CN117003778A - 一种3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，且公开了一种3‑氯‑4‑(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，在正丁基锂活化体系中，硼酸三异丙酯对3‑氯‑4‑甲基溴苯进行硼酸化反应，得到3‑氯‑4‑甲基苯硼酸；然后在氧化剂高锰酸钾和相转移催化剂四丁基溴化铵体系中，将甲基氧化成羧基，得到3‑氯‑4‑羧基苯硼酸；最后经过氯化亚砜酰氯化，并和环丙胺反应，得到目标产物3‑氯‑4‑(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸，具有原料廉价易得、制备方法新颖、简单高效的优点，并且反应条件温和无污染，目标产物的产率高，纯度好，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法。
背景技术
环丙基氨甲酰基苯基硼酸类化合物是一种活性的中间体化合物，可以合成多种具有药物活性的化合物，其衍生物能和多羟基化合物如核苷酸、糖蛋白、糖脂组成可逆络合物，可以表现出刺激响应性、生物选择性、抗菌等生物特性，可以用于酶抑制剂、生物糖类传感器、核苷酸载体等，广泛应用在生物学、药学、医学等领域；采用新型高效的方法，制备出环丙基氨甲酰基苯基硼酸类化合物具有重要的意义。本发明旨在以廉价易得的3-氯-4-甲基溴苯、硼酸三异丙酯、环丙胺等作为反应物，制备新型的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸化合物。
发明内容
（一）解决的技术问题
本发明提供了一种简单高效，高收率和高纯度的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸。
（二）技术方案
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，所述制备方法为：
S1、将3-氯-4-羧基苯硼酸加入到氯化亚砜中，升温至65-75 ℃，反应4-7 h，反应后冷却，减压浓缩除去氯化亚砜，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-酰氯苯硼酸。
S2、将3-氯-4-酰氯苯硼酸和催化剂吡啶溶解到溶剂中，然后在冰水浴下滴加环丙胺，反应2-5 h，反应后减压浓缩，乙醚洗涤后将粗产物用异丙醇重结晶，得到3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸。
优选的，S1中3-氯-4-羧基苯硼酸的用量为氯化亚砜质量的10-18%。
优选的，S2中溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
优选的，S2中催化剂吡啶的用量为反应物总质量的35-45%。
优选的，3-氯-4-羧基苯硼酸的制备方法为：
S3、将3-氯-4-甲基溴苯和硼酸三异丙酯溶解到溶剂中，氮气保护下，在低温反应仪中滴加正丁基锂的溶液，反应2-3 h，反应后减压浓缩，粗产物加入蒸馏水和乙酸乙酯，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙醇重结晶，得到3-氯-4-甲基苯硼酸。
S4、将4-苯硼酸-2-氯甲苯、氧化剂高锰酸钾和相转移催化剂四丁基溴化铵加入到氢氧化钠溶液中，在20-40 ℃中搅拌反应5-8 h，反应后滴加稀盐酸酸化，然后加入二氯甲烷，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-羧基苯硼酸。
优选的，S3中溶剂包括丙酮、1,4-二氧六环或四氢呋喃。
优选的，S3中正丁基锂的用量为反应物总质量的20-26%
优选的，S4中到氢氧化钠溶液的浓度控制为2-2.8%。
优选的，S4中高锰酸钾的用量为4-苯硼酸-2-氯甲苯质量的210-280%。
优选的，S4中四丁基溴化铵的用量为4-苯硼酸-2-氯甲苯质量的7-10%。
（三）有益的技术效果
在正丁基锂活化体系中，硼酸三异丙酯对3-氯-4-甲基溴苯进行硼酸化反应，得到3-氯-4-甲基苯硼酸；然后在氧化剂高锰酸钾和相转移催化剂四丁基溴化铵体系中，将甲基氧化成羧基，得到3-氯-4-羧基苯硼酸；最后经过氯化亚砜酰氯化，并和环丙胺反应，得到目标产物3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸，具有原料廉价易得、制备方法新颖、简单高效的优点，并且反应条件温和无污染，目标产物的产率高，纯度好，适于工业化生产。
附图说明
图1是3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸制备反应路线。
图2是3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的核磁共振氢谱图。
实施方式
实施例
（1）将61.5 g的3-氯-4-甲基溴苯和84.6 g的硼酸三异丙酯溶解到1,4-二氧六环溶剂中，氮气保护下，在低温反应仪中，-78℃下滴加含有38 g的正丁基锂的四氢呋喃溶液，反应2 h，反应后减压浓缩，粗产物加入蒸馏水和乙酸乙酯，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙醇重结晶，得到3-氯-4-甲基苯硼酸，产量46.9 g，产率92.0%。
（2）将85 g的4-苯硼酸-2-氯甲苯、178.5 g的氧化剂高锰酸钾和5.95 g的相转移催化剂四丁基溴化铵加入到浓度为2%的氢氧化钠溶液中，在20 ℃中搅拌反应5 h，反应后滴加稀盐酸酸化，然后加入二氯甲烷，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-羧基苯硼酸，产量100.8g，产率92.1%。
（3）将144g的3-氯-4-羧基苯硼酸加入到800 g氯化亚砜中，升温至70 ℃，反应7h，反应后冷却，减压浓缩除去氯化亚砜，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-酰氯苯硼酸，产量152.0 g，产率96.4%。
（4）将109.5 g的3-氯-4-酰氯苯硼酸和62.4 g的催化剂吡啶溶解到1,2-二氯乙烷溶剂中，然后在冰水浴下滴加52.2 g的环丙胺，反应3 h，反应后减压浓缩，乙醚洗涤后将粗产物用异丙醇重结晶，得到3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸，产量86.3 g，产率72.0%，纯度≧98.0%。
实施例
（1）将61.5 g的3-氯-4-甲基溴苯和84.6 g的硼酸三异丙酯溶解到四氢呋喃溶剂中，氮气保护下，在低温反应仪中，-78℃下滴加含有31 g的正丁基锂的四氢呋喃溶液，反应2 h，反应后减压浓缩，粗产物加入蒸馏水和乙酸乙酯，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙醇重结晶，得到3-氯-4-甲基苯硼酸，产量42.2 g，产率82.7%。
（2）将85 g的4-苯硼酸-2-氯甲苯、238 g的氧化剂高锰酸钾和8.5 g的相转移催化剂四丁基溴化铵加入到浓度为2.8%的氢氧化钠溶液中，在40 ℃中搅拌反应8 h，反应后滴加稀盐酸酸化，然后加入二氯甲烷，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-羧基苯硼酸，产量94.6 g，产率86.4%。
（3）将95g的3-氯-4-羧基苯硼酸加入到800 g氯化亚砜中，升温至75 ℃，反应7 h，反应后冷却，减压浓缩除去氯化亚砜，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-酰氯苯硼酸，产量102.4 g，产率98.5%。
（4）将109.5 g的3-氯-4-酰氯苯硼酸和72.6 g的催化剂吡啶溶解到乙酸乙酯溶剂中，然后在冰水浴下滴加52.2 g的环丙胺，反应4 h，反应后减压浓缩，乙醚洗涤后将粗产物用异丙醇重结晶，得到3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸，产量83.7 g，产率69.9%，纯度≧98.0%。
实施例
（1）将61.5 g的3-氯-4-甲基溴苯和84.6 g的硼酸三异丙酯溶解到丙酮、溶剂中，氮气保护下，在低温反应仪中，-78℃下滴加含有29 g的正丁基锂的四氢呋喃溶液，反应3h，反应后减压浓缩，粗产物加入蒸馏水和乙酸乙酯，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙醇重结晶，得到3-氯-4-甲基苯硼酸，产量45.1 g，产率88.4%。
（2）将85 g的4-苯硼酸-2-氯甲苯、213.2 g的氧化剂高锰酸钾和6.4 g的相转移催化剂四丁基溴化铵加入到浓度为2.2%的氢氧化钠溶液中，在30 ℃中搅拌反应6 h，反应后滴加稀盐酸酸化，然后加入二氯甲烷，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-羧基苯硼酸，产量106.5 g，产率97.3%。
（3）将112 g的3-氯-4-羧基苯硼酸加入到800 g氯化亚砜中，升温至70 ℃，反应5h，反应后冷却，减压浓缩除去氯化亚砜，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-酰氯苯硼酸，产量120.2 g，产率98.0%。
（4）将109.5 g的3-氯-4-酰氯苯硼酸和56 g的催化剂吡啶溶解到四氢呋喃溶剂中，然后在冰水浴下滴加52.2 g的环丙胺，反应2 h，反应后减压浓缩，乙醚洗涤后将粗产物用异丙醇重结晶，得到3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸，产量82.2 g，产率68.6%，纯度≧98.0%。
实施例
（1）将61.5 g的3-氯-4-甲基溴苯和84.6 g的硼酸三异丙酯溶解到四氢呋喃溶剂中，氮气保护下，在低温反应仪中，-78℃下滴加含有38 g的正丁基锂的四氢呋喃溶液，反应3 h，反应后减压浓缩，粗产物加入蒸馏水和乙酸乙酯，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙醇重结晶，得到3-氯-4-甲基苯硼酸，产量47.8g，产率93.7%。
（2）将85 g的4-苯硼酸-2-氯甲苯、213.6 g的氧化剂高锰酸钾和7.3 g的相转移催化剂四丁基溴化铵加入到浓度为2.2%的氢氧化钠溶液中，在20 ℃中搅拌反应8 h，反应后滴加稀盐酸酸化，然后加入二氯甲烷，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-羧基苯硼酸，产量106.0 g，产率96.8%。
（3）将130 g的3-氯-4-羧基苯硼酸加入到800 g氯化亚砜中，升温至70 ℃，反应7h，反应后冷却，减压浓缩除去氯化亚砜，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-酰氯苯硼酸，产量139.2 g，产率97.8%。
（4）将109.5 g的3-氯-4-酰氯苯硼酸和67.5 g的催化剂吡啶溶解到二氯甲烷溶剂中，然后在冰水浴下滴加52.2 g的环丙胺，反应4 h，反应后减压浓缩，乙醚洗涤后将粗产物用异丙醇重结晶，得到3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸，产量90.2 g，产率75.3%，纯度≧98.0%。
实施例
（1）将61.5 g的3-氯-4-甲基溴苯和84.6 g的硼酸三异丙酯溶解到四氢呋喃溶剂中，氮气保护下，在低温反应仪中，-78℃下滴加含有35 g的正丁基锂的四氢呋喃溶液，反应3 h，反应后减压浓缩，粗产物加入蒸馏水和乙酸乙酯，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙醇重结晶，得到3-氯-4-甲基苯硼酸，产量48.9 g，产率95.9%。
（2）将85 g的4-苯硼酸-2-氯甲苯、210.6 g的氧化剂高锰酸钾和8.5 g的相转移催化剂四丁基溴化铵加入到浓度为2.8%的氢氧化钠溶液中，在20 ℃中搅拌反应6 h，反应后滴加稀盐酸酸化，然后加入二氯甲烷，静置分层并萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-羧基苯硼酸，产量99.5 g，产率90.9%。
（3）将80 g的3-氯-4-羧基苯硼酸加入到800 g氯化亚砜中，升温至65 ℃，反应4h，反应后冷却，减压浓缩除去氯化亚砜，粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到3-氯-4-酰氯苯硼酸，产量87.4 g，产率96.7%。
（4）将109.5 g的3-氯-4-酰氯苯硼酸和72.6 g的催化剂吡啶溶解到二氯甲烷溶剂中，然后在冰水浴下滴加52.2 g的环丙胺，反应5 h，反应后减压浓缩，乙醚洗涤后将粗产物用异丙醇重结晶，得到3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸，产量98.7 g，产率82.4%，纯度≧98.0%。
Claims (10)
1.一种3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法为：
S1、将3-氯-4-羧基苯硼酸加入到氯化亚砜中，升温至65-75 ℃，反应4-7 h，冷却，减压浓缩、重结晶，得到3-氯-4-酰氯苯硼酸；
S2、将3-氯-4-酰氯苯硼酸和催化剂吡啶溶解到溶剂中，然后在冰水浴下滴加环丙胺，反应2-5 h，减压浓缩、洗涤、重结晶，得到3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸。
2.根据权利要求1所述的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：S1中3-氯-4-羧基苯硼酸的用量为氯化亚砜质量的10-18%。
3.根据权利要求1所述的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：S2中溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：S2中催化剂吡啶的用量为反应物总质量的35-45%。
5.根据权利要求1所述的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：3-氯-4-羧基苯硼酸的制备方法为：
S3、将3-氯-4-甲基溴苯和硼酸三异丙酯溶解到溶剂中，氮气保护下，在低温反应仪中滴加正丁基锂的溶液，反应2-3 h，减压浓缩、萃取、重结晶，得到3-氯-4-甲基苯硼酸；
S4、将4-苯硼酸-2-氯甲苯、氧化剂高锰酸钾和相转移催化剂四丁基溴化铵加入到氢氧化钠溶液中，在20-40 ℃中搅拌反应5-8 h，反应后滴加稀盐酸酸化、萃取、重结晶，得到3-氯-4-羧基苯硼酸。
6.根据权利要求5所述的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：S3中溶剂包括丙酮、1,4-二氧六环或四氢呋喃。
7.根据权利要求5所述的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：S3中正丁基锂的用量为反应物总质量的20-26%。
8.根据权利要求5所述的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：S4中到氢氧化钠溶液的浓度控制为2-2.8%。
9.根据权利要求5所述的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：S4中高锰酸钾的用量为4-苯硼酸-2-氯甲苯质量的210-280%。
10.根据权利要求5所述的3-氯-4-(环丙基氨甲酰基)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：S4中四丁基溴化铵的用量为4-苯硼酸-2-氯甲苯质量的7-10%。
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