有0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20的含50μg/mL的美卡舍明-林菲培的50mM的乙酸钠和1 05mM的氯化钠。
将其设计为多中心、随机、开放性、有对照的3组研究，以评估治疗性组合物在预防人的早产儿慢性肺病中的临床功效和安全性。本研究针对在12个月校正年龄(CA)期间的受试者，与极早产儿的标准新生儿治疗进行比较。本研究由负责机构的机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)审查和批准。
目的：本研究的目的是判断与仅接受标准新生儿治疗的极早产儿相比，包含rhIGF-1/rhIGFBP-3的试验药物(此后，治疗性组合物)是否可以减少在12个月校正年龄(CA)期间的极早产儿的呼吸并发症。
研究受试者：受试者的胎龄(GA)在23周+0天和27周+6天之间。受试者包括两性。研究包括至少五十名受试者。
淘汰标准：研究者认为淘汰标准包括可检测的严重的畸形、已知或疑似的染色体异常、遗传病状或综合征。淘汰标准还包括在基线就诊时持续性血糖水平低于(＜)2.5毫摩尔/升(mmols/L)，以淘汰严重的先天性葡萄糖代谢异常；研究者认为有临床意义的神经系统疾病；单卵多胎；以及可能对受试者造成风险或干扰受试者遵守方案的能力或干扰结果的解释的任何其它病症。如果受试者正在参与或计划参与另一项试验研究药物、装置或手术的临床研究(允许逐病例参与观察性研究)，则被淘汰。如果如研究者所判断的，受试者或受试者的父母或一个或多个法定授权代表无法遵守方案或不太可能长期随访，则该受试者也被淘汰。
研究设计详情：本研究的主要目的是预防支气管肺发育不良和早产儿慢性肺病。这是一项开放性研究，并且干预模型将是并行分配。监视的病症将是BPD和CLD。
从出生到末次月经后年龄(PMA)29周+6天，通过静脉内施用(IV)向一组参与者(A组)施用250μg/kg/24小时的治疗性组合物。从出生到末次月经后年龄(PMA)29周+6天，对于，通过静脉内施用(IV)向另一组参与者(B组)施用400μg/kg/24小时的治疗性组合物。对于第三组(C组或对照组)，仅提供标准新生儿治疗。
测量的主要结果是在12个月校正年龄(CA)期间的早产儿慢性肺病(CLD)的发病率[时间范围：基线到12个月校正年龄(CA)]CLD是常见的早产不良结果，导致需要用支气管扩张药治疗等肺部药物治疗复发性呼吸症状，需要补充家庭氧气，频繁的急诊室就诊或再住院，尤其是在生命的第一年期间。将通过呼吸保健法和呼吸症状来测量CLD。
次要结果包括在末次月经后年龄(PMA)36周时的支气管肺发育不良(BPD)的发病率[时间范围：PMA第36周]。BPD是慢性肺病，其特征在于肺不成熟、存在透明膜和肺不张的未分化肺泡、浸入间充质中的毛细血管扩张和细胞外基质的沉积畸变。BPD对肺功能产生后续影响，并与童年期后期的神经发育问题有关。
次要结果还包括
·在末次月经后年龄(PMA)40周期间的III级或IV级重度脑室内出血(IVH)的发病率[时间范围：基线到PMA40周]
·在末次月经后年龄(PMA)40周时的支气管肺发育不良(BPD)的发病率[时间范围：PMA第40周]
·在6个月校正年龄(CA)期间的慢性肺病(CLD)或死亡的发生率[时间范围：基线到6个月校正年龄(CA)]CLD是常见的早产不良结果，导致需要用支气管扩张药治疗等肺部药物治疗复发性呼吸症状，需要补充家庭氧气，频繁的急诊室就诊或再住院，尤其是在生命的第一年期间。将通过呼吸保健法和呼吸症状来测量CLD。
·由早产儿指数(PREMII)所评估的在末次月经后年龄(PMA)40周时的功能状态[时间范围：PMA第36周]PREMII是临床医生报告结果(ClinRO)评估，用于记录极早产儿的总体功能的成熟。功能状态被定义为婴儿对于8个关键功能区域(喂养、体重增加、体温调节、呼吸支持、呼吸暂停、心动过缓、去饱和事件和氧气施用)可以做什么，来作为婴儿总体健康和发育的反映。
实例8极早产低胎龄婴儿的脑室内出血(IVH)治疗
研究了试验药物对脑室内出血(IVH)的治疗效果，实验药物包含胰岛素样生长因子1/胰岛素样生长因子结合蛋白3(rhIGF-1/rhIGFBP-3)络合物(pH为5.5的包含0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20的含50μg/mL的美卡舍明-林菲培的50mM的乙酸钠和1 05mM的氯化钠)。将其设计为多中心、随机、开放性、有对照的、3组研究，以评估治疗性组合物在预防脑室内出血中的临床功效和安全性。本研究针对在36周PMA期间的受试者，与胎龄＜26周的极早产儿的标准新生儿治疗(SNC)进行比较。本研究由负责机构的机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)审查和批准。
目的：本研究的目的是判断与仅接受标准新生儿治疗的极早产儿相比，包含rhIGF-1/rhIGFBP-3的试验药物(此后，治疗性组合物)是否可以降低在36周PMA期间的极早产儿的脑室内出血的发病率。
研究受试者：受试者是胎龄(GA)小于26周或＜25周+6天的婴儿。受试者包括两性。研究包括至少五十名受试者。
研究设计：从出生到末次月经后年龄(PMA)29周+6天，通过静脉内施用(IV)向一组参与者(A组)施用250μg/kg/24小时的治疗性组合物。从出生到末次月经后年龄(PMA)29周+6天，对于，通过静脉内施用(IV)向另一组参与者(B组)施用400μg/kg/24小时的治疗性组合物。对于第三组(C组或对照组)，仅提供标准新生儿治疗。
在IVH发病率较高的较低胎龄婴儿中，评估IVH II/III/PHVI的发病率。
测量的主要结果是在末次月经后年龄(PMA)36周时的脑室内出血的发病率和严重程度[时间范围：PMA第36周]。IVH是常见的早产不良结果，并且将通过颅脑超声来监视。
次要结果包括在末次月经后年龄(PMA)36周时的支气管肺发育不良(BPD)的严重程度和发病率[时间范围：PMA第36周]。BPD是组织学上的慢性肺病，其特征在于肺不成熟、存在透明膜和肺不张的未分化肺泡、浸入间充质中的毛细血管扩张和细胞外基质的沉积畸变。BPD对肺功能产生后续影响，并与童年期后期的神经发育障碍相关联。
将在36周PMA时对＜26周GA的婴儿进行功效分析。评估IVH等级II/III/IV(PHVI)的相对降低。在一些实施例中，随访受试者到约40周、12个月或24个月CA。
实例9极早产儿的BPD预防
用并行分配的干预模型进行关于IGF-1/IGFBP-3对包括BPD预防的极早产并发症的影响的随机研究。本研究在意大利、荷兰、波兰、瑞典、英国和美国的多个中心进行，时间在2010年6月18日和2016年3月30日之间。
当认为受试者内源产生的IGF-1足以维持生理血清IGF-1水平时，从研究第0天(出生日)直到并且包括PMA 29周+6天，通过连续静脉内输注向受试者施用药物美卡舍明-林菲培，即IGF-1/IGFBP-3。在停止研究药物输注之后，将随访每个受试者到PMA 40周±4天。本研究旨在判断通过连续输注(CI)施用的rhIGF-1/rhIGFBP-3剂量，有助于确立并维持早产儿中的生理水平内的纵向血清IGF-1水平，以预防早产视网膜病变。这是2期、有随机对照的、评估者-盲法、剂量确认、药代动力学、rhIGF-1/rhIGFBP-3的安全性和功效。从第0天直到末次月经后年龄(PMA)29周6天，61名参与者通过连续静脉内(IV)输注按250微克/千克(mcg/kg)/24小时接受胰岛素样生长因子(rhIGF-I)/胰岛素样生长因子结合蛋白3(rhIGFBP-3)。作为对照组，60名参与者仅接受标准治疗。表3说明了总体研究的参与者流程。
表9参与者流程：总体研究
| rhIGF-1/rhIGFBP-3 | 标准治疗(对照组) | |
| 开始 | 61 | 60 |
| 已完成 | 46 | 46 |
| 未完成 | 15 | 14 |
| 受试者退出 | 2 | 1 |
| 不良事件 | 11 | 9 |
| 方案偏差 | 2 | 2 |
| 管理决定 | 0 | 1 |
| 其它未指明 | 0 | 1 |
表10说明了研究中的群体。
次要结果包括其它参数：
·从新生儿重症监护出院时间(TDNIC)[时间范围：第0天到40周末次月经后年龄(EOS)]
·支气管肺发育不良(BPD)的参与者人数[时间范围：在36周末次月经后年龄时]
·BPD的严重程度为轻度、中度和重度基于美国国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)对在胎龄(GA)小于(＜)32周时出生的早产儿的指导方针。
·轻度：在最初28天期间需要氧气，但在PMA 36周或出院到家时在室内空气中，以先发生者为准。
·中度BPD：在最初28天期间需要氧气，并且在PMA 36周或出院到家时的氧气＜百分之30(％)，以先发生者为准。
·重度BPD：在最初28天期间需要氧气，并且在PMA 36周或出院到家时通过头罩或鼻插管，或持续气道正压通气，或机械通气，或高流量鼻插管≥2L/分钟的氧气大于等于(≥)30％，以先发生者为准。
·体重改变率[时间范围：第0天到40周末次月经后年龄(EOS)]改变率是每天以千克(kg)为单位的特定体重改变率。
·高度改变率[时间范围：第0天到40周末次月经后年龄(EOS)]
·改变率是每天以厘米(cm)为单位的高度改变。治疗突发不良事件(TEAE)和治疗突发严重的不良事件(TESAE)的参与者人数[时间范围：第0天到40周末次月经后年龄(EOS)]
·不良事件(AE)是在不考虑因果关系的可能性的情况下，在接受研究药物的参与者中发生的任何棘手的医学事件。严重的不良事件(SAE)是导致以下结果中的任一项或由于任何其它原因被认为严重的AE：死亡；初始或延长的住院治疗；危及生命的经历(立即死亡的风险)；持续性或严重的残疾/无能力；先天性异常。
·治疗突发不良事件被定义为任何AE的发生，或者先前存在的AE的严重程度在试验产品首次给药日或之后的任何时间是否恶化。
·在输注rhIGF-1/rhIGFBP-3之后血清IGF-1浓度在目标范围内的百分比[时间范围：第0天到40周末次月经后年龄(EOS)]
·从经治疗的参与者和对照参与者中收集血清样本，以通过使用经验证的免疫测定来给IGF-1定量。血清IGF-1的目标范围为28至109μg/L。报告了经治疗的参与者的血清IGF-1水平在该范围内的百分比。
·在静脉内(IV)输注rhIGF-1/rhIGFBP-3之后的IGFBP-3的血清浓度[时间范围：第0天到第40周末次月经后年龄]
·在静脉内(IV)输注rhIGF-1/rhIGFBP-3之后的酸不稳定亚单位(ALS)的血清浓度[时间范围：第7天和第40周末次月经后年龄]
表11说明了作为次要结果的BPD的测量值。
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未提供对支气管肺发育不良(BPD)的参与者人数的统计分析。
实例10向早产儿施用IGF-1和IGFBP-3之后的IGF-1的暴露反应分析
本实例说明了用IGF-1/IGFBP-3治疗的极早产儿的血清中IGF-1的暴露反应。
简言之，向早产儿施用天然存在的IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白3(rhIGF-1/rhIGFBP-3)的蛋白质复合物的人重组形式。
通过静脉内输注每日向约96名早产儿施用rhIGF-1/rhIGFBP-3，从出生后24小时内开始，并且到30周末次月经后年龄(PMA)时结束。对照受试者接受标准新生儿治疗(SOC)。在PMA 36周时，通过氧气挑战测试来评估BPD的发展。
出生时平均胎龄为25.9周(并且范围为23.1至27.9周)。平均出生体重为0.790(范围为从0.425至1.22)。构建逻辑回归模型以评估IGF-1暴露度量与患上BPD的概率之间的关系(即，没有/轻度BPD与中度/重度BPD)。评估并考虑BPD反应中的变异性的来源，例如胎龄、出生体重、性别、第1天的氧饱和度、在1分钟时的APGAR评分和研究组。
然后施行临床试验模拟以鉴定将导致与BPD预防或改善相关的血清IGF-1水平的给药方案，即假设相对于标准治疗，接受治疗的早产儿没有/轻度BPD症状的概率高。基于群体PK模型模拟了用以1∶1∶1比例的250和400μg/kg/天的rhIGF-1/rhIGFBP-3或没有剂量治疗75名受试者(SOC)的共500次试验。
这些模拟的结果显示，在第7天观察到的平均IGF-1水平(CavD7)较高与没有/轻度BPD的概率较高相关联，显示了统计学上显著的暴露反应关系。根据上述暴露反应模型，基于每个试验中模拟的CavD7来判断没有/轻度或中度/重度BPD的概率。
此外，观察到其它变量的影响。例如，观察到出生时体重和性别的统计学上的显著影响，由此预计较大的女性没有/轻度BPD的概率较高。在出生时的氧饱和度和在1分钟时的APGAR评分均不是没有/轻度BPD的预测因子。
模拟结果显示，相对于用于治疗CLD的标准治疗，用rhIGF-1/rhIGFBP-3治疗的治疗导致没有患上BPD或患上轻度BPD的概率较高(图9，表12)。用250和400μg/kg/天的rhIGF-1/rhIGFBP-3或者没有剂量治疗受试者(SOC)之间的比较见图11。
基于早产儿的IGF-1的浓度时间数据，评估输注(或外源)的IGF-1的药代动力学特征。总之，考虑到体重随时间改变，具有线性消除的单室分布模型结合基线模型分别充分地表征了输注和内源IGF-1的浓度时间图谱。此外，该模型包括在分布和清除体积上的受试者间变异性(BSV)，以及在内源模型上的BSV(出生时的IGF-1浓度(Cendo，0)，和在较成熟的婴儿中IGF-1半衰期上的初始下降(Cendo，mat))。由于年龄和体重是内源产生IGF-1的重要因素，也是IV输注rhIGF-1/rhIGFBP-3之后清除IGF-1的重要因素，因此开发了成熟模型以表征早产儿体重增加与PMA的关系。相对于接受标准治疗或未经治疗的对照受试者，施用250μg/kg/天的rIGF-1/rIGFBP-3或较少的剂量的受试者的IGF-1浓度随时间改变的图验证了该模型(图10)。
表12.在75名和150名早产儿中进行临床试验模拟，以比较积极组与标准治疗组的成功概率(即，没有/轻度BPD)
按400μg/kg/24小时的rIGF-1/rIGFBP-3方案，通过使用标准治疗数据和IGF-1数据来开发群体PK模型。该模型用于模拟在治疗期间的IGF-1 PK浓度的95％预测间隔，以预测平均间隔以及第5间隔和第95间隔相对于目标治疗范围的落点(图12)。
结果显示，与250μg/kg/24小时的剂量相比，按400μg/kg/24小时的剂量的平均IGF-1水平较高。到第7天，按400μg/kg/24小时施用的大约95％的受试者预计在治疗范围内。在EOI时，预计90％的受试者低于109ng/m1，95％的受试者高于28ng/ml。按400μg/kg/24小时的剂量施用的大多数受试者预计到第7天达到目标IGF-1水平(28至109ng/m1)，并且预计到输注结束时超过目标IGF-1水平的风险低。输注结束时为例如约28、29、30、31或32周末次月经后年龄(PMA)。在一些实施例中，输注结束时为约28周末次月经后年龄(PMA)。在一些实施例中，输注结束时为29周末次月经后年龄(PMA)。在一些实施例中，输注结束时为约30周末次月经后年龄(PMA)。在一些实施例中，输注结束时为约31周末次月经后年龄(PMA)。在一些实施例中，输注结束时为约32周末次月经后年龄(PMA)。
为了评估早期或较高的血清IGF-1暴露是否导致BPD结果更好，在第7天(图13A)和第40周PMA(图13B)时测量血清IGF-1暴露。
进行探索性逻辑回归分析以探索在不同的时间点血清IGF-1暴露与BPD结果之间的关系。较早的时间点示出了较高的IGF-1暴露与有利的BPD结果(轻度或没有BPD)之间显著的关系。为了减小偏差，选择在7天内的IGF-1平均浓度以用于模型开发。出生时体重(WT越高，结果越好)和性别(女性结果更好)被鉴定为影响BPD结果的协变量。
模拟结果进一步显示，相对于250μg/kg/24小时的方案，按400μg/kg/24小时的方案施用rhIGF-1/rhIGFBP-3与没有BPD或轻度BPD的概率相关性更大。基于模拟研究，发现400μg/kg/24小时的较高剂量与BPD预防和CLD改善高度相关。
虽然已经根据某些实施例特具体地描述了本文所描述的某些化合物、组合物和方法，但以下实例仅用于说明本发明的化合物，而不旨在限制本发明的化合物。
在说明书和权利要求中使用的冠词“一”和“一种”应当被理解为包括复数个指示物，除非有清晰的相反指示。如果一个、多于一个或所有组成员存在于、使用于或以其它方式与给定产品或工艺相关，则包括在一个或多个组成员之间的“或”的权利要求或描述被认为是符合的，除非有相反指示或在上下文中另有明显的指示。本发明包括其中恰好一个组成员存在于、使用于或以其它方式与给定产品或工艺相关的实施例。本发明还包括其中多于一个或所有组成员存在于、使用于或以其它方式与给定产品或工艺相关的实施例。此外，应当理解，本发明包括所有变化、组合和置换，其中在一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等被引入到从属于同一基本权利要求(或相关的任何其它权利要求)的另一权利要求中，除非对于本领域的技术人员来说，会出现矛盾或不一致是明显的。在要素以列表形式(例如，以马库什组或相似格式)呈现的情况下，应当理解，还公开了要素的每个子组，并且可以从该组中去除任何一个或多个要素。应当理解，一般而言，在本发明或本发明的各方面被称为包含特定要素、特征等的情况下，本发明的某些实施例或本发明的各方面由此类要素、特征等组成或基本上组成。为了简单起见，这些实施例在每种情况下都没有在本文中以如此多的词语具体地阐述。还应当理解，本发明的任何实施例或方面都可以明确地从权利要求中排除，而不管说明书中是否列出了具体的排除。本文引用的用于描述本发明的背景并提供关于其实践的附加细节的公开、网站和其它参考材料通过引用并入本文。
Claims (94)
1.一种包含蛋白质复合物的组合物，包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和浓度在约0.0025％和0.0075％之间的聚山梨醇酯表面活性剂，其中所述rIGF-1和所述rIGFBP-3以等摩尔量复合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约10μg/mL至1000μg/mL。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂选自聚山梨醇酯20(P20)或聚山梨醇酯80(P80)。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂是P20。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂以约0.005％的浓度存在于所述组合物中。
6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中在25℃下储存约6个月后，少于20％的所述IGF-1以氧化物质形式存在。
7.根据权利要求1或2所述的组合物，其中在40℃下储存约3个月后，少于10％的所述IGF-1以氧化物质形式存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中通过反相超高效液相色谱(RP-UPLC)来测定氧化物质的所述％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述IGFBP-3包含少于5％的三硫化物变体。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，进一步包含缓冲液，所述缓冲液包含乙酸钠、乙酸和/或氯化钠。
11.根据权利要求1 0所述的组合物，其中所述乙酸钠或乙酸的浓度在约10mM和1 00mM之间。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述乙酸钠或乙酸的浓度为约50mM。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的组合物，其中所述氯化钠的浓度在约20mM和200mM之间。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述氯化钠的浓度为约105mM。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH在约5.0和7.0之间。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述pH为约5.3至5.8。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约45μg/mL至55μg/mL。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约50μg/mL。
19.根据权利要求17或18所述的组合物，其中所述组合物适于静脉内施用。
20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在2℃至8℃之间的温度下具有在约20个月至24个月之间的储存期。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述组合物在2℃至8℃之间的温度下具有至少24个月的储存期。
22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在室温和/或环境光下至少8小时、12小时、24小时、36小时或48小时内是稳定的。
23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中与包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)而不包含聚山梨醇酯20的组合物相比，包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和聚山梨醇酯20的所述组合物在室温下更稳定。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中与包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)而不包含聚山梨醇酯20的组合物相比，包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和聚山梨醇酯20的所述组合物在室温下氧化更少。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中在约25℃的温度下储存六个月后，氧化的IGF-1物质的％的增长不超过12％。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中在约25℃的温度下储存六个月后，所述氧化的IGF-1物质的所述％的增长不超过10％。
27.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物和药学上可接受的载体。
28.一种治疗或预防脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)或早产儿慢性肺病(CLD)的方法，包含向需要治疗的受试者施用前述权利要求中任一项所述的组合物。
29.一种治疗或预防脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)或早产儿慢性肺病(CLD)的方法，包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和聚山梨醇酯20表面活性剂的组合物。
30.一种治疗或预防脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)或早产儿慢性肺病(CLD)的方法，包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)和浓度在约0.0025％和0.0075％之间的聚山梨醇酯表面活性剂的组合物，其中所述rIGF-1和所述rIGFBP-3以等摩尔量复合，并且其中所述rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约10μg/mL至1000μg/mL。
31.一种治疗或预防脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)或早产儿慢性肺病(CLD)的方法，包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)的组合物，其中所述有需要的受试者的胎龄为23周至25周+6天。
32.一种治疗或预防脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)或早产儿慢性肺病(CLD)的方法，包含向有此需要的受试者施用包含重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)、重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)的组合物，相对于对照组，所述组合物的治疗量足以降低脑室内出血的发病率。
33.根据权利要求32所述的方法，其中如通过超声或磁共振成像(MRI)所评估的，在约36周至40周胎龄之间，所述发病率降低。
34.根据权利要求33所述的方法，其中在36周时，所述发病率降低。
35.根据权利要求33所述的方法，其中在40周时，所述发病率降低。
36.根据权利要求32所述的方法，其中通过超声来评估所述发病率降低。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述脑室内出血(IVH)的所述发病率降低指II级、III级或IV级IVH的发病率降低至少约30％。
38.一种治疗或预防脑室内出血(IVH)、支气管肺发育不良(BPD)或早产儿慢性肺病(CLD)的方法，包含向有此需要的受试者施用根据权利要求1或2所述的组合物。
39.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂选自聚山梨醇酯20(P20)或聚山梨醇酯80(P80)。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述聚山梨醇酯表面活性剂是P20。
41.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述聚山梨醇酯的浓度为0.005％。
42.根据权利要求29或30所述的方法，其中在储存约3个月后，少于20％的IGF-1以氧化物质形式存在。
43.根据权利要求29或30所述的方法，其中通过RP-UPLC来测定氧化物质的％。
44.根据权利要求29或30所述的方法，其中IGFBP-3包含少于5％的三硫化物变体。
45.根据权利要求29至44所述的方法，其中需要治疗的所述受试者是婴儿。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述婴儿提前至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、1个月、2个月或3个月出生。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述婴儿出生时的胎龄(GA)小于32周。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述婴儿出生时的胎龄(GA)小于28周。
49.根据权利要求45所述的方法，其中所述婴儿出生时的胎龄(GA)<26周。
50.根据权利要求45所述的方法，其中所述婴儿末次月经后年龄(PMA)在约23周至34周之间。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述婴儿末次月经后年龄(PMA)为约23周。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述婴儿末次月经后年龄(PMA)不满34周。
53.根据权利要求29至52中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述组合物。
54.根据权利要求29至52中任一项所述的方法，其中按约100μg/kg/24小时至1000μg/kg/24小时的剂量施用所述组合物。
55.根据权利要求54所述的方法，其中按约800μg/kg/24小时的剂量施用所述组合物。
56.根据权利要求54所述的方法，其中按约400μg/kg/24小时的剂量施用所述组合物。
57.根据权利要求54所述的方法，其中按约250μg/kg/24小时的剂量施用所述组合物。
58.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中所述组合物在24小时内施用一次、两次、三次或四次。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述组合物在24小时内施用一次。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述组合物在24小时内通过连续输注施用。
61.根据权利要求29至60中任一项所述的方法，其中从出生直到末次月经后年龄(PMA)约23周至34周时施用所述组合物。
62.根据权利要求29至60中任一项所述的方法，其中从出生直到PMA约23周至32周时施用所述组合物。
63.根据权利要求29至60中任一项所述的方法，其中从出生直到PMA约29周加6天时施用所述组合物。
64.根据权利要求29至63中任一项所述的方法，其中所述受试者的血清IGF-1水平降低。
65.根据权利要求29至64中任一项所述的方法，其中与基线值相比，施用所述组合物导致血清IGF-1水平升高。
66.根据权利要求65所述的方法，其中与基线值相比，所述血清IGF-1水平升高至少约25％至50％。
67.根据权利要求65所述的方法，其中在施用后至少24小时内，所述血清IGF-1水平保持升高。
68.根据权利要求65所述的方法，其中在约48小时内，所述血清IGF-1水平保持升高。
69.根据权利要求65所述的方法，其中在至少约7天内，所述血清IGF-1水平保持升高。
70.根据权利要求65所述的方法，其中在末次月经后年龄(PMA)至少约23周至34周期间，所述血清IGF-1水平保持升高。
71.根据权利要求65所述的方法，其中在末次月经后年龄(PMA)至少约23周至12个月期间，所述血清IGF-1水平保持升高。
72.根据权利要求29至71中任一项所述的方法，其中所述组合物的所述施用导致在末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、8个月、10个月、12个月或24个月期间，脑室内出血的发病率降低。
73.根据权利要求29至72中任一项所述的方法，其中所述组合物的所述施用附加地导致在末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、6个月、8个月、10个月、12个月或24个月期间，支气管肺发育不良的发病率降低。
74.根据权利要求29至73中任一项所述的方法，其中如通过早产儿指数(PREMII)所评估的，所述组合物的所述施用导致在末次月经后年龄(PMA)23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周或40周期间，功能状态提高。
75.根据权利要求29至74中任一项所述的方法，其中所述组合物的所述施用导致血清IGF-1目标水平升高在约28ng/ml至109ng/ml之间。
76.根据权利要求72或73所述的方法，其中相对于未经治疗的对照组，所述发病率降低至少约20％至50％。
77.根据权利要求72或73所述的方法，其中相对于接受标准照护的对照组，所述发病率降低至少约20％至50％。
78.根据权利要求74所述的方法，其中相对于未经治疗的对照组，所述功能状态提高至少约20％至50％。
79.根据权利要求74所述的方法，其中相对于接受标准照护的对照组，所述功能状态提高至少约20％至50％。
80.一种制造药物组合物的方法，所述方法包含提供包含胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)的蛋白质复合物，其中所述方法包含在将所述复合物与配制溶液混配期间使用一次性袋，从而产生药物组合物，其中在25℃下储存6个月后，增加了少于20％的所述药物组合物中的所述IGF-1的氧化物质。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述剂型溶液包含表面活性剂。
82.根据权利要求80所述的方法，其中在过滤步骤期间进一步使用所述一次性袋。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述方法包含在所述混配步骤和/或所述过滤步骤期间，用所述蛋白质复合物填充所述一次性袋的至少30％。
84.根据权利要求82所述的方法，其中所述方法包含在所述混配步骤和/或所述过滤步骤期间，用所述蛋白质复合物填充所述一次性袋的至少40％。
85.根据权利要求82所述的方法，其中所述方法包含在所述混配步骤和/或所述过滤步骤期间，用所述蛋白质复合物填充所述一次性袋的至少75％。
86.根据权利要求82所述的方法，其中所述方法包含在所述混配步骤和/或所述过滤步骤期间，用所述蛋白质复合物填充所述一次性袋的75％至90％。
87.根据权利要求80至86所述的方法，其中所述一次性袋为约500L或大于500L。
88.根据权利要求80至87所述的方法，其中在25℃下储存6个月后，所述IGF-1的氧化物质的增加少于5％。
89.根据权利要求80至88所述的方法，其中在25℃下储存6个月后，少于2％的所述IGF—1以氧化物质形式存在于蛋白质复合物中。
90.根据权利要求80至89所述的方法，其中在40℃下储存3个月后，少于10％的所述蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。
91.根据权利要求80至90所述的方法，其中在40℃下储存6个月后，少于5％的所述蛋白质复合物以低分子量物质形式存在。
92.一种包含分离的蛋白质复合物的组合物，包含通过根据权利要求80至91中任一项所述的方法来制造的胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)。
93.根据权利要求92所述的组合物，其中所述组合物包含50mM的乙酸钠、105mM的氯化钠和0.005％(v/v)的P20，pH 5.5。
94.一种包含蛋白质复合物的组合物，包含等摩尔量的重组胰岛素样生长因子1(rIGF-1)和重组胰岛素样生长因子结合蛋白3(rIGFBP-3)、浓度为约0.005％(v/v)的聚山梨醇酯20表面活性剂以及包含乙酸钠、乙酸和/或氯化钠的缓冲液，其中所述组合物的pH为约5.3至5.8，其中所述rIGF-1/IGFBP-3的浓度为约50μg/mL，并且其中在释放产品时，少于1.5％的所述IGF-1以氧化物质形式存在。
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