CN117074698B - 用于急性心肌梗死早期诊断的标志物组合、试剂盒、系统和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于急性心肌梗死早期诊断的生物标志物组合、试剂盒、系统和用途，属于心肌梗死早期诊断领域，通过分析心肌梗塞超急性期（<6h）患者和正常人群血浆样本中具有显著性差异的代谢物，筛选出系列新型的、能准确诊断急性心肌梗死发病及其临床表型的生物标志物，并用于早期心肌梗塞的高效检测和危险分层，精准诊断和评估急性心肌梗死患者和潜在高危人群，以利于提升急性心肌梗死的早期诊断率，指导精准医疗策略实施，从而提升对急性心肌梗死的救治水平。
Description
技术领域
本发明涉及心肌梗死早期诊断领域，具体而言，涉及一种用于对急性心肌梗死超急性期(<6小时)进行诊断和危险分层的生物标志物组合、试剂盒、系统和用途。
背景技术
急性心肌梗死(AMI)是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。对于AMI诊断，一直沿用世界卫生组织(WHO)标准，包括典型的胸痛、心电图改变和心肌酶异常三项指标中有两项符合，即可做出诊断；随着对新型心肌损伤标志物的发现和认识，当前AMI的诊断主要依据第四版"全球心肌梗死定义"标准，即肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)升高，且至少1次高于正常值上限(参考值上限值的99百分位值)，同时有急性心肌缺血的临床证据，包括：(1)急性心肌缺血症状；(2)新的缺血性心电图改变；(3)新发病理性Q波；(4)新的存活心肌丢失或室壁节段运动异常的影像学证据；(5)冠状动脉造影或腔内影像学检查或尸检证实冠状动脉血栓。若符合“5+1”标准，即可诊断AMI。
近年来的研究显示，心肌损伤生化标志物的检测在急性心肌梗死的诊断、监测、危险评估、预后和引导治疗等方面都起到了重要作用，目前最常用的心肌损伤标志物有肌酸激酶同功酶(CK-MB)、肌钙蛋白(cTnI或CTNI)、肌红蛋白(Myoglobin)。肌红蛋白作为心脏损伤早期标志物，其缺乏对心肌的特异性。CK-MB虽然快速经济有效，但依然缺乏特异性。肌钙蛋白准确性最高，但对于发病超急性期(<6小时)尤其症状和心电图不典型的患者，诊断效能依然显著不足。
AMI具有高发病率和高病死率等特点，发病后数小时内猝死风险最高，同时亦是医疗救治的黄金窗口期，故寻找和确立超急性期的诊断标志物具有重要的临床价值和社会意义。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种用于急性心肌梗死超急性期诊断的生物标志物及其应用，通过分析超急性期心肌梗塞患者和正常人群血浆样本中具有显著性差异的代谢物，筛选出系列新型的、能早期诊断心肌梗死发生风险的生物标志物，并构建早期心肌梗死的诊断模型，用于早期心肌梗塞的高效检测，以及辅助临床进行急性心肌梗死患者危险分层和细化临床表型，从而减少错误诊断，提高救治水平和救治效果。
本发明所述“超急性期心肌梗死”患者为一组具有相似表征的人群，包括：急性心肌梗死超急性期(发病后6小时内)、急性胸痛、急性冠脉综合征等疾患。据此本发明所提供的方法，主要用于对考虑急性心肌梗死(超急性期)的患者进行及时诊断，同时对急性胸痛的患者进行心源性和非心源性病因的鉴别，从而尽早启动精准医疗策略。
一方面，本发明提供了一种标志物在制备诊断个体是否发生早期心肌梗死的试剂中的用途，所述标志物为选自如下的一种或多种：pentadecanoate(15:0)(十五烷酸)、tryptophan(色氨酸)、laurate(12:0)(月桂酸)、methionine sulfoxide(甲硫氨酸亚砜)、(14or15)-methylpalmitate(a17:0or i17:0)(棕榈酸甲酯)、acetylcarnitine(C2)(乙酰肉碱)、3-methyl-2-oxobutyrate(2-氧代丁酸3-甲基酯)、oxindolylalanine(氧吲哚基丙氨酸)、asparagine(天冬酰胺)、methionine(甲硫氨酸)、N-palmitoylglycine(棕榈酰甘氨酸)、carnitine(肉碱)、phenylalanine(苯丙氨酸)。
本发明通过非靶向代谢组学研究，收集患者入院时的血浆样本，根据其发病如出现胸闷、胸痛等症状，且持续不缓解，或者反复发作，并在短期内(<6小时)是否进展为心肌梗死，分为患病组和非患病组(患病组为短期内(<6小时)进展为心肌梗死的人群，非患病组为短期内(<6小时)未进展为心肌梗死的人群)，其中患病组血浆肌钙蛋白尚未升高，用UPLC-MS/MS超高效液相色谱-串联质谱联用方法分析患病组和非患病组的血浆样本，使用统计分析(随机森林、PLS-DA、LASSO回归分析)和通路富集分析来确定发现集中的候选生物标志物并确定其优先级，筛选显著差异代谢物，最终得到13个生物标志物，可用于早期诊断急性心肌梗死发生概率。
在一些方式中，所述诊断是否发生早期心肌梗死的生物标志物的试剂，是以该生物标志物为检测目标制备的检测试剂，例如样品前处理试剂、抗原或抗体等适用于所述生物标志物检测的生物试剂及试剂盒；也可以开发成适用于所述生物标志物LC-UV或LC-MS检测的标准化试剂或试剂盒等。
所述生物标志物包括十五烷酸、色氨酸、月桂酸、甲硫氨酸亚砜、棕榈酸甲酯、乙酰肉碱、2-氧代丁酸3-甲基酯、氧吲哚基丙氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、棕榈酰甘氨酸、肉碱和苯丙氨酸组合。
通过考察生物标志物在患病组和非患病组入院时血浆样本中的浓度差异、AUC值排名、显著性排名，从上述一系列生物标志物中进一步选出能显著区分患病组和非患病组的13个生物标志物，可用于更有效地预测早期心肌梗死发生风险，或用于构建预测早期心肌梗死发生风险的诊断模型。
进一步地，所述急性心肌梗死包括超急性期：所述超急性期是指患者在发生急性心肌梗死后的时间窗范围。
本发明所述的时间窗范围，是指发生急性心肌梗死后进行溶栓治疗和介入手术治疗的一段最有效的黄金时间，也是早期心肌梗死能得到有效治疗的关键环节。
进一步地，所述急性心肌梗死包括超急性期：所述超急性期是指患者在6小时或小于6小时内会进展为急性心肌梗死。
进一步地，所述试剂用于检测体液样本中的生物标志物，所述体液样本包括血液、尿液、唾液、汗液中的任意一种。
进一步地，所述试剂用于检测体液样本中生物标志物的有无或相对丰度或浓度，或者标志物的含量或者数量的变化程度或者幅度。
这里的标志物的有无或者含量的高低，是一个相对的概念，例如对于患病组与非患病组相比，这些特异的标志物的含量是相对于患病组或非患病组作为基准进行比较的。可能是某一些标志物，患病组中含量相对非患病组中要高，这种高具有统计上的差异，比如显著或者极显著的升高。所以，这些标志物在进行判断的时候，如果是一个单个标志物，如果该标志物在某种风险发生的概率升高，该标志物的含量有所变化，这里的变化可能是相对的升高，也可以能是相对的降低，这种相对的升高或者相对的减低的差异具有显著差异，当然也可以是极显著差异。所以，无论是什么样的手段进行检测，都可以预先规定的一个值作为标准(cut-off值)，高于该值的就认为含量发生了变化，具有这样的结果，都是可以作为预测或者诊断的价值。
所以，在一些方面，本发明所述的标志物，可以是通过现有已经知道的任何方法检测样本中的标志物含量来获得，所述方法如液相色谱、气相色谱、质谱、LC-MS、GC-MS、CC-MS、LC-MS-MS、NMR、免疫层析试纸、免疫反应芯片、毛细管电泳、红外光谱等等，只要能用于检测样本中的标志物含量，都可以用于心肌梗死早期诊断。只要样本中含量能够检测，就能够被用于预测或者诊断某种疾病发生的概率。可以理解，这里的检测是对于个体的样本进行检测，然后与预先设定的标准进行比较，比较的结果来进行判断或者预测疾病的发生状态，例如可以用来预测发生早期心肌梗死的概率，这种预测或者诊断都是在某一个时间内是否发生，当然这样检测可以是连续的检测，随着某些物质的含量的变化从而推测疾病发生的进程。
在一些方式中，所述相对丰度为高效液相色谱-串联质谱获得的检测图谱中该生物标志物的峰面积。比如某个生物标志物在对照样品里测出的平均峰面积是500，在心肌梗死患者短期内非幸存组的样品里测出的平均峰面积是3000，那么就认为该生物标志物在样本中的丰度是对照样本中的6倍。
在一些方式中，本发明的13个标记物种的任意一个或者任意几个组合都可以实现早期心肌梗死的诊断，当然，这些标志物也可以与传统的生化指标进行联合检测，例如传统的生物指标包括肌酸激酶同功酶(CK-MB)、肌钙蛋白(cTnI或CTNI)、肌红蛋白(Myoglobin)。
另一方面，本发明提供了一种急性心肌梗死早期诊断的试剂盒，所述试剂盒包括如上所述的生物标志物的检测试剂。
进一步地，所述生物标志物的检测试剂包括所述生物标志物的标准品。
再一方面，本发明提供了一种急性心肌梗死早期诊断的生物标志物组合，包括如下的任意2种或2种以上的组合：十五烷酸、色氨酸、月桂酸、甲硫氨酸亚砜、棕榈酸甲酯、乙酰肉碱、2-氧代丁酸3-甲基酯、氧吲哚基丙氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、棕榈酰甘氨酸、肉碱、苯丙氨酸。
再一方面，本发明提供了一种急性心肌梗死早期诊断急性心肌梗死早期诊断系统，所述系统包括数据分析模块；所述数据分析模块用于分析生物标志物的预测值，所述生物标志物包括如下的一种或多种：十五烷酸、色氨酸、月桂酸、甲硫氨酸亚砜、棕榈酸甲酯、乙酰肉碱、2-氧代丁酸3-甲基酯、氧吲哚基丙氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、棕榈酰甘氨酸、肉碱、苯丙氨酸。
进一步地，所述生物标志物包括十五烷酸、色氨酸、月桂酸、甲硫氨酸亚砜、棕榈酸甲酯、乙酰肉碱、2-氧代丁酸3-甲基酯、氧吲哚基丙氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、棕榈酰甘氨酸、肉碱和苯丙氨酸的组合。
进一步地，所述数据分析模块通过将生物标志物的检测值代入回归方程，计算急性心肌梗死早期诊断的预测值，从而判断是否是早期心肌梗死。
进一步地，所述回归方程为逻辑回归方程；所述逻辑回归方程由已知样本的生物标志物的检测值构建训练获得。
本发明所述的标志物检测可以是任何情况下收集的早期心肌梗死患者的血清或血浆样本，也就是说可以是不同时间、不同地域、不同数量、不同性别、不同年龄等等情况下收集的早期心肌梗死患者的血清或血浆样本。
进一步地，所述数据分析模块通过将生物标志物的检测值代入逻辑回归方程，计算急性心肌梗死早期诊断的预测值，从而判断患者是否会在6～8小时内进展为急性心肌梗死。
进一步地，所述逻辑回归方程为：
其中，p表示急性心肌梗死的超急性期的临界阈值。
进一步地，p大于0.53，预测患者处于急性心肌梗死的超急性期的风险高；当p小于0.53，预测患者处于急性心肌梗死的超急性期的风险低。
进一步地，所述系统还包括数据存储模块、数据输入界面和数据输出界面；所述数据存储模块用于存储生物标志物的检测值；数据输入界面用于输入生物标志物的检测值，数据输出界面用于输出预测结果。
再一方面，本发明提供了一种急性心肌梗死早期诊断的方法，通过分析生物标志物的检测值，用于急性心肌梗死早期诊断，所述生物标志物包括如下的一种或多种：十五烷酸、色氨酸、月桂酸、甲硫氨酸亚砜、棕榈酸甲酯、乙酰肉碱、2-氧代丁酸3-甲基酯、氧吲哚基丙氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、棕榈酰甘氨酸、肉碱、苯丙氨酸。
进一步地，所述试剂用于检测体液样本中的生物标志物，所述体液样本包括血液、尿液、唾液、汗液中的任意一种。
进一步地，所述试剂用于检测体液样本中生物标志物的有无或相对丰度或浓度，或者标志物的含量或者数量的变化程度或者幅度。
进一步地，所述方法通过将生物标志物的检测值代入回归方程，计算急性心肌梗死早期诊断的预测值，从而判断是否是早期心肌梗死。
进一步地，所述回归方程为逻辑回归方程；所述逻辑回归方程由已知样本的生物标志物的检测值构建训练获得。
进一步地，所述训练是通过构建训练集，并针对训练集，采用训练方法进行训练从而获得逻辑回归方程；所述训练集为早期心肌梗死的血浆样本。
进一步地，所述数据分析模块通过将生物标志物的检测值代入逻辑回归方程，计算急性心肌梗死早期诊断的预测值，从而判断是否是早期心肌梗死。
本发明提供的用于筛查早期心肌梗死患者的方法具有以下有益效果：
1、筛选到13个全新的能早期预示心肌梗死发生风险的生物标志物；
2、采用该系列生物标志物采用逻辑回归分析能实现高效预测个体是否患心肌梗死；
3、能实现发病6小时以内的早期敏感性和特异性诊断；
4、方便、快捷、检测结果与临床金标准检测结果高度一致；
5、精确定位急性心梗塞患者的高发人群，及对这部分人群的心血管进行精准的风险评估，以利于早期发现早期干预，促进心肌梗塞的早发现和早治疗，满足临床的迫切需求。
详细说明
(1)诊断或者检测
这里的诊断或者检测，预测是指对于样本中的生物标志物进行检测或者化验，或者目的生物标志物的含量，例如绝对含量或者相对含量，然后通过目标标志物是否存在或者数量的多少来说明提供样本的个体是否可能具有或患某种疾病，或者具有某种疾病的可能性。这里的诊断与检测的含义可以互换。这种检测的结果或者诊断的结果是不能直接作为患病的直接结果，而是一种中间结果，如果获得直接的结果，还需通过病理学或者解剖学等其它辅助手段才能确认患有某种疾病。例如，本发明提供了多种与早期心肌梗死发生具有关联性的新的生物标志物，这些标志物的含量的变化与是否患有早期心肌梗死有直接的关联性。
(2)标志物或生物标志物与早期心肌梗死的联系
标志物和生物标志物在本发明中具有相同的含义。这里的联系是指某种生物标志物在样本中出现或者含量的变化与特定疾病或者疾病的进程具有直接的关联性，例如含量的相对升高或者降低，表示这种患有这种疾病的可能性相对健康人员更高，或者疾病的进程发展为更加严重或则从从某一个阶段发展为另外一个阶段。例如本发明的多个新的标志物的单个标志物或者标志物质的组合，可以用于预测早期心肌梗死是否会发生。
如果样本中多个不同的标志物同时出现或者含量的相对变化，表示这种患有这种疾病的可能性相对健康人员也更高。也就是说标志物种类中，某一些标志物与患病的关联性强，有些标志物与患病的关联性弱，或者有些甚至与某种特定的特定疾病无关联。对于那些关联性强的标志物中的一种或者多种，可以作为诊断疾病的标志物，与那些关联性弱的标志物可以与强的标志物组合来诊断某种疾病，增加检测结果的准确性，这里的疾病可以是疾病发生的进程或者进展情况，例如从某种疾病的一个比较好的阶段发展为更加恶性的或者严重的阶段，甚至最终死亡。
针对本发明发现的血清中的众多生物标志物，这些标志物都可以用来进行是否是早期心肌梗死患者；也可以用于诊断或者预测早期心肌梗死发生的概率或者可能性的大小。这里的标志物可以单独作为单个的标志物来进行直接的检测或者诊断，选择这样的标志物表示该标志物的含量的相对变化与早期心肌梗死患者的关联性强。当然，可以理解的是，可以选择与急性心肌梗死早期诊断的一种或者多种标志物的同时检测。正常的理解是，在一些方式中，选择关联性强的生物标志物来进行检测或者诊断可以达到一定标准的准确性，例如60％，65％，70％，80％，85％，90％或者95％的准确性，则可以说明，这些标志物可以获得诊断某种疾病的中间值，但并不表示就能直接确认患有某种疾病。
当然，也可以选择AUC值越大的差异标志物来作为诊断的标志物。所谓的强，弱一般通过一些算法来计算确认，例如标志物与早期心肌梗死发生的概率的贡献率或者权重分析。这样的计算方法可以是显著性分析(p值或FDR值)和倍数变化(Fold change)，多元统计分析主要包括主成分分析(PCA)、偏最小二乘判别分析(PLS-DA)。
(3)早期心肌梗死患者
所述早期心肌梗死患者，是指可能由于持续性心肌缺血而可能进展为急性心肌坏死，但发病时间较短(小于6小时)，临床表型不典型，且目前的常用的肌钙蛋白检测尚不能明确做出诊断的患者。这些患者可能进展为大面积心肌梗死，亦可能在及时的治疗下梗死面积比较局限，即小范围AMI。
因此本发明提供的预测方法，能针对具有心肌损伤或不稳定心绞痛和小范围AMI的患者，快速从中识别出早期心肌梗死患者，从而尽早进行干预治疗。
(4)急性心机梗死的发病特征：症状如出现急性胸痛、胸闷或喉部紧缩感的患者，可向左上肢放射，其中包括新发生的胸痛或原有胸痛急性加重的患者。这类患者伴随或不伴随有大汗、发热、心动过速、乏力、头晕、晕厥、低血压、休克等临床症状。
心电图：ST段(抬高或压低)和T波(低平或倒置)改变，其中ST段的动态改变(≥0.1mV的抬高或压低)是冠脉病变的特征性表现。也有部分患者心电图无改变或改变缺乏特异性。
实验室化验：心肌损伤标志物如肌钙蛋白、肌酸激酶、肌红蛋白等尚未出现有诊断意义的升高；可伴有白细胞升高，C反应蛋白升高，红细胞沉降率增快等。
附图说明
图1为实施例1中通过随机森林、PLS-DA、LASSO回归分析3种统计方法筛选生物标志物的流程图，其中(a)为3种统计方法筛选生物标志物的结果示意图；(b)为3种统计方法分别筛选生物标志物的结果分析示意图；(c)为3种统计方法筛选结果的分析示意图。
图2为实施例2中单一生物标志物天冬酰胺的ROC分析图；
图3为实施例2中13个生物标志物构建早期心肌梗死的诊断模型的ROC分析图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述，需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。本实施例中使用的试剂均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1利用代谢组学初筛生物标志物
本实施例首先通过非靶向代谢组学研究，收集患者入院时的血浆样本，根据其发病后短期内是否进展为早期心肌梗死，分为患病组和非患病组，用UPLC-MS/MS超高效液相色谱-串联质谱联用方法分析患病组和非患病组的血清样本，使用统计分析(随机森林、PLS-DA、LASSO回归分析)和通路富集分析来确定发现集中的候选生物标志物并确定其优先级，筛选显著差异代谢物，最终得到13个生物标志物，可用于高效预测早期心肌梗死发生风险，如图1和图2所示。
具体步骤如下：
1、实验方法
①样本收集
本实施例收集可疑急性心肌梗死病例样本200份，其中86例发展为早期心肌梗死，114份无心肌梗死。早期急性心肌梗死患者是经过冠状动脉造影及后续心肌标志物检测得到确认的急性心肌梗死的个体。
针对上述标本使用非靶向代谢组学经高效液相色谱串联质谱分析了发现集的入院时基线血浆样本。非靶向代谢组学平台共鉴定到了764种已知结构的代谢产物，涵盖广泛的生化途径，包括氨基酸、脂质、碳水化合物、核苷酸、外源性物质和肠道微生物组代谢。去除仅在不到20％的样品中检测到的代谢物后，继续分析剩余的528种代谢物。我们观察到急性心肌梗死对血清代谢组有深刻影响，528种代谢物中的197种(75.2％)在发展为心肌梗死组和未发展为心肌梗死组之间显示出显著变化的水平(FDR<0.05)。
从LC-MS/MS检测得到的原始质谱数据提取m/z离子，搜索数据库检索鉴定代谢物，检查代谢物色谱峰积分得到峰面积，并进行数据归一化和缺失值填充，得到的数据矩阵进行后续生信差异检验与统计分析，包括随机森林、PLS-DA、LASSO回归分析3种统计学方法，分别筛选在急性心肌梗死患者样品和对照样品之间对样本分最有效的差异代谢物排名名单。如图1所示，通过随机森林、PLS-DA、LASSO回归分析3种统计方法都分别筛选到30种差异代谢物，最后，再选取在3种方法中都被筛选到的代谢物作为预测早期心肌梗死的生物标志物，如表1所示。
表1、13种预测心肌梗死生物标志物
本实施例筛选获得的13个在早期急性心肌梗死患者和正常人群的血浆之间有显著差异的代谢物，能够高效区分早期急性心肌梗死患者和正常人群。
实施例2采用不同标志物及其组合的性能比较分析
1、单一生物标志物
本实施例对实施例1中得到的能够区分86例早期急性心肌梗死患者114例正常人群的13个生物标志物的单独诊断性能分别进行分析，计算其AUC值、Threshold(阈值)、特异性和敏感性，结果如表2所示。
表2、单个标志物对于诊断早期心肌梗死的性能
| 序号 | 生物标志物 | AUC | Threshold(阈值) | 特异性 | 敏感性 |
| 1 | 十五烷酸 | 0.94 | 25.615 | 0.964 | 0.793 |
| 2 | 色氨酸 | 0.926 | 28.636 | 0.893 | 0.828 |
| 3 | 月桂酸 | 0.947 | 26.719 | 0.857 | 0.897 |
| 4 | 甲硫氨酸亚砜 | 0.954 | 22.775 | 0.893 | 0.897 |
| 5 | 棕榈酸甲酯 | 0.922 | 23.898 | 0.893 | 0.862 |
| 6 | 乙酰肉碱 | 0.909 | 28.014 | 0.964 | 0.724 |
| 7 | 2-氧代丁酸3-甲基酯 | 0.866 | 24.544 | 0.75 | 0.897 |
| 8 | 氧吲哚基丙氨酸 | 0.905 | 19.921 | 0.893 | 0.862 |
| 9 | 天冬酰胺 | 0.877 | 27.23 | 0.929 | 0.655 |
| 10 | 甲硫氨酸 | 0.871 | 27.717 | 0.821 | 0.862 |
| 11 | 棕榈酰甘氨酸 | 0.856 | 19.322 | 0.714 | 0.931 |
| 12 | 肉碱 | 0.845 | 29.411 | 0.893 | 0.724 |
| 13 | 苯丙氨酸 | 0.825 | 29.338 | 0.893 | 0.69 |
由表2可以看出，实施例1提供的13个生物标志物用于诊断早期心肌梗死的AUC值都较高，都能达到0.825以上，其中天冬酰胺的ROC分析图如图2所示，具有较高准确性，是全新发现的可用于高效筛查早期心肌梗死的标志物，说明这13个标记物质单独能够进行早期心肌梗死。
2、多种生物标志物的组合
利用上述的单一生物标志物虽然也能区分早期心肌梗死与正常人群，但一般来说将多种生物标志物进行组合，进一步提高预测的准确性、特异性和灵敏度。
但是，急性心肌梗死早期诊断准确性更高的单一生物标志物，在与其他一种或多种生物标志物组合后，其在该组合中起的作用不一定越大，同时也并非生物标志物的个数越多，其组合的预测准确性(AUC值)就越高，因此还需要进行大量验证实验。
本实施例采用实施例1提供的13个生物标志物，采用逻辑回归分析来构建早期心肌梗死的诊断模型，对57例(已知包括28例阳性的心肌梗死患者和29例阴性的正常人群)血液样本进行预测分析，预测结果如图3所示。
由图3可见，采用逻辑回归分析模型都能获得较好的早期心肌梗死的预测结果，真正实现无创、全局、具有更高灵敏度和特异性的心肌梗塞早期筛查，完全满足临床需求。
实施例3预测早期心肌梗死发生概率模型的开发和验证
本实施例针对实施例2筛选获得的13种代谢产物进行组合，使用logistic回归构建预测早期心肌梗死发生概率模型，希望能对代谢产物构建模型，并且具有较理想的预测性能。
模型公式为：
在发现集中，13种代谢物构建的模型预测早期心肌梗死发生概率的AUC为0.982，证明生物标志物组合预测能力高于单一代谢物指标。
研究证明，对于13种代谢物构建的模型，预测值p大于0.53，预测早期心肌梗死发生概率风险高；p小于0.53，预测早期心肌梗死发生概率风险低。
本发明说明书中提到的所有专利和出版物都表示这些是本领域的公开技术，本发明可以使用。这里所引用的所有专利和出版物都被同样列在参考文献中，跟每一个出版物具体的单独被参考引用一样。这里所述的本发明可以在缺乏任何一种元素或多种元素，一种限制或多种限制的情况下实现，这里这种限制没有特别说明。例如这里每一个实例中术语“包含”，“实质由……组成”和“由……组成”可以用两者之一的其余2个术语代替。这里的所谓的“一个”仅仅表示“一”的意思，而不排除仅仅只是包括一个，也可以表示包括2个以上。这里采用的术语和表达方式所为描述方式，而不受其限制，这里也没有任何意图来指明此书描述的这些术语和解释排除了任何等同的特征，但是可以知道，可以在本发明和权利要求的范围内做任何合适的改变或修改。可以理解，本发明所描述的实施例子都是一些优选的实施例子和特点，任何本领域的一般技术人员都可以根据本发明描述的精髓下做一些更改和变化，这些更改和变化也被认为属于本发明的范围和独立权利要求以及附属权利要求所限制的范围内。
Claims (9)
1.一种生物标志物用作预测个体是否处于急性心肌梗死的试剂的用途，其特征在于，所述生物标志物包括十五烷酸、色氨酸、月桂酸、甲硫氨酸亚砜、棕榈酸甲酯、乙酰肉碱、2-氧代丁酸3-甲基酯、氧吲哚基丙氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、棕榈酰甘氨酸、肉碱和苯丙氨酸；所述试剂用于检测血液样本中的生物标志物；所述急性心肌梗死为超急性期，所述超急性期是指患者在小于6小时内会进展为急性心肌梗死。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述试剂用于检测血液样本中生物标志物的有无或相对丰度或浓度。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的血液样本为血浆样本。
4.一种预测是否处于急性心肌梗死的超急性期的试剂盒，其特征在于，包括如权利要求1~3任一项所述用途的生物标志物的检测试剂。
5.一种诊断是否处于急性心肌梗死的超急性期的标志物组合，其特征在于，该组合包括十五烷酸、色氨酸、月桂酸、甲硫氨酸亚砜、棕榈酸甲酯、乙酰肉碱、2-氧代丁酸3-甲基酯、氧吲哚基丙氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、棕榈酰甘氨酸、肉碱和苯丙氨酸；所述超急性期是指患者在小于6小时内会进展为急性心肌梗死；用于诊断的样本为血液样本。
6.一种诊断是否处于急性心肌梗死的超急性期的系统，其特征在于，所述系统包括数据分析模块；所述数据分析模块用于分析血液样本中的生物标志物的检测值，所述生物标志物包括十五烷酸、色氨酸、月桂酸、甲硫氨酸亚砜、棕榈酸甲酯、乙酰肉碱、2-氧代丁酸3-甲基酯、氧吲哚基丙氨酸、天冬酰胺、甲硫氨酸、棕榈酰甘氨酸、肉碱和苯丙氨酸；所述超急性期是指患者在小于6小时内会进展为急性心肌梗死。
7.如权利要求6所述的系统，其特征在于，所述数据分析模块通过将生物标志物的检测值代入逻辑回归方程，计算预测患者处于急性心肌梗死的超急性期的预测值，从而判断患者是否会在6小时内进展为急性心肌梗死，所述逻辑回归方程为：=-1.274166529*十五烷酸+1.078442206*色氨酸-1.275352689*月桂酸+1.32331323*甲硫氨酸亚砜-1.010616893*棕榈酸甲酯-1.450150532*乙酰肉碱-0.720980628*2-氧代丁酸3-甲基酯+0.732863088*氧吲哚基丙氨酸+0.494666685*天冬酰胺+1.114785457*甲硫氨酸-0.989479547*棕榈酰甘氨酸+2.207517356*肉碱+1.378071365*苯丙氨酸；
其中，p表示患者处于急性心肌梗死的超急性期的临界阈值。
8.如权利要求7所述的系统，其特征在于，p大于0.53，预测患者处于急性心肌梗死的超急性期的风险高；当p小于0.53，预测患者处于急性心肌梗死的超急性期的风险低。
9.如权利要求8所述的系统，其特征在于，所述系统还包括数据存储模块、数据输入界面和数据输出界面；所述数据存储模块用于存储生物标志物的检测值；数据输入界面用于输入生物标志物的检测值，数据输出界面用于输出预测结果。
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