CN117018233A - 一种用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒及其制备方法，本发明制备得到的纳米粒由带有苯硼酸基团的疏水链、三碘苯X光成像剂以及氧化葡聚糖通过自组装形成，在制备过程中将市售的脂质荧光探针负载于疏水链组成的疏水内核中。通过调控制备工艺，可得到粒度均一、稳定的纳米粒。纳米粒表面的葡聚糖外壳层可通过CD44受体对动脉粥样硬化斑块进行精确靶向，且制备得到的纳米粒具有活性氧响应性，聚合物中的苯硼酸酯键可在活性氧条件下断裂，使得纳米粒水解的同时释放出荧光探针和X光成像剂，实现对斑块的荧光‑X光双模成像，在早期动脉粥样硬化诊断方面有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于功能纳米粒领域，具体涉及一种用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒及其制备方法。
背景技术
动脉粥样硬化是冠心病，中风以及外周动脉疾病的重要病因。临床上，动脉粥样硬化是一种弥漫性、进展缓慢的疾病，可引起冠状动脉、脑动脉、外周动脉和主动脉等动脉床的病变。由于进展缓慢，大多数病例可能数十年都没有症状，当症状出现的时候，通常与管腔狭窄或者血栓性阻塞引起的血流减少有关。此外，斑块中的脂质成分含量与斑块易损性、稳定性以及危险性息息相关。因此，对早期动脉粥样硬化的诊断，以及对斑块中脂质成分的鉴定，在该类疾病的早期筛查和及时干预中有着极为重要的意义。
具有纳米尺寸的多功能颗粒已被证实可在动脉粥样硬化部位聚集，且基于CD44受体的动脉粥样硬化靶向机制也被广泛报道。因此，纳米药物载体被认为是用于动脉粥样硬化诊疗的有力工具。然而，目前的研究中尚无针对动脉粥样硬化的体内无创纳米诊断材料。因此，开发具有多种成像原理相结合的靶向纳米粒，用于动脉粥样硬化的早期诊断有着非常重要的临床意义。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提出一种用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒及其制备方法，该纳米粒由带有苯硼酸基团的疏水链、三碘苯X光成像剂以及氧化葡聚糖通过自组装形成，在制备过程中将疏水脂质荧光探针负载于疏水链组成的疏水内核中。通过调控制备工艺，可得到粒度均一、稳定的纳米粒。纳米粒表面的葡聚糖外壳层可通过CD44受体对动脉粥样硬化斑块进行精确靶向，且制备得到的纳米粒具有活性氧响应性，聚合物中的苯硼酸酯键可在活性氧条件下断裂，使得纳米粒水解的同时释放出荧光探针和X光成像剂，实现对斑块的荧光-X光双模成像，在早期动脉粥样硬化诊断方面有较好的应用前景。
本发明的目的通过如下的技术方案来实现：
一种用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：将带有苯硼酸基团的疏水链和疏水脂质荧光探针溶解于有机溶剂中，加入三碘苯X光成像剂，搅拌，使三碘苯X光成像剂上的邻二羟基和带有苯硼酸基团的疏水链上的苯硼酸基团充分反应；
其中，所述带有苯硼酸基团的疏水链的化学结构式为：
其中，n为1-10；
所述三碘苯X光成像剂的化学结构式为：
步骤二：将氧化葡聚糖溶解于水中，并加入步骤一反应后的溶液中，搅拌，使得三碘苯X光成像剂上的氨基和氧化葡聚糖上的醛基基团充分反应；
步骤三：将反应溶液逐滴加入水中，反应溶液与水的体积比为1:1～10，搅拌，使其充分自组装，透析出去有机溶剂，制得用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒；
所述带有苯硼酸基团的疏水链、三碘苯X光成像剂、氧化葡聚糖、疏水脂质荧光探针的摩尔量之比为1-10:1-10:1-20:0.1-1。
进一步地，所述有机溶剂为二甲基亚砜，该溶剂可更好地溶解各组分，促进反应高效进行。
进一步地，所述带有苯硼酸基团的疏水链的结构式中n＝7，可在保持疏水性的情况下，与亲水的氧化葡聚糖外壳达到一定的亲-疏水比例，从而易于制备纳米粒。
进一步地，步骤一中的搅拌时间为4～24h，步骤二中的搅拌时间为2-12h；步骤三中的搅拌时间为1-4h，可让构成纳米粒的各组分间充分反应，且在水中充分自组装形成纳米粒。
进一步地，所述疏水脂质荧光探针选自BODIPY、Lipid Blue、HCS LipidTOX中的任意一种，该几类荧光探针具有良好的疏水性，可被高效负载，且具有优异的脂质特异性成像能力。
进一步地，步骤二和步骤三中的水为去离子水，有助于纳米粒的构建以及进一步的生物学应用。
进一步地，氧化葡聚糖的分子量为35000g/mol，可高效地构建纳米粒，且保证较理想的反应效率和产率。
进一步地，所述带有苯硼酸基团的疏水链、三碘苯X光成像剂、氧化葡聚糖、疏水脂质荧光探针的摩尔量之比为1:1:2:0.1，该比例下构建的纳米粒具有最理想的粒径大小，且具有最好的诊断效果。
一种用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒，由带有苯硼酸基团的疏水链、三碘苯X光成像剂以及氧化葡聚糖通过自组装形成；
所述带有苯硼酸基团的疏水链的化学结构式为：
其中，n为1-10；
所述三碘苯X光成像剂的化学结构式为：
其中，邻二羟基用于和疏水链上的苯硼酸基团反应，氨基用于和氧化葡聚糖上的醛基基团反应。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明制备得到的纳米粒可负载多种疏水脂质荧光探针，均具有较高的负载效率。
(2)本发明制备得到的纳米粒表面的葡聚糖结构可通过CD44通路主动识别动脉粥样硬化斑块，实现纳米载体对病变部位的主动靶向。
(3)纳米粒中的苯硼酸酯结构可在活性氧条件下发生敏感性断裂，使纳米粒快速解体，释放出X光成像剂和脂质荧光探针，发挥双模诊断功能。
(4)本发明制备的纳米粒可通过活体X-CT实现早期动脉粥样硬化斑块的精准定位，并可通过荧光成像准确识别斑块中的脂质成分，对斑块稳定性进行评价。
附图说明
图1为纳米粒的粒径分布图和透射电镜图；
图2为在PBS中以及活性氧条件下纳米粒的粒径变化图；
图3为纳米粒在体外对泡沫细胞的脂质特异性荧光成像图；
图4为纳米粒在血管中富集的离体荧光成像结果图；
图5为纳米粒的活体X-CT成像结果图；
图6为纳米粒对动脉粥样硬化斑块的脂质荧光成像结果图。
具体实施方式
下面根据附图和优选实施例详细描述本发明，本发明的目的和效果将变得更加明白，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
将带有苯硼酸基团的疏水链(6mg，0.01mmol，n＝7)和BODIPY荧光探针(0.3mg，0.001mmol)溶解于二甲基亚砜中，加入三碘苯X光成像剂(7mg，0.01mmol)，搅拌24h；将氧化葡聚糖(15mg，0.02mmol)溶解于去离子水中，并加入反应体系，搅拌12h。将1ml反应溶液逐滴加入3ml去离子水中，搅拌2h，透析出去二甲基亚砜，制得用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒。
纳米粒的粒径大小和荧光探针的负载效率见表1，粒径分布图及透射电镜图见图1，图1中A为纳米粒径图，B为透射电镜图；由图可知自组装形成的纳米粒为具有纳米尺寸的均一颗粒。
实施例2
将带有苯硼酸基团的疏水链(6mg，0.01mmol，n＝1)和BODIPY荧光探针(0.3mg，0.001mmol)溶解于二甲基亚砜中，加入X光成像剂(7mg，0.01mmol)，搅拌24h。将氧化葡聚糖(7.5mg，0.01mmol)溶解于去离子水中，并加入反应体系，搅拌12h。将1ml反应溶液逐滴加入1ml去离子水中，搅拌2h，透析出去有机溶剂，制得用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒。
纳米粒的粒径大小和荧光探针的负载效率见表1。
实施例3
将带有苯硼酸基团的疏水链(6mg，0.01mmol，n＝10)和BODIPY荧光探针(0.3mg，0.001mmol)溶解于二甲基亚砜中，加入X光成像剂(7mg，0.01mmol)，搅拌4h。将氧化葡聚糖(15mg，0.02mmol)溶解于去离子水中，并加入反应体系，搅拌4h。将1ml反应溶液逐滴加入10ml去离子水中，搅拌1h，透析出去有机溶剂，制得用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒。
纳米粒的粒径大小和荧光探针的负载效率见表1。
实施例4
将带有苯硼酸基团的疏水链(6mg，0.01mmol，n＝7)和HCS LipidTOX荧光探针(0.5mg，0.001mmol)溶解于二甲基亚砜中，加入X光成像剂(7mg，0.01mmol)，搅拌24h。将氧化葡聚糖(15mg，0.02mmol)溶解于去离子水中，并加入反应体系，搅拌12h。将1ml反应溶液逐滴加入3ml去离子水中，搅拌2h，透析出去有机溶剂，制得用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒。
纳米粒的粒径大小和荧光探针的负载效率见表1。
实施例5
将带有苯硼酸基团的疏水链(6mg，0.01mmol，n＝7)和Lipid Blue荧光探针(0.4mg，0.001mmol)溶解于二甲基亚砜中，加入X光成像剂(7mg，0.01mmol)，搅拌24h。将氧化葡聚糖(15mg，0.02mmol)溶解于去离子水中，并加入反应体系，搅拌12h。将1ml反应溶液逐滴加入3ml去离子水中，搅拌2h，透析出去有机溶剂，制得用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒。
纳米粒的粒径大小和荧光探针的负载效率见表1。
表1实施例1～5制得的纳米粒粒径大小和荧光探针的负载效率
试验例1纳米载体的活性氧响应性研究
将实施例1制得的纳米粒置于37℃，用动态光散射仪测定纳米粒在不同浓度过氧化氢溶液中的粒径变化，结果如图2。
由图2可知，本发明制得的纳米粒在无过氧化氢条件下表现出很好的稳定性，而在过氧化氢条件下可迅速解体，表现为粒径变大。
试验例2纳米粒在体外对泡沫细胞的脂质特异性荧光成像
将实施例1制得的纳米粒与泡沫细胞共培养2，4或6小时，用激光共聚焦显微镜观察细胞中脂质特异性荧光探针的荧光成像情况。
由图3可知，本发明制得的纳米粒能够高效响应泡沫细胞中的活性氧，发生解体并释放出荧光脂质探针，实现泡沫细胞中的脂质成像。
试验例3纳米粒在血管中富集的离体荧光成像
通过高脂饲料喂养建立动脉粥样硬化小鼠模型。通过尾静脉注射具有靶向功能的纳米粒和不具有靶向功能的对照纳米粒，在6,12,24小时后分别收集小鼠主动脉，在小动物活体荧光成像仪中观察主动脉中的荧光信号。
由图4可知，相比于无靶向功能的纳米粒，本发明制得的纳米粒能通过CD44途径准确高效地富集于主动脉斑块中，呈现为主动脉中更强的荧光信号。
试验例4纳米粒的活体X-CT成像研究
建立动脉粥样硬化小鼠模型。由尾静脉注射纳米粒，12小时后在小动物活体X-CT机上观察主动脉中的X光信号。
由图5可知，与对照组相比，给予纳米粒的小鼠主动脉处有明显的X光信号，通过三维重建可明显观察到主动脉中的斑块，证明本发明制得的纳米粒具有通过活体X-CT识别斑块的能力。
试验例5纳米粒对动脉粥样硬化斑块的脂质荧光成像
通过高脂饲料喂养建立动脉粥样硬化小鼠模型。由尾静脉注射纳米粒溶液，给药12小时后，处死小鼠，取主动脉根部做切片，并将主动脉延矢状面剪开，用激光共聚焦显微镜分别观察切片和主动脉内壁上的纸质特异荧光信号。
由图6可知，纳米粒在动脉粥样硬化斑块处的切片以及在主动脉内壁上的斑块处均有较强的纸质特异荧光信号，证明本发明制得的纳米粒可靶向斑块，并进一步实现对斑块处脂质的精确成像，具有良好的动脉粥样硬化诊断效果。
本领域普通技术人员可以理解，以上所述仅为发明的优选实例而已，并不用于限制发明，尽管参照前述实例对发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在发明的精神和原则之内，所做的修改、等同替换等均应包含在发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一：将带有苯硼酸基团的疏水链和疏水脂质荧光探针溶解于有机溶剂中，加入三碘苯X光成像剂，搅拌，使三碘苯X光成像剂上的邻二羟基和带有苯硼酸基团的疏水链上的苯硼酸基团充分反应；
其中，所述带有苯硼酸基团的疏水链的化学结构式为：
其中，n为1-10；
所述三碘苯X光成像剂的化学结构式为：
步骤二：将氧化葡聚糖溶解于水中，并加入步骤一反应后的溶液中，搅拌，使得三碘苯X光成像剂上的氨基和氧化葡聚糖上的醛基基团充分反应；
步骤三：将反应溶液逐滴加入水中，反应溶液与水的体积比为1:1～10，搅拌，使其充分自组装，透析出去有机溶剂，制得用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒；
所述带有苯硼酸基团的疏水链、三碘苯X光成像剂、氧化葡聚糖、疏水脂质荧光探针的摩尔量之比为1-10:1-10:1-20:0.1-1。
2.根据权利要求1所述的用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒的制备方法，其特征在于，所述带有苯硼酸基团的疏水链的结构式中n＝7。
4.根据权利要求1所述的用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤一中的搅拌时间为4～24h，步骤二中的搅拌时间为2-12h；步骤三中的搅拌时间为1-4h。
5.根据权利要求1所述的用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒的制备方法，其特征在于，所述疏水脂质荧光探针选自BODIPY、Lipid Blue、HCS LipidTOX中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤二和步骤三中的水为去离子水。
7.根据权利要求1所述的用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒的制备方法，其特征在于，氧化葡聚糖的分子量为35000g/mol。
8.根据权利要求1所述的用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒的制备方法，其特征在于，所述带有苯硼酸基团的疏水链、三碘苯X光成像剂、氧化葡聚糖、疏水脂质荧光探针的摩尔量之比为1:1:2:0.1。
9.一种用于动脉粥样硬化双模诊断的纳米粒，其特征在于，由带有苯硼酸基团的疏水链、三碘苯X光成像剂以及氧化葡聚糖通过自组装形成；
所述带有苯硼酸基团的疏水链的化学结构式为：
其中，n为1-10；
所述三碘苯X光成像剂的化学结构式为：
其中，邻二羟基用于和疏水链上的苯硼酸基团反应，氨基用于和氧化葡聚糖上的醛基基团反应。
10.一种由权利要求9所述的纳米粒在动脉粥样硬化双模诊断中的应用。
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| CN105367805A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-03-02 | 上海交通大学 | H2o2响应的荧光单分子共轭聚合物及胶束、制备方法和应用 |
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