CN117018167A - 一种稳定的胸腺素β4滴眼液制剂配方 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物、包含其的滴眼液，以及滴眼液在制备用于预防和/治疗受试者的眼部疾病和/或症状的药物中的用途。本发明还涉及组合物在提升人胸腺素β4稳定性中的用途。

Description

一种稳定的胸腺素β4滴眼液制剂配方
技术领域
本发明涉及一种药物组合物、包含其的滴眼液，以及滴眼液在制备用于预防和/治疗受试者的眼部疾病和/或症状的药物中的用途。本发明还涉及组合物在提升人胸腺素β4稳定性中的用途。
背景技术
1981年，Low和Goldstein从胸腺提取物中首次分离并表征了胸腺素β4，天然人胸腺素β4是一种含有43个氨基酸的小分子蛋白，是一种天然存在的肌动蛋白螯合抗炎因子，可修复和再生受损组织的蛋白质，通过减少细胞死亡、增加干细胞迁移和减少瘢痕形成而发挥作用。胸腺素β4修复和再生各种组织，包括创伤或缺血损伤后的皮肤、眼睛、心脏和大脑。早期临床试验表明胸腺素β4在眼部疾病中使用是安全、耐受性好，且具有一定的有效性。
角膜上皮的及时表面重建、角膜基质的重塑，以及角膜细胞结构对恢复角膜功能和防止视力丧失至关重要。角膜创伤修复过程与复杂的炎症反应密切相关，受伤后角膜中失调的炎症反应会导致病理过程，从而永久损害视力。在最初的一项大鼠清创术模型研究中表明，局部的胸腺素β4使该模型的上皮化和炎症介质调节增加，达到角膜伤口愈合的效果。在体内碱性眼损伤模型中，胸腺素β4减少了浸润角膜的炎性细胞和介质的数量和局部肿胀，并促进上皮化。体外培养角膜上皮细胞的研究则进一步证实了胸腺素β4在减少炎症介质中的作用，明确其在调节因子(如NF-κB)控制炎症反应中的作用。与对照组相比，给予胸腺素β4组的眼部伤口闭合间隙粘附性更强，更粘附于底层基质，这种增加的细胞粘附性可能是由于胸腺素β4介导的层粘连蛋白-5蛋白合成增加，对防止感染和保持组织完整性以及减少液体损失非常重要(Thymosinβ4:a multi-functional regenerativepeptide.Basic properties and clinical applications.Expert Opinion onBiological Therapy,2012.)。另有研究表明，胸腺素β4独立于其G-肌动蛋白结合特性，直接靶向于NF-κB RelA/p65亚基，其过表达干扰了TNF-a介导的NF-κB活化以及下游IL-8基因转录。以上科学研究与发现，为胸腺素β4作为一种角膜伤口愈合和眼部抗炎治疗药物提供了强有力的基础(Thymosin beta 4and the eye:the journey from bench tobedside.Expert Opinion on Biological Therapy,2018,18(sup1):99-104.)。
干眼症(DES)是一种常见疾病，其病因复杂，包括年龄(65岁以上)、女性、药物和某些医疗条件，如类风湿关节炎、糖尿病、甲状腺问题、狼疮、眼睑炎等，以及用眼的环境条件。有研究报告提及胸腺素β4在小鼠干眼模型中，胸腺素β4滴眼液在统计学上显著降低了角膜荧光素染色，使其恢复到接近基线水平(Thymosinβ4:a potential novel dry eyetherapy.Annals of the New York Academy of Sciences,2012,1270(1):45-50.)。
胸腺素β4在干眼症和神经营养性角膜炎的治疗方面已进入了临床试验研究。在开发新的、安全有效的促进角膜损伤、化学暴露和干眼症后修复的药物方面，胸腺素β4的已知生物学特性使其成为治疗眼表疾病的候选药物。
治疗眼表疾病的主要剂型以滴眼液为主，胸腺素β4为分子量较小的蛋白。通常，液体状态的蛋白制品即便在室温或冷藏条件下，稳定性也较低，因此需要研究胸腺素β4滴眼液稳定的配方组成，以达到药品开发的目的。并且，由于基因工程重组蛋白的分子结构和生产工艺较为复杂，因此异质性普遍存在，如氧化型、脱酰胺型、二硫键错配、二硫键断裂、赖氨酸残基糖化异构体等，以上均可能影响到重组蛋白的质量和稳定性。
因此，需要开发一种胸腺素β4滴眼液配方，其辅料组成简单，不含潜在刺激性成分，重要的是可有效地保持活性物质的稳定性。
发明内容
本申请的发明人经过大量的研究，出乎意料的发现了特别适用于提升人胸腺素β4稳定性的滴眼液配方。具体来说，本发明的滴眼液配方与单独的人胸腺素β4相比，稳定性提升了110％。不仅如此，本发明的滴眼液配方还与眼部的生理环境相同，提升了用药安全性的舒适性。在此基础上，本发明的滴眼液配方又添加了增黏剂，在不影响稳定性和安全性的情况下增强了滴眼液的用药顺应性。
因此，在第一方面，本申请提供了一种药物组合物，其包含：人胸腺素β4，EDTA二钠和氯化钠。
任选地，所述药物组合还包含磷酸盐缓冲液。
在某些实施方案中，EDTA二钠作为螯合剂，可避免因微量金属离子催化加速的滴眼剂氧化降解反应，将药液中微量金属离子螯合。
在某些实施方案中，磷酸盐缓冲液作为缓冲组分调控溶液的pH，通过影响蛋白质的表面电荷类型、密度和分布来左右蛋白质的稳定性。在某些实施方案中，磷酸盐缓冲液不仅确保蛋白的稳定，还适宜于眼部生理耐受范围。
在某些实施方案中，氯化钠作为渗透压调节剂和保护剂，使处方溶液渗透压保持在292～312mOsmal/L，并起到稳定蛋白的作用。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包含增黏剂。
在某些实施方案中，所述增黏剂选自聚乙烯醇和/或羟丙甲纤维素。
在某些实施方案中，所述增黏剂为聚乙烯醇。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含胸腺素β4，EDTA二钠，氯化钠，磷酸盐缓冲液和聚乙烯醇。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含0.001mM至10mM(例如，0.005mM至9.5mM，0.010mM至8.5mM，0.014mM至7.5mM，0.014mM至6.5mM，0.014mM至5.4mM，0.02mM至5mM，0.05mM至4mM，0.1mM至3mM)的EDTA二钠。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含0.014mM至5.4mM的EDTA二钠。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含0.014mM，0.027mM，0.27mM，2.7mM或5.4mM的EDTA二钠。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含5mM至20mM(例如，5mM至20mM，6mM至18mM，7mM至16mM，7.5mM至15mM，7mM至13mM，8mM至12mM，9mM至11mM)的磷酸盐缓冲液。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含7.5mM，10mM或15mM的磷酸盐缓冲液。
在某些实施方案中，所述氯化钠的浓度为0.5％至1.5％(例如，0.7％至1.2％，0.8％至1.0％，0.7％至0.9％)。
在某些实施方案中，所述氯化钠的浓度为0.7％，0.8％或0.9％。
在某些实施方案中，所述聚乙烯醇的浓度为0.5％至2.5％，例如，0.8％至2.2％，1％至2％，1％至1.8％。
在某些实施方案中，所述聚乙烯醇的浓度为1％至1.8％。
在某些实施方案中，所述胸腺素β4是人胸腺素β4。
在某些实施方案中，所述人胸腺素β4是天然的人胸腺素β4，重组的人胸腺素β4或经改造的人胸腺素β4。
在某些实施方案中，所述人胸腺素β4具有如SEQ ID NO:1-3任一项所示的序列。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含0.1mg/ml至100mg/ml(例如，0.1mg/ml至0.5mg/ml，0.5mg/ml至1mg/ml，1mg/ml至10mg/ml，10mg/ml至50mg/ml，50mg/ml至100mg/ml)的人胸腺素β4。
在第二方面，本申请提供了组合物在提升人胸腺素β4稳定性中的用途，其中，所述组合物包括EDTA二钠，磷酸盐缓冲液和氯化钠。
在某些实施方案中，所述组合物用于提升滴眼液中的胸腺素β4的稳定性。
在某些实施方案中，所述胸腺素β4以液体的形式存在于所述滴眼液中。
在某些实施方案中，所述组合物还包含增黏剂。
在某些实施方案中，所述增黏剂选自聚乙烯醇和/或羟丙甲纤维素。
在某些实施方案中，所述增黏剂为聚乙烯醇。
在某些实施方案中，所述组合物包含EDTA二钠，氯化钠，磷酸盐缓冲液和聚乙烯醇。
在某些实施方案中，所述组合物包含0.001mM至10mM(例如，0.005mM至9.5mM，0.010mM至8.5mM，0.014mM至7.5mM，0.014mM至6.5mM，0.014mM至5.4mM，0.02mM至5mM，0.05mM至4mM，0.1mM至3mM)的EDTA二钠。
在某些实施方案中，所述组合物包含0.014mM至5.4mM的EDTA二钠。
在某些实施方案中，所述组合物包含0.014mM，0.027mM，0.27mM，2.7mM或5.4mM的EDTA二钠。
在某些实施方案中，所述组合物包含5mM至20mM(例如，5mM至20mM，6mM至18mM，7mM至16mM，7.5mM至15mM，7mM至13mM，8mM至12mM，9mM至11mM)的磷酸盐缓冲液。
在某些实施方案中，所述组合物包含7.5mM，10mM或15mM的磷酸盐缓冲液。
在某些实施方案中，所述氯化钠的浓度为0.5％至1.5％(例如，0.7％至1.2％，0.8％至1.0％，0.7％至0.9％)。
在某些实施方案中，所述氯化钠的浓度为0.7％，0.8％或0.9％。
在某些实施方案中，所述聚乙烯醇的浓度为0.5％至2.5％，例如，0.8％至2.2％，1％至2％，1％至1.8％。
在某些实施方案中，所述聚乙烯醇的浓度为1％至1.8％。
在某些实施方案中，所述胸腺素β4是人胸腺素β4。
在某些实施方案中，所述人胸腺素β4是天然的人胸腺素β4，重组的人胸腺素β4或经改造的人胸腺素β4。
在某些实施方案中，所述人胸腺素β4具有如SEQ ID NO:1-3任一项所示的序列。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含0.1mg/ml至100mg/ml(例如，0.1mg/ml至0.5mg/ml，0.5mg/ml至1mg/ml，1mg/ml至10mg/ml，10mg/ml至50mg/ml，50mg/ml至100mg/ml)的人胸腺素β4。
在第三方面，本申请提供了一种滴眼液，其包含第一方面所述的药物组合物；任选地，所述滴眼液还包含药学上可接受的载体和/或赋性剂。
在某些实施方案中，所述滴眼液还包含其他的药学活性剂。
在某些实施方案中，所述药学活性剂选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407，泊洛沙姆188)，环糊精，瑞普洛莎，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述滴眼液的形式可以为凝胶、溶液、乳膏、软膏、洗剂或冻干粉。
在某些实施方案中，所述滴眼液能够预防和/或治疗下述的一种或多种症状：眼部干涩、发痒、流泪、灼痛、刺痛、砂砾感、视力模糊、对环境的敏感性和眼部分泌物粘稠。
在某些实施方案中，所述滴眼液能够预防和/或治疗受试者的干眼症。
在第四方面，本申请提供了第一方面所述的药物组合物或者第三方面所述的滴眼液在制备用于预防和/治疗受试者的眼部疾病和/或症状的药物中的用途，其中，所述眼部症状包括下述的一种或多种：眼部干涩、发痒、流泪、灼痛、刺痛、砂砾感、视力模糊、对环境的敏感性和眼部分泌物粘稠。
在某些实施方案中，所述眼部疾病包括干眼症。
在某些实施方案中，向所述受试者的眼睛施用第一方面所述的药物组合物或者第三方面所述的滴眼液。
在某些实施方案中，每天施用所述滴眼液1次，2次，3次，4次，5次，或根据需要施用。
在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如，人。
在第五方面，本申请提供了一种制备滴眼液的方法，所述方法包括：将人胸腺素β4与磷酸盐缓冲液、氯化钠、EDTA二钠混合。
在某些实施方案中，所述方法包括：向人胸腺素β4中加入磷酸盐缓冲液；再加入氯化钠、EDTA二钠并溶解至一定浓度；在某些实施方案中，再加入氯化钠、EDTA二钠和聚乙烯醇并溶解至一定浓度；任选地，再进行除菌和过滤。
术语定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的病毒学、生物化学、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
当本文使用术语“例如”、“如”、“诸如”、“包括”、“包含”或其变体时，这些术语将不被认为是限制性术语，而将被解释为表示“但不限于”或“不限于”。
如本文中所使用的，术语“治疗”是指，一种疾病或病症或与正在治疗的疾病或病症相关的症状的严重程度的缓解或减轻。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指，在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences.Edited by Gennaro AR,19thed.Pennsylvania:Mack Publishing Company,1995)，并且包括但不限于：pH调节剂，表面活性剂，离子强度增强剂，维持渗透压的试剂，延迟吸收的试剂，稀释剂，佐剂，防腐剂等。例如，pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液。表面活性剂包括但不限于阳离子，阴离子或者非离子型表面活性剂，例如Tween-80。离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。维持渗透压的试剂包括但不限于糖、NaCl及其类似物。延迟吸收的试剂包括但不限于单硬脂酸盐和明胶。稀释剂包括但不限于水，水性缓冲液(如缓冲盐水)，醇和多元醇(如甘油)等。佐剂包括但不限于铝佐剂(例如氢氧化铝)，弗氏佐剂(例如完全弗氏佐剂)等。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如硫柳汞，2-苯氧乙醇，对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。在某些示例性实施方案中，所述药学上可接受的载体或赋形剂是无菌可注射液体(如水性或非水性悬浮液或溶液)。在某些示例性实施方案中，此类无菌可注射液体选自注射用水(WFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)、含有表面活性剂的溶液(例如0.01％聚山梨醇20)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲溶液)、Ringer氏溶液及其任意组合。
如本文中所使用的，术语“受试者”包括但不限于各种动物，例如哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、兔科动物、啮齿类动物(例如，小鼠或大鼠)、非人灵长类动物(例如，猕猴或食蟹猴)或人。
如本文中所使用的，术语“胸腺素β4”的英文为Thymosinβ4，Tβ4，其是1966年从小牛胸腺中提取处的促淋巴细胞生成因子，是在人体内广泛存在的一种肽类物质。可方便地从各种公共数据库(例如，GenBank数据库)获得胸腺素β4(例如人胸腺素β4)的氨基酸序列。
如本文中所使用的，术语“天然的人胸腺素β4”是指天然存在的、具有生物学活性的人胸腺素β4。
如本文中所使用的，术语“经改造的人胸腺素β4”是指在天然的人胸腺素β4的基础上，产生或人工引入突变或变异(包括但不限于，置换，缺失和/或添加)，而不影响人胸腺素β4的生物学活性。在本申请中，天然的人胸腺素β4的示例性氨基酸序列提供于SEQ ID NO:2中。因此，在某些实施方案中，经改造的人胸腺素β4包含在SEQ ID NO:2中天然产生或人工引入突变或变异(包括但不限于，置换，缺失和/或添加)，而不影响人胸腺素β4的生物学活性的多肽。
发明的有益效果
本申请的发明人经过大量的研究，出乎意料的发现了特别适用于提升人胸腺素β4稳定性的滴眼液配方。具体来说，本发明的滴眼液配方与单独的人胸腺素β4相比，稳定性提升了110％(随着时间增长稳定性提升将更加显著)。不仅如此，本发明的滴眼液配方还与眼部的生理环境相同，提升了用药安全性的舒适性。在此基础上，本发明的滴眼液配方又添加了增黏剂，在不影响稳定性和安全性的情况下增强了滴眼液的用药顺应性。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
序列信息
本申请涉及的序列的描述提供于下表中。
表1：序列信息
具体实施方式
现参照下列意在举例说明本发明(而非限定本发明)的实施例来描述本发明。
除非特别指明，本发明中所使用的分子生物学实验方法和免疫检测法，基本上参照J.Sambrook等人，分子克隆：实验室手册，第2版，冷泉港实验室出版社，1989，以及F.M.Ausubel等人，精编分子生物学实验指南，第3版，John Wiley&Sons,Inc.，1995中所述的方法进行；限制性内切酶的使用依照产品制造商推荐的条件。本领域技术人员知晓，实施例以举例方式描述本发明，且不意欲限制本发明所要求保护的范围。
实施例1
本实施例为了探究人胸腺素β4滴眼剂的稳定性，特别设置了如下7种不同处方的滴眼剂，并对比它们在0-15天的稳定性。其中，使用的重组人胸腺素β4的序列具体如SEQ IDNO:1所示。
具体的制备方法为：向处方量重组人胸腺素β4原液(该原液的制备过程参考专利CN100582121C。概况来说，采用重组人胸腺素β4融合表达工程菌株发酵，IPTG诱导表达GST-Tβ4融合蛋白，获得菌体，然后采用压力匀浆破菌，离心收集上清，经过亲和层析，酶切，离子交换层析，并经过超滤浓缩和换液(溶液组成为10mM磷酸盐缓冲液，pH7.0，0.9％氯化钠)，获得重组人胸腺素β4纯度大于98％的原液。其中，原液的重组人胸腺素β4的浓度为8mg/ml。)中加入磷酸盐缓冲液，加注射用水至40ml，再加入氯化钠、EDTA二钠或NTA溶解，加注射用水定容至50ml，使各组分至处方量。0.22μm滤膜除菌过滤、分装。
处方1
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
磷酸盐缓冲液 20mM
处方2
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 20mM
处方3
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 0.014mM
磷酸盐缓冲液 20mM
处方4
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 0.027mM
磷酸盐缓冲液 20mM
处方5
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 2.7mM
磷酸盐缓冲液 20mM
处方6
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 5.4mM
磷酸盐缓冲液 20mM
处方7
稳定性考察：对7组处方样品进行高温稳定性考察，温度40℃±2℃、相对湿度70％RH±5。在第0、3、6、9、12、15天取样进行HPLC纯度检测，具体结果见表2。
其中，HPLC纯度检测方法为：采用DNA-NPR色谱柱检测，检测波长260nm。以50％ B液平衡(A液：20mM Tris-HCl，pH8.8；B液：20mMTris-HCl，1M NaCl，pH8.8)，上样量100μl，流速0.5ml/min，连续梯度洗脱。软件计算分析峰面积、纯度。
表2. 7种处方的稳定性结果
由上表2的结果可知，本研究出人意料地发现，EDTA的加入非常有效地利于重组人胸腺素β4滴眼剂的稳定。具体来说，处方1-7虽然都加入了螯合剂，但是加入氯化钠或NTA的处方1和处方7的稳定性明显差于加入了EDTA二钠的处方2-6。
进一步的，在处方2-6中，处方2、4和5的稳定性显著优于其他处方(第15天的纯度仍然处于90％以上)，说明EDTA二钠的量在0.014mM和5.4mM之间更利于重组人胸腺素β4滴眼剂的稳定，尤其是0.027mM至2.7mM之间。
实施例2.
本实施例为了探究人胸腺素β4滴眼剂的渗透压，特别设置了如下6种不同处方的滴眼剂，并对比它们的渗透压是否适用于眼部的生理环境(即，302.0±9.7mOsmol/L)。其中，使用的重组人胸腺素β4的序列具体如SEQ ID NO:1所示。
处方1
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 20mM
处方2
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 15mM
处方3
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
处方4
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 7.5mM
处方5
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 5mM
处方6
制备：向处方量重组人胸腺素β4原液(该原液的制备过程参考专利CN100582121C。概况来说，采用重组人胸腺素β4融合表达工程菌株发酵，IPTG诱导表达GST-Tβ4融合蛋白，获得菌体，然后采用压力匀浆破菌，离心收集上清，经过亲和层析，酶切，离子交换层析，并经过超滤浓缩和换液(溶液组成为10mM磷酸盐缓冲液，pH7.0，0.9％氯化钠)，获得重组人胸腺素β4纯度大于98％的原液。其中，原液的重组人胸腺素β4的浓度为8mg/ml。)中加入磷酸盐缓冲液，加注射用水至40ml，再加入氯化钠、EDTA二钠溶解，继续加入甘露醇溶解，加注射用水定容至50ml，使各组分至处方量。对7组处方样品进行pH和渗透压检测，结果见表3。
说明：由于重组人胸腺素β4原液中含有0.9％氯化钠，因此折算之后处方1-5的氯化钠终浓度为0.9％，处方6-7的终浓度为0.8％。
表3.6种处方的渗透压
由上表结果可知，处方2-4的渗透压与眼部生理环境更接近，证实磷酸盐缓冲液的添加量在7.5mM-15mM之间能够使滴眼液的渗透压与眼部生理环境相同，其中，10mM的添加量最接近眼部生理环境。
实施例3.
本实施例为了进一步探究人胸腺素β4滴眼剂的稳定性，设置了如下7种不同处方的滴眼剂，并对比它们在0-24天的稳定性。其中，各组均使用相同量的EDTA二钠和磷酸盐缓冲液，重点对比不同的稳定剂，即氯化钠、甘露醇和甘氨酸的作用。使用的重组人胸腺素β4的序列具体如SEQ ID NO:1所示。
处方1
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.42g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
处方2
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.37g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
处方3
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.32g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
处方4
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
氯化钠 0.37g
甘露醇 0.375g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
处方5
处方6
重组人胸腺素β4 25mg(0.5mg/ml)
甘氨酸 0.265g
EDTA 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
制备方法：向处方量重组人胸腺素β4原液(该原液的制备过程参考专利CN100582121C。概况来说，采用重组人胸腺素β4融合表达工程菌株发酵，IPTG诱导表达GST-Tβ4融合蛋白，获得菌体，然后采用压力匀浆破菌，离心收集上清，经过亲和层析，酶切，离子交换层析，并经过超滤浓缩和换液(溶液组成为10mM磷酸盐缓冲液，pH7.0，0.9％氯化钠)，获得重组人胸腺素β4纯度大于98％的原液。其中，原液的重组人胸腺素β4的浓度为8mg/ml。)中加入磷酸盐缓冲液，加注射用水至40ml，再加入氯化钠、EDTA二钠溶解，继续加入甘露醇/甘氨酸溶解，加注射用水定容至50ml，使各组分至处方量。0.22μm滤膜除菌过滤、分装。
说明：由于重组人胸腺素β4原液中含有0.9％氯化钠，因此折算之后处方1的氯化钠终浓度为0.9％，处方2、4、5的终浓度为0.8％，处方3的终浓度为0.7％。其中，原液的重组人胸腺素β4的浓度为8mg/ml，因此每个处方使用的原液体积为3.1mL，原液中含有0.9％氯化钠，因此处方1的氯化钠含量为：(3.1×0.9％+0.42)÷50×100％＝0.9％；处方2、4、5的氯化钠含量：(3.1×0.9％+0.37)÷50×100％＝0.8％；处方3的氯化钠含量：(3.1×0.9％+0.32)÷50×100％＝0.7％。
稳定性考察：对3组处方样品进行高温稳定性考察，温度40℃±2℃、相对湿度70％RH±5。在第0、6、12、18、24天取样进行含量、纯度检测，结果见表4。
表4. 7种处方稳定性结果
将处方5和6对比可知，甘氨酸对滴眼剂的稳定性没有正面效果，而氯化钠则能显著提升滴眼剂的稳定性；将处方4和5对比可知，甘露醇对滴眼剂的稳定性也没有正面效果，因此，氯化钠特别适用于维持重组人胸腺素β4的稳定性。由上表结果可知，0.7％～0.9％氯化钠的加入有利于重组人胸腺素β4滴眼剂的稳定性，而其他稳定剂的加入如甘露醇、甘氨酸，对制剂的稳定性无显著影响。
实施例4.
本实施例为了探究人胸腺素β4滴眼剂的用药顺应性，设置了如下5种不同处方的滴眼剂，并对比它们在0-5天的稳定性。其中，各组均使用相同量的氯化钠、EDTA二钠和磷酸盐缓冲液，重点对比不同的增稠剂，即聚乙烯醇和羟丙甲纤维素的作用。使用的重组人胸腺素β4的序列具体如SEQ ID NO:1所示。
处方1
重组人胸腺素β4 100mg(0.5mg/ml)
氯化钠 1.48g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
处方2
处方3
重组人胸腺素β4 100mg(0.5mg/ml)
氯化钠 1.48g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
聚乙烯醇 2g(1％)
处方4
重组人胸腺素β4 100mg(0.5mg/ml)
氯化钠 1.48g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
聚乙烯醇 3.60g(1.8％)
处方5
重组人胸腺素β4 100mg(0.5mg/ml)
氯化钠 1.48g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
羟丙甲纤维素 1g(0.5％)
制备方法：向处方量重组人胸腺素β4原液(该原液的制备过程参考专利CN100582121C。概况来说，采用重组人胸腺素β4融合表达工程菌株发酵，IPTG诱导表达GST-Tβ4融合蛋白，获得菌体，然后采用压力匀浆破菌，离心收集上清，经过亲和层析，酶切，离子交换层析，并经过超滤浓缩和换液(溶液组成为10mM磷酸盐缓冲液，pH7.0，0.9％氯化钠)，获得重组人胸腺素β4纯度大于98％的原液。其中，原液的重组人胸腺素β4的浓度为8mg/ml。)中加入磷酸盐缓冲液，加注射用水至40ml，再加入氯化钠、EDTA二钠溶解，加入分散溶解的聚乙烯醇/羟丙甲纤维素混合，再加注射用水定容至200ml，使各组分至处方量。0.22μm滤膜除菌过滤、分装。其中，各处方中羟丙甲纤维素的浓度计算方式为：各处方中羟丙甲纤维素的量除以200。例如，处方2为：2.80g÷200＝1.4％。
稳定性考察：对2组处方样品进行高温稳定性考察，温度50℃±2℃。在第0、1、3、5天取样进行含量、纯度检测，结果见表4。
表5. 5种处方的稳定性结果
由上表结果可知，加入一定浓度增黏剂聚乙烯醇(1％～1.8％)，可保持重组人胸腺素β4滴眼剂的稳定性，增强滴眼剂的粘度，预期可减少给药频次，从而增强用药的顺应性。而同样做为增黏剂的羟丙甲纤维素的稳定性则低于聚乙烯醇，在第五天时，处方5(羟丙甲纤维素)的稳定性就已经低于处方1-4(聚乙烯醇)，在更长时间的测试上，处方5(羟丙甲纤维素)的稳定性则更显著的低于处方1-4(聚乙烯醇)。
实施例5.
根据上述实例中筛选到的优选的处方与不添加缓冲液及保护剂的处方，进行比较研究。具体的处方如下：
处方1
重组人胸腺素β4 100mg(0.5mg/ml)
氯化钠 1.48g
EDTA二钠 0.27mM
磷酸盐缓冲液 10mM
聚乙烯醇 2.80g
处方2
重组人胸腺素β4 100mg(0.5mg/ml)
制备方法：处方1：向处方量重组人胸腺素β4中加入磷酸盐缓冲液，加注射用水至40ml，再加入氯化钠、EDTA二钠溶解，加入分散溶解的聚乙烯醇混合，再加注射用水定容至200ml，使组分至处方量。0.22μm滤膜除菌过滤、分装。
处方2：向处方量原液中加入注射用水并定容至200mL，0.22μm滤膜除菌过滤、分装。
稳定性考察：对2组处方样品进行高温稳定性考察，温度50℃±2℃。在第0、1、3、5、天取样进行含量、纯度检测，结果见表6。
表6.两种处方稳定性结果
由上述结果可知，本申请的滴眼液配方能够显著的提升滴眼液的稳定性，仅在第五天，本申请的滴眼液配方的稳定性就提升了将近110％(随着时间增长稳定性提升将更加显著)。
实施例6.
为了验证本申请的滴眼液配方在胸腺素β4中的普适性，本实施例提供了多种不同的人胸腺素β4，以测试本申请的滴眼液配方的稳定性。
首先，并且采用化学合成的方法，制备天然胸腺素β4(SEQ ID NO:2，N末端含乙酰化)。然后，将天然胸腺素β4的N-末端的乙酰化去除，并添加一个Gly或Ala，得到的天然胸腺素β4的突变体，即Ala-胸腺素β4(SEQ ID NO:3)，与Gly-胸腺素β4(SEQ ID NO:1)一起进行试验研究。处方均为：
制备方法：向处方量的三种胸腺素β4中分别加入磷酸盐缓冲液，加注射用水至40ml，再加入氯化钠、EDTA二钠溶解，加入分散溶解的聚乙烯醇混合，再加注射用水定容至200ml，使各组分至处方量。0.22μm滤膜除菌过滤、分装。
稳定性考察：对3组样品进行高温稳定性考察，温度50℃±2℃。在第0、1、3、5天取样进行含量、纯度检测，结果见表7。
表7.稳定性结果
由上述结果可知，本申请的滴眼液配方对胸腺素β4的具有普适性，能够保持不同胸腺素β4滴眼液的稳定性，且纯度均能够保持在90％以上。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公布的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部分为由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含：胸腺素β4，EDTA二钠和氯化钠；任选地，所述药物组合还包含磷酸盐缓冲液。
2.权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物还包含增黏剂；
优选地，所述增黏剂选自聚乙烯醇和/或羟丙甲纤维素；
优选地，所述增黏剂为聚乙烯醇；
优选地，所述药物组合物包含胸腺素β4，EDTA二钠，氯化钠，磷酸盐缓冲液和聚乙烯醇。
3.权利要求1或2的药物组合物，所述药物组合物具有选自下列的一项或多项特征：
(1)所述药物组合物包含0.001mM至10mM(例如，0.005mM至9.5mM，0.010mM至8.5mM，0.014mM至7.5mM，0.014mM至6.5mM，0.014mM至5.4mM，0.02mM至5mM，0.05mM至4mM，0.1mM至3mM)的EDTA二钠；
优选地，所述药物组合物包含0.014mM至5.4mM的EDTA二钠；
优选地，所述药物组合物包含0.014mM，0.027mM，0.27mM，2.7mM或5.4mM的EDTA二钠；
(2)所述药物组合物包含5mM至20mM(例如，5mM至20mM，6mM至18mM，7mM至16mM，7.5mM至15mM，7mM至13mM，8mM至12mM，9mM至11mM)的磷酸盐缓冲液；
优选地，所述药物组合物包含7.5mM，10mM或15mM的磷酸盐缓冲液；
(3)所述氯化钠的浓度为0.5％至1.5％(例如，0.7％至1.2％，0.8％至1.0％，0.7％至0.9％)；
优选地，所述氯化钠的浓度为0.7％，0.8％或0.9％。
(4)所述聚乙烯醇的浓度为0.5％至2.5％，例如，0.8％至2.2％，1％至2％，1％至1.8％；
优选地，所述聚乙烯醇的浓度为1％至1.8％。
4.权利要求1-3任一项的药物组合物，其中，所述胸腺素β4是人胸腺素β4；
优选地，所述人胸腺素β4是天然的人胸腺素β4，重组的人胸腺素β4或经改造的人胸腺素β4；
优选地，所述胸腺素β4具有如SEQ ID NO:1-3任一项所示的序列；
优选地，所述药物组合物包含0.1mg/ml至100mg/ml(例如，0.1mg/ml至0.5mg/ml，0.5mg/ml至1mg/ml，1mg/ml至10mg/ml，10mg/ml至50mg/ml，50mg/ml至100mg/ml)的人胸腺素β4。
5.组合物在提升胸腺素β4稳定性中的用途，其中，所述组合物包括EDTA二钠，磷酸盐缓冲液和氯化钠；
优选地，所述组合物用于提升滴眼液中的胸腺素β4的稳定性；
优选地，所述胸腺素β4以液体的形式存在于所述滴眼液中；
优选地，所述组合物还包含增黏剂；
优选地，所述增黏剂选自聚乙烯醇和/或羟丙甲纤维素；
优选地，所述增黏剂为聚乙烯醇；
优选地，所述组合物包含EDTA二钠，氯化钠，磷酸盐缓冲液和聚乙烯醇。
6.权利要求5所述的用途，其中，所述组合物具有选自下列的一项或多项特征：
(1)所述组合物包含0.001mM至10mM(例如，0.005mM至9.5mM，0.010mM至8.5mM，0.014mM至7.5mM，0.014mM至6.5mM，0.014mM至5.4mM，0.02mM至5mM，0.05mM至4mM，0.1mM至3mM)的EDTA二钠；
优选地，所述组合物包含0.014mM至5.4mM的EDTA二钠；
优选地，所述组合物包含0.014mM，0.027mM，0.27mM，2.7mM或5.4mM的EDTA二钠；
(2)所述组合物包含5mM至20mM(例如，5mM至20mM，6mM至18mM，7mM至16mM，7.5mM至15mM，7mM至13mM，8mM至12mM，9mM至11mM)的磷酸盐缓冲液；
优选地，所述组合物包含7.5mM，10mM或15mM的磷酸盐缓冲液；
(3)所述氯化钠的浓度为0.5％至1.5％(例如，0.7％至1.2％，0.8％至1.0％，0.7％至0.9％)；
优选地，所述氯化钠的浓度为0.7％，0.8％或0.9％。
(4)所述聚乙烯醇的浓度为0.5％至2.5％，例如，0.8％至2.2％，1％至2％，1％至1.8％；
优选地，所述聚乙烯醇的浓度为1％至1.8％；
(5)所述胸腺素β4是人胸腺素β4；
优选地，所述人胸腺素β4是天然的人胸腺素β4，重组的人胸腺素β4或经改造的人胸腺素β4；
优选地，所述胸腺素β4具有如SEQ ID NO:1-3任一项所示的序列；
优选地，所述药物组合物包含0.1mg/ml至100mg/ml(例如，0.1mg/ml至0.5mg/ml，0.5mg/ml至1mg/ml，1mg/ml至10mg/ml，10mg/ml至50mg/ml，50mg/ml至100mg/ml)的人胸腺素β4。
7.一种滴眼液，其包含权利要求1-4任一项所述的药物组合物；任选地，所述滴眼液还包含药学上可接受的载体和/或赋性剂；
优选地，所述滴眼液还包含其他的药学活性剂；
优选地，所述药学活性剂选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407，泊洛沙姆188)，环糊精，瑞普洛莎，或其任意组合。
8.权利要求7所述的滴眼液，所述滴眼液的形式可以为凝胶、溶液、乳膏、软膏、洗剂或冻干粉；
优选地，所述滴眼液能够预防和/或治疗受试者的下述任意一种或多种症状：眼部干涩、发痒、流泪、灼痛、刺痛、砂砾感、视力模糊、对环境的敏感性和眼部分泌物粘稠；
优选地，所述滴眼液能够预防和/或治疗受试者的干眼症。
9.权利要求1-4任一项所述的药物组合物或者权利要求7或8所述的滴眼液在制备用于预防和/治疗受试者的眼部疾病和/或症状的药物中的用途，其中，所述眼部症状包括下述的一种或多种：眼部干涩、发痒、流泪、灼痛、刺痛、砂砾感、视力模糊、对环境的敏感性和眼部分泌物粘稠；
优选地，所述眼部疾病包括干眼症；
优选地，向所述受试者的眼睛施用权利要求1-4任一项所述的药物组合物或者权利要求7或8所述的滴眼液；
优选地，每天施用所述滴眼液1次，2次，3次，4次，5次，或根据需要施用；
优选地，所述受试者为哺乳动物，例如，人。
10.一种制备权利要求7或8所述的滴眼液的方法，所述方法包括：将胸腺素β4与磷酸盐缓冲液、氯化钠、EDTA二钠混合；优选地，将人胸腺素β4与磷酸盐缓冲液、氯化钠、EDTA二钠和聚乙烯醇混合；
优选地，所述方法包括：向人胸腺素β4中加入磷酸盐缓冲液；再加入氯化钠和EDTA二钠，并加水溶解；任选地，对所述溶液进行除菌和过滤。
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