EA044079B1 - Способы и композиции, предназначенные для лечения хронических заболеваний легких - Google Patents
Способы и композиции, предназначенные для лечения хронических заболеваний легких Download PDFInfo
- Publication number
- EA044079B1 EA044079B1 EA202090705 EA044079B1 EA 044079 B1 EA044079 B1 EA 044079B1 EA 202090705 EA202090705 EA 202090705 EA 044079 B1 EA044079 B1 EA 044079B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- igf
- weeks
- months
- age
- pca
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims description 25
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 title description 21
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 56
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 53
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 claims description 38
- 102000004374 Insulin-like growth factor binding protein 3 Human genes 0.000 claims description 36
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 claims description 36
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 30
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 11
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 claims 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 65
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 62
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 39
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 22
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 4
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 101000840577 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 7 Proteins 0.000 description 3
- 102100029228 Insulin-like growth factor-binding protein 7 Human genes 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101001044927 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100022708 Insulin-like growth factor-binding protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 102000044162 human IGF1 Human genes 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 208000036273 reactive airway disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 2
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102100021860 Endothelial cell-specific molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710153170 Endothelial cell-specific molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101001044940 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032754 Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 102000004371 Insulin-like growth factor binding protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000961 Insulin-like growth factor binding protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004375 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000957 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022710 Insulin-like growth factor-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004369 Insulin-like growth factor-binding protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000969 Insulin-like growth factor-binding protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004883 Insulin-like growth factor-binding protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001014 Insulin-like growth factor-binding protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 206010067508 Low birth weight baby Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037129 Newborn Diseases Infant Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 208000030934 Restrictive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009602 intrauterine growth Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003613 mecasermin rinfabate Drugs 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- -1 peptides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000009596 postnatal growth Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 201000009621 pulmonary immaturity Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка испрашивает приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США № 62/557113, поданной 11 сентября 2017 года, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте.
Предпосылки изобретения
Из приблизительно 4,2 миллиона новорожденных живых детей в Соединенных Штатах ежегодно приблизительно 383000 (приблизительно 9%) рождаются преждевременно. В настоящее время преждевременные роды и их осложнения являются основными проблемами системы перинатального общественного здравоохранения в развитых обществах. Младенцы с низкой массой тела при рождении или младенцы, появившиеся на свет преждевременно, пропускают основную часть критического периода внутриутробного роста. На них приходится половина всех летальных исходов у младенцев и три четверти случаев отдаленной смертности. Они являются тяжелым бременем для национальной экономики из-за высокой стоимости специального ухода как в неонатальный период, так и в течение всей жизни выживших. У многих выживших также снижено качество жизни из-за физического повреждения, вызванного непосредственно недоношенностью.
Считается, что продолжительность физиологической беременности или гестации составляет 40 недель (280 дней) от даты зачатия. Младенцы, рожденные до 37 недель гестации, считаются недоношенными и могут подвергаться риску возникновения осложнений. Достижения в медицинской технологии позволяют выживать младенцам, родившимся в 23-недельном гестационном возрасте (недоношенность 17 недель). Младенцы, рожденные преждевременно, подвергаются высокому риску летального исхода или тяжелых осложнений из-за их низкой массы тела при рождении и незрелости систем их организма. Низкая масса тела при рождении, определяемая пороговым показателем 2500 г, служит в качестве маркера высокого риска для новорожденных, поскольку она коррелирует с пренатальными факторами риска, внутриутробными осложнениями и неонатальными болезнями, и в значительной степени сопутствует преждевременным родам. В исследованиях младенцев с очень низкой массой тела при рождении, определяемой пороговым показателем менее 1500 г или менее 1000 г, идентифицировали младенцев с наиболее высоким риском, младенцев с высокой частотой тяжелых респираторных и неврологических осложнений, связанных с экстремальной недоношенностью. (См., Hack, M., Klein, N.K., & Taylor, H.G., Longterm developmental outcomes of low birth weight infants. The Future of Children, 5,176-196 (1995)).
Легкие, пищеварительная система и нервная система (включая головной мозг) не полностью развиты у недоношенных детей и особенно уязвимы к осложнениям. Наиболее распространенными медицинскими проблемами, встречающимися у недоношенных младенцев, являются ретинопатия недоношенных, задержка в развитии, умственная отсталость, бронхопульмональная дисплазия (BPD), некротический энтероколит и кровоизлияние в желудочки головного мозга.
Хроническое заболевание легких (CLD) представляет собой особенно тяжелое и угрожающее жизни состояние у недоношенных младенцев. Недоношенные младенцы, в частности младенцы с экстремальной недоношенностью, подвержены очень высокому риску развития хронического заболевания легких с ранним проявлением бронхопульмональной дисплазии (BPD). Легочные последствия в долгосрочной динамике у младенцев, рожденных с экстремальной недоношенностью, обычно начинаются с антенатальных факторов риска с последующим респираторным дистресс-синдромом (RDS) в первые часы или дни жизни, требующим вспомогательной искусственной вентиляции легких, приводящим к диагнозу BPD у тех младенцев, которые выживают в течение эквивалентного срока, и в конечном итоге к хроническим респираторным заболеваниям по мере их роста в грудном возрасте, раннем детстве и часто даже в школьном возрасте или пубертатном периоде, что приводит к более частым повторным госпитализациям и визитам в ER из-за проблем респираторного тракта, необходимости в лекарственных препаратах для респираторного тракта или домашней вспомогательной искусственной вентиляции легких, при этом многие страдают от формы реактивного заболевания дыхательных путей, которое продолжает ограничивать качество их жизни. У значительной доли младенцев с BPD в 36 недель развивается стойкое заболевание легких в корригированном возрасте 12-24 месяца, но также существуют младенцы без диагноза BPD, у которых хроническое заболевание легких развивается позже в грудном возрасте.
Краткое описание
В настоящем изобретении представлено эффективное лечение хронического заболевания легких (CLD) у недоношенных младенцев. Настоящее изобретение частично основано на понимании того, что комбинация IGF-1 и белка-3, связывающего инсулин-подобный фактор роста (IGFBP-3), может улучшить не только краткосрочные исходы, но также долгосрочные состояния, связанные с хроническим заболеванием легких, что приводит к существенно улучшенному росту и развитию младенцев, рожденных с экстремальной недоношенностью, начиная с момента сразу после рождения, когда они лишаются материнского источника IGF-1, посредством его замены.
В одном аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения хронического заболевания легких (CLD), предусматривающий введение нуждающемуся в лечении субъекту композиции, содержащей инсулин-подобный фактор роста-1 (IGF-1) или его агонист или аналог. В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения CLD, предусматривающий введение нуждающемуся в лечении
- 1 044079 субъекту композиции, содержащей IGF-I или его агонист или аналог, содержащей IGF-1 и IGFсвязывающий белок. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит IGF-I или его агонист или аналог, а также содержит IGF-1 и белок-3, связывающий инсулин-подобный фактор роста (IGFBP-3).
В некоторых вариантах осуществления нуждающийся в лечении субъект является младенцем. В некоторых вариантах осуществления субъект является недоношенным младенцем, где младенец рожден на по меньшей мере 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 2 месяца, 10 недель или 3 месяца преждевременно.
В некоторых вариантах осуществления нуждающемуся в лечении субъекту вводят композицию, содержащую IGF-I, или агонист, или аналог, где композицию вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно или перорально. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 500 микрограмм/кг/24 часа. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят в дозе, составляющей от 100 микрограмм/кг/24 часа до 450 микрограмм/кг/24 часа. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят в дозе, составляющей от 150 микрограмм/кг/24 часа до 400 микрограмм/кг/24 часа. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят в дозе, составляющей от 200 микрограмм/кг/24 часа до 400 микрограмм/кг/24 часа. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят в дозе, составляющей от 250 микрограмм/кг/24 часа до 400 микрограмм/кг/24 часа. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят в дозе, составляющей приблизительно 250 микрограмм/кг/24 часа. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят в дозе, составляющей приблизительно 400 микрограмм/кг/24 часа. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят от момента рождения до постконцептуального возраста (РМА), составляющего приблизительно 24-34 недели. РМА определяется как возраст младенца в неделях, когда его или ее выписывают из больницы, или возраст наступления летального исхода, или первый день рождения, в зависимости от того, что наступит раньше. Его рассчитывают как сумму (i) всех недель гестации, умноженных на семь, (ii) количества дней гестации и (iii) дней продолжительности пребывания в больнице после рождения. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят от момента рождения до РМА, составляющего от приблизительно 28 до 32 недель. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят от момента рождения до РМА, составляющего приблизительно 29 недель плюс 6 дней.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект характеризуется пониженными уровнями IGF-1 в сыворотке крови. В некоторых вариантах осуществления пониженные уровни IGF-1 в сыворотке крови составляют ниже 60 микрограмм/л. В некоторых вариантах осуществления пониженные уровни IGF-1 в сыворотке крови составляют ниже 50 микрограмм/л. В некоторых вариантах осуществления пониженные уровни IGF-1 в сыворотке крови составляют ниже 40 микрограмм/л. В некоторых вариантах осуществления пониженные уровни IGF-1 в сыворотке крови составляют от приблизительно 30 до 50 микрограмм/л.
В некоторых вариантах осуществления IGF-1 получен рекомбинантным путем. В некоторых вариантах осуществления IGFBP-3 получен рекомбинантным путем. В некоторых вариантах осуществления IGF-1 и IGFBP-3 объединяют в комплекс перед введением субъекту. В некоторых вариантах осуществления IGF-1 и IGFBP-3 объединяют в комплекс в эквимолярных количествах.
Способ, представленный в данном документе, предусматривает варианты осуществления, в которых введение IGF-I, или агониста, или аналога приводит в результате к снижению частоты возникновения хронического респираторного осложнения (CRM) до 12-месячного корригированного возраста (СА). Возраст младенца с учетом срока внутриутробного развития представляет собой корригированный возраст младенца, исходя из его или ее даты рождения. Если считать, что срок беременности должен составлять 40 недель (т. е. ожидаемая дата родов), то возраст преждевременно рожденного младенца с учетом срока внутриутробного развития вычисляют посредством вычитания от его реального возраста избыточного времени, которое он провел вне организма матери. В некоторых вариантах осуществления введение IGF-I, или агониста, или аналога приводит в результате к снижению частоты возникновения бронхопульмональной дисплазии (BPD) до постконцептуального возраста (РМА), составляющего от 24 недель до 12 месяцев. Например, введение IGF-I, или агониста, или аналога приводит к снижению частоты возникновения BPD до РМА, составляющего 24 недели, 28 недель, 30 недель, 32 недели, 34 недели, 36 недель, или 38 недель, или 40 недель, 45 недель, 50 недель или 52 недели. В некоторых других вариантах осуществления введение IGF-I, или агониста, или аналога приводит в результате к снижению частоты возникновения BPD до РМА, составляющего 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления введение IGF-I или его агониста или аналога приводит в результате к снижению частоты возникновения тяжелого кровоизлияния в желудочки головного мозга (IVH) III или IV степени до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 24 недели, 30 недель, 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления введение IGF-I или его агониста или аналога приводит в результате к снижению частоты возникновения ретинопатии недоношенных (ROP) до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 24 недели, 30
- 2 044079 недель, 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев.
Способ, раскрытый в данном документе, предусматривает варианты осуществления, в которых введение IGF-I или агониста или аналога приводит в результате к повышению функционального состояния, оцениваемого по показателю недоношенности младенцев (PREMII), до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 24 недели, 30 недель, 32 недели, 34 недели, 36 недель, 38 недель, 40 недель, 50 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев.
Следует понимать, что хотя настоящее изобретение было описано в сочетании с его предпочтительными конкретными вариантами осуществления, вышеприведенное описание, а также нижеследующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации в пределах объема настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Подробное описание
В настоящем изобретении представлены способы и композиции, предназначенные для лечения хронического заболевания легких. Композиции и способы, представленные в данном документе, особенно эффективны для лечения хронического заболевания легких у недоношенных младенцев, особенно у младенцев с экстремальной недоношенностью. В некоторых вариантах осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением предусматривает введение нуждающемуся в лечении субъекту (например, недоношенному младенцу) инсулин-подобного фактора роста-1 (IGF-1) или его агониста или аналога. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог содержит IGF-1 и IGFсвязывающий белок (например, белок-3, связывающий инсулин-подобный фактор роста (IGFBP-3)).
Различные аспекты настоящего изобретения подробно описаны в следующих разделах. Использование разделов не подразумевает ограничения настоящего изобретения. Каждый раздел можно использовать к любому аспекту настоящего изобретения. В данной заявке использование или означает и/или, если не указано иное.
Определения.
Преждевременный, или преждевременное рождение, или недоношенность, или недоношенный младенец, или недоношенный ребенок, или грамматические эквиваленты относятся к рождению пациента до 40 недель гестации или пациента, масса тела которого на 10% меньше среднего значения массы тела для пациента гестационного возраста. В некоторых вариантах осуществления недоношенный младенец означает младенца, который был рожден на по меньшей мере 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 1 месяц, 2 месяца или 3 месяца преждевременно.
IGF-I означает инсулин-подобный фактор роста I любого вида, включая бычий, овечий, свиной, лошадиный и человеческий, но предпочтительно человеческий, и, если термин относится к экзогенному введению, то из любого источника, будь то природный, синтетический или рекомбинантный, при условии, что он будет связываться с IGF-связывающим белком в соответствующем сайте. IGF-I можно получать рекомбинантным путем, например так, как это описано в публикации РСТ WO 95/04076.
IGFBP или IGF-связывающий белок означает белок или полипептид из семейства белков, связывающих инсулин-подобный фактор роста, обычно ассоциированный с, или связанный, или образующий комплекс с IGF-I, независимо от того, циркулирующий он или нет (т. е. в сыворотке крови или ткани). Такие связывающие белки не включают рецепторы. Данное определение включает IGFBP-1, IGFBP2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5, IGFBP-6, Mac 25 (IGFBP-7) и простациклин-стимулирующий фактор (PSF) или молекулу, специфическую для эндотелиальных клеток (ESM-1), а также другие белки с высокой гомологией к IGFBP. Mac 25 описан, например, в Swisshelm et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 4472-4476 (1995) и Oh et al., J. Biol. Chem., 271: 30322-30325 (1996). PSF описан в Yamauchi et al., Biochemical Journal, 303: 591-598 (1994). ESM-1 описан в Lassalle et al., J. Biol. Chem., 271: 20458-20464 (1996). Другие идентифицированные IGFBP см., например, ЕР 375438, опубликованную 27 июня 1990 года; ЕР 369943, опубликованную 23 мая 1990 года; WO 89/09268, опубликованную 5 октября 1989 года; Wood et al., Molecular Endocrinology, 2: 1176-1185 (1988); Brinkman et al., EMBO J., 7: 2417-2423 (1988); Lee et al., Mol. Endocrinol., 2: 404-411 (1988); Brewer et al., BBRC, 152: 1289-1297 (1988); EP 294021, опубликованную 7 декабря 1988 года; Baxter et al., BBRC, 147: 408-415 (1987); Leung et al., Nature, 330: 537-543 (1987); Martin et al., J. Biol. Chem., 261: 8754-8760 (1986); Baxter et al., Сотр. Biochem. Physiol., 91B: 229-235 (1988); WO 89/08667, опубликованную 21 сентября 1989 года; WO 89/09792, опубликованную 19 октября 1989 года; и Binkert et al., EMBO J., 8: 2497-2502 (1989).
IGFBP-3 означает белок 3, связывающий инсулин-подобный фактор роста. IGFBP-3 является представителем семейства белков, связывающих инсулин-подобный фактор роста. IGFBP-3 может быть любого вида, в том числе бычий, овечий, свиной и человеческий, в виде нативной последовательности или варианта, включая без ограничения аллельные варианты, встречающиеся в природе. IGFBP-3 может быть из любого источника, будь то природный, синтетический или рекомбинантный, при условии, что он будет связывать IGF-I в соответствующих сайтах. IGFBP-3 можно получать рекомбинантным путем так, как это описано в публикации РСТ WO 95/04076.
Используемый в данном документе термин терапевтическая композиция определяется как композиция, содержащая IGF-I, его аналог или IGF-I в комбинации с его связывающим белком IGFBP-3 (ком- 3 044079 плекс IGF-I7IGFBP-3). Терапевтическая композиция также может содержать другие вещества, такие как вода, минеральные вещества, носители, такие как белки, и другие вспомогательные вещества, известные специалисту в данной области техники.
Аналоги IGF-I представляют собой соединения, проявляющие такой же терапевтический эффект, как и IGF-I у людей или животных. Они могут представлять собой встречающиеся в природе аналоги IGF-I (например, усеченный IGF-I) или любой из известных синтетических аналогов IGF-I. См., например, патент США № 5473054 для соединений-аналогов IGF-I.
Агонисты IGF-I представляют собой соединения, в том числе пептиды, которые способны повышать уровни IGF в сыворотке крови и тканях, в частности IGF-I, у млекопитающих и, в частности, у человека. См., например, патент США № 6251865 для молекул-агонистов IGF.
Используемый в данном документе термин задержка в развитии будет означать патологический нейрогенез, который потенциально может приводить к замедлению умственного развития в достижении контрольных показателей развития. В ряде случаев задержку развития можно определять с помощью электроэнцефалограммы.
Используемый в данном документе термин субъект означает любое млекопитающее, в том числе людей. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект является взрослым, подростком или младенцем. В настоящем изобретении также предусмотрено введение фармацевтических композиций и/или осуществление способов лечения внутриутробно.
Используемый в данном документе термин лечение (также лечить или проведение лечения) означает любое введение терапевтической композиции (например, IGF-1 или его агониста или аналога), которая частично или полностью смягчает, улучшает, ослабляет, подавляет, задерживает начало возникновения, предотвращает, снижает тяжесть и/или снижает частоту возникновения одного или более симптомов или признаков конкретного заболевания, нарушения и/или состояния (например, хронического заболевания легких). Такое лечение можно проводить в отношении субъекта, у которого не проявляются признаки соответствующего заболевания, нарушения и/или состояния, и/или в отношении субъекта, у которого проявляются только ранние признаки заболевания, нарушения и/или состояния. В качестве альтернативы или дополнительно такое лечение можно проводить в отношении субъекта, у которого проявляются один или более установленных признаков соответствующего заболевания, нарушения и/или состояния.
Используемые в данном документе выражения улучшать, повышать или снижать или его грамматические эквиваленты указывают на значения, которые сравнивают со значениями, полученными при измерении на исходном уровне, таким как измерение у того же самого индивидуума до начала лечения, описанного в данном документе, или измерение у контрольного индивидуума (или нескольких контрольных индивидуумов) в отсутствие лечения, описанного в данном документе, или исторической справки или данных. Контрольным индивидуумом является индивидуум, пораженный той же формой хронической болезни легких, что и индивидуум, подвергаемый лечению, который имеет приблизительно такой же возраст, как и подвергаемый лечению индивидуум (что гарантирует сопоставимость стадий заболевания у индивидуума, подвергаемого лечению, и контрольного индивидуума (индивидуумов)).
Хроническое заболевание легких.
Настоящее изобретение можно использовать для лечения любого типа хронического заболевания легких (CLD), в том числе CLD, которое встречается у взрослых, в частности у пожилых людей и у младенцев, в частности у недоношенных или младенцев с экстремальной недоношенностью. CLD включает спектр заболеваний и нарушений, включая без ограничения COPD (эмфизема и хронический бронхит), астму, муковисцидоз, рестриктивное заболевание легких и хронические инфекции.
Хроническое заболевание легких у недоношенных.
Младенцы с экстремальной недоношенностью имеют очень высокий риск развития хронического заболевания легких. Недоношенные дети могут нуждаться в дыхательном аппарате (аппарате для искусственной вентиляции легких) и дополнительном кислороде для дыхания. Хроническое заболевание легких возникает в том случае, если дыхательный аппарат или кислород повреждает легкие недоношенного ребенка. При повреждении легких ткани внутри легких ребенка воспаляются. Ткань может разрушаться, что приводит к рубцеванию. Рубцевание может вызывать затруднение дыхания и ребенку может требоваться больше кислорода. Повреждение легких может быть вызвано следующими факторами:
недоношенность: легкие недоношенного ребенка не полностью сформированы. Это в первую очередь относится к альвеолярным мешкам.
Низкие количества сурфактанта: это вещество в легких, которое помогает поддерживать мелкие альвеолярные мешки раскрытыми.
Использование кислорода: высокие количества кислорода могут повреждать клетки легких.
Дыхательный аппарат (искусственная вентиляция): атмосферное давление может повреждать легкие. Это давление может создаваться дыхательными аппаратами, всасыванием дыхательными путями и применением эндотрахеальной (ЕТ) трубки. ЕТ-трубка представляет собой трубку, помещаемую в дыхательные пути (трахею) вашего ребенка и подсоединяемую к дыхательному аппарату.
Легочные последствия в долгосрочной динамике у младенцев, рожденных с экстремальной недо- 4 044079 ношенностью, обычно начинаются с антенатальных факторов риска с последующим респираторным дистресс-синдромом (RDS) в первые часы или дни жизни, требующим вспомогательной искусственной вентиляции легких, приводящим к диагнозу BPD у тех младенцев, которые выживают в течение эквивалентного срока, и в конечном итоге к хроническим респираторным заболеваниям по мере их роста в грудном возрасте, раннем детстве и часто даже в школьном возрасте или пубертатном периоде, что приводит к более частым повторным госпитализациям и визитам в ER из-за проблем респираторного тракта, необходимости в лекарственных препаратах для респираторного тракта или домашней вспомогательной искусственной вентиляции легких, при этом многие страдают от формы реактивного заболевания дыхательных путей, которое продолжает ограничивать качество их жизни.
IGF-1 или его агонист или аналог.
IGF-1 или его агонист или аналог можно использовать для практического осуществления настоящего изобретения. IGF-I является хорошо известным регулятором постнатального роста и метаболизма. См., Baker J., Liu J.P., Robertson E.J., Efstratiadis А. Он имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно 7,5 килодальтон (кДа). Большая часть циркулирующего в крови IGF связана с белком, связывающим IGF и, в частности, с IGFBP-3. Уровень IGF-I можно измерять в сыворотке крови для диагностики патологических состояний, связанных с ростом.
Как правило, терапевтическая композиция, подходящая для лечения CLD в соответствии с настоящим изобретением, содержит IGF-1 и белок, связывающий IGF-1, такой как белки, связывающие IGF (IGFBP). По меньшей мере шесть разных белков, связывающих IGF (IGFBP), идентифицировали в различных тканях и жидкостях организма. В некоторых вариантах осуществления подходящая терапевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит IGF-1 и IGFBP-3. IGF-1 и IGFBP-3 можно применять в виде белкового комплекса или по отдельности.
IGF-I и IGF-I-связывающие белки, такие как IGFBP-3, можно выделять из природных источников или получать с помощью рекомбинантных способов. Например, выделение IGF-I из сыворотки крови человека хорошо известно в данной области техники (Rinderknecht et al. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73:2365-2369). Получение IGF-I с помощью рекомбинантных способов показано в ЕР 0128-733, опубликованной в декабре 1984 года. IGFBP-3 можно выделять из природных источников с использованием такого способа, который описан в публикации Baxter et al. (1986, Biochem. Biophys. Res. Comm. 139:12561261). В качестве альтернативы IGFBP-3 можно синтезировать рекомбинантным путем, что обсуждается в Sommer et al., pp. 715-728, Modern Concepts Of Insulin-Like Growth Factors (E. M. Spencer, ed., Elsevier, N.Y., 1991). Рекомбинантный IGFBP-3 связывает IGF-I в молярном соотношении 1:1.
Фармацевтическая композиция и применение в терапии.
В настоящем изобретении представлены композиции и способы, предназначенные для лечения пациента, страдающего хроническим заболеванием легких (CLD), в частности CLD, ассоциированным с недоношенностью. Например, настоящее изобретение можно применять для лечения недоношенного младенца, страдающего CLD или осложнением, ассоциированным с CLD. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение можно применять для лечения младенца, который был рожден преждевременно на по меньшей мере 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 1 месяц, 2 месяца или 3 месяца. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение можно применять для лечения младенца с экстремальной недоношенностью.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения IGF-I или его аналог вводят в комбинации с IGF-связывающим белком, способным к связыванию IGF-I. В некоторых вариантах осуществления IGF-связывающий белок, способный к связыванию IGF-I, представляет собой IGF-связывающий белок 3 (IGFBP-3).
Можно использовать композицию, содержащую эквимолярные количества IGF-I и IGFсвязывающего белка. В некоторых вариантах осуществления IGF-I и IGF-связывающий белок объединяют в комплекс перед введением. Комплекс может быть образован путем смешивания примерно эквимолярных количеств IGF-I и IGF-связывающего белка, растворенных в физиологически совместимых носителях, таких как физиологический солевой раствор или фосфатно-буферный солевой раствор. В некоторых вариантах осуществления концентрированный раствор рекомбинантного IGF-I человека и концентрированный раствор рекомбинантного IGF-связывающего белка человека смешивают вместе в течение времени, достаточного для образования эквимолярного комплекса. В некоторых вариантах осуществления рекомбинантный IGF-I человека и рекомбинантный IGF-связывающий белок человека объединяют с образованием комплекса во время очистки, как это описано в международной патентной заявке № WO 96/40736.
Для применений с целью терапии IGF-I или его аналог можно удобным способом вводить пациенту, отдельно или в виде части фармацевтической композиции, содержащей IGF-I или его аналог, вместе с одним или более приемлемыми носителями и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (носители) должны быть приемлемыми в плане его совместимости с другими ингредиентами состава и не причинять вред реципиенту.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, подходящие для перорального, назального, местного (в том числе буккального и сублингвально- 5 044079 го) или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и внутрикожного) введений. С целью удобства составы могут быть представлены в лекарственной форме с однократной дозировкой, например, в таблетках и капсулах с замедленным высвобождением, а также в липосомах, и они могут быть получены с помощью любых способов, хорошо известных в области фармации. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa. (17th ed. 1985).
Такие препаративные способы включают стадию приведения молекулы, подлежащей введению, в контакт с такими ингредиентами, как носитель, который включает один или более вспомогательных ингредиентов. Обычно композиции получают посредством равномерного и непосредственного приведения активных ингредиентов в контакт с жидкими носителями, липосомами или тонкодисперсными твердыми носителями, или как с первыми, так и со вторыми, а затем, если это необходимо, придания формы продукту.
Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или жидкой эмульсии типа вода-в-масле, или упакованы в липосомы, а также в виде болюса и т. д.
Таблетку можно получать посредством прессования или формования необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать путем прессования в подходящем аппарате активного ингредиента в свободно текущей форме, такого как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим средством, смазывающим средством, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки можно получать посредством формования в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно можно наносить покрытие или наносить на них риски и составлять так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, содержащегося в них.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворы, которые делают состав изотоничным по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Составы могут быть представлены в контейнерах с однократной дозой или многократными дозами, например, в герметично запаянных ампулах и герметично укупоренных флаконах, и могут храниться в высушенном посредством лиофильной сушки (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Экстемпоральные растворы для инъекций и суспензии можно получать из стерильных порошков, гранул и таблеток.
В заявляемых способах, раскрытых в данном документе, представлено парентеральное и пероральное введение IGF-I, его аналога или агониста, или IGF-I, или аналога в комбинации с комплексом IGFсвязывающих белков младенцам, нуждающимся в таком лечении. Парентеральное введение включает без ограничения внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), интраперитонеальный (и/п), интраназальный и ингаляционный пути введения. В способе по настоящему изобретению IGF-I, его агонист или аналог предпочтительно вводят перорально. В/в, в/м, п/к и и/п пути введения можно осуществляться посредством болюсного введения или инфузии, а также могут осуществляться с помощью имплантируемого устройства для замедленного высвобождения, включая без ограничения насосы, составы для замедленного высвобождения и механические устройства. Состав, путь и способ введения, а также дозировка будут зависеть от нарушения, подлежащее лечению, и анамнеза пациента. В некоторых вариантах осуществления IGF-I или его агонист или аналог вводят внутривенно.
Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в разных дозах. Например, подходящая дозировка может варьироваться в диапазоне от приблизительно 100 до 500 микрограмм/кг/24 часа. В некоторых вариантах осуществления подходящая дозировка может составлять или превышать приблизительно 100 микрограмм/кг/24 часа, 150 микрограмм/кг/24 часа, 200 микрограмм/кг/24 часа, 250 микрограмм/кг/24 часа, 300 микрограмм/кг/24 часа, 350 микрограмм/кг/24 часа, 400 микрограмм/кг/24 часа, 450 микрограмм/кг/24 часа или 500 микрограмм/кг/24 часа. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят от момента рождения до постконцептуального возраста (РМА), составляющего приблизительно 24-34 недели, до РМА, составляющего от приблизительно 28 до 32 недель, до РМА, составляющего приблизительно 29 недель плюс 6 дней.
Способ, представленный в данном документе, предусматривает варианты осуществления, в которых введение IGF-I, или агониста, или аналога приводит в результате к снижению частоты возникновения хронического респираторного осложнения (CRM) до 12-месячного корригированного возраста (СА). В некоторых вариантах осуществления введение IGF-I или агониста или аналога приводит в результате к снижению частоты возникновения бронхопульмональной дисплазии (BPD) до постконцептуального воз- 6 044079 раста (РМА), составляющего 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления введение IGF-I или его агониста или аналога приводит в результате к снижению частоты возникновения тяжелого кровоизлияния в желудочки головного мозга (IVH) III или IV степени до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления введение IGF-I или его агониста или аналога приводит в результате к снижению частоты возникновения ретинопатии недоношенных (ROP) до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев.
Способ, раскрытый в данном документе, предусматривает варианты осуществления, в которых введение IGF-I, или агониста, или аналога приводит в результате к повышению функционального состояния, оцениваемого по показателю недоношенности младенцев (PREMII), до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев.
Для парентерального или перорального введения композиции с комплексом могут представлять собой полутвердые или жидкие препараты, такие как жидкости, суспензии и т. п. Физиологически совместимые носители представляют собой носители, которые являются нетоксичными для реципиентов в дозах и концентрациях, используемых и совместимых с другими ингредиентами состава. Например, состав предпочтительно не содержит окисляющих средств и других соединений, которые заведомо являются разрушительными для полипептидов. Следовательно, физиологически совместимые носители включают без ограничения физиологический солевой раствор, сывороточный альбумин, 5% декстрозу, препараты плазмы крови и другие белоксодержащие растворы. Необязательно носитель также может содержать детергенты или поверхностно-активные вещества.
В еще одном аспекте настоящего изобретения представлено применение IGF-I, его агониста или аналога в изготовлении терапевтической композиции, предназначенной для лечения осложнения, связанного с преждевременным рождением.
И наконец, также представлено изделие, содержащее упаковочный материал и фармацевтическое средство в упаковочном материале. Упаковочный материал содержит этикетку, которая указывает, что фармацевтическое средство можно вводить в течение соответствующего срока в эффективной дозе с целью лечения и/или предупреждения осложнений, ассоциированных с преждевременным рождением. Фармацевтическое средство содержит IGF-I, его агонист или аналог вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение будет дополнительно охарактеризовано следующими примерами, которые предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Лечение CLD у младенцев с экстремальной недоношенностью.
Исследовали терапевтический эффект при CLD проходящего клинические испытания лекарственного средства, содержащего комплекс инсулин-подобный фактор роста-1/белок-3, связывающий инсулин-подобный фактор роста (rhIGF-1/rhIGFBP-3). Данное исследование планировали как многоцентровое рандомизированное открытое контролируемое исследование с 3 группами пациентов, предназначенное для оценки клинической эффективности и безопасности терапевтической композиции в предотвращении возникновения хронического заболевания легких у человека. Данное исследование проводили на субъектах до 12-месячного корригированного возраста (СА), сравнивая с интенсивной терапией для новорожденных с экстремальной недоношенностью. Данное исследование рассмотрел и одобрил экспертный совет организации (IRB)/независимый комитет по вопросам этики (IEC) исполнительного учреждения.
Цель: целью данного исследования являлось определение того, способно ли проходящее клиническое испытания лекарственное средство, содержащее rhIGF-1/rhIGFBP-3 (далее терапевтическая композиция), снижать респираторные осложнения у детей с экстремальной недоношенностью до 12-месячного корригированного возраста (СА) по сравнению с детьми с экстремальной недоношенностью, получающими только стандартную интенсивную терапию для новорожденных.
Субъекты исследования: субъекты находились в гестационном возрасте (GA), составляющем 23 недели+0 дней и 27 недель+6 дней. Включали субъектов обоих полов. В исследование включали по меньшей мере пятьдесят субъектов.
Критерии исключения: критерии исключения включали выявляемый тяжелый порок развития, известную или предполагаемую хромосомную аномалию, генетическое нарушение или синдром в соответствии с заключением эксперта. Критерии исключения также включали стойкий уровень глюкозы в крови ниже (<) 2,5 миллимоль на литр (ммоль/л) в ходе визита исходного уровня для исключения тяжелых врожденных нарушений метаболизма глюкозы; клинически проявляющееся неврологическое заболевание в соответствии с заключением эксперта; монозиготных близнецов; и любое другое состояние, которое может представлять для субъекта риск, или препятствовать способности субъекта соответствовать протоколу, или препятствовать интерпретации результатов. Если субъект участвует или планируется его участие в клиническом исследовании другого проходящего клиническое испытания лекарственного средства, устройства или другой процедуры (участие в наблюдательных исследованиях разрешено в зависимости от каждого конкретного случая), тогда его исключают. Если субъект, или родитель субъекта,
- 7 044079 или законный представитель (представители) не способны соблюдать протокол или существует вероятность того, что он не будет доступен для долгосрочного наблюдения, как это определено исследователем, субъекта также исключают.
Подробное описание плана клинического исследования: основной целью исследования является предотвращение бронхопульмональной дисплазии и хронического заболевания легких. Данное исследование является открытым, при этом параллельно исследуют экспериментальную группу. Контролируемыми условиями будут BPD и CLD.
Терапевтическую композицию в дозе 250 микрограмм/кг/24 часа вводили участникам одной группы (группа А) путем внутривенного введения (в/в) с момента рождения до постконцептуального возраста (РМА) 29 недель+6 дней. Участникам другой группы (группа В) вводили терапевтическую композицию в дозе 400 микрограмм/кг/24 часа путем внутривенного введения (в/в) от момента рождения до постконцептуального возраста (РМА) 29 недель+6 дней. Третьей группе (группа С или контрольная группа) младенцев обеспечивали только стандартную интенсивную терапию для новорожденных.
Измеренные основные критерии эффективности представляют собой частоту возникновения хронического респираторного осложнения (CRM) до 12-месячного корригированного возраста (СА) [заданный интервал времени: от исходного уровня до 12-месячного корригированного возраста (СА)]. CRM является распространенным неблагоприятным осложнением, возникающим вследствие преждевременных родов, приводящим в результате к симптомам рецидивирующего респираторного заболевания, которое требует использования лекарственных препаратов для лечения органов дыхания, таких как бронходилататоры, необходимости в обеспечении дополнительного источника кислорода на дому, частых визитов в отделение интенсивной терапии или повторной госпитализации, особенно в первый год жизни. CRM измеряют по использованию медицинских ресурсов для поддержания работы респираторного тракта и по респираторным симптомам.
Дополнительные критерии эффективности включают частоту возникновения бронхопульмональной дисплазии (BPD) в постконцептуальном возрасте (РМА) 36 недель [заданный интервал времени: 36 недель РМА]. BPD представляет собой хроническое нарушение легких, характеризующееся незрелостью легких, недифференцированными альвеолами с присутствием гиалиновой мембраны и ателектаза, расширенными капиллярами, погруженными в мезенхиму, и искаженным отложением белков внеклеточного матрикса. BPD приводит в результате к остаточным эффектам в отношении функции легких и связана с проблемами нейропсихологического развития в позднем детском возрасте.
Дополнительные критерии эффективности также включают частоту возникновения тяжелого кровоизлияния в желудочки головного мозга (IVH) III или IV степени до постконцептуального возраста (РМА) 40 недель [заданный интервал времени: от исходного уровня до РМА 40 недель].
Частоту возникновения бронхопульмональной дисплазии (BPD) в постконцептуальном возрасте (РМА) 40 недель [заданный интервал времени: РМА 40 недель].
Частоту возникновения хронического респираторного осложнения (CRM) или летальный исход до 6-месячного корригированного возраста (СА) [заданный интервал времени: от исходного уровня до 6месячного корригированного возраста (СА)]. CRM является распространенным неблагоприятным осложнением, возникающим вследствие преждевременных родов, приводящим в результате к симптомам рецидивирующего респираторного заболевания, которое требует использования лекарственных препаратов для лечения органов дыхания, таких как бронходилататоры, необходимости в обеспечении дополнительного источника кислорода на дому, частых визитов в отделение интенсивной терапии или повторной госпитализации, особенно в первый год жизни. CRM измеряют по использованию медицинских ресурсов для поддержания работы респираторного тракта и по респираторным симптомам.
Функциональное состояние, оцениваемое по показателю недоношенности младенцев (PREMII) в постконцептуальном возрасте (РМА) 40 недель [заданный интервал времени: РМА 36 недель]. PREMII представляет собой данные, полученные врачом (ClinRO), которые используются для определения общей функциональной зрелости новорожденных с экстремальной недоношенностью. Функциональное состояние младенца определяют по 8 ключевым функциям, выполняемым организмом (питание, прирост массы тела, терморегуляция, вспомогательная искусственная вентиляция легких, апноэ, брадикардия, события десатурации и введение кислорода), которые отражают общее здоровье и развитие младенца.
Пример 2. Предотвращение BPD у младенцев с экстремальной недоношенностью.
Рандомизированное исследование эффективности IGF-1/IGFBP3 в предотвращении BPD проводили с параллельным исследованием экспериментальной группы. Исследование проводили в ряде центров в Италии, Нидерландах, Польше, Швеции, Соединенном Королевстве и Соединенных Штатах с 18 июня 2010 года по 30 марта 2016 года.
Лекарственное средство мекасермин ринфабат, которое представляет собой IGF-1/IGFBP3, вводили посредством непрерывной внутривенной инфузии субъектам от дня исследования 0 (дня рождения) до РМА 29 недель+6 дней включительно, когда эндогенное продуцирование IGF-1 у субъекта считается достаточным для поддержания физиологических уровней IGF-1 в сыворотке крови. После прекращения инфузии проходящего клинические испытания лекарственного средства за каждым субъектом проводили наблюдение до РМА 40 недель ±4 дня. Данное исследование предназначено для определения дозы rhIGF- 8 044079
1/rhIGFBP-3, вводимой посредством непрерывной инфузии (CI), необходимой для установления и поддержания на протяжении длительного времени уровней IGF-1 в сыворотке крови в пределах физиологических уровней у недоношенных младенцев для предотвращения ретинопатии недоношенных. Данное исследование представляло собой фазу 2 рандомизированного контролируемого слепого для оценивающего эксперта исследования, предназначенного для подтверждения дозы, определения фармакокинетики, безопасности и эффективности rhIGF-1/rhIGFBP-3. 61 участник получал инсулин-подобный фактор роста (rhIGF-I)/белок-3, связывающий инсулин-подобный фактор роста (rhIGFBP-3), в дозе 250 микрограмм на килограмм (мкг/кг) в течение 24 часов посредством непрерывной внутривенной (в/в) инфузии от дня 0 до постконцептуального возраста (РМА) 29 недель и 6 дней. В качестве контрольной группы 60 участников получали только стандартную терапию. В табл. 1 проиллюстрирована схема распределения участников в общем исследовании.
Таблица 1
Распределение участников: общие результаты исследования
| rhIGF-l/rhIGFBP-3 | Стандартная терапия (контроль) | |
| НАЧАЛИ | 61 | 60 |
| ЗАВЕРШИЛИ | 46 | 46 |
| НЕ ЗАВЕРШИЛИ | 15 | 14 |
| Прекращение участия по инициативе субъекта | 2 | 1 |
| Нежелательное явление | И | 9 |
| Отклонение от протокола | 2 | 2 |
| Административное решение | 0 | 1 |
| Другое неуказанное | 0 | 1 |
В табл. 2 представлена группа, участвовавшая в исследовании.
Таблица 2
| rhIGF-l/rhIGFBP-3 | Стандартная терапия(контроль) | Общее количество | |
| Общее количество проанализированных участников [единицы: участники] | 61 | 60 | 121 |
| Возраст [единицы: недели] среднее значение (стандартное отклонение) | 25,60 (1,207) | 25,62 (1,397) | 25,61 (1,300) |
| Пол: женский, мужской [единицы: участники] количество участников | |||
| Женский | 22 36,1% | 21 35,0% | 43 35,5% |
| Мужской | 39 63,9% | 39 65,0% | 78 64,5% |
Дополнительные критерии эффективности в продолжение исследования включали помимо прочего следующие параметры:
время выписки из отделения интенсивной терапии новорожденных (TDNIC) [заданный интервал времени: от дня 0 до постконцептуального возраста 40 недель (EOS)].
Количество участников с бронхопульмональной дисплазией (BPD) [заданный интервал времени: в постконцептуальном возрасте 36 недель].
Тяжесть BPD как умеренную, среднюю и тяжелую определяли на основе рекомендаций Национального института здоровья ребенка и развития человека (NICHD) у недоношенных младенцев, родившихся в гестационном возрасте (GA), составляющем менее (<) 32 недель.
Умеренная: потребность в кислороде в течение первых 28 дней, но в комнатном воздухе в РМА 36 недель или выписка для ухода на дому в зависимости от того, что наступит раньше.
Средняя BPD: потребность в кислороде в течение первых 28 дней и в количестве кислорода <30 процентов (%) в РМА 36 недель или выписка для ухода на дому в зависимости от того, что наступит раньше.
Тяжелая BPD: потребность в кислороде в течение первых 28 дней и количестве кислорода, которое более или равно (>) 30%, через наголовный капюшон или назальную канюлю, или создание постоянного положительного давления в дыхательных путях посредством механический вентиляции или с помощью назальной канюли с высокой интенсивностью потока >2 л/мин в РМА 36 недель, или выписка для ухода на дому в зависимости от того, что наступит раньше.
Скорость изменения массы тела [заданный интервал времени: от дня 0 до постконцептуального возраста 40 недель (EOS)]. Скорость изменения представляет собой скорость изменения массы конкретного организма в день в килограммах (кг).
Скорость изменения длины [заданный интервал времени: от дня 0 до постконцептуального возраста 40 недель (EOS)].
Скорость изменения представляет собой изменение длины в день в сантиметрах (см). Количество участников с нежелательным явлением, возникшим в ходе лечения (ТЕАЕ), и с серьезным нежелатель- 9 044079 ным явлением, возникшим в ходе лечения (TESAE) [заданный интервал времени: от дня 0 до постконцептуального возраста 40 недель (EOS)].
Нежелательное явление (АЕ) представляло собой любое нежелательное медицинское явление у участника, который получал проходящее клинические испытания лекарственное средство, без учета причинно-следственной связи. Серьезное нежелательное явление (SAE) представляло собой АЕ, которое приводило к любому из следующих исходов или считавшееся значимым по любой иной причине: летальный исход; первичная или продленная госпитализация пациента; состояние с угрозой для жизни (непосредственный риск летального исхода); стойкая или значительная утрата трудоспособности/инвалидность; врожденная аномалия.
Нежелательное явление, возникшее в ходе лечения, определяли как возникновение любого АЕ или ухудшение тяжести ранее существовавшего АЕ в любое время к дате или после даты введения первой дозы исследуемого продукта.
Процентные концентрации IGF-1 в сыворотке крови, попадающие в целевой диапазон после инфузии rhIGF-1/rhIGFBP-3 [заданный интервал времени: от дня 0 до постконцептуального возраста 40 недель (EOS)].
Образцы сыворотки крови отбирали у подвергнутых лечению участников и контрольных участников для количественного определения IGF-1 с использованием валидированных иммунологических анализов. Целевой диапазон IGF-1 в сыворотке крови составлял 28-109 мкг/л. Регистрировали уровни IGF-1 в сыворотке крови в процентах среди подвергнутых лечению участников, которые попадают в целевой диапазон.
Концентрации IGFBP-3 в сыворотке крови после внутривенной (в/в) инфузии rhIGF-1/rhIGFBP-3 [заданный интервал времени: от дня 0 до постконцептуального возраста 40 недель].
Концентрации кислотолабильных субъединиц (ALS) в сыворотке крови после внутривенной (в/в) инфузии rhIGF-1/rhIGFBP-3 [заданный интервал времени: от дня 7 до постконцептуального возраста 40 недель].
В табл. 3 проиллюстрированы измеренные значения BPD в виде дополнительного критерия эффективности.
Таблица 3
| rhlGFl/rhIGFBP-3 | Стандартная терапия (контроль) | |
| Количество проанализированных участников [единицы: участники] | 47 | 49 |
| Количество участников с бронхопульмональной дисплазией (BPD) [единицы: участники] | ||
| Без BPD | 4 | 4 |
| Умеренная | 23 | 16 |
| Средняя | 9 | 5 |
| Тяжелая | 10 | 22 |
| Невозможно определить | 1 | 2 |
Статистический анализ количества участников с бронхопульмональной дисплазией (BPD) не представлен.
Хотя определенные соединения, композиции и способы, описанные в данном документе, были конкретно описаны в соответствии с определенными вариантами осуществления, нижеследующие примеры служат лишь для иллюстрации соединений по настоящему изобретению и не предполагают его ограничения.
Формы единственного числа, используемые в данном документе в описании и в формуле изобретения, если четко не указано обратное, следует понимать как включающие ссылки на множественное число. Пункты формулы изобретения или описания, которые включают или между одним или более представителями группы, считаются удовлетворяющими требованиям, если один, более одного или все представители группы присутствуют, используются или иным образом относятся к указанному продукту или способу, если не указано обратное или иное не очевидно из контекста. Настоящее изобретение включает варианты осуществления, в которых точно один представитель группы присутствует, используется или иным образом относится к указанному продукту или способу. Настоящее изобретение также включает варианты осуществления, в которых более одного или все представители группы присутствуют, используются или иным образом относятся к указанному продукту или способу. Кроме того, следует понимать, что настоящее изобретение включает все варианты, комбинации и сочетания, в которых одно или более ограничений, элементов, условий, описательных терминов и т. д. из одного или более перечисленных пунктов формулы изобретения вводятся в другой пункт формулы изобретения, зависимый от одного и того же независимого пункта формулы изобретения (или любого другого пункта формулы изобретения, в зависимости от того, что применимо), если не указано иное или если специалисту в данной области техники не будет очевидно, что будет возникать противоречие или несоответствие. Если элементы представлены в виде перечней (например, в виде группы Маркуша или в сходном формате), следует понимать, что также раскрывается каждая подгруппа элементов, и любой элемент (элементы) могут быть удалены из группы. В целом следует понимать, что если настоящее изобретение или аспекты настоящего
-
Claims (15)
- изобретения обозначаются как включающие конкретные элементы, признаки и т. д., то некоторые варианты осуществления настоящего изобретения или аспекты настоящего изобретения состоят или по сути состоят из таких элементов, признаков и т. д. С целью упрощения такие варианты осуществления в каждом случае не были так подробно и конкретно изложены в данном документе. Также следует понимать, что любой вариант осуществления или аспект настоящего изобретения могут быть явно исключены из формулы изобретения независимо от того, изложено ли конкретное исключение в описании. Публикации, веб-страницы и другие справочные материалы, приводимые в данном документе в виде ссылки для описания предпосылок настоящего изобретения и для предоставления дополнительной информации касательно его практического осуществления, включены в данный документ посредством ссылки.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения бронхопульмональной дисплазии, предусматривающий введение посредством непрерывной внутривенной инфузии нуждающемуся в лечении недоношенному младенцу терапевтической композиции, содержащей рекомбинантный инсулин-подобный фактор роста-1 (IGF-1) и рекомбинантный белок-3, связывающий инсулин-подобный фактор роста (IGFBP-3), объединенные в комплекс перед введением, в дозе, составляющей от 250 до 500 микрограмм/кг/24 часа, от момента рождения до постконцептуального возраста (РМА), составляющего от 24 до 34 недель.
- 2. Способ по п.1, где младенец был рожден на по меньшей мере 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 1 месяц, 2 месяца или 3 месяца преждевременно.
- 3. Способ по п.1 или 2, где IGF-1 вводят в дозе 250, 300, 350, 400 или 500 микрограмм/кг/24 часа.
- 4. Способ по любому из пп. 1-3, где IGF-1 вводят в дозе, составляющей 250 микрограмм/кг/24 часа.
- 5. Способ по любому из пп. 1-3, где IGF-1 вводят в дозе, составляющей 400 микрограмм/кг/24 часа.
- 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где IGF-1 вводят от момента рождения до РМА, составляющего от 28 до 32 недель.
- 7. Способ по любому из предыдущих пунктов, где IGF-1 вводят от момента рождения до РМА, составляющего 29 недель плюс 6 дней.
- 8. Способ по любому из предыдущих пунктов, где субъект характеризуется пониженными уровнями IGF-1 в сыворотке крови.
- 9. Способ по п.7, где пониженные уровни IGF-1 в сыворотке крови составляют от 30 до 50 микрограмм/л.
- 10. Способ по любому из пп. 1-9, где IGF-1 и IGFBP-3 объединяют в комплекс в эквимолярных количествах.
- 11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где введение IGF-1 приводит в результате к снижению частоты возникновения хронического респираторного осложнения (CRM) до 12-месячного корригированного возраста (СА).
- 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где введение IGF-1 приводит к снижению частоты возникновения бронхопульмональной дисплазии (BPD) до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев.
- 13. Способ по любому из предыдущих пунктов, где введение IGF-1 приводит в результате к снижению частоты возникновения тяжелого кровоизлияния в желудочки головного мозга (IVH) III или IV степени до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев.
- 14. Способ снижения частоты возникновения ретинопатии недоношенных (ROP) до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев, предусматривающий введение посредством непрерывной внутривенной инфузии нуждающемуся в лечении недоношенному младенцу терапевтической композиции, содержащей рекомбинантный инсулин-подобный фактор роста-1 (IGF-1) и рекомбинантный белок-3, связывающий инсулин-подобный фактор роста (IGFBP-3), объединенные в комплекс перед введением, в дозе, составляющей от 250 до 500 микрограмм/кг/24 часа, от момента рождения до постконцептуального возраста (РМА), составляющего от 24 до 34 недель.
- 15. Способ улучшения функционального состояния, оцениваемого по показателю недоношенности младенцев (PREMII), до постконцептуального возраста (РМА), составляющего 36 недель, 40 недель, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев или 12 месяцев, предусматривающий введение посредством непрерывной внутривенной инфузии нуждающемуся в лечении недоношенному младенцу терапевтической композиции, содержащей рекомбинантный инсулин-подобный фактор роста-1 (IGF-1) и рекомбинантный белок3, связывающий инсулин-подобный фактор роста (IGFBP-3), объединенные в комплекс перед введением, в дозе, составляющей от 250 до 500 микрограмм/кг/24 часа, от момента рождения до постконцептуального возраста (РМА), составляющего от 24 до 34 недель.Ъ Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/557,113 | 2017-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044079B1 true EA044079B1 (ru) | 2023-07-21 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9463222B2 (en) | Methods for treatment of complications of prematurity comprising administration of IGF-I and IGFBP-3 | |
| US20230381285A1 (en) | Compositions suitable for use in neonates | |
| JP2023145646A (ja) | 慢性肺疾患を治療するための方法および組成物 | |
| CA2538342C (en) | Methods for treatment of insulin-like growth factor-1 (igf-1) deficiency | |
| US8440616B2 (en) | Methods for treatment of insulin-like growth factor-1 deficiency | |
| EA044079B1 (ru) | Способы и композиции, предназначенные для лечения хронических заболеваний легких | |
| US20060122102A1 (en) | Methods and preparations for curing critically ill patients |