CN116999386B - 一种含铜水凝胶及其在抑制细菌感染中的应用 - Google Patents
一种含铜水凝胶及其在抑制细菌感染中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含铜水凝胶及其在抑制细菌感染中的应用。本含铜水凝胶，组成如下：铜离子化合物、海藻酸钠和辅助溶剂，抑菌活性成分为铜离子化合物，通过金黄色葡萄球菌的抗菌活性试验，确定铜离子化合物具有较强的杀菌效果，对金黄色葡萄球菌杀菌时，其存活率小于0.001％，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)杀菌时，其存活率小于0.01％。使用小鼠金葡菌感染表皮创伤动物模型，我们将含铜水凝胶与市面上常用药物红霉素软膏和莫匹罗星软膏进行对比，发现含铜水凝胶的愈合能力和创面清除能力最强，并且铜离子化合物不属于抗生素，不易产生耐药性。因此该含铜水凝胶在伤口感染方面具有极大的应用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，公开了一种含铜水凝胶及其在抑制细菌感染中的应用。
金黄色葡萄球菌隶属于葡萄球菌属，是革兰氏阳性菌代表，为一种常见的食源性致病微生物，是引起细菌性食物中毒和医院临床感染的重要病原菌之一。严重威胁食品安全和人体健康。金黄色葡萄球菌是临床上常见的毒性较强的细菌，自从上世纪40年代青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制，但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解β-内酰胺环，表现为对青霉素的耐药。科学家研究出一种新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年应用于临床后曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，可英国的Jevons就首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，MRSA菌落内细菌存在敏感和耐药两个亚群，即一株MRSA中只有一小部分细菌约10-4～10-7，对甲氧西林高度耐药，在50μg/ml甲氧西林条件下尚能生存，而菌落中大多数细菌对甲氧西林敏感，在使用抗生素后的几小时内大量敏感菌被杀死，但少数耐药菌株却缓慢生长，在数小时后又迅速增殖，MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是临床上常见的毒性较强的细菌，已成为院内和社区感染的重要病原菌之一。目前对于金黄色葡萄球菌的防治国内外主要使用抗生素，但是由于抗生素的滥用，导致其耐药性增加和超级耐药菌的出现，因此迫切需要研发新型抑菌剂和探索新型抑菌产品。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种含铜水凝胶用于抑制细菌感染中的应用，其具有良好的杀灭作用，并且能够保持皮肤湿润、无刺激、不易产生耐药性，揭示了铜离子化合物的药物可用来治疗包括MRSA在内的金黄色葡萄球菌感染。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种含铜水凝胶，包括，
以铜离子化合物、海藻酸钠、辅助溶剂为原料制备得到含铜水凝胶。
优选的，所述铜离子化合物来自硫酸铜、葡萄糖酸铜、碘化亚铜、柠檬酸铜和叶绿素铜钠中的任意一种。
优选的，所述含铜水凝胶中铜离子的浓度为16-256μM。
优选的，所述辅助溶剂采用水或二甲基亚砜。
优选的，所述含铜水凝胶的具体制备过程为：
S1:将铜离子化合物溶于辅助溶剂中，制成混合溶液A；
S2:在混合溶液A中加入海藻酸钠，搅拌均匀得到含铜水凝胶半成品；
S3:将含铜水凝胶半成品过滤，无菌灌装后制成得到含铜水凝胶。
优选的，所述海藻酸钠的添加量为混合溶液A质量的2％。
优选的，所述S3中的含铜水凝胶半成品用有机系滤膜过滤。
一种含铜水凝胶用于抑制细菌感染中的应用，包括，将含铜水凝胶用于在制备治疗由金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的细菌感染的产品中的应用。
优选的，所述细菌感染为表皮感染，所述细菌感染为金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的表皮创伤感染。
优选的，所述含铜水凝胶对金黄色葡萄球菌杀菌时，其存活率小于0.001％。
优选的，所述含铜水凝胶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌杀菌时，其存活率小于0.01％。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明公开了一种含铜水凝胶用于抑制细菌感染中的应用，将以含铜离子化合物、海藻酸钠、辅助溶剂A为原料制备制备得到含铜凝胶，将铜离子用于金黄色葡萄球菌的抗菌活性试验，显示出较强的杀菌效果，对其具有良好的杀灭作用，并且能够保持皮肤湿润、无刺激、不易产生耐药性，揭示了铜离子化合物的药物可用来治疗包括MRSA在内的金黄色葡萄球菌感染，本发明的一种含铜水凝胶剂制备方法简单，并且以凝胶剂形式给药，方便使用，给药均匀，起效迅速。同时添加了保湿剂海藻酸钠，有益于皮肤的滋润和修复。
进一步，本发明提供一种含铜水凝胶剂对于金黄色葡萄球菌的标准菌株和耐药性菌株均具有高效的杀菌效果，对金黄色葡萄球菌杀菌时，其存活率小于0.001％，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)杀菌时，其存活率小于0.01％，将含铜离子凝胶用于治疗金黄色葡萄球菌等细菌感染，表明铜离子可以为解决当前的抗生素危机提供新策略。
附图说明
图1为五种铜离子化合物对金黄色葡萄球菌的抑菌结果示意图，(A)为硫酸铜杀菌效果示意图；(B)为葡萄糖酸铜杀菌效果示意图(B)；(C)为柠檬酸铜杀菌效果示意图；(D)为碘化亚铜杀菌效果示意图(D)；(E)为叶绿素铜钠杀菌效果示意图。
图2为实施例中硫酸铜的抑菌结果示意图，(A)为硫酸铜对金黄色葡萄球菌ATCC6538的抑菌结果示意图；(B)为硫酸铜对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑菌结果示意图。
图3为实施例中硫酸铜处理后金黄色葡萄球菌的效果图，(A)为硫酸铜处理后金黄色葡萄球菌ATCC 6538的倒置荧光显微镜图；(B)为硫酸铜处理后金黄色葡萄球菌ATCC6538的流式细胞图；
图4为硫酸铜处理后金黄色葡萄球菌场发射扫描电镜(SEM)示意图。
图5为实施例1和实施例2杀菌效果示意图。
图6为水凝胶处理5天后小鼠伤口愈合大体图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
一种含铜水凝胶，包括以下步骤：
S1:将硫酸铜溶于辅助溶剂，辅助溶剂可选用水，制成混合溶液A。
S2:在混合溶液A中加入海藻酸钠,搅拌均匀得到含铜水凝胶半成品，海藻酸钠的添加量为混合溶液质量的2％。
S3:将一种含铜水凝胶半成品无菌灌装后制成一种含铜水凝胶成品。
所述一种含铜水凝胶用于抑制细菌感染中的应用。
实施例2
一种含铜水凝胶，包括以下步骤：
S1:将葡萄糖酸铜溶于辅助溶剂，辅助溶剂可选用水，制成混合溶液A。
S2:在混合溶液A中加入海藻酸钠，搅拌均匀得到含铜水凝胶半成品，海藻酸钠的添加量为混合溶液质量的2％。
S3:将一种含铜水凝胶半成品无菌灌装后制成一种含铜水凝胶成品。
所述一种含铜水凝胶用于抑制细菌感染中的应用。
实施例3
一种含铜水凝胶，包括以下步骤：
S1:将碘化亚铜溶于辅助溶剂，辅助溶剂可选用水，制成混合溶液A。
S2:在混合溶液A中加入海藻酸钠,搅拌均匀得到含铜水凝胶半成品，海藻酸钠的添加量为混合溶液质量的2％。
S3:将一种含铜水凝胶半成品无菌灌装后制成一种含铜水凝胶成品。
所述一种含铜水凝胶用于抑制细菌感染中的应用。
实施例4
一种含铜水凝胶，包括以下步骤：
S1:将柠檬酸铜溶于辅助溶剂，辅助溶剂可选用水，制成混合溶液A。
S2:在混合溶液A中加入海藻酸钠,搅拌均匀得到含铜水凝胶半成品，海藻酸钠的添加量为混合溶液A质量的2％。
S3:将一种含铜水凝胶半成品无菌灌装后制成一种含铜水凝胶成品。
所述一种含铜水凝胶用于抑制细菌感染中的应用。
实施例5
一种含铜水凝胶，包括以下步骤：
S1:将叶绿素铜钠溶于辅助溶剂，辅助溶剂可选用二甲基亚砜，制成混合溶液A。
S2:在混合溶液A中加入海藻酸钠，搅拌均匀得到含铜水凝胶半成品，海藻酸钠的添加量为混合溶液质量的2％。
S3:将一种含铜水凝胶半成品无菌灌装后制成一种含铜水凝胶成品。
所述一种含铜水凝胶用于抑制细菌感染中的应用。
实施例6
实施例6与实施例1的不同之处在于，铜离子的浓度为4μM；
实施例7
实施例7与实施例1的不同之处在于，铜离子的浓度为16μM；
实施例8
实施例8与实施例1的不同之处在于，铜离子的浓度为64μM；
实施例9
实施例9与实施例1的不同之处在于，铜离子的浓度为256μM；
为验证铜离子对金黄色葡萄球菌的抗菌活性，做以下试验：
1、分别配置5种铜离子化合物，包括：硫酸铜、葡萄糖酸铜、碘化亚铜、柠檬酸铜、叶绿素铜钠，药物处理3h后，准备108CFU/mL的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，用梯度滴板实验测定细菌菌落总数，探究铜离子对金黄色葡萄球菌的抑菌效果。
结果：通过图1A-E结果显示，在铜盐浓度在256μM及以下时，五种铜盐均能对金黄色葡萄球菌的杀菌率达到99.9％以上，表明铜离子在杀死金黄色葡萄球菌的进程中，起到重要的作用，特别是硫酸铜和葡萄糖酸铜的浓度在16μM时能够抑制几乎100％的金黄色葡萄球菌的生长。
2、配置杀菌效果较佳的硫酸铜溶液浓度分别为4μM，16μM，64μM，256μM。准备108CFU/mL的金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。用梯度滴板实验测定细菌菌落总数，探究铜离子对金黄色葡萄球菌标准菌株和MASA的最小杀菌浓度(MBC)。
结果：如图2结果显示，硫酸铜能不同程度的诱导图2A金黄色葡萄球菌标准菌株(ATCC 6538)和图2B耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)死亡，而且死亡程度呈现浓度依赖性。由杀菌结果可知硫酸铜对金黄色葡萄球菌标准菌株(ATCC 6538)的MBC值为16μM，在此浓度下，杀菌率可达到99.99％；硫酸铜对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的MBC值为64μM。
因此铜离子化合物具备很好的杀菌应用前景，可以对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药性。
3、为了进一步排除铜离子诱导金黄色葡萄球菌产生VBNC(可活不可培养)的可能，配置装载PI探针的硫酸铜处理组和对照组，通过倒置荧光显微镜术和流式细胞术观测。
结果：如图3B所示，硫酸铜组与对照组相比出现明显的向右偏移，并呈现出剂量依赖性。图3A中荧光显微镜结果于流失结果一致。以上结果进一步排除了铜离子导致金黄色葡萄球菌VBNC的可能性，验证了其杀菌效果。
4、通过场发射扫描电镜(SEM)对硫酸铜处理后的金黄色葡萄球菌的表型结构进行分析
结果：在浓度为4μM和16μM硫酸铜处理3h后，金黄色葡萄球菌形态如图4所示。硫酸铜浓度达到1/4MBC时，细菌明显变小、表面有褶皱出现。浓度达到MBC时，细菌出现明显的膜穿孔现象。这表明硫酸铜的引入会破坏金黄色葡萄球菌的形态，并且随着硫酸铜浓度的增加而加剧破坏的程度，而基本的形态结构是细胞发挥正常功能的基础。
5、为了验证本发明的含铜水凝胶的性能，特对实施例1和实施例2进行了抗菌活性分析：准备108CFU/mL的金黄色葡萄球菌，分别取实施例1和实施例2凝胶溶液进行处理，用梯度滴板实验测定细菌菌落总数，探究实施例1和实施例2分别对金黄色葡萄球菌的抑菌效果。
结果：图5分别显示了实例1(A)，2(B)具有良好的杀菌效果，杀菌率均为99.9％以上，具有很好的抑菌应用前景。
6、为了验证本发明的含铜水凝胶的性能，特对实施例9进行以下动物学试验，以进一步说明其效果：
(1)金黄色葡萄球菌悬浮液的准备
MRSA(来自中科院)过夜菌转接(1:200)，长至OD600＝0.3，收集1×108～1×1010CFU/mL，脱去培养基重悬于生理盐水中，备用。
(2)构建小鼠金葡菌感染表皮创伤动物模型
小鼠准备：30只，KM小鼠，7周龄左右，雄性。
模型构建：
a.麻醉：每只小鼠腹腔内注射0.003mL/kg的水合氯醛用于麻醉，约3～5分钟观察小鼠呼吸状态与心脏跳动频率(呼吸节奏变缓，心跳频率下降)来判断小鼠麻醉是否成功；
b.背部创伤切口：脱毛膏对小鼠背部脱毛处理，用盐水纱布刮擦背部，75％乙醇擦拭小鼠背部。在每只小鼠的背部皮肤上创建一个全层伤口(10mm×10mm)，直到皮下组织的深处，并保持开放，造成小鼠背部皮肤损伤缺失；
c.接菌：对准小鼠背部创伤表面，滴加两滴制备好的金黄色葡萄球菌悬浮液(108CFU/mL，每滴50μL，共100μL)，并用无菌纱布进行伤口包扎；
d.感染：接种处理48h后，观察小鼠伤口表面的脓肿情况；
(3)动物分组及给药
a.分组：小鼠金葡菌感染表皮创伤动物模型构建成功后，对其进行分组给药处理分成6组，每组6只，即：
空白组(6只)：小鼠背部有创伤口，但是不接种细菌，对伤口滴加无菌生理盐水，共100μL；
模型组(6只)：构建好的小鼠模型，不加药处理，对伤口滴加100μL无菌生理盐水；
红霉素软膏处理组(6只)：构建好的小鼠模型，对伤口用红霉素软膏涂抹，共100μL，进行处理，再进行装载实施例1的水凝胶处理，共1mL；
莫匹罗星软膏处理组(6只)：构建好的小鼠模型，对其伤口用100μL莫匹罗星软膏进行处理；
海藻酸钠水凝胶组(6只)：构建好的小鼠模型，对其伤口用100μL海藻酸钠水凝胶处理；
含铜海藻酸钠水凝胶组(6只)：构建好的小鼠模型，对其伤口用100μL 256μM含铜海藻酸钠水凝胶处理；
b.给药：每组小鼠按照划分好的组别分别进行给药处理，每天两次，每次先用含有药物的生理盐水进行清洗，随后进行水凝胶上药处理，两次中间间隔10min，随后再次用无菌的纱布进行伤口包扎，共处理5d；
c.观察：试验期间每天给药前对每只小鼠伤口进行观察，记录。并每日拍照记录小鼠伤口愈合情况。
结果：金黄色葡萄球菌是一种常见的人类病原体，临床上以细菌感染最为常见。特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，可引起皮肤化脓性感染，严重危及生命。因此，评估CuSO4潜在应用前景的重要指标是MRSA细胞从创面上的巨大清除能力和促进创面愈合的能力。如图6所示，小鼠表皮感染模型观察到实施例9水凝胶处理组在第5天的伤口愈合能力优于其他组，未感染治疗组创面仍有少量脓汁。在其他5个MRSA感染组中，海藻酸钠水凝胶处理组和软膏组相比，实施例9含铜水凝胶有利于创面愈合，其创面未见脓血，且创伤面积小于在第0天的创伤面积，因此，含铜水凝胶在治疗伤口感染方面具有广泛的应用前景。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；凡本行业的普通技术人员均可按说明书附图所示和以上所述而顺畅地实施本发明；但是,凡熟悉本专业的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时,凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种含铜水凝胶用于制备治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的细菌感染的产品中的应用，其特征在于：以硫酸铜、海藻酸钠、辅助溶剂为原料制备得到所述含铜水凝胶，所述辅助溶剂采用水或二甲基亚砜；所述含铜水凝胶中铜离子的浓度为64-256μM；所述含铜水凝胶的具体制备过程为：
S1:将硫酸铜溶于辅助溶剂中，制成混合溶液A；
S2:在混合溶液A中加入海藻酸钠，搅拌均匀得到含铜水凝胶半成品；
S3:将含铜水凝胶半成品无菌灌装后制成得到含铜水凝胶；
所述海藻酸钠的添加量为混合溶液A质量的2％。
2.根据权利要求1所述的含铜水凝胶用于制备治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的细菌感染的产品中的应用，其特征在于，所述辅助溶剂采用水。
3.根据权利要求1所述的含铜水凝胶用于制备治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的细菌感染的产品中的应用，其特征在于，所述S3中的含铜水凝胶半成品用有机系滤膜过滤。
4.根据权利要求1所述的含铜水凝胶用于制备治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的细菌感染的产品中的应用，其特征在于，所述细菌感染为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的表皮创伤感染。
5.根据权利要求1所述的含铜水凝胶用于制备治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的细菌感染的产品中的应用，其特征在于，所述含铜水凝胶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌杀菌时，其存活率小于0.01％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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