CN117024317A - 一种氟苯尼考的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟苯尼考的制备方法，属于化学药物合成技术领域，所述的制备方法以D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，包括原料配制过程、还原反应过程、环合反应过程、氟化反应过程、水解开环过程等，本发明利用管式反应器制备，管式反应器单位换热比表面积大，传热迅速，可以解决局部反应热失控的问题，反应条件温和，可以提高工艺的安全性，本发明无需加入额外的催化剂，可以提高环合反应效率，还实现了自动化操作、连续化生产，可以简化工艺操作，具有较好的经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体说涉及一种动物专用的广谱抗菌药氟苯尼考的合成方法。
背景技术
氟苯尼考（Florfenicol），又称氟洛芬、氟甲砜霉素，化学名为[R-(R*,R*)]-2,2-二氯-N-[1-氟甲基-2-羟基-2-(4-甲基磺酰基)苯基]乙基乙酰胺，分子式是C12H14Cl2FNO4S，其化学结构式为：
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氟苯尼考是人工合成的甲砜霉素的单氟衍生物，呈白色或灰白色结晶性粉末，是一种动物专用的广谱抗菌药，抗菌谱广，抑菌作用强，对沙门氏菌、大肠杆菌、变形杆菌、嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、猪肺炎支原体、猪链球菌、猪巴氏杆菌、支气管败血博氏杆菌、金黄色葡萄球菌等均敏感，该药在20世纪70年代由美国先灵-保雅公司研制，1990年首次在日本上市，主要用于治疗巴斯德氏菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病，也可用于治疗由敏感菌引起的猪、鸡和鱼等的细菌性疾病，其安全性和有效性优于氯霉素和甲砜霉素。
1980年11月25日，美国专利US4235892首先公开了1-ARYL-2-ACYLAMIDO-3-FLUORO-1-PROPANOLS,METHODS FOR THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS ANDCOMPOSITIONS USEFUL THEREFOR，在该制备氟苯尼考的方法中，以甲砜霉素为原料，经盐酸水解、苯酐氨基保护、二乙氨基三氟化硫氟化、脱氨基保护、二氯乙酸甲酯酰胺化等反应制备得到氟苯尼考，该路线采用甲砜霉素为原料，成本高，且采用苯胺对氨基进行保护，工艺步骤复杂，原子经济性差，不适合工业化生产。
1995年1月17日，美国专利US5382673公开了PROCESS FORPREPARINGFLORFENICOL,ITS ANALOGS ANDOXAZOLINE INTERMEDIATES THERETO（一种氟苯尼考及其类似物和恶唑啉中间体的制备方法），以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，经硼氢化钾还原、二氯乙腈缩合、Ishikawa试剂氟化、水解等反应制备得到氟苯尼考的方法。该方法工艺路线短，是目前工业化的主要路线之一。但该工艺中，采用硼氢化物还原羰基，反应剧烈，极易因反应潜热蓄积而引起冲料，造成安全风险，同时，Ishikawa试剂价格高，腐蚀性强，对设备要求高，使得制造成本较高，且分解产物无法回收，环保处理难度大，给环境造成较大压力。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中釜式间歇反应制备氟苯尼考的工艺操作复杂、安全风险高、自动化程度低等问题，特别是在硼氢化物还原羰基时因反应剧烈而造成安全风险的问题，提供一种采用管式反应器制备氟苯尼考的方法，本方法反应条件温和、成本低、反应效率高、自动化程度高、安全性好。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种氟苯尼考的制备方法，所述的氟苯尼考的制备方法包括如下步骤：
（1）原料配制过程，把D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于醇类溶剂中，经配制作为物料一；
把硼氢化物及少量碱溶于醇类溶剂中，经配制作为物料二；
把二氯乙腈和甘油混合，经配制作为物料三；
硼氢化物设置为硼氢化钾或硼氢化钠；
配制物料一和物料二时所述的醇类溶剂设置为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇中的一种或几种；
配制物料二时所述的碱选择氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯：硼氢化物：二氯乙腈的摩尔比设置为1 : 1～5 ：1～5；
（2）还原反应过程，通过计量泵调节流量，把物料一和物料二经混合器混合后通入到管式反应器一进行还原反应，得还原反应液A；
（3）环合反应过程， 把还原反应液A与冰醋酸经混合器混合后，通入到管式反应器二，经过管式反应器二后与物料三经混合器混合后通入到管式反应器三，进行环合反应，得环合反应液B；本发明在环合反应前先利用冰醋酸将过量的硼氢化物破坏，不仅解除了危险，还使反应液呈碱性，无需加入额外的催化剂，进一步提高了环合反应效率；
（4）环合物后处理过程，把环合反应液B蒸馏浓缩，回收溶剂，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物；
（5）氟化反应过程，把环合物和有机碱溶解在有机溶剂中，得液体物料C；
将液体物料C和气体物料硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，得氟化反应液D；
所述的环合物：有机碱：硫酰氟的摩尔比设置为1 : 1～5：1～8 ；
所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、DBU、DIEA、DMAP中的一种；
所述的有机溶剂设置为二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮、DMF、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或几种；
（6）液体物料E配置：将氟化反应液D蒸馏浓缩，回收有机溶剂，得氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入异丙醇水溶液，充分混合，配置得到液体物料E；
（7）水解开环过程，把液体物料E通入到管式反应器五，进行水解开环，得到含氟苯尼考的反应液；
（8）蒸馏、干燥过程，把经过水解开环后的反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，最终得到氟苯尼考。
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种氟苯尼考的制备方法，在步骤（1）原料配制过程中，所述的D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯：硼氢化物：二氯乙腈的摩尔比设置为1 : 1～2 ：1～2。
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种氟苯尼考的制备方法，在步骤（5）氟化反应过程中，所述的环合物：有机碱：硫酰氟的摩尔比设置为1 : 1～2 : 1～3。
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种氟苯尼考的制备方法，所述的步骤（2）中管式反应器一内的温度设置为10～80℃，反应液在管式反应器一中的停留时间设置为1s～5min，停留后液体从管式反应器一流出。
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种氟苯尼考的制备方法，所述的步骤（3）中，管式反应器二内的温度设置为10～80℃，反应液在管式反应器二中的停留时间设置为1s～2min；管式反应器三内的温度设置为20～100℃，反应液在管式反应器三中的停留时间设置为1s～5min，停留后液体从管式反应器三流出。
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种氟苯尼考的制备方法，所述的步骤（5）氟化反应中，所述的管式反应器四的反应温度设置为-10～50℃、压力设置为0-0.5MPa，反应时间设置为5s～10min，反应液经过一定停留时间后流出。
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种氟苯尼考的制备方法，在所述的步骤（7）的水解开环过程中，所述反应器五的反应温度设置为0～80℃，反应液在管式反应器五中的停留时间为5s～10min，反应液经过停留后流出。
作为本发明的进一步改进措施，上述的一种氟苯尼考的制备方法，所述的管式反应器一至管式反应器五的长度设置为1～50米，管径为1~50mm。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：（1）由于硼氢化物在还原反应时，反应剧烈，采用釜式反应器若加料过快会导致冲料甚至爆炸等事故，本发明采用管式反应器，单位换热比表面积大，传热迅速，很好的解决了局部反应热失控的问题。
（2）本发明在环合反应前先利用冰醋酸将过量的硼氢化物破坏，不仅解除了危险，还使反应液呈碱性，无需加入额外的催化剂，进一步提高了环合反应效率。
（3）氟化反应中，本发明采用硫酰氟作氟化剂，使用方便安全，对设备腐蚀性小，废液处理工艺成熟，且本发明设计了在氟化管式反应器前加装气体混合喷射机，强化气液的混合效果，有助于提高氟化效率。
（4）反应液在管式反应器内径向平推流动，返混小，浓度均匀，副反应少，易实现温度、压力等工艺参数的精制控制，本发明采用管式反应器代替釜式反应器进行还原、环合、氟化、水解开环反应制备氟苯尼考，不仅大大提高了反应效率及工艺的安全性，还实现了自动化操作、连续化生产，可以简化工艺操作，提高生产率，具有较好的经济效益和社会效益。
附图说明
图1是本发明的生产方法反应路线图。
图2是本发明步骤（1）至步骤（4）中的反应装置模式图。
图3是本发明步骤（5）的至步骤（8）中的反应装置模式图。
实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1，如图1至图3所示，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于150L甲醇中，配置成物料一，将4.56kg硼氢化钠和141g碳酸钠溶于25L甲醇中配置成物料二，将16.5kg二氯乙腈和50kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比6:1泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长20m，管径10mm，控制温度30℃，停留时间1min，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与1.2kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长5m，管径10mm，控制温度30℃，停留时间30s，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长10m，管径15mm，控制温度60℃，停留时间2min，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收甲醇，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物32kg，收率95.0%。
把32kg环合物、9.6kg三乙胺溶于160L四氢呋喃中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料19.4kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长30m，管径5mm，控制温度0℃，压力0.2MPa，停留时间5min，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收四氢呋喃，得到氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入20%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长10m，管径20mm，控制温度20℃，停留时间10s，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考31.3kg，收率92.3%，纯度99.2%。
实施例2，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于150L乙醇中，配置成物料一，将8.1kg硼氢化钾和105g氢氧化钾溶于40L乙醇中配置成物料二，将11kg二氯乙腈和45kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比15:4泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长50m，管径20mm，控制温度10℃，停留时间5min，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与3kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长20m，管径20mm，控制温度10℃，停留时间1min，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长30m，管径5mm，控制温度40℃，停留时间3min，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收乙醇，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物30.6kg，收率90.8%。
把30kg环合物、27.1kg DBU溶于280L甲苯中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料27.2kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长5m，管径10mm，控制温度50℃，压力0.5MPa，停留时间5s，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收甲苯，得到氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入20%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长20m，管径15mm，控制温度50℃，停留时间5min，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考29.1kg，收率91.6%，纯度98.6%。
实施例3，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于180L正丙醇中，配置成物料一，将7.6kg硼氢化钠和80g氢氧化钠溶于25L正丙醇中配置成物料二，将22kg二氯乙腈和50kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比36:5泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长10m，管径30mm，控制温度50℃，停留时间2min，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与6kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长2m，管径5mm，控制温度50℃，停留时间1s，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长20m，管径20mm，控制温度80℃，停留时间30s，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收正丙醇，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物31.5kg，收率93.5%。
把30kg环合物、8.4kg吡啶溶于200L二氯乙烷中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料13.6kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长40m，管径30mm，控制温度-10℃，压力0.3MPa，停留时间10min，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收二氯乙烷，得到氟化浓缩液把氟化浓缩液通入反应釜中加入30%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长30m，管径5mm，控制温度0℃，停留时间10min，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考29.4kg，收率92.5%，纯度99.0%。
实施例4，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于180L异丙醇中，配置成物料一，将5kg硼氢化钠和123g碳酸氢钠溶于25L异丙醇中配置成物料二，将33kg二氯乙腈和60kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比36:5泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长5m，管径5mm，控制温度80℃，停留时间1s，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与1.8kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长10m，管径30mm，控制温度80℃，停留时间50s，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长10m，管径10mm，控制温度100℃，停留时间1s，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收异丙醇，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物30.7kg，收率91.1%。
把30kg环合物、34.5kg DIEA溶于240L DMF中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料36.3kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长20m，管径20mm，控制温度0℃，常压，停留时间3min，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收DMF，得到氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入30%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长1m，管径10mm，控制温度30℃，停留时间5s，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考28.9kg，收率90.9%，纯度99.3%。
实施例5，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于150L正丁醇中，配置成物料一，将16.2kg硼氢化钾和375g碳酸氢钾溶于60L正丁醇中配置成物料二，将19.8kg二氯乙腈和45kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比5:2泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长15m，管径10mm，控制温度20℃，停留时间30s，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与12kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长30m，管径10mm，控制温度20℃，停留时间2min，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长35m，管径50mm，控制温度20℃，停留时间5min，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收正丁醇，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物31.3kg，收率92.9%。
把31kg环合物、16.8kg DMAP溶于200L丙酮中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料23.5kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长15m，管径15mm，控制温度20℃，压力0.1MPa，停留时间1min，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收丙酮，得到氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入40%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长20m，管径10mm，控制温度40℃，停留时间1min，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考30.8kg，收率93.8%，纯度99.5%。
实施例6，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于150L叔丁醇中，配置成物料一，将13.5kg硼氢化钾和345g碳酸钾溶于60L叔丁醇中配置成物料二，将13.2kg二氯乙腈和35kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比5:2泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长15m，管径40mm，控制温度35℃，停留时间90s，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与9kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长15m，管径15mm，控制温度35℃，停留时间80s，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长20m，管径10mm，控制温度50℃，停留时间1min，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收叔丁醇，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物31.7kg，收率94.1%。
把31kg环合物、16.8kg DMAP溶于200L 1,4-二氧六环中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料23.5kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长15m，管径15mm，控制温度20℃，压力0.2MPa，停留时间1min，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收1,4-二氧六环，得到氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入40%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长20m，管径10mm，控制温度40℃，停留时间1min，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考30.4kg，收率92.5%，纯度99.0%。
实施例7，如图1至图3所示，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于200L异戊醇中，配置成物料一，将5kg硼氢化钠和123g碳酸氢钠溶于25L异戊醇中配置成物料二，将16.5kg二氯乙腈和50kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比8:1泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长10m，管径30mm，控制温度50℃，停留时间1min，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与1.8kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长5m，管径10mm，控制温度50℃，停留时间30s，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长20m，管径15mm，控制温度60℃，停留时间1min，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收异戊醇，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物32.1kg，收率95.3%。
把32kg环合物、17.4kg DMAP溶于160L四氢呋喃中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料19.4kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长30m，管径5mm，控制温度10℃，压力0.3MPa，停留时间2min，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收四氢呋喃，得到氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入20%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长5m，管径30mm，控制温度60℃，停留时间30s，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考31.7kg，收率93.4%，纯度99.5%。
实施例8，如图1至图3所示，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于80L乙醇和80L异丙醇混合液中，配置成物料一，将8.1kg硼氢化钾和84g氢氧化钾溶于35L异丙醇中配置成物料二，将13.2kg二氯乙腈和35kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比32:7泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长20m，管径10mm，控制温度40℃，停留时间1min，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与3kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长10m，管径10mm，控制温度40℃，停留时间1min，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长20m，管径15mm，控制温度60℃，停留时间1min，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收混合醇溶剂，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物32.3kg，收率95.7%。
把32kg环合物、14.4kg三乙胺溶于160L二氯乙烷中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料19.4kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长10m，管径5mm，控制温度10℃，压力0.3MPa，停留时间1min，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收二氯乙烷，得到氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入30%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长10m，管径10mm，控制温度20℃，停留时间30s，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考31.3kg，收率92.3%，纯度99.2%。
实施例9，如图1至图3所示，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于80L甲醇和80L正丁醇混合液中，配置成物料一，将8.1kg硼氢化钾和84g氢氧化钾溶于35L甲醇中配置成物料二，将13.2kg二氯乙腈和35kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比32:7泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长20m，管径10mm，控制温度40℃，停留时间1min，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与3kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长10m，管径10mm，控制温度40℃，停留时间1min，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长20m，管径15mm，控制温度60℃，停留时间1min，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收混合醇溶剂，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物31.5kg，收率93.6%。
把31kg环合物、8.7kg吡啶溶于200L甲苯中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料19.4kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长10m，管径5mm，控制温度40℃，压力0.5MPa，停留时间1min，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收甲苯，得到氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入30%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长10m，管径10mm，控制温度30℃，停留时间30s，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考30.9kg，收率94.2%，纯度99.2%。
实施例10，将28.7kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于80L正丙醇和80L异戊醇混合液中，配置成物料一，将8.1kg硼氢化钾和84g氢氧化钾溶于35L正丙醇中配置成物料二，将13.2kg二氯乙腈和35kg甘油混合均匀配置成物料三。通过计量泵调节流量，将物料一和物料二按流量比32:7泵入混合器混合，接着混合液进入管式反应器一进行还原反应，设置管长20m，管径10mm，控制温度40℃，停留时间1min，反应结束后反应液A流出，接着反应液A与3kg冰醋酸经混合器混合后进入管式反应器二，设置管长10m，管径10mm，控制温度40℃，停留时间1min，反应液流出管式反应器二后再与物料三经混合器混合后进入管式反应器三进行环合反应，设置管长20m，管径15mm，控制温度60℃，停留时间1min，反应后反应液流出，得到环合反应液B。把环合反应液B蒸馏浓缩，回收混合醇溶剂，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物30.8kg，收率91.4%。
把30kg环合物、10.8kg三乙胺溶于200L丙酮中配置得到液体物料C，将液体物料C和气体物料13.6kg硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，设置管长10m，管径5mm，控制温度40℃，压力0.5MPa，停留时间1min，反应结束后氟化反应液D流出，蒸馏浓缩，回收丙酮，得到氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入30%异丙醇水溶液300L，充分混合后，得液体物料E，把液体物料E泵入管式反应器五进行水解开环反应，设置管长10m，管径10mm，控制温度30℃，停留时间30s，反应后反应液流出，最后将反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，得到氟苯尼考29.5kg，收率92.9%，纯度99.3%。
上面结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，对于本领域普通技术人员来说，还可以在不脱离本发明的前提下作若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述的氟苯尼考的制备方法包括如下步骤：
（1）原料配制过程，把D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯溶于醇类溶剂中，经配制作为物料一；
把硼氢化物及少量碱溶于醇类溶剂中，经配制作为物料二；
把二氯乙腈和甘油混合，经配制作为物料三；
硼氢化物设置为硼氢化钾或硼氢化钠；
配制物料一和物料二时所述的醇类溶剂设置为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇中的一种或几种；
配制物料二时所述的碱选择氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯：硼氢化物：二氯乙腈的摩尔比设置为1 : 1～5 ：1～5 ；
（2）还原反应过程，通过计量泵调节流量，把物料一和物料二经混合器混合后通入到管式反应器一进行还原反应，得还原反应液A；
（3）环合反应过程， 把还原反应液A与冰醋酸经混合器混合后，通入到管式反应器二，经过管式反应器二后与物料三经混合器混合后通入到管式反应器三，进行环合反应，得环合反应液B；
（4）环合物后处理过程，把环合反应液B蒸馏浓缩，回收溶剂，得环合浓缩液，向环合浓缩液中加入水，充分搅拌洗涤，过滤，干燥，得到环合物；
（5）氟化反应过程，把环合物和有机碱溶解在有机溶剂中，得液体物料C；
将液体物料C和气体物料硫酰氟通过气体混合喷射机充分混合后通入管式反应器四进行氟化反应，得氟化反应液D；
所述的环合物：有机碱：硫酰氟的摩尔比设置为1 : 1～5：1～8 ；
所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、DBU、DIEA、DMAP中的一种；
所述的有机溶剂设置为二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮、DMF、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或几种；
（6）液体物料E配置：将氟化反应液D蒸馏浓缩，回收有机溶剂，得氟化浓缩液，把氟化浓缩液通入反应釜中加入异丙醇水溶液，充分混合，配置得到液体物料E；
（7）水解开环过程，把液体物料E通入到管式反应器五，进行水解开环，得到含氟苯尼考的反应液；
（8）蒸馏、干燥过程，把经过水解开环后的反应液经过蒸馏、过滤、水洗、干燥，最终得到氟苯尼考。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：在步骤（1）原料配制过程中，所述的D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯：硼氢化物：二氯乙腈的摩尔比设置为1 : 1～2 ：1～2。
3.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：在步骤（5）氟化反应过程中，所述的环合物：有机碱：硫酰氟的摩尔比设置为1 : 1～2 : 1～3。
4.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中管式反应器一内的温度设置为10～80℃，反应液在管式反应器一中的停留时间设置为1s～5min，停留后液体从管式反应器一流出。
5.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述的步骤（3）中，管式反应器二内的温度设置为10～80℃，反应液在管式反应器二中的停留时间设置为1s～2min；管式反应器三内的温度设置为20～100℃，反应液在管式反应器三中的停留时间设置为1s～5min，停留后液体从管式反应器三流出。
6.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述的步骤（5）氟化反应中，所述的管式反应器四的反应温度设置为-10～50℃、压力设置为0-0.5MPa，反应时间设置为5s～10min，反应液经过一定停留时间后流出。
7.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：在所述的步骤（7）的水解开环过程中，所述反应器五的反应温度设置为0～80℃，反应液在管式反应器五中的停留时间为5s～10min，反应液经过停留后流出。
8.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述的管式反应器一至管式反应器五的长度设置为1～50米，管径为1~50mm。
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