CN117069739A - 一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及药物合成技术领域，具体公开了一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法，包括如下步骤：S1、将侧链溶解，先与EDCI、HOBt反应，再加入拉氧头孢母核在‑5~5℃搅拌反应，加水洗涤、分液后，将得到的有机层浓缩，得到中间体A；S2、在中间体A中加入酚类试剂和阳离子交换树脂反应得到拉氧头孢酸；S3、在拉氧头孢酸中加入碳酸氢钠溶液调节pH=5.5~6.5，分液萃取，将得到的水相中加入活性炭0.1~0.3g搅拌过滤，将滤液冻干得到拉氧头孢钠。通过调节各反应步骤加料顺序和参数，使拉氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度最高分别为97.41%和99.64%，得到的拉氧头孢钠具有较高的纯度。

Description

一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法
技术领域
本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法。
背景技术
拉氧头孢钠是半合成的氧头孢烯(oxacephem)类新型抗生素。由于对β～内酰胺酶很稳定，具有较强的杀菌作用，尤其对革兰氏阴性杆菌和厌氧菌的抗菌效果较为突出，一般用于治疗革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等疾病。
经拉氧头孢钠在临床上的广泛应用后发现，药物中杂质的多少直接影响着患者服用的安全性，且杂质是患者在服用拉氧头孢钠时产生过敏反应的主要原因。因此，减少拉氧头孢钠中的杂质，提高拉氧头孢钠的纯度很有必要。
目前，拉氧头孢钠合成工艺步骤多，中间产物稳定性差，容易产生杂质，相关技术中，通过使用吡啶和三氯氧磷将侧链变成酰氯，之后加入拉氧头孢母核进行酰胺化反应，进而来促进拉氧头孢钠的产生，提高其纯度，但该方法依旧会导致残留的三氯氧磷对母核β～内酰胺环开环，使产品的杂质峰较多，收率有所降低，且后处理过程需要用甲醇来处理三氯氧磷，处理方法复杂，磷酸酯类不易处理溶液裹挟在最后产品中，最终产品纯度依旧较低。
发明内容
为了提高拉氧头孢钠的纯度，本申请提供了一种拉氧头孢钠的制备方法，采用如下技术方案：
一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法，包括如下步骤：
S1、将侧链在溶剂中溶解，降温至-2～2℃，然后先加入EDCI、HOBt和弱碱试剂，在0～5℃下搅拌25～35min后，再加入拉氧头孢母核在-5～5℃搅拌反应3～5h，加水洗涤，分液后，将得到的有机层浓缩，得到中间体A；
S2、将步骤S1得到的中间体A中加入酚类试剂溶解，降温至-2～2℃，加入阳离子交换树脂，在0～5℃下搅拌1.5～2.5h，过滤，得滤液为拉氧头孢酸；所述酚类试剂为间甲基苯酚、对甲基苯酚和甲基苯酚中的任一种；
S3、将步骤S2得到拉氧头孢酸加入4～6wt％的碳酸氢钠溶液调节pH＝5.5～6.5，分液萃取，将得到的水相中加入活性炭0.1～0.3g搅拌0.5～1.5h后过滤，得滤液，将滤液冻干，得到拉氧头孢钠。。
通过采用上述技术方案，步骤S1将侧链溶解后与EDCI、HOBt先缩合反应，在碱性条件下再加入拉氧头孢母核，与拉氧头孢母核反应生成中间体A，采用该试剂可以很好的避免因强酸性对氧头孢母核的分解，导致的产物杂质多，收率低，同时该试剂组合使用时避免副产物脲化合物的产生的同时，提高侧链的反应活性，另外碱可以很好地促进反应更完全，从而提高中间体A的纯度和收率。步骤S2采用间甲基苯酚和阳离子交换树脂可以一步脱去2个羧基的保护基和酚基的保护基得到拉氧头孢酸，可以避免游离的酸对生成的产物进一步破坏，同时通过过滤，即可以将酸性催化剂去除干净，避免了复杂的后处理过程中，拉氧头孢脱羧杂质逐渐变大的问题，催化剂可以简单处理后重复使用，既提高了经济效益和环境效益，又可以促进拉氧头孢酸的生成，进而提高拉氧头孢钠的生成；步骤S3在加入碳酸氢钠得到拉氧头孢钠，加入活性炭脱色后冻干得到高纯度拉氧头孢钠。
作为优选：所述步骤S1中拉氧头孢母核与侧链的摩尔比为1：(1-1.1)。
通过采用上述技术方案，控制拉氧头孢母核与侧链的摩尔比，可减少副产物的产生，进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
作为优选：所述步骤S1中EDCI和HOBt的摩尔比为1：(0.9-1.3)。
通过采用上述技术方案，控制EDCI和HOBt的摩尔比，可以进一步促进拉氧头孢母核与侧链的反应，减少副产物脲化合物的产生，进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
作为优选：所述弱碱试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种。
通过采用上述技术方案，加入弱碱试剂可以活化反应底物，促进拉氧头孢酸的生成，可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
作为优选：所述弱碱试剂为甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种。
通过采用上述技术方案，加入弱碱试剂甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种，有机碱中的杂原子氮作为亲核位点进一步促进反应底物的活化，进而促进拉氧头孢酸的生成，可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
作为优选：所述弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为(0.2-0.5)：1。
通过采用上述技术方案，控制弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比，进一步促进拉氧头孢钠的生成，可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
作为优选：所述弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为0.3：1。
通过采用上述技术方案，控制弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为0.3：1，提高了拉氧头孢钠的纯度。
作为优选：所述步骤S2中阳离子交换树脂用量为拉氧头孢母核的5～30wt％。
通过采用上述技术方案，控制阳离子交换树脂用量可以促进拉氧头孢酸的生成，阳离子交换树脂的易于去除干净，可以重复使用，后处理简单，可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
作为优选：所述步骤S2中阳离子交换树脂和酚类试剂的质量体积之比为(1.5-2.5g)：(45-50ml)。
通过采用上述技术方案，控制阳离子交换树脂和酚类试剂的质量和体积之比，可进一步提高拉氧头孢钠的纯度。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
1.本申请通过调节各反应步骤加料顺序和参数，使氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度最高分别为97.41％和99.64％，得到的拉氧头孢钠具有较高的纯度。
(2)本申请通过对采用EDCI和HOBt将侧链活化为活性酯，并控制EDCI和HOBt的摩尔比，使氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为91.98～92.69％和96.36～96.79％，进一步提高了拉氧头孢钠的纯度。
(3)本申请通过控制弱碱试剂为甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种，并控制弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比，使氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为93.75～94.46％和97.43～97.86％，进一步提高了拉氧头孢钠的纯度。
(4)本申请通过使用阳离子交换树脂进行催化反应脱去羧基保护基，使氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为96.23～97.41％和98.93～99.64％，进一步提高了拉氧头孢钠的纯度。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请中的如下各原料均为市售产品，均为使本申请的各原料得以公开充分，不应当理解为对原料的来源产生限制作用。具体为：
拉氧头孢母核，纯度99％；EDCI，有效成分含量99％，白色结晶粉末，熔点110～114°；HOBt，含量99％；酚类试剂选用间甲基苯酚，分析纯；侧链，有效成分含量99％，PH值6.0～8.0；阳离子交换树脂选用CD001型阳离子交换树脂，颗粒尺度0.315～1.25mm，有效成分含量99.9％，质量交换容量≥4.5mmol/g，磨后圆球率≥95％，均一系数≤1.6，有效粒径0.4～0.6mm，湿视密度0.77～0.87g/ml，湿真密度1.25～1.29g/ml；碳酸氢钠，有效成分含量99％；溶剂选用二氯甲烷，含量≥99.5％，含水量≤30ppm，蒸发残值0.003；甲基吡啶选用3～氨甲基吡啶，有效成分含量98％；活性炭，有效成分含量99％。
实施例1
实施例1的拉氧头孢钠的制备方法，通过如下制备方法制得：
S1、按照表1的掺量，将侧链加入100mL二氯甲烷中溶解，降温至0℃，然后加入EDCI、HOBt和碳酸氢钠，在0℃下搅拌30min后，再加入拉氧头孢母核在0℃搅拌反应4h，HPLC检测原料反应完全，加水洗涤2次，分液后，将得到的有机层负压浓缩至无馏分流出后得到中间体A；
S2、按照表1的掺量，将步骤S1得到的中间体A中加入间甲基苯酚溶解，降温至0℃，加入D001型阳离子交换树脂，在0℃下搅拌2h，减压过滤，得滤液为拉氧头孢酸；
S3、按照表1的掺量，将步骤S2得到拉氧头孢酸加入乙酸乙酯20mL，加入5wt％氯化钠水溶液20mL，搅拌10min分层，得有机层加入纯化水50mL，用5wt％的碳酸氢钠水溶液调节pH＝5.8，搅拌30min分层，有机层加入纯化水20mL，用5wt％的碳酸氢钠水溶液调节pH＝6.3，搅拌30min分层，水层与第一次的水层合并，搅拌10min分层，水层加入活性炭搅拌1h后过滤，得滤液，将滤液冻干得到拉氧头孢钠。
实施例2～5
实施例2～5的拉氧头孢钠的制备方法与实施例1相同，区别在于S1中侧链的用量不同，即摩尔比不同，具体详见表1所示。
表1实施例1～5拉氧头孢钠的制备方法参数表
实施例6～9
实施例6～9的拉氧头孢钠的制备方法与实施例3相同，区别在于原料中HOBt的用量不同，具体详见表2所示。
表2实施例6～9拉氧头孢钠的制备方法参数表
实施例10
实施例10的拉氧头孢钠的制备方法与实施例7相同，区别在于原料中弱碱试剂选用为0.28g甲基吡啶。
实施例11～14
实施例11～14的拉氧头孢钠的制备方法与实施例10相同，区别在于原料中甲基吡啶的用量不同，具体详见表3所示。
表3实施例11～14拉氧头孢钠的制备方法参数表
实施例15～18
实施例15～18的拉氧头孢钠的制备方法与实施例12相同，区别在于原料中阳离子交换树脂用量的用量不同，具体详见表4所示。
表4实施例15～18拉氧头孢钠的制备方法参数表
实施例19～20
实施例19～20的拉氧头孢钠的制备方法与实施例16相同，区别在于步骤S2中间甲基苯酚体积和阳离子交换树脂的质量不同，具体详见表5所示。
表5实施例19～20拉氧头孢钠的制备方法参数表
对比例1
对比例1的拉氧头孢钠的制备方法的制备方法与实施例1相同，区别在于，步骤S1中EDCI、HOBt、弱碱试剂加入后不搅拌反应，直接加入拉氧头孢母核；具体为：将侧链加入二氯甲烷中溶解、降温至0℃，然后加入EDCI、HOBt、弱碱试剂和拉氧头孢母核在0℃搅拌反应4h，加水洗涤、分液后，将得到的有机层浓缩，得到中间体A；其余步骤和参数与实施例1相同。
对比例2
对比例2的拉氧头孢钠的制备方法与实施例1相同，区别在于，步骤S1中弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为0.1：1，即碳酸氢钠的用量为1.258g，其余步骤和参数与实施例1相同。
对比例3
对比例3的拉氧头孢钠的制备方法的制备方法与实施例1相同，区别在于，步骤S1中弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为0.6：1，即碳酸氢钠的用量为2.258g，其余步骤和参数与实施例1相同。
性能检测
采用如下检测标准或方法分别对不同的实施例1～20和对比例1～3得到的拉氧头孢钠进行性能检测，检测结果详见表6所示。
表6实施例和对比例的性能检测结果
由表6的检测结果表明，本申请氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度最高分别为97.41％和99.64％，拉氧头孢钠具有较高的纯度。
实施例1～5中，实施例2～4氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为90.80～91.39％和95.65～96.00％，均高于实施例1和实施例5，表明当拉氧头孢母核与侧链的摩尔比为1：(1～1.1)时较为合适，提高了拉氧头孢钠的纯度。可能与控制拉氧头孢母核与侧链的摩尔比，可减少副产物的产生有关。
实施例3和6～9中，实施例6～8氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为91.98～92.69％和96.36～96.79％，均高于实施例3和实施例9，表明当EDCI和HOBt的摩尔比为1：(0.9～1.3)时较为合适，提高了拉氧头孢钠的纯度。可能与控制EDCI和HOBt的摩尔比，可减少副产物脲化合物的产生有关。
实施例7和10中，实施例10氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为93.16％和97.07％，高于实施例7，表明当弱碱试剂为甲基吡啶时较为合适，说明当弱碱试剂为甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种时，可提高了拉氧头孢钠的纯度。可能与甲基吡啶可促进反应底物的活化，进而促进拉氧头孢钠的生成有关。
实施例10～14中，实施例11～13氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为93.75～94.46％和97.43～97.86％，高于实施例10和14，表明当弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为(0.2～0.5)：1，提高了拉氧头孢钠的纯度。可能与控制弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为(0.2～0.5)：1时，可进一步促进反应底物的活化，进而促进拉氧头孢钠的生成有关。
实施例12和15～18中，实施例15～17氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为94.93～95.64％和98.14～98.57％，高于实施例12和18，表明当阳离子交换树脂用量为拉氧头孢母核的5～30wt％，提高了拉氧头孢钠的纯度。可能与控制阳离子交换树脂用量为拉氧头孢母核的5～30wt％时，可可以促进拉氧头孢酸的生成有关。
实施例16和19～20中，实施例19～20氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度分别为96.23～97.41％和98.93～99.64％，高于实施例16，表明当阳离子交换树脂和酚类试剂的质量和体积之比为(1.5～2.5g)：(45～50mL)时，提高了拉氧头孢钠的纯度。可能与控制阳离子交换树脂和酚类试剂的质量和体积之比为(1.5～2.5g)：(45～50mL)时，阳离子交换树脂的易于去除干净，可以重复使用，后处理简单，可以促进拉氧头孢酸的生成有关。
另外，结合对比例1和实施例1的氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度数据发现，本申请制备步骤S1中，先加入EDCI、HOBt和弱碱试剂，反应一段时间后，再加入拉氧头孢母分步进行反应时，可提高拉氧头孢钠的纯度。
结合对比例2～3和实施例1的氧头孢钠制备方法的收率和得到的拉氧头孢钠的纯度数据发现，本申请弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为(0.2～0.5)：1时，可提高拉氧头孢钠的纯度。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将侧链在溶剂中溶解，降温至-2～2℃，然后先加入EDCI、HOBt和弱碱试剂，在0～5℃下搅拌25～35min后，再加入拉氧头孢母核在-5～5℃搅拌反应3～5h，加水洗涤，分液后，将得到的有机层浓缩，得到中间体A；
S2、将步骤S1得到的中间体A中加入酚类试剂溶解，降温至-2～2℃，加入阳离子交换树脂，在0～5℃下搅拌1.5～2.5h，过滤，得滤液为拉氧头孢酸；所述酚类试剂为间甲基苯酚、对甲基苯酚和甲基苯酚中的任一种；
S3、将步骤S2得到拉氧头孢酸加入4～6wt％的碳酸氢钠溶液调节pH＝5.5～6.5，分液萃取，将得到的水相中加入活性炭0.1～0.3g搅拌0.5～1.5h后过滤，得滤液，将滤液冻干，得到拉氧头孢钠；
2.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中拉氧头孢母核与侧链的摩尔比为1：(1～1.1)。
3.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中EDCI和HOBt的摩尔比为1：(0.9～1.3)。
4.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，所述弱碱试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种。
5.根据权利要求4所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，所述弱碱试剂为甲基吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉中的任一种。
6.根据权利要求4所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，所述弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为(0.2～0.5)：1。
7.根据权利要求4所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，所述弱碱试剂与拉氧头孢母核的摩尔比为0.3：1。
8.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中阳离子交换树脂用量为拉氧头孢母核的5～30wt％。
9.根据权利要求1所述的高纯度拉氧头孢钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中阳离子交换树脂和酚类试剂的质量体积之比为(1.5～2.5g)：(45～50mL)。
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