CN117003777A - 抑制egfr激酶的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通式(Ⅰ)所示的化合物，当A为S时，m＝0或2，n＝1；当A为P时，m＝1，n＝2；Y为N或CH；当Z为NH时，Q1和Q2分别为C；当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成未被取代的或1～3个R”取代的C6～C10的芳基或者含有1～2个选择N、O、S杂原子的5～6元杂芳基。本发明的通式(Ⅰ)的化合物对EGFR基因上出现C797S耐药突变均具有较好的抑制活性。

Description

抑制EGFR激酶的化合物及其应用
技术领域
本发明属于小分子化合物合成技术领域，具体涉及一种抑制EGFR激酶的化合物及其应用。
背景技术
一百年前，肺癌在医学的视野中还是一种罕见病。一百年后，非小细胞肺癌已跃居为全球多地发病率、死亡率最高的恶性肿瘤。表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor，EGFR)基因突变型患者，在非小细胞肺癌人群中占比极高(20-40％)，因此每一代EGFR靶向抑制剂推向临床和市场，都是世人翘首期盼的重磅突破。第三代EGFR抑制剂问世后，终于从根本解决了EGFR-T790M耐药突变问题。然而如何应对与第三代药物相伴的EGFR基因上出现C797S耐药突变，目前处于I期临床研究阶段的在研新药有BLU-701，BLU-945，BDTX-1535，BAY2927088及TQB3804等。希望这些药物有望成为破解C797S耐药突变的第四代EGFR靶向抑制剂，不仅能克服第三代抑制剂耐药后产生的两大类常见三重突变，更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(Ⅰ)所示的化合物，或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、水合物或其药学上可接受的盐，
其中，当A为S时，m＝0或2，n＝1；
当A为P时，m＝1，n＝2；
Y为N或CH；
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C；
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成未被取代的或1～3个R”取代的C6～C10的芳基或者含有1～2个选择N、O、S杂原子的5～6元杂芳基；
R1为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C10环烷氧基、硼酸基C1-C6烷基、硼酸基C2-C6烯基、硼酸基C2-C6炔基、硼酸基C3-C10环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C3-C10环烷基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羟基C3-C10环烷基、C1-C6烷胺基、C2-C6烯胺基、C2-C6炔胺基、C3-C10环烷胺基、C1-C6胺基C1-C6烷基、C1-C6胺基C2-C6烯基、C1-C6胺基C2-C6炔基、C1-C6胺基C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烯基、C1-C6烷氧基C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C3-C10环烷基、C1-C6醛基、C1-C6羰基、C1-C6羧基、R11ON＝CR11-、R11C(O)NR11-、未被取代或1～3个R”取代的C6～C10芳基、未被取代或者1～3个R”取代的含有1～3个选自N、O或S杂原子的C2～C8杂芳基、或者未被取代或1～3个R”取代的含有1～3个选自N、O或S杂原子的C2～C8杂环基；
各R2、R3、R4、R5独立为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C10环烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C3-C10环烷基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羟基C3-C10环烷基、C1-C6烷胺基、C2-C6烯胺基、C2-C6炔胺基、C3-C10环烷胺基、C1-C6胺基C1-C6烷基、C1-C6胺基C2-C6烯基、C1-C6胺基C2-C6炔基、C1-C6胺基C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烯基、C1-C6烷氧基C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C3-C10环烷基、C1-C6醛基、C1-C6羰基、或C1-C6羧基；
或者R1和R3一起链接形成-NR11-或者-C(O)NR11-；
或者R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～3个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链；
RN1、RY1、RY2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、NH2C1-C6亚烷基、(C1-C6烷基)NH(C1-C6亚烷基)-、(C1-C6烷基)2N(C1-C6亚烷基)-或(RN2)2N-；RN2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、羟代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或(RN2)2N-是链接有1～10个R'的杂有1～3个N原子的5～7元杂烷环基；
或者RN1和RY1一起共价形成链接有1～3个R'的C1～C4烷链或C2～C4烯链；
各R'独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、NH2C1-C6亚烷基、(C1-C6烷基)NH(C1-C6亚烷基)-、(C1-C6烷基)2N(C1-C6亚烷基)-、或(C1-C6烷基)2N-；
或者同一环上的2个R'一起共价形成未被取代的或被1～3个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链；
其中，R11独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基；
R”独立地为卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、NH2C1-C6亚烷基、(C1-C6烷基)NH-、(C1-C6烷基)2N-或、(C1-C6烷基)NH(C1-C6亚烷基)-、或(C1-C6烷基)2N(C1-C6亚烷基)-。
在本发明一较佳实施例中，
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰa)，
在本发明一较佳实施例中，
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，
则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰb)，
在本发明一较佳实施例中，
当RN1和RY1一起形成链接有2个R'的C2烷链，
则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰc)，
在本发明一较佳实施例中，
当Y为CH，RY2为(RN2)2N-时，通式(Ⅰc)形成如下通式(Ⅰd)
在本发明一较佳实施例中，
当两个RN2同N一起形成链接有5个R'的杂有2个N原子的6元杂烷环，则通式(Ⅰd)形成通式(Ⅰe)，
在本发明一较佳实施例中，
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰc)形成如下通式(Ⅰf)，
在本发明一较佳实施例中，
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，
则通式(Ⅰc)形成如下通式(Ⅰg)，
在本发明一较佳实施例中，
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰd)形成如下通式(Ⅰh)，
在本发明一较佳实施例中，
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，
则通式(Ⅰd)形成如下通式(Ⅰi)，
在本发明一较佳实施例中，
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰe)形成如下通式(Ⅰj)，
在本发明一较佳实施例中，
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，
则通式(Ⅰe)形成如下通式(Ⅰk)
在本发明一较佳实施例中，
当R1和R3一起链接形成NR11时，
则通式(Ⅰb)形成如下通式(Ⅰl)
在本发明一较佳实施例中，
当R1和R3一起链接形成-C(O)NR11-时，
则通式(Ⅰb)形成如下通式(Ⅰm)
在本发明一较佳实施例中，
当R1和R3一起链接形成-NR11-时，
则通式(Ⅰg)形成如下通式(Ⅰn)
在本发明一较佳实施例中，
当R1和R3一起链接形成-C(O)NR11-时，
则通式(Ⅰg)形成如下通式(Ⅰo)
在本发明一较佳实施例中，
当R1和R3一起链接形成-NR11-时，
则通式(Ⅰi)形成如下通式(Ⅰp)
在本发明一较佳实施例中，
当R1和R3一起链接形成-C(O)NR11-时，
则通式(Ⅰi)形成如下通式(Ⅰq)
在本发明一较佳实施例中，
当R1和R3一起链接形成-NR11-时，
则通式(Ⅰk)形成如下通式(Ⅰr)
在本发明一较佳实施例中，
当R1和R3一起链接形成-C(O)NR11-时，
则通式(Ⅰk)形成如下通式(Ⅰs)
在本发明一较佳实施例中，
R1为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、硼酸基C1-C4烷基、硼酸基C2-C4烯基、硼酸基C2-C4炔基、硼酸基C3-C8环烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基、C1-C4羧基、R11ON＝CR11-、R11C(O)NR11-、未被取代或1～2个R”取代的C6～C10芳基、未被取代或者1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C6杂芳基、或者未被取代或1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C6杂环基。
在本发明一较佳实施例中，
R1为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、硼酸基C1-C3烷基、硼酸基C2-C3烯基、硼酸基C2-C3炔基、硼酸基C3-C6环烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基、C1-C3羧基、R11ON＝CR11-、R11C(O)NR11-、未被取代或1～2个R”取代的C6芳基、未被取代或者1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C5杂芳基、或者未被取代或1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C5杂环基。
在本发明一较佳实施例中，
各R2独立为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基或C1-C4羧基。
在本发明一较佳实施例中，
各R2独立为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基或C1-C3羧基。
在本发明一较佳实施例中，
R3为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基或C1-C4羧基。
在本发明一较佳实施例中，
R3为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基或C1-C3羧基。
在本发明一较佳实施例中，
R4为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基或C1-C4羧基；
或者R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～2个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链。
在本发明一较佳实施例中，
R4为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基或C1-C3羧基；
或者R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～2个R”取代的C2～C3烷链或C2～C3烯链。
在本发明一较佳实施例中，
R5为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基或C1-C4羧基。
在本发明一较佳实施例中，
R5为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基或C1-C3羧基。
在本发明一较佳实施例中，R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～2个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链。
在本发明一较佳实施例中，R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～2个R”取代的C2～C3烷链或C2～C3烯链。
在本发明一较佳实施例中，
RN1、RY1、RY2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烯氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、NH2C1-C4亚烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷基)2N(C1-C4亚烷基)-或(RN2)2N-；RN2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C1-C4烷基、羟代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，或(RN2)2N-是链接有1～6个R'的杂有1～3个N原子的5～7元杂烷环基；
或者RN1和RY1一起共价形成链接有1～2个R'的C1～C3烷链或C2～C3烯链。
在本发明一较佳实施例中，
RN1、RY1、RY2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烯氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烯氧基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、NH2C1-C3亚烷基、(C1-C3烷基)NH(C1-C3亚烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C1-C3亚烷基)-或(RN2)2N-；RN2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、卤代C1-C3烷基、羟代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，或(RN2)2N-是链接有2～5个R'的杂有2个N原子的6元杂烷环基；
或者RN1和RY1一起共价形成链接有1～2个R'的C1～C2烷链或C2～C3烯链。
在本发明一较佳实施例中，
各R'独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烯氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、NH2C1-C4亚烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷基)2N(C1-C4亚烷基)-、或(C1-C4烷基)2N-；
或者同一环上的2个R'一起共价形成未被取代的或被1～2个R”取代的C1～C3烷链或C2～C3烯链；
R11独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4烯基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R”独立地为卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烯氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、NH2C1-C4亚烷基、(C1-C4烷基)NH-、(C1-C4烷基)2N-或、(C1-C4烷基)NH(C1-C4亚烷基)-、或(C1-C4烷基)2N(C1-C4亚烷基)-。
在本发明一较佳实施例中，
各R'独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烯氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烯氧基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、NH2C1-C3亚烷基、(C1-C3烷基)NH(C1-C3亚烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C1-C3亚烷基)-、或(C1-C3烷基)2N-；
或者同一环上的2个R'一起共价形成未被取代的或被1个R”取代的C1～C3烷链或C2～C3烯链；
R11独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烯基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基；
R”独立地为卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烯氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烯氧基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、NH2C1-C3亚烷基、(C1-C3烷基)NH-、(C1-C3烷基)2N-或、(C1-C3烷基)NH(C1-C3亚烷基)-、或(C1-C3烷基)2N(C1-C3亚烷基)-。
在本发明一较佳实施例中，所述化合物为：
本发明的另一目的在于提供本发明所述的通式(Ⅰ)的化合物在抗肺癌方面的应用。其中，所述应用为在制备抗肺癌的药物方面的应用，尤其是在非小细胞肺癌方面的应用。
本发明的再一目的在于提供一种药物组合物，包括本发明所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐或药物上可接受的辅料。
本发明的还有一目的在于提供通式(Ⅰ)的化合物在抑制EGFR方面的应用。
本发明的通式(Ⅰ)的化合物的合成工艺如下：
本发明的积极进步效果在于：本发明的通式(Ⅰ)的化合物对EGFR基因上出现C797S耐药突变均具有较好的抑制活性。
具体实施方式
实施例1中间体A1和中间体A2的合成
化合物A1-2：
向化合物A1-1(10.0g,70.92mmol)与碳酸钾(29.3g,212.76mmol)的无水DMF(350mL)混合液中加入巯基乙酸(7.17g,78.01mmol)并将反应液升温至60℃反应2小时。待反应液冷却后将其倒入3.5L水中，用盐酸调pH至酸性，析出固体过滤，干燥后得黄色固体A1-2。
化合物A1-3：
将化合物A1-2(11.0g,51.64mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(172mL)中并加入催化量的DMF，然后向混合液中滴加二氯亚砜(4.1mL,56.80mmol)。滴加完毕后将反应液升温至60℃反应2小时制得酰氯。
在三口瓶中倒入1,2-二氯乙烷(86mL)并加入三氯化铝(8.24g,61.97mmol)。将先前制备的酰氯反应液转移至滴液漏斗中，然后在0℃下缓慢滴加至三氯化铝的1,2-二氯乙烷溶液中并在室温下反应1小时。待反应完成后用水淬灭反应并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后粗产物经硅胶柱层析纯化得到化合物A1-3。
化合物A1-4：
将化合物A1-3(2.5g,12.82mmol)溶入65mL的DCM中，加入三乙胺(5.34mL,38.46mL)和DMAP(312mg,2.56mmol)。反应液在0℃搅拌30分钟，缓慢加入三氟甲磺酸酐(5.42g,19.22mmol)。反应液在0℃缓慢升至室温搅拌过夜。反应完毕后，反应液浓缩，柱层析纯化后得到化合物A1-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(d,J＝0.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.30-8.27(m,1H),7.88(t,J＝8Hz,1H)。
中间体A1和A2：
将化合物A1-4(3.5g,10.70mmol)溶入100mL乙醇中，加入二氧化铂(450mg)。反应液在1.5Mpa的氢气加压下室温反应48小时。反应完毕后，反应液过滤，滤液浓缩，柱层析纯化后得到中间体A1：LCMS：[M+H]+＝152.1，和A2：LCMS：[M+H]+＝150.1。
实施例2中间体A3的合成
化合物A3-2：
向化合物A3-1(50.0g,354.56mmol)与碳酸钾(147g,1063.68mmol)的无水DMF(1.77L)混合液中加入3-巯基丙酸(41.3g,390.02mmol)并将反应液升温至60℃反应2小时。待反应液冷却后将其倒入20L水中，用盐酸调pH至酸性，析出固体过滤，干燥后用乙醇重结晶得黄色固体A3-2。
化合物A3-3：
将化合物A3-2(145.46g,674.79mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(2.1L)中并加入0.5mL的DMF，然后向混合液中滴加二氯亚砜(51.2mL,704.87mmol)。滴加完毕后将反应液升温至60℃反应2小时制得酰氯。
在三口瓶中倒入1,2-二氯乙烷(1.1L)并加入三氯化铝(102.3g,768.95mmol)。将先前制备的酰氯反应液转移至滴液漏斗中，然后在0℃下缓慢滴加至三氯化铝的1,2-二氯乙烷溶液中并在室温下反应1小时。待反应完成后用水淬灭反应并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到化合物A3-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),8.38(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),3.23-3.19(m,2H),3.09-3.05(m,2H)。
化合物A3-4：
将化合物A3-3(7.8g，37.32mmol)溶于600mL甲醇中，在0℃下加入六水氯化钴(17.76g,74.64mmol),再分批次加入硼氢化钠(14.18g,373.2mmol),混合液在0℃下反应1h，待反应完全后，向反应液缓慢加入水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体6.5g。
中间体A3：
将化合物A3-4(6.5g，35.85mmol)、三乙基硅烷(41.5g，358.5mmol)加入180mL三氟乙酸中，溶液在60℃下加热3h，待反应完全后，浓缩反应液，向浓缩液中加入二氯甲烷，将析出的固体过滤得到白色固体6.6g。
实施例3中间体A4的合成
化合物A4-2：
将化合物A4-1(10.0g，62.89mmol)和碳酸钾(21.7g，57.2mmol)混合于DMF(300mL)中，在0℃下滴加3-巯基丙酸(7.35g，69.28mmol)。滴加完毕后将反应液温度从0℃自然升至室温并搅拌2小时。待反应完全，将反应液倒入水中，并用4mol/L HCl调节pH＝3。用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，乙醇打浆得黄色固体化合物A4-2(6.28g，收率41％)。MS m/z(ESI):244.1[M-H]-。
化合物A4-3：
将化合物A4-2(2.0g,8.16mmol)和DMF(3滴)溶于二氯乙烷(30mL)中，在室温下滴入二氯亚砜(0.65ml,8.98mmol)。反应混合物在60℃下搅拌2小时，反应完成后冷却至室温，在0℃下将混合物滴加到三氯化铝(1.31g,9.79mmol)的二氯乙烷(15mL)中，将反应混合物升至45℃并搅拌2小时,待反应完成后，冷却至室温，缓慢倒入冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体化合物A4-3(260mg，收率14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.35(m,1H),7.03(t,J＝10.0Hz,1H),3.23-3.19(m,2H),3.08-3.05(m,2H)。
化合物A4-4：
将化合物A4-3(260mg,1.14mmol)和三乙基硅烷(664mg,5.73mmol)溶于三氟乙酸(4mL)中，在60℃下搅拌2小时。待反应完全后，浓缩反应液得到粗产物048-4(180mg)直接用于下一步。
中间体A4：
在室温下将锌粉加入到A4-4(180mg,0.84mmol)的乙酸溶液(14ml)中并于室温下搅拌10分钟。将反应液过滤，滤液浓缩后用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱纯化得到黄色油状中间体A4(95mg，收率62％)。MS m/z(ESI):183.9(M+H)+。
实施例4中间体A5的合成
化合物A5-1：
将中间体A3(20.0g,71.68mmol)溶于水(300mL)中，用NaHCO3调节pH＝8-9。用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到灰色固体化合物A5-1(12.0g，收率100％)。MS m/z(ESI):166(M+H)+。
中间体A5：
在0℃下，将乙酸酐(11.7g,115.15mmol)的乙酸(30mL)溶液滴加到化合物A5-1(9.5g,57.58mmol)的乙酸(100mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4h，反应完成后，减压去除溶剂得到灰色固体A5(11.3g，收率95％)。MS m/z(ESI):208(M+H)+。
实施例5中间体A6的合成
中间体A6:
将中间体A3(2.0g，12mmol)溶于30mLN,N-二甲基甲酰胺，在冰水浴条件下缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(2.37g,13.2mmol)，并在冰水浴下反应1小时，待反应完成，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，取有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得淡紫色固体2.2g。
实施例6中间体A7的合成
化合物A7-1：
将中间体A5(5.5g,26.57mmol)溶于三氟乙酸(100mL)中，在室温下，分批加入N-氯代丁二酰亚胺(6.4g,47.82mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h，反应完成后，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到黄色固体化合物A7-1(3.6g，收率56％)。MS m/z(ESI):242(M+H)+。
中间体A7：
将化合物A7-1(3.6g,14.87mmol)溶于浓盐酸(40mL)中，在110℃下搅拌3h。反应完成后，将反应液冷却至0℃，用氢氧化钠调节pH＝9-10，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到浅黄色固体中间体A7(2.9g，收率98％)。MS m/z(ESI):200(M+H)+。
实施例7中间体B1的合成
化合物B1-2：
将3-氟-4-甲基苯酚(20g,158.59mmol)溶入200mL的DCM中，在室温条件下，将70％的浓硝酸(15.71mL,174.33mmol)溶液缓慢地滴加入反应体系中，并室温搅拌30分钟。反应液浓缩，萃取得到粗产品。粗产品经柱层析纯化得到黄色固体17.8g。
1HNMRδ(CDCl3,400MHz),7.99(dd,J＝10Hz,0.8Hz,1H),6.80(d,J＝10Hz,1H),2.60(3H,s).
化合物B1-3：
将化合物B1-2(17.8g,104.01mmol)溶于100mL的DMF中，然后加入碳酸钾(21.5g,156.02mmol)。在室温条件下，将碘甲烷(7.78mL,124.81mmol)缓慢地滴加入反应体系中，室温搅拌过夜。反应完毕后，反应液浓缩，萃取得到粗产品，柱层析纯化后得到黄色固体16.8g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(d,J＝11.7Hz,1H),3.89(s,3H),2.19(d,J＝1.5Hz,3H).
化合物B1-4：
将化合物B1-3(10g,54.01mmol)溶入54mL的DMF中。在室温条件下，将碳酸钾(11.18g,81.01mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(9.9g,54.01mmol)加入反应体系。氮气保护下在60℃搅拌15个小时。反应完毕后反应液过滤，滤液浓缩，柱层析纯化后得黄色固体10.2g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85-7.77(m,1H),6.54(s,1H),3.94(s,3H),3.35(d,2H),2.78-2.63(m,5H),2.60-2.48(m,4H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),1.99(d,2H),1.72(dd,2H)。
中间体B1：
将化合物B1-4(5.0g,14.35mmol)溶入30mL的甲醇中，室温下加入10％湿钯碳(500mg)。反应体系用氢气置换三次，在常压下室温搅拌过夜。反应完毕后反应液过滤，滤液浓缩，得到中间体B1，并直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.55(d,J＝2.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.10(d,J＝11.6Hz,2H),2.71-2.56(m,11H),2.41-2.35(m,5H),2.19(s,3H),1.75-1.73(m,2H),1.73-1.68(m,2H).
实施例8中间体B2的合成
化合物B2-2：
将化合物B2-1(10.0g，49.1mmol)溶于40mL浓硫酸，在0℃下分批次加入硝酸钾(4.95g，49.1mmol)，反应液在0℃下反应1小时。待反应完全，冷却后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体11.0g。
化合物B2-3：
将B2-2(6.04g，24.25mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(4.66g，25.46mmol)、碳酸钾(6.7g，48.5mmol)加入120mL DMF中，并在80℃下反应过夜。反应完成后，待反应液冷却至室温，过滤，在滤液中加入150mL 水，用乙酸乙酯萃取三次，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝50：1：3％)得黄色固体5.9g。
化合物B2-4：
在氮气保护下，将化合物004-3(5.9g，14.3mmol)、烯丙基三丁基锡(5.69g，17.2mmol)、四三苯基膦钯(1.65g，1.43mmol)加入70mL 1,4-二氧六环中，溶液在100℃下反应过夜，待反应完全后，将反应液浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝50：1：3％)得黄色固体5.0g。
化合物B2：
在氮气保护下，将化合物004-4(5.0g，13.37mmol)、铁粉(4.5g，80.2mmol)、氯化铵(7.1g，133.7mmol)加入50mL乙醇和15mL水中，在60℃下加热2小时。待反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1％)得灰色固体4.5g。
实施例9中间体B3的合成
中间体B3：
将中间体B2(400mg，1.16mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在0℃滴加硼烷(2M四氢呋喃溶液，23.26mmol)，室温下反应3小时。反应完全后，向溶液中加入稀盐酸(2M)搅拌过夜，再用碳酸钾调至溶液pH为8～9，用二氯甲烷萃取萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，过滤，浓缩，制备薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得到棕色固体1.0g。
实施例10中间体B4的合成
化合物B4-2：
在氮气氛围下，将化合物B4-1(10.0g，70.9mmol)加入55mL浓硫酸中，在冰浴下，缓慢加入硝酸钾(7.2g,70.9mmol)，反应液在冰浴下反应2小时。待反应完全，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠调节溶液pH至中性，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得黄色固体9.7g。
化合物B4-3：
将化合物B4-2(4.0g，21.5mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(4.3g，23.6mmol)、碳酸钾(5.9g，43mmol)加入70mL DMF中，在80℃下反应过夜，反应完成后，过滤，滤液浓缩，粗品经碱性硅胶柱纯化得黄色固体5.2g。
化合物B4-4：
将化合物B4-3(5.2g，14.9mmol)，氯甲酸烯丙酯(7.2g，60mmol)，三乙胺(4.5g，45mmol)溶于60mL 二氯甲烷中，在室温下反应过夜,直接浓缩后，粗品经碱性硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体3.3g。
中间体B4：
将化合物B4-4(3.3g，7.6mmol)、氯化铵(4.0g，76mmol)，铁粉(2.5g，45.6mmol)加入30ml乙醇和5ml水中，混合液在60℃下加热2小时，待反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液，粗品经碱性硅胶柱层析纯化得红黑色固体3.0g。
实施例11中间体B5的合成
化合物B5-2：
将化合物B5-1(1g，5.4mmol)、4-二甲氨基哌啶(1.04g，8.1mmol)溶于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.2g，16.2mmol)。反应液在氮气保护下65℃反应过夜。待反应液冷却至室温，加入到100mL水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/20)得黄色固体850mg，产率：53％，LCMS：[M+H]+＝294.2。
中间体B5：
将化合物B5-2(400mg，1.52mmol)溶于20mL甲醇中，加入10％湿钯碳(40mg)，常压下氢化反应3小时。待反应结束后，直接将反应液过滤，将滤液浓缩后即得到深紫色固体产物360mg，产率：90％，LCMS：[M+H]+＝264.2。
实施例12中间体B6的合成
化合物B6-2：
将化合物B6-1(10.0g，48.78mmol)溶于50mL浓硫酸，在0℃下分批次加入硝酸钾(4.93g，48.78mmol)，反应液在0℃下反应30分钟。待反应完全，冷却后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体(8.3g，收率：68％)。
化合物B6-3：
将化合物B6-2(5.0g，20mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(3.85g，21mmol)、碳酸钾(5.52g，40mmol)加入100mL DMF中，并在80℃下反应3小时。反应完成后，将反应液浓缩并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用甲基叔丁基醚打浆得到黄色固体化合物B6-3(4.78g,收率：58％)。MS m/z(ESI):415.1[M+H]+
化合物B6-4：
将化合物B6-3(3g,7.26mmol)，三丁基乙烯基锡(4.6g,14.52mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(509mg,0.726mmol)，溴化亚铜(312mg,2.178mmol)与三苯基膦(570mg,2.178mmol)于甲苯中在氮气保护下110℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温后浓缩，然后用二氯甲烷稀释，加入氟化钾淬灭过量的锡试剂，过滤后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用甲基叔丁基醚打浆得到黄色化合物B6-4(1.6g,收率61％)。MS m/z(ESI):361.2[M+H]+
中间体B6：
将化合物B6-4(1.6g,4.44mmol)溶于甲醇中(100ml)，然后加入10％湿钯碳(500mg)，反应液在常压氢气下搅拌过夜。将反应液过滤，浓缩得到褐色油状中间体B6(1.45g,收率98％)。MS m/z(ESI):333.3[M+H]+.
实施例13中间体C1的合成
化合物C1-1：
将中间体A3(2.5g，9.54mmol),2,4,5-三氯嘧啶(3.49g,19.08mmol),N,N-二异丙基乙胺(3.69g,28.62mmol)加入50mL乙醇中，溶液在90℃下反应过夜，待反应完全后，将反应液冷却至室温，有晶体析出。将析出的晶体过滤得浅黄色固体2.0g。
化合物C1：
将化合物C1-1(2.0g，6.4mmol)、四水过硼酸钠(4.92g，32mmol)加入32ml乙酸中，溶液在60℃下加热2小时，待反应完全后，将溶液浓缩，向反应液中加入适量水，用二氯甲烷萃取三次，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液与食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱纯化后得淡黄色固体1.7g。
实施例14中间体C2的合成
化合物C2-1：
将中间体A1(270mg,1.79mmol)溶入9mL乙醇中，加入2,4,5-三氯嘧啶(656mg,3.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.18mL,7.16mmol)。反应液回流搅拌过夜。反应完毕后，将反应液浓缩，经柱层析纯化后得到化合物C2-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 9.60(s,1H),8.36(s,1H),7.23-7.21(m,1H),7.11-7.10(m,2H),3.33(s,4H).
中间体C2：
将化合物C2-1(318mg,1.07mmol)溶入1.5mL乙酸中，加入过硼酸钠(820mg,5.35mmol)。反应液在60℃搅拌一个小时。反应完毕后浓缩，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩后粗产品经柱层析后得到中间体中间体C2。
实施例15中间体C3的合成
化合物C3-1：
将中间体A3(500mg，3.0mmol)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(451mg，3.0mmol)溶于10mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(928mg，7.2mmol)。反应液在90℃下回流过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝2：100)得黄色固体530mg。
中间体C3：
在氮气保护下，将化合物C3-1(520mg，1.46mmol)溶于5mL的乙酸中，室温下加入四水合过硼酸钠(1.1g，7.3mmol)，于60℃反应2小时。待反应液冷至室温，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，浓缩后用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液与食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后粗产物柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100：1)得棕色固体570mg。
实施例16中间体C4的合成
化合物C4-1：
将中间体A4(95mg,0.52mmol)，5-溴-2,4-二氯嘧啶(118mg,0.52mmol)和DIEA(201g,1.56mmol)溶于乙醇(4mL)中，在80℃下搅拌16小时。冷却至室温，浓缩后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱纯化得到黄色固体化合物C4-1(100mg，收率51％)。MS m/z(ESI):376.0(M+H)+。
中间体C4：
将化合物C4-1(100mg,0.267mmol)和四水合过硼酸钠(142mg,1.33mmol)加入乙酸(4mL)中并在60℃下加热2小时。待反应完全后，减压去除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到浅红色固体中间体C4(110mg，收率100％)。MS m/z(ESI):408.0(M+H)+。
实施例17中间体C5的合成
化合物C5-1:
将中间体A6(150mg，0.62mmol)和2,4-二氯-5溴嘧啶(704mg，3.11mmol)溶于5mL的乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(318mg，2.41mmol)。反应液在90℃下回流反应过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得黄色固体210mg。MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+。
中间体C5:
将中间体C5(200mg，0.46mmol)溶于10mL的乙酸中，加入过硼酸钠(356mg，2.31mmol)，反应液在85℃下反应3小时。待反应液冷至室温，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得棕黄色固体170mg。MS m/z(ESI):466.1[M+H]+.
实施例18中间体C6的合成
化合物C6-1：
将中间体A4(130mg,0.71mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(390mg,2.13mmol)和DIEA(275mg,2.13mmol)溶于乙醇(5mL)中，在80℃下搅拌24h。冷却至室温，过滤，乙醇淋洗，得到白色固体化合物C6-1(124mg，收率53％)。MS m/z(ESI):330(M+H)+。
中间体C6：
将化合物C6-1(124mg,0.38mmol)和四水合过硼酸钠(289mg,1.88mmol)加入乙酸(5mL)中，溶液在60℃下加热2h。待反应完全后，减压去除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到淡黄色固体中间体C6(110mg，收率81％)。MS m/z(ESI):362(M+H)+。
实施例19中间体C7的合成
化合物C7-1:
将中间体A6(140mg，0.57mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(527mg，2.91mmol)溶于5mL的乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(310mg，2.41mmol)，反应液在90℃下回流反应过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得黄色固体180mg。MS m/z(ESI)：390.5[M+H]+。
中间体C7:
将化合物C7-1(180mg，0.47mmol)溶于10mL的乙酸中，加入过硼酸钠(360mg，2.34mmol)，反应液在85℃下反应3小时。待反应液冷至室温，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得棕黄色固体120mg。MS m/z(ESI):422.3[M+H]+。
实施例20中间体C8的合成
化合物C8-1：
将中间体A7(110mg,0.55mmol)，2,4-二氯-5-溴嘧啶(502mg,2.20mmol)和DIEA(213mg,1.65mmol)溶于乙醇(15mL)中，在80℃下搅拌24h。冷却至室温，过滤，乙醇淋洗，得到白色固体化合物C8-1(110mg，收率51％)。MS m/z(ESI):390(M+H)+。
中间体C8：
将化合物C8-1(110mg,0.28mmol)和四水合过硼酸钠(217mg,1.41mmol)加入乙酸(5mL)中，溶液在60℃下加热2h。待反应完全后，减压去除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到淡黄色固体中间体C8(119mg，收率100％)。MS m/z(ESI):424(M+H)+。
实施例21中间体C9的合成
化合物C9-1：
将中间体A7(400mg,2.00mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(1.1g,6.00mmol)和DIEA(774mg,6.00mmol)溶于乙醇(15mL)中，在80℃下搅拌24h。冷却至室温，过滤，乙醇淋洗，得到白色固体化合物C9-1(400mg，收率58％)。MS m/z(ESI):348(M+H)+。
中间体C9：
将化合物C9-1(400mg,1.15mmol)和四水合过硼酸钠(888mg,5.76mmol)加入乙酸(10mL)中，溶液在60℃下加热2h。待反应完全后，减压去除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到淡黄色固体中间体C9(410mg收率94％)。MS m/z(ESI):380(M+H)+。
实施例22目标化合物001的合成
化合物001-2：
将化合物001-1(3.0g，13.7mmol)、二甲基氧化磷(1.26g，16.2mmol)、醋酸钯(154mg，0.68mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(396mg，0.68mmol)和磷酸钾(3.2g，15.1mmol)溶于30mL DMF中，在氮气保护下120℃回流反应过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，向反应液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗3次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黄色固体2.2g。LCMS：[M+H]+＝169.8。
化合物001-3：
将化合物001-2(2.2g，13.4mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(4.9g，26.8mmol)溶于40mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(6.9g，53.7mmol)。反应液在80℃下回流反应过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黄色固体3.8g。LCMS：[M+H]+＝316.2。
化合物001-4：
将化合物001-3(500mg，1.6mmol)、中间体B2(550mg，1.6mmol)溶于20mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(614.4mg，6.4mmol)。反应液在85℃下回流反应2天。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，向浓缩液中加入适量水，用二氯甲烷萃取3次，丢弃有机相并保留水相。向水相中加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色固体400mg。LCMS：[M+H]+＝624.3。
化合物001
将化合物001-4(100mg，0.16mmol)溶于2mL四氢呋喃中，在冰浴下滴加硼烷二甲硫醚溶液(1.2ml，2.4mmol)。滴加完毕，反应液在室温下反应2小时。结束后，向反应液中加入5ml 2M稀HCl溶液，室温下继续搅拌反应12小时。结束后浓缩，制备柱反相色谱纯化得到白色固体6.2mg。LCMS：[M+H]+＝670.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.14(s,1H),8.11-8.09(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.42-7.30(m,3H),7.11(t,J＝5.4Hz,1H),6.77(d,J＝10.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.02(d,J＝13.6Hz,2H),2.72-2.51(m,8H),2.50-2.28(m,6H),2.24(s,3H),1.88(d,J＝9.6Hz,2H),1.78(d,J＝13.6Hz,6H),1.62-1.48(m,4H),0.86(t,J＝5.4Hz,1H).
实施例23目标化合物002的合成
化合物002：
将中间体B3(364mg，0.93mmol)、中间体C1(320mg，0.93mmol)溶于10mL正丁醇中，在溶液中加入甲磺酸(357mg，3.72mmol)，反应液在100℃下反应过夜，结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，过滤，浓缩，粗产物粗产物经反相柱色谱纯化得到白色固体80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(t,J＝12Hz,4H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),3.75(s,3H),3.65-3.62(m,2H),3.03-2.97(m,4H),2.65(t,J＝12.0Hz,2H),2.57-2.53(m,2H),2.43(t,J＝8.0Hz2H),2.39-2.32(m,4H),2.31-2.24(m,6H),2.16(s,3H),1.84(d,16H),1.63-1.43(m,4H),0.60(t,J＝8.0Hz,2H).
实施列24目标化合物003的合成
化合物003：
将中间体C1(200mg，0.58mmol)、中间体B1(185mg，0.58mmol)溶于3mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(278mg，2.9mmol)。反应液在90℃回流反应过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩后向反应液中加入适量2mol/L盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取。取水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至碱性，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩后用甲醇打浆得到50mg白色固体CL005-007.LCMS：[M+H]+＝626.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.45-7.39(m,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(s,1H),3.85(s,3H),3.50-3.45(m,2H),3.17-3.13(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.67-2.35(m,13H),2.33(s,3H),2.14(s,3H),1.97-1.94(s,2H),1.77-1.70(m,2H)。
实施例25目标化合物004的合成
化合物004-2：
在氮气保护下，将2-溴-3-羟基苯甲醛(10g，50mmol)溶于100mL的DMF中，然后再加入碳酸钾(13.8g，100mmol)，碘甲烷(8.52g，60mmol)。反应液在室温下反应3小时，在反应液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和食盐水洗涤3次，干燥，浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化得白色固体化合物004-2(10.6g，收率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),7.53(m,1H),7.40(m,1H),7.14(m,1H),3.96(s,3H)。
化合物004-3：
在氮气保护下，将溴甲烷三苯基膦(21.22g，59.44mmol)溶于120mL的THF中，在冰水浴下加入叔丁醇钾(6.66g，59.44mmol)，继续搅拌1小时，滴加入化合物004-2(10.6g，49.53mmol)，然后将温度升至室温，反应液在室温下反应20小时，在反应液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，干燥浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化得无色油状化合物004-3(9.5g，收率：90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(m,1H),7.20(m,1H),6.84(m,1H),5.73(m,1H),5.40(m,1H),3.92(s,3H)。
化合物004-4：
将化合物004-3(9.5g，44.81mmol)溶于9-BBN的THF溶液中(0.5M,134mL),在氮气保护下，室温反应20小时。将反应液置于冰水浴中，加入6N的氢氧化钠水溶液(3.0当量，22.4mL)，继续搅拌30分钟后，滴加14.25mL的过氧化氢溶液，搅拌30分钟。在反应液中滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液直至淀粉碘化钾试纸不再变蓝。用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，干燥浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化得无色油状化合物004-4(8.8g，收率：85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(m,1H),6.91(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(m,5H),3.07(m,2H)。
化合物004-5：
在氮气保护下，将三苯基膦(15.03g，57.39mmol)溶于120mL干燥二氯甲烷中，室温搅拌10分钟，加入咪唑(6.50g，95.65mmol)，室温搅拌10分钟后加入碘单质(14.56g，57.39mmol)，滴加入化合物004-4(8.80g，38.26mmol)，反应25小时。在反应液中滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液直至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，干燥浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化得化合物004-5(10.2g，收率：78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(m,1H),6.86(m,2H),3.88(s,3H),3.34(m,4H)。
化合物004-6：
将化合物004-5(10.20g,30mmol)溶于30mL的磷酸三乙酯中，氮气保护下在120℃反应24小时。反应完毕后，反应液浓缩，柱层析纯化得化合物004-6(9.61g，收率：91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(m,1H),6.91(m,1H),6.81(m,1H),4,15(m,4H),3.91(s,3H),3.07(m,2H),2.09(m,2H),1.34(m,6H)。
化合物004-7：
在氮气保护下，将化合物004-6(9.6g，27.43mmol)溶于THF中，在-78℃下缓慢滴加叔丁基锂的THF溶液(1.3M，192mL),反应液在-78℃下继续搅拌2小时。反应完毕后，在干冰浴中，向反应体系小心缓慢滴加水。然后将混合物升至室温，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，干燥浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化得化合物004-7(1.7g，收率：27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(m,1H),6.86(m,1H),6.76(m,1H),4.35-4.18(m,2H),3.91(s,3H),3.07(m,2H),2.15(m,2H),1.33(m,3H).
化合物004-8：
在氮气保护下，将化合物004-7(1.7g，7.52mmol)溶于二氯亚砜中，反应液在60℃搅拌2小时。待冷却至室温后移除二氯亚砜，得到粗产品直接用于下一步反应。
化合物004-9：
在氮气保护下，将化合物004-8(1.2g，5.56mmol)溶于干燥THF中，-78℃下缓慢滴加3M的甲基溴化镁乙醚溶液(1.85ml,5.56mmol)。反应液缓慢升至室温，并继续搅拌2小时。然后冰浴下，向反应体系内缓慢滴加水进行淬灭。得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，干燥浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化得化合物004-9(270mg，收率：24％)。
H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(m,1H),6.89(m,1H),6.76(m,1H),3.91(s,3H),3.38(m,1H),3.12(m,1H),2.25(m,1H),2.19(m,1H),1.88(m,3H)。
化合物004-10：
在氮气保护下，将化合物004-9(5.15g，26.27mmol)溶于干燥二氯甲烷(206ml)中，0℃下缓慢滴加三溴化硼(12.8ml,131.35mmol)并继续在0℃搅拌2小时。然后冰浴下，向反应体系内缓慢滴加甲醇进行淬灭，浓缩后用丙酮打浆，过滤，干燥得白色化合物10(3.05g,收率64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(brs,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),6.77-6.71(m,2H),3.19-3.08(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.71(d,J＝13.6Hz,3H)。
化合物004-11：
在氮气保护下，将化合物004-10(1.5g，8.24mmol)悬浮于干燥二氯甲烷(85ml)中，加入三乙胺(5.73ml，41.2mmol)后冷却至-78℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(4.15ml,24.7mmol)并继续在-78℃搅拌1小时。然后冰浴下，向反应体系内缓慢滴加水进行淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩的粗产物，硅胶柱纯化后得褐色固体004-11(1.15g,收率44％)。LCMS：[M+H]+＝315.1。
化合物004-12：
在50ml单口瓶中加入004-11(850mg，2.71mmol)，二苯甲酮亚胺(981mg，5.42mmol)，碳酸铯(1.76g，5.42mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(376mg，0.41mmol)与4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(474mg，0.82mmol)，之后加入无水1,4-二氧六环(27ml)，氮气置换三次后110℃搅拌过夜。反应液浓缩后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后粗产物硅胶柱纯化得黄色油状化合物004-12(450mg，收率48％)。LCMS：[M+H]+＝346.1。
化合物004-13：
将化合物004-12(450mg，1.30mmol)溶于12ml 2N氯化氢1,4-二氧六环溶液中并于室温下搅拌1小时，浓缩后直接用于下步反应。LCMS：[M+H]+＝182.1。
化合物004-14：
将化合物004-14(442mg，2.44mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(1.34g，7.32mmol)与N,N-二异丙基乙胺(1.88g，14.64mmol)溶于20ml无水乙醇中回流过夜，反应液浓缩后硅胶柱纯化得黄色油状化合物004-14(220mg,收率27％)。LCMS：[M+H]+＝328.1。
化合物004：
将化合物004-14(50mg，0.153mmol)、中间体B1(59mg，0.184mmol)溶于1.5mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(88mg，0.918mmol)。反应液在90℃回流反应过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩后向反应液中加入适量2mol/L盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取。取水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至碱性，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备薄层色谱纯化后用乙腈打浆得到浅灰色固体化合物004(14.8mg,收率：15.8％).LCMS：[M+H]+＝612.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.37-8.33(m,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),6.99(d,J＝6.0Hz,1H),6.62(s,1H),3.85(s,3H),3.30-3.12(m,3H),3.04-2.96(m,1H),2.67-2.60(m,6H),2.54-2.48(m,3H),2.40-2.34(m,2H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),1.97-1.94(s,2H),1.82-1.68(m,7H)。
实施例26目标化合物005的合成
化合物005：
将中间体C2(70mg,0.21mmol)溶入1mL叔丁醇中，加入中间体B1(68mg,0.21mmol)和甲磺酸(81.5mg,0.85mmol)。在氮气保护下，反应液在90℃搅拌过夜。反应完毕后，待反应液冷至室温，浓缩后向反应液中加入适量2mol/L盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取。取水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至碱性，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产品经柱层析纯化后得到化合物005。LCMS：[M+H]+＝612.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.24-8.19(m,1H),8.18(s,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(s,1H),3.78(s,3H),3.73-3.69(m,2H),3.38(s,2H),3.12-3.10(m,2H),2.69-2.52(m,6H),2.19-2.12(m,5H),1.89(s,3H),1.86(s,3H),1.63-.160(m,2H),1.58-1.55(m,2H).
实施例27目标化合物006的合成
化合物007-1：
将中间体A2(290mg,1.94mmol)溶入10mL乙醇中，加入2,4,5-三氯嘧啶(711mg,3.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.28mL,7.76mmol)。反应液回流搅拌过夜。反应完毕后，将反应液浓缩，经柱层析纯化后得到化合物007-1。
化合物007-2：
将化合物007-1(390mg,1.32mmol)溶入2mL乙酸中，加入过硼酸钠(1.01g,6.6mmol)。反应液在60℃搅拌一个小时。反应完毕后浓缩，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩后粗产品经柱层析后得到化合物007-2。
化合物007：
将化合物007-2(55mg,0.17mmol)溶入1mL叔丁醇中，加入中间体B1(54mg,0.17mmol)和甲磺酸(65mg,0.68mmol)。在氮气保护下，反应液在90℃搅拌过夜。反应完毕后，待反应液冷至室温，浓缩后向反应液中加入适量2mol/L盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取。取水相，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至碱性，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产品经反相制备色谱纯化后得到化合物007。LCMS：[M+H]+＝610.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),8.01-7.99(m,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.42-7.38(m,3H),6.68(s,1H),3.77(s,3H),3.07-3.05(m,2H),2.68-2.55(m,10H),2.35-2.31(m,4H),2.02(s,3H),1.87-1.82(m,2H),1.59-1.56(m,2H).
实施例28目标化合物007的合成
化合物007：
将中间体B3(364mg，0.93mmol)、中间体C2(320mg，0.93mmol)溶于10mL正丁醇中，在混合液中加入甲磺酸(357mg，3.72mmol)后于100℃下反应过。待反应液冷却至室温，浓缩后向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，经反相柱色谱纯化得到白色固体30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝12Hz,2H),8.21-8.14(m,2H),7.46(t,J＝4.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),3.74(s,3H),3.69(t,J＝8.0Hz,2H),3.40-3.36(m,1H),3.33-3.37(m,2H),3.01(d,J＝12Hz,2H),2.67(t,J＝12.0Hz,2H),2.60-2.53(m,2H),2.49-2.40(m,3H),2.40-2.22(m,5H),2.16(s,3H),1.85(d,J＝12Hz,2H),1.64-1.46(m,4H),0.61(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例29目标化合物008的合成
化合物008-2：
将吲哚(1.28g,10.92mmol)溶解在6mL THF中，置于0℃搅拌，缓慢滴入3.64mL的3M甲基溴化镁四氢呋喃溶液。反应液在0℃搅拌30分钟，快速向体系中加入2,4,5-三氯嘧啶(0.63mL，10.92mmol)，继续搅拌5min。将反应液温度升至60℃，并搅拌1.5小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温并向体系中加入5mL的乙酸淬灭。将反应液浓缩，萃取得到粗产品，经柱层析纯化后得到化合物008-2。
化合物008-3：
将008-2(750mg，2.85mmol)溶于10mL的DMF中，在冰浴下加入NaH(228mg，5.7mmol)，保持0℃搅拌30min，然后滴加入甲磺酰氯(490mg，4.3mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得白色固体200mg。LCMS：[M+H]+＝342.2。
化合物008：
将化合物008-3(200mg，0.6mmol)、中间体B3(234mg，0.6mmol)溶于20mL正丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(230mg，2.4mmol)。反应液在85℃下回流反应2天。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备柱层析色谱纯化得到白色固体22mg。LCMS：[M+H]+＝696.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(d,J＝8.4,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,3H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(s,1H),3.73(s,3H),3.60(s,3H),3.06(d,J＝13.2Hz,2H),2.68(t,J＝11.6Hz,2H),2.60-2.38(m,6H),2.33-2.26(m,5H),2.15(s,3H),1.87(d,J＝8.4Hz,2H),1.62-1.52(m,4H),0.61(t,J＝7.6Hz,2H).
实施例30目标化合物009的合成
化合物009：
将中间体C3(60mg，0.21mmol)、中间体B1(100mg，0.31mmol)溶于10mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(80mg，0.84mmol)。反应液在85℃下回流过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩后经反相柱色谱纯化得到白色固体25.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),7.10(d,J＝4.0Hz,1H),6.69(s,1H),3.77(s,3H),3.63(s,2H),3.12-2.95(m,4H),2.71-2.57(m,3H),2.48-2.43(m,2H),2.41-2.22(m,7H),2.17(s,3H),2.08(s,4H),1.85(d,J＝8.0Hz,2H),1.64-1.48(m,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.01–1.89(m,2H),1.81–1.62(m,2H)。
实施例31目标化合物010的合成
化合物010-1和010-1'：
将中间体A3(500mg，3.0mmol)、2,4-二氯-5-氰基嘧啶(626mg，3.6mmol)溶于10mL的叔丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(930mg，7.2mmol)，反应液在室温下反应3小时。待反应完成，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100：2)得淡黄色固体530mg，再用反相色谱柱纯化(乙腈/水＝55％)得异构体化合物010-1(125mg)，010-1'(80mg)。
化合物010-2：
在氮气保护下，将化合物010-1(125mg，041mmol)溶于5mL的乙酸中，加入四水合过硼酸钠(318mg，2.1mmol)，于60℃反应2小时。待反应液冷至室温，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠与食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100：1)得棕色固体120mg。
化合物010：
将化合物010-2(120mg，0.36mmol)、中间体B1(138mg，0.43mmol)溶于6mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(207mg，2.16mmol)。反应液在85℃下回流过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，经反相柱色谱纯化得到白色固体11.0mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H,7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.77(s,3H),3.88(s,3H),3.53-3.44(m,2H),3.21-3.06(m,4H),2.84-2.46(m,12H),2.36(s,4H),2.16-1.92(m,5H),1.75(m,2H)。
实施例32目标化合物011的合成
化合物011-1：化合物011-1'：
将中间体A3(600mg，2.17mmol)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(940mg，4.33mmol)溶于15mL叔丁醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.1g，8.68mmol)。反应液在80℃下反应过夜。待反应完成，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100：2)得淡黄色固体700mg，再用反相色谱纯化(乙腈/水＝55％)得011-1(180mg)和011-1'(470mg)。
化合物011-2：
在氮气保护下，将化合物011-1(180mg，0.522mmol)溶于5mL的乙酸中，加入四水合过硼酸钠(401mg，2.6mmol)，于60℃反应2小时。待反应液冷至室温，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液与食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100：1)得棕色固体168mg。
化合物011：
将化合物011-2(168mg，0.44mmol)、中间体B1(214mg，0.67mmol)溶于6mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(259mg，2.70mmol)。反应液在85℃下回流过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，反相柱色谱纯化得到白色固体60.0mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),9.71(d,J＝32.0Hz,1H),7.74-7.49(m,2H),7.41-7.23(m,2H),7.20-5.82(m,7H),3.82(s,4H),3.76(d,J＝12.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.67-3.42(m,7H),3.00-2.88(m,1H),2.84(s,3H),2.34-2.20(m,4H),2.18-1.95(m,4H).
实施例33目标化合物012的合成
化合物012-1：
将中间体A1(70mg，0.46mmol)和2,4-二氯-5溴嘧啶(210mg，0.92mmol)溶于5mL的乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(237mg，1.84mmol)。反应液在80℃下回流反应过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得黄色固体90mg。LCMS：[M+H]+＝342.5。
化合物012-2：
将化合物012-1(90mg，0.26mmol)溶于3mL的乙酸中，加入过硼酸钠(203mg，1.32mmol)，反应液在60℃下反应2小时。待反应液冷至室温，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得棕黄色固体110mg。LCMS：[M+H]+＝374.3。
化合物012：
将化合物012-2(100mg，0.26mmol)、中间体B1(126mg，0.4mmol)溶于5mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(101.4mg，1.06mmol)。反应液在90℃下回流反应2天。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备柱反相色谱纯化得到白色固体40mg。LCMS：[M+H]+＝654.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),12.15(s,1H),9.28(s,1H),9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.44(s,1H),7.89(s,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),6.74(s,1H),3.79(s,3H),3.75(d,J＝8.0Hz,4H),3.66(t,J＝7.2Hz,2H),3.56(d,J＝8.0Hz,4H),3.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.22(d,J＝6.8Hz,2H),2.85(s,3H),2.74(s,2H),2.33-2.21(m,3H),2.03(s,3H),1.99-1.93(m,2H).
实施例34目标化合物013的合成
化合物013-2：
氮气保护下，将5-氯-2-硝基苯甲醛(12.0g，64.7mmol)、乙二醇(4.6g，74.1mmol)溶于100mL的甲苯中，加入对甲苯磺酸(0.6g，3.2mmol)。反应液在130℃下回流分水12小时。待反应液冷却至室温，加入适量水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，乙酸乙酯萃取3次。收集有机相，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品棕色液体14.0g，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.48(s,1H),4.17–3.96(m,4H).
化合物013-3：
在氮气保护下，将化合物013-2(1.0g，5.4mmol)溶于10mL的干燥DMF中，加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.2g，6.5mmol)，碳酸钾(1.5g，10.8mmol)，于120℃反应3小时。待反应液冷至室温，将其倒入水中，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝3％)得黄色固体1.2g。
LCMS：[M+H]+＝378.32。
化合物013-4：
将化合物013-3(1.2g，3.2mmol)溶于20mL甲醇中，加入10％湿钯碳(120.0mg)，用氢气球置换反应瓶中气体，于室温下反应5小时。反应结束后，过滤，浓缩滤液得到黄色固体1.0g直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,1H),5.79(s,1H),4.17–4.00(m,4H),3.87(s,2H),3.51(d,J＝11.5Hz,2H),2.71– 2.54(m,7H),2.48(s,3H),2.37–2.31(m,1H),2.29(s,3H),1.90(d,J＝11.9Hz,2H),1.68(dd,J＝23.6,11.9Hz,2H).
化合物013-5
将化合物013-4(200mg，0.56mmol)、中间体C1(132mg，0.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(36mg，0.04mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(36mg，0.06mmol)、叔丁醇钠(76mg，0.80mmol)溶于10mL干燥1,4-二氧六环中，于氮气保护下，110℃反应20小时。待反应液冷至室温，将其倒入水中，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)得黄色固体80mg。LCMS：[M+H]+＝656.04。
化合物013：
将化合物013-5(80mg，0.12mmol)溶于5mL四氢呋喃/水＝5：1混合溶液中，缓慢滴加0.1mL浓盐酸，于室温下过夜反应。反应结束后，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至约10～11，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5：1)得到黄色固体16mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),9.88(s,1H),9.13(s,1H),8.57(d,J＝9.1Hz,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),3.65(d,J＝11.8Hz,2H),3.50-3.41(m,2H),3.07(t,J＝6.2Hz,2H),2.77-2.62(m,6H),2.56-2.44(m,5H),2.44-2.35(m,2H),2.32(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.77-1.63(m,2H).
实施例35目标化合物014的合成
化合物014-2：
将化合物014-1(3g，19.1mmol)、2-碘代丙烷(6.5g，38.2mmol)溶于40mL丙酮中，加入碳酸钾(6.6g，47.7mmol)。反应液在氮气保护下60℃反应过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，萃取，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/20)得黄色固体2.6g，产率：68％。
化合物014-3：
将化合物014-2(1.5g，7.5mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.5g，8.3mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(3.1g，22.6mmol)。反应液在氮气保护下60℃反应过夜。待反应液冷却至室温，加入到50mL水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/15)得黄色固体1.9g，产率：70％，LCMS：[M+H]+＝363.3。
化合物014-4：
将化合物014-3(1g，2.76mmol)溶于20mL甲醇中，加入10％湿钯碳(100mg)于常压下氢化反应3小时。待反应结束后，直接将反应液过滤，将滤液浓缩后得到深紫色固体850mg，产率：93％，LCMS：[M+H]+＝333.3。
化合物014：
将化合物014-4(400mg，1.2mmol)、中间体C1(640mg，1.6mmol)溶于20mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(693mg，7.2mmol)。反应液在90℃下反应2天。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，加入盐酸水溶液将pH调至1～2，用乙酸乙酯萃取3次，洗掉杂质。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩后得到固体，用乙腈打浆2次得到白色固体产物190mg，产率：25％。LCMS：[M+H]+＝642.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.19-7.96(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),6.40-6.37(m,1H),4.56-4.53(m,1H),3.61(d,J＝11.9Hz,3H),3.49-3.38(m,2H),3.06(t,J＝6.3Hz,2H),2.90(s,7H),2.67(t,J＝11.5Hz,2H),2.50-2.47(m,6H),2.0-1.98(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H),1.24(s,1H).
实施例36目标化合物015的合成
化合物015-1：
将中间体A3(500mg，3.0mmol)、2,4-二氯嘧啶(451mg，3.0mmol)溶于10mL乙醇中，加入三乙胺(727mg，7.2mmol)。反应液在80℃下反应过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝2％)得黄色固体140mg。LCMS：[M+H]+＝278.07。
化合物015-2：
在氮气保护下，将化合物015-1(140mg，0.50mmol)溶于5mL乙酸中，加入四水合过硼酸钠(385mg，2.5mmol)，于60℃反应2小时。待反应液冷至室温，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1％)得棕色固体110mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.63(d,J＝5.8Hz,1H),3.49–3.37(m,2H),3.05(t,J＝6.3Hz,2H),2.47(dt,J＝12.5,6.3Hz,2H).
化合物015：
将化合物015-2(110mg，0.36mmol)、中间体B1(170mg，0.53mmol)溶于10mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(208mg，2.16mmol)。反应液在85℃下反应2天。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，经反相柱层析纯化得到白色固体21.0mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.11-8.04(m,2H),7.46-7.34(m,2H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.16(d,J＝5.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.49-3.38(m,2H),3.14(d,J＝11.7Hz,2H),3.04(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(ddd,J＝24.7,18.7,15.9Hz,12H),2.43-2.38(m,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.01-1.89(m,2H),1.81-1.62(m,2H)
实施例37目标化合物016的合成
化合物016：
将中间体B5(150mg，0.58mmol)、中间体C1(200mg，0.58mmol)溶于10mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(223mg，3.49mmol)。反应液在90℃下反应2天。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，加入盐酸水溶液将pH调至1～2，用乙酸乙酯萃取3次，洗掉杂质。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩后得到固体，用高效液相色谱制备得到白色固体产物50mg，产率：15％。LCMS：[M+H]+＝571.3。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.98(s,1H),7.38-7.21(m,4H),7.01(s,1H),3.79(s,3H),3.70-3.66(m,5H),3.50-3.47(m,2H),2.99-2.94(m,8H),2.50-2.23(m,6H),1.98(s,3H).
实施例38目标化合物017的合成
化合物017-1：
将化合物033-1(1g，5.4mmol)、N,N,N'-三甲基乙二胺(0.8g，8.1mmol)溶于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.2g，16.2mmol)。反应液在氮气保护下110℃反应过夜。待反应液冷却至室温，加入到100mL水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15：1)得黄色油状固体510mg，产率：35％，LCMS：[M+H]+＝268.1。
化合物017-2：
将化合物017-1(400mg，1.68mmol)溶于20mL的甲醇中，加入10％湿钯碳(40mg)，常压下氢化反应3小时。待反应结束后，直接将反应液过滤，将滤液浓缩后即得到深紫色固体产物370mg，产率：91％，LCMS：[M+H]+＝238.1。
化合物017：
将化合物017-3(140mg，0.58mmol)、中间体C1(200mg，0.58mmol)溶于20mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(223mg，3.49mmol)。反应液在90℃下反应2天。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，加入盐酸水溶液将pH调至1～2，用乙酸乙酯萃取3次，洗掉杂质。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩后得到固体，用高效液相色谱制备得到白色固体产物90mg，产率：28％。LCMS：[M+H]+＝545.3。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.97(s,1H),3.81(s,3H),3.63(t,J＝7.0Hz,2H),3.58-3.48(m,2H),3.27(t,J＝7.0Hz,2H),3.06(t,J＝6.1Hz,2H),2.88-2.85(m,9H),2.41-2.28(m,2H),2.01(s,3H).
实施例39目标化合物018的合成
化合物018-1：
将化合物033-1(1g，5.4mmol)、N-甲基哌嗪(0.7g，7.0mmol)溶于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.2g，16.2mmol)。反应液在氮气保护下于65℃反应过夜。待反应液冷却至室温，加入到100mL水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15：1)得黄色固体420mg，产率：31％，LCMS：[M+H]+＝266.1。
化合物018-2：
将化合物018-1(430mg，1.62mmol)溶于20mL的甲醇中，加入10％湿钯碳(43mg)，常压下氢化反应3小时。待反应结束后，直接将反应液过滤，将滤液浓缩后即得到深紫色固体产物390mg，产率：99％，LCMS：[M+H]+＝237.4。
化合物018：
将化合物018-3(200mg，0.85mmol)、中间体C1(380mg，1.1mmol)溶于20mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(490mg，5.08mmol)。反应液在90℃下反应2天。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，加入盐酸水溶液将pH调至1～2，用乙酸乙酯萃取3次，洗掉杂质。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩后得到固体，用高效液相色谱制备得到白色固体产物80mg，产率：17％。LCMS：[M+H]+＝543.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.47– 7.35(m,2H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),3.84(s,3H),3.54-3.38(m,3H),3.06(t,J＝6.3Hz,2H),2.94(m,4H),2.63(s,3H),2.50-2.47(m,2H),2.40(s,3H),2.14(s,3H).
实施例40目标化合物019的合成
化合物019-2：
将化合物019-1(10.0g，37.45mmol)，3-巯基丙酸(4.4g，41.20mmol)和碳酸钾(7.8g，56.18mmol)溶于DMF(300mL)中，在氮气氛围下，室温搅拌1小时。待反应完全，将反应液倒入水中，并用4mol/L HCl调节pH＝5。用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，乙醇重结晶得12.0g(收率91％)黄色固体化合物019-2。LCMS(ESI)：354(M+H)+。
化合物019-3：
将化合物019-2(3.2g,9.07mmol)和DMF(0.1mL)溶于二氯乙烷(30mL)中，在室温下滴入二氯亚砜(1.1g,9.52mmol)。反应混合物在60℃下搅拌2小时，反应完成后，在0℃下将混合物滴加到三氯化铝(1.6g,11.79mmol)的二氯乙烷(30mL)中，将反应混合物升至室温并搅拌4小时,待反应完成后，冷却至室温，缓慢倒入冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得2.3g(收率76％)淡黄色固体化合物019-3。LCMS(ESI)：336(M+H)+。
化合物019-4：
将化合物019-3(2.0g,5.97mmol)溶于甲醇(60mL)中，在0℃下分批次加入硼氢化钠(824mg,17.91mmol)，在0℃下搅拌20分钟。待反应完全后，用冰水淬灭，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得1.9g(收率94％)淡黄色固体化合物019-4。LCMS(ESI)：338(M+H)+。
化合物019-5：
将化合物019-4(1.9g,5.64mmol)溶于甲醇/水(80mL,v/v＝1:1)中，在室温下依次加入氯化铵(3.0g,56.38mmol)和铁粉(1.6g,28.19mmol)在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后过滤，减压下去除甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到1.6g(收率92％)黄色固体化合物019-5。LCMS(ESI)：308(M+H)+。
化合物019-6：
将化合物019-5(1.6g,5.21mmol)和三乙基硅烷(6.0g,52.12mmol)溶于三氟乙酸(16mL)中，在60℃下搅拌3小时。待反应完全后，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到1.1g(收率73％)白色固体化合物019-6。LCMS(ESI)：292(M+H)+。
化合物019-7：
将化合物019-6(1.1g,3.78mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(2.1g,11.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5g,11.34mmol)溶于乙醇(15mL)中，在80℃下搅拌24小时。冷却至室温，过滤，乙醇淋洗，得到840mg(收率51％)白色固体化合物019-7。LCMS(ESI)：438(M+H)+。
化合物019-8：
将化合物019-7(440mg,1.01mmol)和四水合过硼酸钠(775mg,5.03mmol)加入乙酸(10mL)中并在60℃下加热2小时。待反应完全后，减压去除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到420mg(收率89％)淡黄色固体化合物019-8。LCMS(ESI)：470(M+H)+。
化合物019-9：
将化合物019-8(420mg,0.89mmol)，中间体B4(396mg,0.98mmol)和甲磺酸(515mg,5.36mmol)溶于叔丁醇(10mL)中，在85℃下搅拌48小时。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到550mg(收率74％)灰色固体化合物019-9。LCMS(ESI)：837(M+H)+。
化合物019-10：
将化合物019-9(550mg,0.66mmol)和氢氧化钾(553mg,9.87mmol)溶于甲醇/水(15mL,v/v＝3：1)中，在90℃下搅拌24小时。待反应完全后，浓缩反应液，再用二氯甲烷/甲醇(10：1)萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到420mg(收率85％)灰色固体化合物019-10。LCMS(ESI)：753(M+H)+。
化合物019：
将化合物019-10(200mg,0.27mmol)，醋酸钯(12mg,0.05mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31mg,0.05mmol)和叔丁醇钠(51mg,0.53mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气氛围下，85℃搅拌过夜。反应完成后，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，反相制备色谱柱层析纯化得到30mg(收率18％)灰色固体化合物019。
LCMS(ESI)：625(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.37(s,1H),8.21(d,J＝15.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.71(s,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),6.72(d,J＝1.8Hz,1H),6.60(s,1H),3.79(s,3H),3.52(dd,J＝7.3,4.7Hz,3H),3.23(d,J＝11.3Hz,2H),2.89(t,J＝6.1Hz,2H),2.61(t,J＝11.1Hz,3H),2.51(s,3H),2.40-2.21(m,6H),2.16(s,3H),1.82(d,J＝10.9Hz,2H),1.75-1.57(m,2H).
实施例41目标化合物020的合成
化合物020-2：
在氮气氛围下，将020-1(5.0g，25.0mmol)、3-巯基丙酸(2.9g,27.5mmol)、碳酸钾(6.9g,50mmol)加入50mL DMF中，反应液在室温下反应1h，反应完成后，加入水，用稀盐酸调节溶液pH至6～7,用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，乙醇重结晶得黄色固体6.5g。
化合物020-3：
将020-2(6.5g，22.8mmol)、二氯亚砜(5.38g，45.6mmol)、DMF(0.5ml)加入60mL 1,2-二氯乙烷中，在60℃下反应2小时，反应完成后，将反应液浓缩除去二氯亚砜，0℃下再将浓缩用1,2-二氯乙烷稀释后液滴加到三氯化铝(4.55g,34.2mmol)的1,2-二氯乙烷溶液中，该混合液在65℃下反应3小时,待反应完成后，冷却，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体2.4g。
化合物020-4：
将化合物020-3(1.0g，3.74mmol)溶于60mL甲醇中，在0℃下加入六水氯化钴(1.78g,7.48mmol),再分批次加入硼氢化钠(1.4g,37.4mmol)，溶液在0℃下反应1h，待反应完全后，向反应液缓慢加入水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体350mg。
化合物020-5：
将化合物020-4(350mg，1.46mmol)、三乙基硅烷(1.69g，14.6mmol)加入20mL三氟乙酸中，溶液在60℃下加热3h，待反应完全后，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液将溶液中和至碱性，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡棕色固体200mg。
化合物020-6：
将化合物020-5(200mg，0.90mmol),2,4,5-三氯嘧啶(330mg,1.8mmol),N,N-二异丙基乙胺(348mg,2.7mmol)加入15mL乙醇中，溶液在90℃下反应过夜，待反应完全后，将溶液浓缩，向反应液中加入适量水，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体280mg。
化合物020-7：
将化合物020-6(280mg，0.76mmol)、四水合过硼酸钠(580mg，3.8mmol)加入15ml乙酸中，溶液在60℃下加热2小时，待反应完全后，将溶液浓缩，向反应液中加入适量水，用二氯甲烷萃取三次，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液与食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体280mg。
化合物020-8：
将化合物020-7(280mg，0.70mmol)、中间体B4(423mg，1.05mmol)和甲磺酸(403mg,4.2mmol)加入10mL叔丁醇中，溶液在85℃下加热过夜，待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得灰色固体850mg粗品，直接进行下一步。
化合物020-9：
将化合物020-8(850mg,粗品)、氢氧化钾(780mg，14mmol)加入20mL甲醇和5mL水中，溶液在85℃下加热过夜，待反应完全后，浓缩反应液，加入水，再加入稀盐酸调节溶液pH至中性，再用二氯甲烷/甲醇(10：1)萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得灰色固体200mg
化合物020：
将化合物020-9(200mg，0.30mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.60mmol)，1-羟基苯并三唑(81mg,0.6mmol)加入10mL DMF中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(155mg，1.2mmol)，溶液在室温下反应过夜，反应完成后，将反应液浓缩，向反应液中加入适量水，再用二氯甲烷/甲醇(10：1)萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得粗品，再反相制备色谱纯化得白色固体12.8mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.86(s,1H)，8.59(s,1H)，8.19(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(s,1H)，7.52(s,1H)，7.29-7.22(m,1H),6.43(s,1H),3.99-3.80(m,2H),3.72(s,4H),3.65-3.58(m,5H),3.40-3.25(m,6H),3.00(t,J＝4.0Hz,2H),2.87(s,3H),2.64(t,J＝12.0Hz,3H)，2.27-2.15(m,3H),1.93-1.76(m,1H)
实施例42目标化合物021的合成
化合物021-2：
将化合物021-1(9.5g，32mmol)，二甲氧磷(2.84g，36.48mmol)和醋酸钯(0.43g，1.92mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.92g，1.6mmol)，磷酸钾(8.55g，40.32mmol)溶于DMF(190ml)中，氮气保护下105℃搅拌6小时。待反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，乙酸乙酯(400ml))萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到棕色固体化合物8.5g。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ6.90(d,J＝13.2Hz,1H),6.78(d,J＝12.8Hz,2H),5.52(s,2H),1.76(s,3H),1.72(s,3H)。
化合物021-3：
将化合物021-2(2g，7.54mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(6.6g，36.26mmol),N,N-二异丙基乙胺(4.7g，36.45mmol)溶于叔丁醇(40ml)，在氮气保护下85℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温后过滤，将所得固体减压干燥后得白色产物1.7g。LCMS：[M+H]+＝396.1。
1H-NMR(400Hz,DMSO)δ12.04(s,1H)，8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.50(s,1H),7.65(d,J＝22Hz,1H),7.47(d,J＝11.6Hz,1H),1.85(d,J＝6.0Hz,3H),1.81(d,J＝5.6Hz,3H).
化合物021-4：
将化合物021-3(500mg，1.27mmol)，中间体B4(560mg,1.39mmol)，甲磺酸(120mg，1.25mmol)溶于叔丁醇(17mL)，85℃搅拌48小时。冷却至室温，减压浓缩，二氯甲烷萃取杂质。水相加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝8-9，用二氯甲烷：甲醇＝10：1混合液萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到化合物880mg。LCMS：[M+H]+＝762.9
化合物021-5：
将化合物021-4(800mg，1.05mmol)，氢氧化钾(400mg，7.15mmol)，溶于甲醇/水混合液(8ml/8ml)，75℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，二氯甲烷萃取后硅胶柱纯化得白色固体650mg。LCMS：[M+H]+＝677.6
化合物021：
将化合物021-5(200mg，0.29mmol)，醋酸钯(13mg，0.058mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(33.5mg，0.058mmol)，叔丁醇钠(55.47mg，0.58mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下100℃搅拌24小时。待反应液冷却至室温后，减压浓缩，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得粗产物120mg，高效液相色谱制备纯化后得白色固体30mg。LCMS：[M+H]+＝597.1
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,2H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.64(s,1H),7.29(t,J＝13.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H),3.79(s,3H),3.23(d,J＝8.8Hz,2H),2.65(m,6H),2.48(m,5H),2.25(m,3H),1.85(d,J＝10Hz,2H),1.71(m,8H).
实施例43目标化合物022的合成
化合物022-2：
在氮气氛围下，将化合物022-1(10.0g，36.0mmol)、二甲基氧化膦(3.4g，43.3mmol)、醋酸钯(404mg，1.8mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、磷酸钾(9.2g，43.3mmol)加入120mL DMF中，反应液在100℃下过夜。待反应完全，过滤，加入水，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50：1)得棕色固体8.0g。
化合物022-3：
将化合物022-2(1.32g，5.8mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(1.58g，8.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.24g，17.4mmol)加入25mL乙醇中，并在85℃下反应过夜，反应完成后，待反应液冷却至室温，过滤，干燥得淡黄色固体1.37g。
化合物022-4：
在氮气保护下，将化合物022-3(1.2g，3.22mmol)、中间体B4(1.95g，4.83mmol)、甲磺酸(1.85g，19.32mmol)加入到20mL 叔丁醇中并在85℃下反应48小时。待反应完全后，将反应液浓缩，用碳酸氢钠将溶液调至碱性后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后反相柱层析纯化(乙腈/水＝55％：45％)得淡黄色固体1.4g。
化合物022-5：
将化合物022-4(300mg，0.41mmol)、氢氧化钾(224mg，4mmol)加入到2mL甲醇和2mL水中，溶液在80℃下加热过夜。待反应完全后，将溶液调至中性，浓缩得到粗品(500mg)，直接进行下一步反应
化合物022：
将化合物022-5(263mg，0.41mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(157mg,0.82mmol),1-羟基苯并三唑(111mg)加入5mL DMF中，然后在搅拌下加入N,N-二异丙基乙胺(211mg，1.64mmol)并在室温下反应过夜。反应结束后，将混合液浓缩，反相柱层析纯化(乙腈/水＝55％：45％)得到浅红固体67mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.64(s,1H),8.47(s,1H)，8.09(s,1H)，8.02(s,1H)，7.79(s,1H)，7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.03(s,1H)，6.55(s,1H),3.82(s,3H),3.09(d,J＝8.0Hz,2H),2.78-2.60(m,5H),2.60-2.36(m,4H),2.34(s,3H),1.98(d,J＝12Hz,2H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.72(s,4H).
实施例44目标化合物023的合成
化合物023-1：
将中间体A2(170mg，1.14mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(520mg，2.28mmol)溶于8mL的乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(441mg，3.42mmol)，反应液在80℃下回流反应过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得黄色固体200mg。LCMS：[M+H]+＝296.5。
化合物023：
将化合物023-1(100mg，0.34mmol)、中间体B1(118mg，0.37mmol)溶于3mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(130.5mg，1.36mmol)。反应液在85℃下反应2天。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备柱层析色谱纯化得到白色固体100mg。LCMS：[M+H]+＝578.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),10.74(s,1H),9.53(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝5.2Hz,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.64(s,1H),3.80(s,2H),3.76(s,3H),3.72-3.61(m,3H),3.39-3.37(m,4H),3.10-3.07(m,3H),2.89(s,3H),2.71-2.51(s,2H),2.19-2.17(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.70-1.61(m,2H)。
实施例45目标化合物024的合成
化合物024：
将中间体B5(95mg，0.36mmol)，中间体C3(100mg，0.25mmol)，甲磺酸(120mg，1.25mmol)溶于叔丁醇(4mL)中，85℃搅拌48小时。冷却至室温，减压浓缩，二氯甲烷萃取，水相加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8-9，用体积比二氯甲烷:甲醇＝10:1混合液萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱纯化得到30mg化合物024。LCMS[M+H]+：617.23.
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.44(t,J＝16Hz,2H),7.00(d,J＝8Hz,1H),6.61(s,1H),3.86(s,3H),3.48(m,J＝12.4Hz,2H),3.17(d,J＝12Hz,2H),3.09(t,J＝12.4Hz,2H),2.75(t,J＝8Hz,2H),2.67(t,J＝22Hz,2H),2.42(s,7H),2.12(s,3H),2.00(d,J＝12.4Hz,2H),1.75(m,2H)。
实施例46目标化合物025的合成
化合物025-1：
将中间体A1(130mg，0.86mmol)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(392mg，1.72mmol)溶于10mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(333mg，2.58mmol)。反应液在90℃下回流过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50：1)得黄色固体160mg。
化合物025-2：
在氮气保护下，将化合物025-1(160mg，0.47mmol)溶于5mL的乙酸中，室温下加入四水合过硼酸钠(356g，2.33mmol)，于60℃反应2小时。待反应液冷至室温，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，浓缩后用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液与食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后粗产物柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100：1)棕色固体160mg。
化合物025：
将化合物025-2(100mg，0.27mmol)、中间体B5(140mg，0.53mmol)溶于10mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(128mg，1.34mmol)。反应液在85℃下回流过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，粗品经反相柱色谱纯化得到白色固体16.0mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),8.03(s,1H),7.53(t,J＝4.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.06(d,J＝4.0Hz,1H),6.65(s,1H),3.88(s,3H),3.63(s,2H),3.58(t,J＝8.0Hz,2H),3.42(t,J＝8.0Hz,2H),3.19(d,J＝12.0Hz,1H),2.68(t,J＝12.0Hz,2H),2.42(s,6H),2.41-2.33(m,1H),2.20(s,3H),1.99(d,J＝12.0Hz,12H),1.80-1.68(m,2H).
实施例47目标化合物026的合成
化合物026-1：
将中间体A2(300mg，2.01mmol)和2,4-二氯-5溴嘧啶(918mg，4.02mmol)溶于15mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.04g，8.04mmol)。反应液在80℃下反应过夜。待反应液冷却至室温，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得黄色固体520mg。LCMS：[M+H]+＝340.5。
化合物026-2：
将化合物026-1(150mg，0.44mmol)溶于3mL乙酸和3mL乙酸酐中，加入双氧水(2.47ml，2.82mmol)，反应液在60℃下反应1h。待反应液冷至室温，加入水稀释反应，有白色固体析出，过滤得白色固体130mg。LCMS：[M+H]+＝372.3。
化合物026：
将化合物026-2(130mg，0.36mmol)、中间体B5(143mg，0.54mmol)溶于5mL叔丁醇中，于搅拌下加入甲磺酸(138mg，1.44mmol)。反应液在85℃下反应过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩。向反应液中加入适量水，用二氯甲烷洗3次。取水相，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备柱反相色谱纯化得到白色固体18mg。LCMS：[M+H]+＝699.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.27(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),8.07-8.04(m,2H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.8Hz,2H),6.68(s,1H),3.75(s,3H),3.05(d,J＝6.4Hz,2H),2.64-2.54(m,3H),2.31(s,6H),2.04(s,3H),1.89-1.86(m,2H),1.58-1.56(m,2H).
实施例48目标化合物027的合成
化合物027-2：
将027-1(10.0g，45.6mmol)、异丙硫醇(3.7g，48mmol)、碳酸钾(12.0g，91mmol)加入150mL DMF中，反应液在室温下反应2小时。待反应完全，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得黄色固体12.0g。
化合物027-3：
将027-2(5.0g，18.2mmol)、氯化铵(9.6g，182mmol)、铁粉(6.0g，109mmol)加入50mL乙醇和10mL水中，在60℃下反应2小时。待反应完全，过滤，旋转蒸发仪上蒸除乙醇，剩余物加入水，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得棕色固体4.2g。
化合物027-4：
将化合物027-3(1.0g，4.1mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(2.0g，12.2mmol),N,N-二异丙基乙胺(1.6g，12.2mmol)溶于15mL甲醇中，在90℃反应过夜,待反应完全冷却，浓缩反应液，加入水，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩后硅胶柱纯化得淡黄色固体760mg。
化合物027-5：
将化合物027-4(380mg，1.0mmol)、四水过硼酸钠(770mg，5.0mmol)加入20mL乙酸中并在60℃下加热2h。待反应完全后，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液将其中和至碱性，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体410mg。
化合物027-6：
将化合物027-5(410mg，0.97mmol)，中间体B4(483mg，1.2mmol)，甲磺酸(576mg，6.0mmol)加入8mL叔丁醇中并在85℃下反应过夜。待反应完全后，将反应液浓缩并加入适量水，用饱和碳酸氢钠调pH至碱性后，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得棕色固体840mg，未进行纯化，直接进行下一步实验。
化合物027-7：
将化合物027-6(840mg,粗品)与氢氧化钾(1.3g，23.2mmol)加入15ml甲醇和5mL水中，溶液在85℃下反应48小时。待反应完全后，将反应液浓缩，向反应液中加入适量水，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体280mg。
化合物027：
在氮气氛围下，将化合物027-7(180mg，0.25mmol)，醋酸钯(11.5mg,0.05mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.0mg，0.05mmol)与叔丁醇钠(49.0mg,0.5mmol)加入10mL1,4-二氧六环中并在100℃下反应4小时。反应完成后冷却，将反应液浓缩，向反应液中加入适量水，再用二氯甲烷/甲醇(10：1)萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，经反相制备色谱纯化后得白色固体30.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.47(s,1H)，8.21(s,1H)，8.16(s,1H),7.81(s,1H),7.44(d,J＝12.0Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),6.62(s,1H),3.80(s,3H),3.31-3.19(m,3H),2.69-2.53(m,6H),2.47-2.27(m,5H),2.19(s,3H),1.88-1.78(m,2H),1.77-1.63(m,2H),1.12(d,J＝4.0Hz,6H)。
实施例49目标化合物028的合成
化合物028-2：
将028-1(10.0g，45.6mmol)、异丙硫醇(3.7g，48mmol)与碳酸钾(12.0g，91mmol)加入150mL DMF中，反应液在室温下反应2小时。待反应完全，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得黄色固体12.0g。
化合物028-3：
将028-2(5.0g，18.2mmol)、氯化铵(9.6g，182mmol)、铁粉(6.0g，109mmol)加入50mL乙醇和10mL水中，在60℃下反应2小时。反应液冷却后，过滤，浓缩，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得棕色固体4.2g。
化合物028-4：
将化合物028-3(1.0g，4.1mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(2.0g，12.2mmol)与N,N-二异丙基乙胺(1.6g，12.2mmol)溶于15mL乙醇中，在90℃反应过夜。反应液冷却后浓缩，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩后硅胶柱纯化得淡黄色固体760mg。
化合物028-5：
将化合物028-4(380mg，1.0mmol)、四水合过硼酸钠(770mg，5.0mmol)加入20mL乙酸中，溶液在60℃下加热2小时。待反应完全后，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液将溶液中和至碱性，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化得淡黄色固体410mg。
化合物028-6：
将化合物028-5(410mg，0.97mmol)，中间体B4(483mg，1.2mmol)与甲磺酸(576mg，6.0mmol)加入8mL叔丁醇中并在85℃下反应过夜。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液将反应液调至碱性，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得棕色固体840mg，未进行纯化，直接进行下一步反应。
化合物028-7：
将化合物028-6(840mg,粗品)与氢氧化钾(1.3g，23.2mmol)加入15mL甲醇和5mL水中并在85℃下反应48小时。待反应完全后，将溶液浓缩，向反应液中加入适量水，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体280mg。
化合物028：
将化合物028-7(200mg，0.30mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg,0.60mmol),1-羟基苯并三唑(81mg,0.6mmol)加入10mL DMF中，然后滴加入N,N-二异丙基乙胺(155mg，1.2mmol)，混合液在室温下反应过夜，反应完成后，将反应液浓缩，向反应液中加入适量水，再用二氯甲烷/甲醇(10：1)萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得粗品，再反相制备色谱纯化得白色固体46mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.77(s,1H)，8.71(s,1H)，8.22(s,1H),8.00(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H)，7.32(d,J＝8.0Hz,1H)，6.37(s,1H),3.61(s,1H),3.29-3.21(m,1H),3.07(d,J＝12.0Hz,2H),2.65-2.54(m,1H),2.47-2.25(m,5H),2.21(s,3H),1.84(d,J＝8.0Hz,2H),1.67-1.53(m,2H),0.97(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例50目标化合物029的合成
化合物029：
将中间体C4(50mg,0.123mmol)，中间体B1(40mg,0.123mmol)与一水合对甲苯磺酸(35mg,0.185mmol)溶于正丁醇(1.2mL)中，在120℃下搅拌16小时。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，所得粗产物用乙腈打浆得到白色固体化合物029(20.1mg，收率24％)。MS m/z(ESI):690.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.20-8.16(m,2H),7.89(s,1H),7.34(s,1H),7.22-7.17(m,2H),6.59(s,1H),3.83(s,3H),3.45-3.42(m,2H),3.15-3.11(m,2H),3.02-2.98(m,2H),2.68-2.46(m,12H),2.39-2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.11(s,3H),1.96-1.93(m,2H),1.75-1.67(m,2H)。
实施例51目标化合物030的合成
化合物030：
将中间体C6(60mg,0.17mmol)，中间体B1(53mg,0.17mmol)和一水合对甲苯磺酸(48mg,0.26mmol)溶于正丁醇(3mL)中，在120℃下搅拌过夜。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经反相柱色谱纯化得到黄色固体盐酸盐化合物030(24mg，收率23％)。MS m/z(ESI):644(M+H)+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.15(s,1H),7.42(dd,J＝11.2,6.2Hz,2H),7.26(s,1H),6.98(s,1H),3.84–3.37(m,18H),3.06–3.00(m,5H),2.49–2.41(m,6H),2.23(dd,J＝21.5,12.0Hz,2H),2.13(s,3H).
实施例52目标化合物031的合成
化合物031-1：
将中间体A5(4.0g,19.32mmol)溶于乙酸(60mL)中，在室温下滴加入溴素(3.9g,30.91mmol)的乙酸(20mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌3h，反应完成后，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应液，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到棕色油状化合物031-1(5.0g，收率91％)。MS m/z(ESI):286(M+H)+。
化合物031-2：
将化合物031-1(5.0g,17.48mmol)溶于浓盐酸(50mL)中，在110℃下搅拌3h。反应完成后，将反应液冷却至0℃，用氢氧化钠调节pH＝9-10，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到(3.1g，收率74％)浅黄色固体化合物031-2。MS m/z(ESI):244(M+H)+。
化合物031-3：
将化合物031-2(2.1g,8.64mmol)，氰化锌(1.5g,12.96mmol)，Pd2(dba)3(1.6g,1.73mmol)和X-phos(822mg,1.73mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，在150℃下微波反应50min。冷却至室温，过滤，乙醇淋洗，得到黄色固体化合物031-3(1.4g，收率85％)。MS m/z(ESI):191(M+H)+。
化合物031-4：
将化合物031-3(240mg,1.26mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(693mg,3.79mmol)和DIEA(213mg,1.65mmol)溶于乙醇(15mL)中，在80℃下搅拌24h。冷却至室温，过滤，乙醇淋洗，得到白色固体化合物031-4(110mg，收率26％)。MS m/z(ESI):337(M+H)+。
化合物031-5：
将化合物031-4(110mg,0.33mmol)和四水合过硼酸钠(252mg,1.64mmol)加入乙酸(4mL)中，溶液在60℃下加热2h。待反应完全后，减压去除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物031-5(15mg，收率13％)。MS m/z(ESI):369(M+H)+。
化合物031：
将化合物031-5(15mg,0.04mmol)，中间体B1(13mg,0.04mmol)和一水合对甲苯磺酸(11mg,0.06mmol)溶于正丁醇(0.5mL)中，在120℃下搅拌过夜。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色固体化合物031(7mg，收率27％)。MS m/z(ESI):651(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.63(s,1H),3.87(s,3H),3.52(dd,J＝7.5,4.9Hz,2H),3.29(t,J＝6.3Hz,2H),3.18(d,J＝11.5Hz,2H),3.10–2.47(m,12H),2.41(m,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),1.98(d,J＝11.6Hz,2H),1.82–1.68(m,2H)。
实施例53目标化合物032的合成
化合物032：
将中间体C5(160mg，0.34mmol)、中间体B1(109mg，0.34mmol)、对甲苯磺酸(98mg，0.52mmol)溶于5mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体90.0mg。
MS m/z(ESI)：750.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝12.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H),7.35(s,1H),6.60(s,1H),3.83(s,3H),3.46-3.40(m,2H),3.14(d,J＝8.0Hz,2H),3.05(t,J＝8.0Hz,2H),2.83-2.43(m,12H),2.41-2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.12(s,3H),1.95(d,J＝12.0Hz,2H),1.79-1.65(m,2H).
实施例54目标化合物033的合成
化合物033：
将中间体C7(120mg，0.28mmol)、中间体B1(89mg，0.28mmol)、对甲苯磺酸(80mg，0.42mmol)溶于5mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体80.0mg。MS m/z(ESI):706.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.70(d,J＝12.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.62(s,1H),3.86(s,3H),3.48-3.41(m,2H),3.17(d,J＝12.0Hz,2H),3.08(t,J＝4.0Hz,2H),2.80-2.45(m,12H),2.44-2.38(m,1H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H),1.82-1.67(m,2H)。
实施例55目标化合物034的合成
化合物034：
将中间体C8(119mg,0.28mmol)，中间体B1(89mg,0.28mmol)和一水合对甲苯磺酸(80mg,0.42mmol)溶于正丁醇(3mL)中，在120℃下搅拌过夜。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色固体化合物034(100mg，收率51％)。MS m/z(ESI):704(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.35(s,1H),6.96(s,1H),6.60(s,1H),3.86(s,3H),3.53–3.39(m,2H),3.17(d,J＝11.5Hz,2H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.59(m,12H),2.37(m,1H),2.34(s,3H),2.13(s,3H),1.95(d,J＝11.6Hz,2H),1.71(dt,J＝11.9,8.8Hz,2H).
实施例56目标化合物035的合成
化合物035：
将中间体C9(200mg,0.53mmol)，中间体B1(168mg,0.53mmol)和一水合对甲苯磺酸(150mg,0.79mmol)溶于正丁醇(6mL)中，在120℃下搅拌过夜。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色固体化合物035(50mg，收率14％)。MS m/z(ESI):662(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.34(s,1H),6.95(s,1H),6.61(s,1H),3.86(s,3H),3.44(dd,J＝7.6,5.0Hz,2H),3.15(d,J＝11.8Hz,2H),3.03(t,J＝6.3Hz,2H),2.96–2.43(m,12H),2.37(m,1H),2.34(s,3H),2.14(s,3H),1.95(d,J＝11.1Hz,2H),1.71(dt,J＝11.9,8.8Hz,2H).
实施例57目标化合物036的合成
化合物036-1:
将化合物B2-4(500mg，1.34mmol)溶于26mL甲醇中，加入钯碳100mg，用氢气置换两次，反应液在室温下反应3小时。结束后，将反应液过滤，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得浅红色固体185mg。
化合物036：
将中间体C3(130mg，0.37mmol)、化合物036-1(144mg，0.37mmol)、一水合对甲苯磺酸(107mg，0.56mmol)溶于5mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体60.0mg。MSm/z(ESI):698.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.42-7.23(m,4H),6.96(s,1H),3.95-3.42(m,18H),3.05-2.94(m,5H),2.43(d,J＝12.0Hz,2H),2.37-2.20(m,6H),1.17-1.04(m,2H),0.07(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例58目标化合物037的合成
化合物037：
将中间体C3(70mg，0.18mmol)、中间体B6(60mg，0.18mmol)、一水合对甲苯磺酸(52mg，0.27mmol)溶于3mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体20.0mg。MS m/z(ESI):686.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.42-7.23(m,4H),6.96(s,1H),3.89-3.35(m,18H),3.05-2.94(m,5H),2.43(d,J＝12.0Hz,2H),2.37-2.20(m,6H),0.83(t,J＝4.0Hz,3H).
实施例59目标化合物038的合成
化合物038：
将中间体C4(60mg,0.147mmol)，中间体B6(49mg,0.147mmol)和一水合对甲苯磺酸(42mg,0.221mmol)溶于正丁醇(1.5mL)中，在120℃下搅拌16小时。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，所得粗产物经制备反相色谱纯化得到白色固体化合物038(53.5mg，收率45％)。MSm/z(ESI):704.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.25(s,1H),7.39(s,1H),7.37(s,2H),7.04(s,1H),3.85-3.71(m,9H),3.65-3.51(m,9H),3.06(s,3H),3.03-3.00(m,2H),2.51-2.27(m,8H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例60目标化合物039的合成
化合物039：
将中间体C5(70mg，0.15mmol)、中间体B6(50mg，0.15mmol)、一水合对甲苯磺酸(43mg，0.23mmol)溶于3mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体25.0mg。MS m/z(ESI):764.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.62(d,J＝12.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.65-3.05(m,15H),2.98-2.85(m,5H),2.37-2.18(m,6H),2.11-1.91(m,2H),0.81(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例61目标化合物040的合成
化合物040：
将中间体C6(46mg,0.13mmol)，中间体B6(42mg,0.13mmol)和一水合对甲苯磺酸(36mg,0.19mmol)溶于正丁醇(3mL)中，在120℃下搅拌过夜。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经反相柱色谱纯化得到黄色固体盐酸盐化合物040(30mg，收率36％)。MS m/z(ESI):658(M+H)+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.36(dd,J＝11.2,6.2Hz,2H),7.32(s,1H),6.96(s,1H),3.81-3.56(m,18H),3.02-2.97(m,5H),2.42-2.40(m,6H),2.22(dd,J＝20.9,11.8Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例62目标化合物041的合成
化合物041:
将中间体C7(60mg，0.14mmol)、中间体B6(47mg，0.15mmol)、一水合对甲苯磺酸(41mg，0.21mmol)溶于3mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体23.0mg。MS m/z(ESI):720.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),3.70(s,3H),3.65-3.10(m,15H),3.01-2.84(m,5H),2.40-2.20(m,6H),2.20-1.96(m,2H),0.82(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例63目标化合物042的合成
化合物042：
将中间体C8(60mg，0.14mmol)、中间体B6(47mg，0.14mmol)、一水合对甲苯磺酸(41mg，0.21mmol)溶于3mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体21.0mg。MS m/z(ESI):718.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.33(s,1H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),6.86(s,1H),3.70(s,3H),3.65-3.33(m,12H),3.26(t,J＝12.0Hz,3H),2.97-2.86(m,5H),2.41-2.19(m,6H),2.15-1.99(m,2H),0.82(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例64目标化合物043的合成
化合物043：
将中间体C9(60mg，0.16mmol)、中间体B6(53mg，0.16mmol)、对甲苯磺酸(46mg，0.24mmol)溶于3mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体23.0mg。MS m/z(ESI):674.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.15(s,1H),7.43(s,1H),7.39(s,1H),7.37(s,1H),7.07(s,1H),3.70(s,3H),3.65-3.25(m,15H),3.05-2.96(m,5H),2.41-2.19(m,6H),2.15-1.99(m,2H),0.90(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例65目标化合物044的合成
化合物044：
将中间体C8(60mg，0.14mmol)、中间体B5(37mg，0.14mmol)、一水合对甲苯磺酸(41mg，0.21mmol)溶于3mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体25.0mg。MS m/z(ESI):649.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.21-8.18(m,1H),7.47(s,1H),7.35-7.31(m,1H),7.04(s,1H),3.80(s,3H),3.74-3.54(m,7H),3.02-2.85(m,8H),2.45-2.33(m,6H),2.11(s,3H)。
实施例66目标化合物045的合成
化合物045-1：
将化合物B6-2(1.5g,6.00mmol)，4-二甲氨基哌啶(806mg,6.30mmol)和碳酸钾(1.1g,7.80mmol)溶于DMF(20mL)中，在氮气保护下80℃搅拌2个小时。待反应完全，将反应液倒入水中稀释，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得黄色油状化合物045-1(1.4g，收率65％)。MS m/z(ESI):358(M+H)+。
化合物045-2：
将化合物045-1(1.4g,3.91mmol)，三丁基乙烯基锡(2.5g,7.82mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(274mg,0.39mmol)，溴化亚铜(168mg,1.17mmol)和三苯基膦(307mg,1.17mmol)溶于甲苯(30mL)中，在氮气保护下110℃搅拌过夜。待反应完全后，减压去除溶剂，用二氯甲烷稀释残余物，饱和氟化钾溶液萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得到黄色油状化合物045-2(1.1g，收率92％)。MS m/z(ESI):306(M+H)+。
化合物045-3：
将化合物045-2(1.1g,3.61mmol)溶入甲醇(60mL)中，室温下加入10％湿钯碳(200mg)。反应体系用氢气置换三次，在常压下室温搅拌过夜。反应完毕后反应液过滤，滤液浓缩，得到棕色油状化合物045-3(900mg，收率90％)，并直接用于下步反应。MS m/z(ESI):278(M+H)+。
化合物045：
将化合物045-3(33mg,0.12mmol)，中间体C8(50mg,0.12mmol)和一水合对甲苯磺酸(34mg,0.18mmol)溶于正丁醇(2mL)中，在120℃下搅拌过夜。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经反相柱色谱纯化得到黄色固体盐酸盐化合物045(25mg，收率32％)。MS m/z(ESI):663(M+H)+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.25(s,1H),7.40(d,J＝10.8Hz,3H),7.10(s,1H),3.82(s,3H),3.79–3.70(m,5H),3.57(dd,J＝7.4,4.4Hz,2H),3.00(d,J＝5.5Hz,2H),2.93(s,6H),2.51–2.21(m,8H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例67目标化合物046的合成
化合物046：
将中间体(60mg，0.14mmol)、2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺(43.2mg，0.14mmol)(合成同中间体B1，起始原料为间氟苯酚)、对甲苯磺酸(41mg，0.21mmol)溶于3mL正丁醇中，反应液在120℃下加热过夜。结束后，待反应液冷至室温，浓缩，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调至10～11，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，干燥，浓缩，制备柱反相柱色谱纯化得到白色固体25.0mg。MS m/z(ESI):692.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.15-7.99(m,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),7.25-7.08(m,1H),6.96(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.65-3.20(m,15H),2.94(s,3H),2.90-2.76(m,2H),2.43(d,J＝12.0Hz,2H)2.27-1.95(m,4H).
实施例68目标化合物047的合成
化合物047-2：
将化合物047-1(1.0g,4.86mmol)，1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(936mg,5.11mmol)和碳酸钾(872mg,6.32mmol)溶于DMF(20mL)中，在氮气保护下80℃搅拌2个小时。待反应完全，将反应液倒入水中稀释，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得黄色固体化合物047-2(1.8g，收率100％)。MS m/z(ESI):369(M+H)+。
化合物047-3：
将化合物047-2(1.8g，4.86mmol)、铁粉(1.4g，24.30mmol)和氯化铵(2.6g，48.60mmol)加入乙醇(5mL)和水(15mL)中，在氮气保护下80℃搅拌2小时。待反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到灰色固体化合物047-3(1.2g，收率73％)。MS m/z(ESI):339(M+H)+。
化合物047：
将化合物047-3(40mg,0.12mmol)，中间体C8(50mg,0.12mmol)和一水合对甲苯磺酸(34mg,0.18mmol)溶于正丁醇(2mL)中，在120℃下搅拌过夜。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，经反相柱色谱纯化得到黄色固体盐酸盐化合物047(16mg，收率19％)。MS m/z(ESI):724(M+H)+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.19(s,1H),7.27(d,J＝17.9Hz,3H),6.76(s,1H),4.00–3.49(m,18H),3.05(s,3H),2.96–2.84(m,4H),2.35–2.28(m,4H),1.99(dd,J＝20.2,10.8Hz,2H).
实施例69目标化合物048的合成
化合物048-2：
将化合物048-1(2.5g,14.27mmol)溶于60mL的DMF中，然后加入碳酸钾(5.92g,42.82mmol)。在室温条件下，将碘甲烷(3.04g,28.56mmol)缓慢地滴加入反应体系中，室温搅拌过夜。反应完毕后，反应液浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体048-2(2.11g，收率：78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.21(m,1H),7.66-7.61(m,1H),3.93(s,3H).
化合物048-3：
将048-2(1.0g，5.3mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.068g，5.8mmol)加入6mLDMSO中，并在90℃下反应1小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入60ml饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟，将固体过滤，干燥得到黄色固体048-3(1.75g，收率：94％)。MS m/z(ESI):353.2[M+H]+.
化合物048-4：
将化合物048-3(1.0g,2.84mmol)溶于甲醇中(100ml)，然后加入10％湿钯碳(450mg)，反应液在常压氢气下搅拌2小时。将反应液过滤，浓缩得到褐色油状化合物048-4(960mg，收率98％)。MS m/z(ESI):323.3[M+H]+.
化合物048：
将中间体C8(200mg,0.473mmol)，048-4(168mg,0.52mmol)和一水合对甲苯磺酸(135mg,0.71mmol)溶于正丁醇(5mL)中，在120℃下搅拌16小时。待反应完全后，将溶液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，所得粗产物用乙腈打浆得到白色固体化合物048(130mg，收率38％)。MS m/z(ESI):710.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.24-8.22(m,2H),7.95(d,J＝14.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.01(s,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.46-3.43(m,4H),3.04-3.01(m,2H),2.69-2.56(m,6H),2.51-2.37(m,7H),2.32(s,3H),1.94-1.74(s,4H)。
效果实施例1化合物对EGFR酶活性的抑制效果
实验方法：
用100％DMSO将待测化合物溶解为10mM储备溶液，在96孔板中第一个孔用DMSO将化合物稀释5倍，然后在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL系列稀释的化合物加入39μL的激酶缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20min。
(1)用1×的酶反应缓冲液配制准备2.5×EGFR(0.2nM)。向384反应板中每孔加入2μL激酶和1μL梯度浓度的化合物。用封板膜封住384反应板，1000g离心1分钟，室温放置10分钟。
(2)用1×的酶反应缓冲液配制2.5×TK-substrate-biotin(2.5μM)和2.5×ATP(EGFR，5μM)，混匀，向384反应板中加入2μL TK-substrate-biotin/ATP混合液。
(3)用封板膜封住384反应板，1000g离心30秒，22℃，反应40分钟，待测化合物在试验体系中的终浓度为10000nM、2500nM、625nM、156.3nM、39.1nM、9.8nM、2.4nM、0.61nM、0.153nM和0.038nM。
(4)用HTRF检测缓冲液配制2×Sa-XL 665(125nM)和1×TK-antibady-Cryptate。
每孔加入5μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate的混合液，1000g离心30秒，室温反应1小时。
(5)用BioTek酶标仪读取TK-antibody-Cryptate在620nm处和Sa-XL 665在665nm处的荧光信号，计算每孔荧光信号的比值R。
其中，比值R表征激酶活性程度；A.U.表示荧光信号强度。
(6)根据不同浓度的R值通过曲线拟合得出化合物的IC50。
对比化合物000的合成参见WO2020/216371的化合物85(即TQB3804)。TQB3804：Osimertinib
表1目标化合物及对比化合物对激酶的抑制活性
效果实施例2目标化合物对EGFR突变细胞系及A431细胞系增殖的影响
细胞培养步骤：
Baf3-EGFR L858R T790M C797S细胞、Baf3-EGFR L858R T790M细胞、Baf3-EGFRd746-750 T790M C797S细胞均培养于1640培养基中，加1％青霉素-链霉素混合液、10％FBS、1％Glumax和2μg/mL Puromycin，置于37℃、5％CO2条件下培养。
A431细胞培养于DMEM培养基中，加1％青霉素-链霉素混合液、10％FBS、1％Glumax，置于37℃、5％CO2条件下培养。
化合物准备
目标化合物和对照化合物从10mM储备溶液开始3倍稀释10个浓度。
空白对照孔为细胞加0.1％DMSO，作为高读值对照孔。
阳性对照化合物浓度最高点加入细胞中，作为低读值对照孔。
使用Echo 665转移30nL梯度稀释的化合物到384细胞培养板中，1000rpm离心30s。
细胞铺板步骤：
细胞常规培养至细胞密度为80％-90％，数量达到要求时，收取细胞。
用对应的培养基重悬，计数，配制成Baf3-EGFR L858R T790M C797S细胞、Baf3-EGFR L858R T790M细胞、Baf3-EGFR d746-750 T790M C797S细胞悬液，以及A431细胞细胞悬液。
将细胞悬液加入384孔板，每孔30μL Baf3-EGFR L858R T790M C797S细胞、Baf3-EGFR L858R T790M细胞、Baf3-EGFR d746-750 T790M C797S细胞数量均为700个/孔，A431细胞数量800个/孔。
目标化合物终浓度：1000nM、333.33nM、111.11nM、37.04nM、12.35nM、4.12nM、1.37nM、0.46nM、0.15nM、0.05nM。置于37℃、5％CO2培养箱72小时。
CTG方法检测步骤：
每孔加30μL CTG试剂(Celltiter Glo试剂盒)，放置快速振荡器振荡2分钟，1000转离心1分钟，室温避光放置30分钟。
用Envision仪器读取化学发光信号值。
将化学发光信号值代入下列公式
计算出抑制率Y。
数据分析
用GraphPad Prism 8软件，将计算出的Y值代入以下非线性拟合公式：
来计算IC50(半数抑制浓度)。
其中，X为化合物浓度log值，Bottom是实验曲线拟合出的最小值，Top是实验曲线拟合出的最大值，Hillslope为实验曲线的斜率。
TQB3804的化合物即化合物000。
表2目标化合物对EGFR突变细胞系及A431细胞系增殖的影响
由上述效果实施例1和2可以看出本发明的目标化合物1～48对EGFR基因上出现C797S耐药突变均具有较好的抑制活性。

Claims (40)

1.一种通式(Ⅰ)所示的化合物，或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、水合物或其药学上可接受的盐，
其中，当A为S时，m＝0或2，n＝1；
当A为P时，m＝1，n＝2；
Y为N或CH；
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C；
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成未被取代的或1～3个R”取代的C6～C10的芳基或者含有1～2个选择N、O、S杂原子的5～6元杂芳基；
R1为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C10环烷氧基、硼酸基C1-C6烷基、硼酸基C2-C6烯基、硼酸基C2-C6炔基、硼酸基C3-C10环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C3-C10环烷基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羟基C3-C10环烷基、C1-C6烷胺基、C2-C6烯胺基、C2-C6炔胺基、C3-C10环烷胺基、C1-C6胺基C1-C6烷基、C1-C6胺基C2-C6烯基、C1-C6胺基C2-C6炔基、C1-C6胺基C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烯基、C1-C6烷氧基C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C3-C10环烷基、C1-C6醛基、C1-C6羰基、C1-C6羧基、R11ON＝CR11-、R11C(O)NR11-、未被取代或1～3个R”取代的C6～C10芳基、未被取代或者1～3个R”取代的含有1～3个选自N、O或S杂原子的C2～C8杂芳基、或者未被取代或1～3个R”取代的含有1～3个选自N、O或S杂原子的C2～C8杂环基；
各R2、R3、R4、R5独立为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C10环烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C3-C10环烷基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C2-C6炔基、羟基C3-C10环烷基、C1-C6烷胺基、C2-C6烯胺基、C2-C6炔胺基、C3-C10环烷胺基、C1-C6胺基C1-C6烷基、C1-C6胺基C2-C6烯基、C1-C6胺基C2-C6炔基、C1-C6胺基C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烯基、C1-C6烷氧基C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C3-C10环烷基、C1-C6醛基、C1-C6羰基、或C1-C6羧基；
或者R1和R3一起链接形成-NR11-或者-C(O)NR11-；
或者R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～3个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链；
RN1、RY1、RY2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、NH2C1-C6亚烷基、(C1-C6烷基)NH(C1-C6亚烷基)-、(C1-C6烷基)2N(C1-C6亚烷基)-或(RN2)2N-；RN2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、羟代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或(RN2)2N-是链接有1～10个R'的杂有1～3个N原子的5～7元杂烷环基；
或者RN1和RY1一起共价形成链接有1～3个R'的C1～C4烷链或C2～C4烯链；
各R'独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、NH2C1-C6亚烷基、(C1-C6烷基)NH(C1-C6亚烷基)-、(C1-C6烷基)2N(C1-C6亚烷基)-、或(C1-C6烷基)2N-；
或者同一环上的2个R'一起共价形成未被取代的或被1～3个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链；
其中，R11独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、羟基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基；
R”独立地为卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、NH2C1-C6亚烷基、(C1-C6烷基)NH-、(C1-C6烷基)2N-或、(C1-C6烷基)NH(C1-C6亚烷基)-、或(C1-C6烷基)2N(C1-C6亚烷基)-。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰa)，
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，
则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰb)，
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
当RN1和RY1一起形成链接有2个R'的C2烷链，
则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰc)，
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，
当Y为CH，RY2为(RN2)2N-时，通式(Ⅰc)形成如下通式(Ⅰd)
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，
当两个RN2同N一起形成链接有5个R'的杂有2个N原子的6元杂烷环，则通式(Ⅰd)形成通式(Ⅰe)，
7.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰc)形成如下通式(Ⅰf)，
8.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，
则通式(Ⅰc)形成如下通式(Ⅰg)，
9.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰd)形成如下通式(Ⅰh)，
10.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，
则通式(Ⅰd)形成如下通式(Ⅰi)，
11.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰe)形成如下通式(Ⅰj)，
12.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，
则通式(Ⅰe)形成如下通式(Ⅰk)
13.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
当R1和R3一起链接形成NR11时，
则通式(Ⅰb)形成如下通式(Ⅰl)
14.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
当R1和R3一起链接形成-C(O)NR11-时，
则通式(Ⅰb)形成如下通式(Ⅰm)
15.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，
当R1和R3一起链接形成-NR11-时，
则通式(Ⅰg)形成如下通式(Ⅰn)
。
16.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，
当R1和R3一起链接形成-C(O)NR11-时，
则通式(Ⅰg)形成如下通式(Ⅰo)
17.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，
当R1和R3一起链接形成-NR11-时，
则通式(Ⅰi)形成如下通式(Ⅰp)
18.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，
当R1和R3一起链接形成-C(O)NR11-时，
则通式(Ⅰi)形成如下通式(Ⅰq)
。
19.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，
当R1和R3一起链接形成-NR11-时，
则通式(Ⅰk)形成如下通式(Ⅰr)
20.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，
当R1和R3一起链接形成-C(O)NR11-时，
则通式(Ⅰk)形成如下通式(Ⅰs)
21.如权利要求1～12任一项所述的化合物，其特征在于，
R1为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、硼酸基C1-C4烷基、硼酸基C2-C4烯基、硼酸基C2-C4炔基、硼酸基C3-C8环烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基、C1-C4羧基、R11ON＝CR11-、R11C(O)NR11-、未被取代或1～2个R”取代的C6～C10芳基、未被取代或者1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C6杂芳基、或者未被取代或1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C6杂环基。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，
R1为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、硼酸基C1-C3烷基、硼酸基C2-C3烯基、硼酸基C2-C3炔基、硼酸基C3-C6环烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基、C1-C3羧基、R11ON＝CR11-、R11C(O)NR11-、未被取代或1～2个R”取代的C6芳基、未被取代或者1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C5杂芳基、或者未被取代或1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C5杂环基。
23.如权利要求1、3～6、8、10、12～20任一项所述的化合物，其特征在于，
各R2独立为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基或C1-C4羧基。
24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，
各R2独立为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基或C1-C3羧基。
25.如权利要求1、3～6、8、10、12任一项所述的化合物，其特征在于，
R3为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8 环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基或C1-C4羧基。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，
R3为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基或C1-C3羧基。
27.如权利要求1、3～6、8、10、12～20任一项所述的化合物，其特征在于，
R4为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基或C1-C4羧基；
或者R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～2个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链。
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，
R4为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基或C1-C3羧基；
或者R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～2个R”取代的C2～C3烷链或C2～C3烯链。
29.如权利要求1～20任一项所述的化合物，其特征在于，
R5为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、C3-C8环烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、卤代C3-C8环烷基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、羟基C2-C4炔基、羟基C3-C8环烷基、C1-C4烷胺基、C2-C4烯胺基、C2-C4炔胺基、C3-C8环烷胺基、C1-C4胺基C1-C4烷基、C1-C4胺基C2-C4烯基、C1-C4胺基C2-C4炔基、C1-C4胺基C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C2-C4炔基、C1-C4烷氧基C3-C8环烷基、C1-C4醛基、C1-C4羰基或C1-C4羧基。
30.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，
R5为H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯氧基、C2-C3炔氧基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C2-C3炔基、卤代C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、羟基C2-C3炔基、羟基C3-C6环烷基、C1-C3烷胺基、C2-C3烯胺基、C2-C3炔胺基、C3-C6环烷胺基、C1-C3胺基C1-C3烷基、C1-C3胺基C2-C3烯基、C1-C3胺基C2-C3炔基、C1-C3胺基C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C2-C3炔基、C1-C3烷氧基C3-C6环烷基、C1-C3醛基、C1-C3羰基或C1-C3羧基。
31.如权利要求1、3～6、8、10、12～20任一项所述的化合物，其特征在于，
R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～2个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链。
32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～2个R”取代的C2～C3烷链或C2～C3烯链。
33.如权利要求1～3、13～14任一项所述的化合物，其特征在于，
RN1、RY1、RY2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烯氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、NH2C1-C4亚烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷基)2N(C1-C4亚烷基)-或(RN2)2N-；RN2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C1-C4烷基、羟代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，或(RN2)2N-是链接有1～6个R'的杂有1～3个N原子的5～7元杂烷环基；
或者RN1和RY1一起共价形成链接有1～2个R'的C1～C3烷链或C2～C3烯链。
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，
RN1、RY1、RY2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烯氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烯氧基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、NH2C1-C3亚烷基、(C1-C3烷基)NH(C1-C3亚烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C1-C3亚烷基)-或(RN2)2N-；RN2独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、卤代C1-C3烷基、羟代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，或(RN2)2N-是链接有2～5个R'的杂有2个N原子的6元杂烷环基；
或者RN1和RY1一起共价形成链接有1～2个R'的C1～C2烷链或C2～C3烯链。
35.如权利要求1～20任一项所述的化合物，其特征在于，
各R'独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烯氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、NH2C1-C4亚烷基、(C1-C4烷基)NH(C1-C4亚烷基)-、(C1-C4烷基)2N(C1-C4亚烷基)-、或(C1-C4烷基)2N-；
或者同一环上的2个R'一起共价形成未被取代的或被1～2个R”取代的C1～C3烷链或C2～C3烯链；
R11独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4烯基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R”独立地为卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C2-C4烯基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烯氧基、羟基C1-C4烷基、羟基C2-C4烯基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、NH2C1-C4亚烷基、(C1-C4烷基)NH-、(C1-C4烷基)2N-或、(C1-C4烷基)NH(C1-C4亚烷基)-、或(C1-C4烷基)2N(C1-C4亚烷基)-。
36.如权利要求35所述的化合物，其特征在于，
各R'独立地为H、卤素、CN、OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烯氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烯氧基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、NH2C1-C3亚烷基、(C1-C3烷基)NH(C1-C3亚烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C1-C3亚烷基)-、或(C1-C3烷基)2N-；
或者同一环上的2个R'一起共价形成未被取代的或被1个R”取代的C1～C3烷链或C2～C3烯链；
R11独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烯基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基；
R”独立地为卤素、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烯氧基、卤代C1-C3烷基、卤代C2-C3烯基、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烯氧基、羟基C1-C3烷基、羟基C2-C3烯基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、NH2C1-C3亚烷基、(C1-C3烷基)NH-、(C1-C3烷基)2N-或、(C1-C3烷基)NH(C1-C3亚烷基)-、或(C1-C3烷基)2N(C1-C3亚烷基)-。
37.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
38.权利要求1所述的化合物在抗肺癌方面的应用。
39.如权利要求38所述的应用，其特征在于：所述应用为在制备抗肺癌的药物方面的应用。
40.权利要求1所述的化合物在抑制EGFR方面的应用。
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