TWI687229B - 具有協同作用之生醫材料及其製造方法 - Google Patents

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蔣羽晴
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Abstract

本發明揭示一種具有協同作用之生醫材料，其製造方法及包含此生醫材料之系統。此生醫材料包含一具有多級孔結構之生醫陶瓷載體，其中此生醫陶瓷載體至少含矽和氧成分；一奈米級銀顆粒限域於此多級孔結構，其中此多級孔結構包含一具有複數個介孔之孔壁及複數個巨孔，且此孔壁分隔此複數個巨孔；以及一生物活性劑，其中此生物活性劑限域於部分之此複數個介孔中或附著於此孔壁之一表面。本發明揭示的生醫材料位於一個包含一微生物及一親水性介質的系統中，經過一特定時間後產生協同作用且具有一小於或等於0.5的分率抑菌濃度指數(fractional inhibitory concentration index，FIC index)。

Description

具有協同作用之生醫材料及其製造方法
本發明係關於一生醫材料及其製造方法，尤其是一種位於一個包含一微生物及一親水性介質的系統中具有協同作用的生醫材料及其製造方法。
生物活性劑由於其生物毒性考量，必須限制添加與管控用量，讓既有的確效生物活性劑變得更安全為刻不容緩的議題。
多級孔氧化矽基材料是近10年才被提出極具潛力的載體材料，透過介孔(指孔徑約為2~50nm)材料製備技術，可以將氧化矽基材料製作成具高比表面積的介孔結構，使其具有可以攜帶藥物的特性。相較於高分子型藥物載體；其特殊的剛性孔壁以及表面親疏水可調控特性，使其具更高的結構強度、溫度以及酸鹼值耐受性、抗氧化等特性，為美國食藥署(FDA)認證的安全性生醫材料。
爰於上述，申請人有鑑於習知技術的缺點，提出本發明「具有協同作用之生醫材料，其製造方法及包含此生醫材料之系統」，以改善上述缺點。
為解決上述問題，本發明的目的是提供一種具有協同作用的生醫材料及其製造方法，係藉由載體材料包覆技術可以減少生物活性劑的使用量以降低生物活性劑因其穩定性不佳所造成的生物毒性。
本發明之一面向係提出一種位於包含一微生物及一親水性介質的一系統中具有協同作用的生醫材料，包含：一生醫陶瓷載體，此生醫陶瓷載體之成分至少包含矽及氧，且此生醫陶瓷載體具有一多級孔結構，其中此多級孔結構包含一孔壁及複數個巨孔，此孔壁分隔此複數個巨孔，且此孔壁具有複數個介孔；一奈米級銀顆粒，限域於此多級孔結構；以及一生物活性劑，限域於部分之此複數個介孔中，或附著於此孔壁之一表面；且此生醫材料位於此系統中具有小於或等於0.5之分率抑菌濃度指數(FIC index)。
本發明之另一面向係提出一種位於包含一微生物及一親水性介質的一系統中具有協同作用的生醫材料的製造方法，包含：提供並混合一生醫陶瓷載體的原料或其前驅物、一銀原料或其前驅物及一介孔模板形成劑，以形成一混合物，其中此生醫陶瓷載體的原料或前驅物至少包含矽及氧的成分；以此混合物形成此生醫陶瓷載體，其中此生醫陶瓷載體具有一多級孔結構，且一奈米級銀顆粒限域於此多級孔結構；提供一生物活性劑；以及使用包覆或吸附模式將此生物活性劑載入此生醫陶瓷載體；其中此多級孔結構包含一孔壁及複數個巨孔，此孔壁分隔此複數個巨孔，且此孔壁具有複數個介孔；且以此生醫材料的製造方法所製造獲得的生醫材料位於此系統中具有小於或等於0.5之分率抑菌濃度指數。
本發明之又一面向係提出一個包含一微生物及一親水性介質的系統，此微生物具有一第一數量A1菌落形成單位(CFU)，添加一生醫材料於此系統中且經過一特定時間後此微生物具有一第二數量A2 CFU，其中此生醫材料包含：一生醫陶瓷載體，此生醫陶瓷載體之成分至少包含矽及氧， 且此生醫陶瓷載體具有一多級孔結構，其中此多級孔結構包含一孔壁及複數個巨孔，此孔壁分隔此複數個巨孔，且此孔壁具有複數個介孔；一奈米級銀顆粒，限域於此多級孔結構；以及一生物活性劑，限域於部分之此複數個介孔中，或附著於此孔壁之一表面；且(A1-A2)/A1大於或等於0.5。
1:生醫材料
11:生醫陶瓷載體
111:多級孔結構
112:巨孔
113:孔壁
114:介孔
12:奈米級銀顆粒
13:生物活性劑
〔第1圖〕本發明實施例一的具有協同作用的生醫材料；其中(a)為其結構示意圖，(b)為其局部結構放大示意圖。
〔第2圖〕本發明實施例一的生醫材料等溫包覆模式流程圖。
〔第3圖〕本發明實施例一的生醫材料電子顯微鏡影像圖。
〔第4圖〕不同濃度的本發明實施例一生物活性劑於液態培養基中進行金黃色葡萄球菌ATCC 6538抑菌功效評估的時間抑菌曲線。
〔第5圖〕本發明實施例一的不同濃度生醫材料於液態培養基中進行金黃色葡萄球菌ATCC 6538抑菌功效評估的時間抑菌曲線。
〔第6圖〕本發明實施例一的不同濃度生醫材料於液態培養基中進行大腸桿菌ATCC 8739抑菌功效評估的時間抑菌曲線。
〔第7圖〕本發明實施例一的不同濃度生醫材料於液態培養基中進行綠膿桿菌ATCC 9027抑菌功效評估的時間抑菌曲線。
本發明實施例詳細描述如下，然而，除了此詳細描述外；本發明還可以廣泛地在其他的實施例施行。亦即，本發明的範圍不受已提出實施例的限制，而應以本發明提出的申請專利範圍為準。
實施例一
第1圖為本發明實施例一具有協同作用的生醫材料的結構示意圖。本實施例揭示關於一種具有協同作用的生醫材料；其中生醫材料包含一具有多級孔結構(hierarchically meso-macroporous structure)的生醫陶瓷載體。為了使本實施例之敘述更加詳盡與完備，可以參照第1~7圖，在此一併描述此生醫材料結構及其製造方法。本發明揭示一生醫材料1，此生醫材料包含一具有多級孔結構111的生醫陶瓷載體11，此生醫陶瓷載體11至少含矽和氧成分；此多級孔結構111由一孔壁113及複數個孔徑200~700μm巨孔112所組成，且孔壁113具有複數個孔徑2~20nm介孔114，孔壁113分隔複數個巨孔112；一奈米級銀顆粒12限域於此介孔114中；以及一生物活性劑13限域於部分的複數個介孔114中或附著於孔壁113的一表面，可以參照第1圖之(a)；其中第1圖之(b)為孔壁113的放大圖。此奈米級銀顆粒12的粒徑小於或等於10nm；其為具有抑制微生物成長或殺死微生物特性的金屬。此生物活性劑13可以選自抗微生物劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、抗炎劑、止痛劑、麻醉劑及組織再生劑的一種或多種組合。
室溫下本實施例的生醫材料，以生醫陶瓷載體11的Si：Ag莫耳比為99：1，奈米級銀顆粒12及生物活性劑13為異丙基甲基酚(isopropyl methylphenol，簡稱IPMP)的情況為例，位於一個包含微生物及親水性介質的環境或系統中具有協同作用。其中所含的奈米級銀顆粒具有主動緩釋放作用；即在1小時內主動釋放其銀離子至少2ppm的一濃度且持續釋放至少24小時；因此此奈米級銀顆粒在此生醫材料中具有抑制微生物成長或殺死微生物的功效。其中所含的異丙基甲基酚作為抗菌劑、保存劑或防腐劑之用，其為無氣味的酚類合成物質，帶有部份收斂能力，具良好殺菌能力，並可以抑制產品氧化。目前化粧品法規中將異丙基甲基酚列為正面表列的廣效性抗菌 劑，大都用來替代Paraben苯類防腐劑，具有抗菌、抗痘的功效；其法規限量為0.1mg/mL。若商用產品中異丙基甲基酚含量太高時，對皮膚、黏膜等組織有一定刺激性或引起皮膚微血管經痙攣，甚至會經由皮膚吸收引發中毒，有致癌性。若利用等溫包覆模式將異丙基甲基酚限域於部分的複數個介孔114中或附著於孔壁113的一表面，可以發揮抑菌功效且減少使用者的不適感。協同作用是兩種或兩種以上的物質相互混合後，其總體效果大於每一種物質單獨使用的優點或小於每一種物質單獨使用的缺點的現象。因此本實施例生醫材料可以添加於化粧品等產品中；使用者使用這些產品不僅可以達到USP-51防腐效能試驗標準的抑菌功效，並減少其不適感，亦即具有協同作用。因此，本實施例生醫材料可以直接添加於市售的清潔毛髮或皮膚等個人護理產品。
本實施例提出一種具有協同作用的生醫材料之製造方法，包含形成一具有多級孔結構(hierarchically meso-macroporous structure)的載銀生醫陶瓷載體及將一生物活性劑利用等溫包覆模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中。形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體步驟包含提供並混合一組成此多級孔結構的矽和氧成分原料或其前驅物、一銀原料或其前驅物及一介孔模板形成劑，以形成一混合物；以溶膠-凝膠法(sol-gel technique)製備此混合物以形成一起始凝膠(gel)；提供一具有巨孔結構之立體支架模板；將此立體支架模板浸泡於此起始凝膠中至少一次；以及於溫度≧400℃熱處理以移除立體支架模板及介孔模板形成劑。其中，所述之矽的前驅物可以為四乙氧基矽烷(tetraethyl orthosilicate)；所述之銀的前驅物可以為硝酸銀(silver nitrate)；所述之介孔模板形成劑可以為pluronic F-127；所述之具有巨孔結構的立體支架模板可以為多孔生物體的天然海綿或人工合成多孔體，例如聚氨酯發泡體(polyurethane foam)或以3-D列印技術形成巨孔結構的聚乳酸 (polylactic acid)。其中，當組成生醫陶瓷載體成分的原料或其前驅物的莫耳數總和為M1及銀原料或其前驅物的莫耳數為Mmetal時，Mmetal為M1的0~10%。優選地，Mmetal為M1的1%。
生物活性劑異丙基甲基酚利用等溫包覆模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中，包含以下步驟：使用溶劑以最大溶解度溶解異丙基甲基酚並形成一溶液；其中溶劑種類選擇可以溶解異丙基甲基酚及能夠良好分散多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體，且具有一定程度揮發性為優選；在本實施例可以使用的有機溶劑例如甲醇或丙酮。將多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體加入此溶液中於室溫下混合攪拌至少24小時直至異丙基甲基酚充分滲入載銀生醫陶瓷載體的介孔中。再使用過濾、抽乾、減壓濃縮等方法去除溶劑，使異丙基甲基酚吸附於載銀生醫陶瓷載體的孔壁及成核成長於介孔中；例如本實施例於溫度25~50℃、壓力130~160hpa進行減壓濃縮去除溶劑；異丙基甲基酚吸附於孔壁及成核成長於介孔中需時約30分鐘，即為包覆完成的生醫材料。等溫包覆模式流程圖可以參照第2圖。
生物活性劑異丙基甲基酚也可以利用吸附模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中，包含以下步驟：將異丙基甲基酚與丙二醇(propylene glycol)混合形成一溶液；將多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體粉末加入一含蛋白質的溶劑中以成另一溶液，其中此載銀生醫陶瓷載體粉末濃度為2.5~20mg/mL，載銀生醫陶瓷載體粉末中的奈米銀於此溶液中產生緩釋放作用，且此含蛋白質的溶劑可以作為控制銀微粒尺寸的穩定劑，避免銀聚集作用而影響抗菌效力。將此二溶液混合，以吸附模式包覆；去除丙二醇，使異丙基甲基酚吸附於載銀生醫陶瓷載體的孔壁上及介孔中；即為包覆完成的生醫材料。本實施例的生物活性劑異丙基甲基酚為脂溶性物質；在另一實施例中，生物活性劑可以為水溶性物質。在另一實施例中，可以利用變溫或變化其他包覆模式將生 物活性劑包覆於此載銀生醫陶瓷載體中。
本實施例生醫材料的電子顯微鏡影像圖如第3圖所示：其中A區域為沒有包覆生物活性劑的介孔，孔洞直徑約為6~10nm；B區域為已包覆生物活性劑的介孔。
本實施例使用時間抑菌曲線(time-kill curve)來評估此具有協同作用的生醫材料的抑菌功效，分別以金黃色葡萄球菌ATCC 6538(簡稱S.aureus)、大腸桿菌ATCC 8739(簡稱E.coli)、綠膿桿菌ATCC 9027(簡稱P.aeruginosa)作為實驗菌株；此三株致病菌根據測試規範歐盟EP 5.1.3和美國藥典USP 51為不得檢出的菌株。首先將生物活性劑異丙基甲基酚兩倍序列稀釋培養於微生物培養基(Mueller-Hinton broth，簡稱MHB)，取200mL注入96孔微量盤中。待測菌液製備步驟為將實驗菌株分散在MHB中，以濁度0.5McFarland作為定量標準；實際菌量等同於109CFU/mL。接著，每個微量孔皆注入20mL的待測菌液，最後微量盤中實際細菌濃度為5x105CFU/mL。將96孔微量盤置於分光光度計(Infinite F50，TECAN)，每小時測量一次吸光值(OD600)，共24次，溫度固定36℃培養。記錄吸光值的變化，形成時間與細菌濃度動力學的曲線，稱為時間抑菌曲線，並依其可以找出最小抑菌濃度(minimum inhibition concentration，簡稱MIC)。分別添加0.02~0.35mg/mL不同濃度的本發明實施例一生物活性劑異丙基甲基酚於液態培養基中進行金黃色葡萄球菌ATCC 6538抑菌功效評估，實驗所得的時間抑菌曲線如第4圖所示；其中control(-)為無添加生物活性劑異丙基甲基酚，作為對照組用。由第4圖可以得知：吸光值(OD600)隨著生物活性劑異丙基甲基酚濃度增加(0.02~0.35mg/mL)而下降(0.4~0.1)，即抑制金黃色葡萄球菌ATCC 6538(簡稱S.aureus)功效隨之增強。當生物活性劑異丙基甲基酚濃度為0.02~0.08mg/mL時，其吸光值(OD600)與control(-)對照組的 吸光值(OD600)相差不大；當生物活性劑異丙基甲基酚濃度≧0.17mg/mL時，其吸光值(OD600)才有顯著的下降。礙於現有法規異丙基甲基酚濃度限量為0.1mg/mL，為達到其預定抑菌功效且減少使用者的不適感，本發明的生醫材料為可行的解決方案。
在另一實施例，提出一種具有協同作用的生醫材料，包含形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體(濃度分別為2.5、5、10、20mg/mL)Meso SiO2-Ag及將0.02mg/mL生物活性劑異丙基甲基酚利用吸附模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中；分別於液態培養基中進行金黃色葡萄球菌ATCC 6538、大腸桿菌ATCC 8739、綠膿桿菌ATCC 9027的抑菌功效評估。實驗所得的時間抑菌曲線如第5~7圖所示；其中control(-)為無添加本實施例生醫材料，作為對照組用。由第5圖可以得知：本實施例各組生醫材料吸光值(OD600)(0.3~0)與單獨添加0.02mg/mL生物活性劑異丙基甲基酚吸光值(OD600)(0.4)降低許多，顯示本實施例生醫材料具有協同作用；且吸光值(OD600)隨著含銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag濃度增加(2.5~20mg/mL)而下降(0.3~0)，即抑制金黃色葡萄球菌ATCC 6538(簡稱S.aureus)功效隨之增強。當載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag濃度為5mg/mL時，其吸光值(OD600)在18小時急速上升；當載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag濃度≧10mg/mL時，其吸光值(OD600)在24小時仍趨近於0。故本實施例具有協同作用的生醫材料包含形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體(濃度≧10mg/mL)Meso SiO2-Ag及將生物活性劑異丙基甲基酚(濃度≧0.02mg/mL)利用吸附模式包覆於此含銀生醫陶瓷載體中，可以有效抑制金黃色葡萄球菌ATCC 6538。由第6圖可以得知：本實施例各組生醫材料吸光值(OD600)(0.2~0)與單獨添加0.02mg/mL生物活性劑異丙基甲基酚吸光值(OD600)(0.3)降低許多，顯示本實施例生醫材料具有協同作用；且吸光值 (OD600)隨著載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag濃度增加(2.5~20mg/mL)而下降(0.2~0)，即抑制大腸桿菌ATCC 8739(簡稱E.coli)功效隨之增強。當載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag濃度為2.5mg/mL時，其吸光值(OD600)在11小時急速上升；當載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag濃度≧5mg/mL時，其吸光值(OD600)在24小時仍趨近於0。故本實施例具有協同作用的生醫材料包含形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體(濃度≧5mg/mL)Meso SiO2-Ag及將生物活性劑異丙基甲基酚(濃度≧0.02mg/mL)利用吸附模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中，可以有效抑制大腸桿菌ATCC 8739。由第7圖可以得知：本實施例各組生醫材料吸光值(OD600)(
Figure 107138393-A0305-02-0011-1
0)與單獨添加0.02mg/mL生物活性劑異丙基甲基酚吸光值(OD600)(0.1)低，顯示本實施例生醫材料具有協同作用；且吸光值(OD600)隨著載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag濃度增加(2.5~20mg/mL)而些微下降(
Figure 107138393-A0305-02-0011-2
0)，即抑制綠膿桿菌ATCC 9027(簡稱P.aeruginosa)功效隨之增強。當載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag濃度≧2.5mg/mL時，其吸光值(OD600)在24小時仍趨近於0。故本實施例具有協同作用的生醫材料包含形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體(濃度≧2.5mg/mL)Meso SiO2-Ag及將生物活性劑異丙基甲基酚(濃度≧0.02mg/mL)利用吸附模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中，可以有效抑制綠膿桿菌ATCC 9027。
另以分率抑菌濃度指數(fractional inhibitory concentration index，簡稱FIC index)作為本實施例生醫材料是否具有協同作用的參考指標。根據臨床與實驗室標準協會(CLSI)標準：當A、B二物質合併使用時，其FIC index值小於或等於0.5表示其有協同作用(synergisy)；FIC index值介於0.5~2表示其為無效性作用(indifference)；FIC index值大於2表示其為拮抗性作用(antagonism)。FIC index算式如下： FIC index=FICA+FICB；FICA=合併使用時A的MIC濃度/單獨使用時A的MIC濃度；FICB=合併使用時B的MIC濃度/單獨使用時B的MIC濃度；其中最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，簡稱MIC)是指經過24小時的培養，能使微生物的成長受到抑制並被觀察到的最小濃度。
由吸光值(OD600)判讀作為本實施例生醫材料對抗金黃色葡萄球菌ATCC 6538的抑制實驗依據；單獨使用異丙基甲基酚的MIC為0.17mg/mL；單獨使用多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag粉末萃取液的MIC為30mg/mL。當合併使用(即本實施例生醫材料)時，異丙基甲基酚的MIC濃度為0.02mg/mL；多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag粉末萃取液的MIC濃度為10mg/mL。經由FIC index算式計算得出0.451；其FIC index值小於0.5，表示本實施例生醫材料對抗金黃色葡萄球菌ATCC 6538具有協同作用。
由吸光值(OD600)判讀作為本實施例生醫材料對抗大腸桿菌ATCC 8739的抑制實驗依據；單獨使用異丙基甲基酚的MIC為0.17mg/mL；單獨使用多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag粉末萃取液的MIC為20mg/mL。當合併使用(即本實施例生醫材料)時，異丙基甲基酚的MIC濃度為0.02mg/mL；多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag粉末萃取液的MIC濃度為5mg/mL。經由FIC index算式計算得出0.368；其FIC index值小於0.5，表示本實施例生醫材料對抗大腸桿菌ATCC 8739具有協同作用。
由吸光值(OD600)判讀作為本實施例生醫材料對抗綠膿桿菌ATCC 9027的抑制實驗依據；單獨使用異丙基甲基酚的MIC為0.17mg/mL；單獨使用多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag粉末萃取液的MIC 為20mg/mL。當合併使用(即本實施例生醫材料)時，異丙基甲基酚的MIC濃度為0.02mg/mL；多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag粉末萃取液的MIC濃度為2.5mg/ml。經由FIC index算式計算得出0.243；其FIC index值小於0.5，表示本實施例生醫材料對抗綠膿桿菌ATCC 9027具有協同作用。
結論：本發明實施例一生醫材料為含矽、氧成分及奈米級銀顆粒的多級孔結構生醫陶瓷載體(濃度≧2.5mg/mL)包覆生物活性劑異丙基甲基酚(濃度≧0.02mg/mL)具有協同作用，可以大幅降低生物活性劑異丙基甲基酚的使用濃度，以達到其預定抑菌功效且減少使用者的不適感。其中，本實施例一生醫材料對於不同微生物的抑制功效為綠膿桿菌ATCC 9027最佳，大腸桿菌ATCC 8739次之，金黃色葡萄球菌ATCC 6538再次之。
實施例二
本發明實施例二具有協同作用的生醫材料的結構示意圖與第1圖類似。本實施例揭示關於一種具有協同作用的生醫材料；其中生醫材料包含一具有多級孔結構(hierarchically meso-macroporous structure)的生醫陶瓷載體，在此一併描述此生醫材料結構及其製造方法。室溫下本實施例的生醫材料，以生醫陶瓷載體11的Si：Ag莫耳比為99：1，奈米級銀顆粒12及生物活性劑13為吡啶硫酮鋅(zinc pyrithione，簡稱ZP)或酮康唑(ketoconazole)的情況為例，位於一個包含微生物及親水性介質的環境或系統中具有協同作用。其中所含的奈米級銀顆粒具有主動緩釋放作用；即在1小時內主動釋放其銀離子至少2ppm的一濃度且持續釋放至少24小時；因此此奈米級銀顆粒在此生醫材料中具有抑制微生物成長或殺死微生物的功效。其中所含的吡啶硫酮鋅或酮康唑為一種抗皮屑劑。
在季節更替或人體免疫力變差時，頭皮容易出現頭皮屑、頭皮 癢或脂漏性毛囊炎現象；皆因頭皮遭受痤瘡桿菌、皮屑芽孢菌或黴菌感染所造成。目前市面上對抗頭皮屑或治療脂漏性毛囊炎的產品大大多是添加吡啶硫酮鋅或酮康唑，雖吡啶硫酮鋅於洗髮用品中之含量以不超過1.5%為限，然而近年來有多項研究指出：吡啶硫酮鋅可能導致人類角質形成細胞和黑素細胞的熱休克並引起DNA損傷。酮康唑也是市售抗屑洗髮精的主要成分之一，具有抑菌和殺菌活性；但酮康唑具有較強的肝毒性及其他副作用，對一些較敏感或代謝較差的使用者而言並不適用。若利用包覆模式將吡啶硫酮鋅或酮康唑限域於部分的複數個介孔114中或附著於孔壁113的一表面，可以發揮抑菌功效且減少使用者的不適感。協同作用是兩種或兩種以上的物質相互混合後，其總體效果大於每一種物質單獨使用的優點或小於每一種物質單獨使用的缺點的現象。因此本實施例生醫材料可以添加於抗頭皮屑或治療脂漏性毛囊炎的產品中；使用者使用這些產品不僅可以達到抑制細菌及黴菌功效；所需達到MIC濃度下降，當降低其使用濃度後其細胞毒性亦降低，可以降低使用者的不適感，亦即具有協同作用。因此，本實施例生醫材料可以直接添加於清潔毛髮、皮膚之產品或供病患使用的護理用品。
本實施例提出一種具有協同作用的生醫材料之製造方法，包含形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體及將一生物活性劑利用吸附模式包覆於此含銀生醫陶瓷載體中；其中，形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體步驟與第實施例一相同。生物活性劑吡啶硫酮鋅或酮康唑利用吸附模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中，包含以下步驟：將至少一種抗皮屑劑(吡啶硫酮鋅或酮康唑)與丙二醇(propylene glycol)混合形成一溶液；將多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體粉末加入一含蛋白質的溶劑中以成另一溶液，其中此載銀生醫陶瓷載體粉末濃度為2.5~20mg/mL，載銀生醫陶瓷載體粉末中的奈米銀於此溶液中產生緩釋放作用，且此含蛋白質的溶劑可以作為控制 銀微粒尺寸的穩定劑，避免銀聚集作用而影響抗菌效力。將此二溶液混合，以吸附模式包覆；去除丙二醇，使吡啶硫酮鋅或酮康唑吸附於載銀生醫陶瓷載體的孔壁上及介孔中；即為包覆完成的生醫材料。本實施例的生物活性劑可以為脂溶性物質或水溶性物質。在另一實施例中，可以利用其他包覆模式將生物活性劑包覆於此載銀生醫陶瓷載體中。
在另一實施例，提出一種具有協同作用的生醫材料，包含形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體(濃度分別為2.5、5、10、20mg/mL)Meso SiO2-Ag及將0.06mg/mL生物活性劑吡啶硫酮鋅或酮康唑利用吸附模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中；分別於液態培養基中進行痤瘡桿菌、皮屑芽孢菌及黴菌的抑菌功效評估。由實驗結果得知：本實施例各組生醫材料吸光值(OD600)與單獨添加0.06mg/mL生物活性劑吡啶硫酮鋅或酮康唑吸光值降低許多，顯示本實施例生醫材料具有協同作用；且吸光值(OD600)隨著載銀生醫陶瓷載體Meso SiO2-Ag濃度增加(2.5~20mg/mL)而下降，即抑菌功效隨之增強。
結論：本發明實施例二生醫材料為含矽、氧成分及奈米級銀顆粒的多級孔結構生醫陶瓷載體(濃度≧10mg/mL)包覆生物活性劑吡啶硫酮鋅或酮康唑(濃度≧0.06mg/mL)具有協同作用，可以大幅降低生物活性劑吡啶硫酮鋅或酮康唑的使用濃度，以達到其預定抑菌功效且減少使用者的不適感。本發明實施例的生醫材料MIC濃度≦0.5倍的生物活性劑吡啶硫酮鋅或酮康唑的MIC濃度。
實施例三
本發明實施例三具有協同作用的生醫材料的結構示意圖與第1圖類似。本實施例揭示關於一種具有協同作用的生醫材料；其中生醫材料包含一具有多級孔結構(hierarchically meso-macroporous structure)的生醫陶 瓷載體，在此一併描述此生醫材料結構及其製造方法。室溫下本實施例的生醫材料，以生醫陶瓷載體11的Si：Ag莫耳比為99：1，奈米級銀顆粒12及生物活性劑13為硫酸慶大黴素(gentamicin sulfate，簡稱GS)的情況為例，位於一個包含微生物及親水性介質的環境或系統中具有協同作用。其中所含的奈米級銀顆粒具有主動緩釋放作用；即在1小時內主動釋放其銀離子至少2ppm的一濃度且持續釋放至少24小時；因此奈米級銀顆粒在此生醫材料中具有抑制微生物成長或殺死微生物的功效。其中所含的硫酸慶大黴素為一種氨基醣苷類廣譜抗生素，對多種革蘭陰性菌和陽性菌都具有抑菌和殺菌作用；尤其對綠膿桿菌、產氣桿菌、肺炎桿菌、沙門氏菌屬、大腸桿菌和變形桿菌等革蘭陰性菌作用較強。硫酸慶大黴素對內耳前庭及聽覺神經稍有毒性，若經過長期或高劑量的使用容易發生頭暈、目眩、耳嗚及聽覺喪失等症狀。另有研究報告指出：長期過量使用硫酸慶大黴素，由於血氮、非蛋白氮質及血清縮水肌氨酸的增加，或少尿症、圓柱尿及蛋白尿的發生，顯示腎功能明顯改變；腎功能已減退患者應避免長期過量使用。若利用吸附包覆模式將硫酸慶大黴素限域於部分的複數個介孔114中或附著於孔壁113的一表面，可以抑制致病菌，具有治療效果且可以降低其副作用。協同作用是兩種或兩種以上的物質相互混合後，其總體效果大於每一種物質單獨使用的優點或小於每一種物質單獨使用的缺點的現象。因此本實施例生醫材料可以添加於一藥物中；使用者使用這些藥物時可以達到抑制致病菌的功效並可以降低使用抗生素的副作用，亦即具有協同作用。因此，本實施例生醫材料可以直接添加於一包含抗生素的藥物中。
本實施例提出一種具有協同作用的生醫材料之製造方法，包含形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體及將一生物活性劑利用吸附模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中；其中，形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶 瓷載體步驟與實施例一相同。生物活性劑硫酸慶大黴素利用吸附模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中，包含以下步驟：將硫酸慶大黴素加入水中，配置成不同濃度的水溶液；再將多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體粉末分別加入此些水溶液中，室溫攪拌24小時，使硫酸慶大黴素吸附於載銀生醫陶瓷載體的孔壁表面及介孔中，使用過濾方法移除溶液中的水分；再將包覆完成的生醫材料置於烘箱乾燥，即可以得到本實施例的生醫材料。本實施例的生物活性劑硫酸慶大黴素為水溶性物質；在另一實施例，生物活性劑可以為脂溶性物質。在另一實施例，可以利用其他包覆模式將生物活性劑包覆於此載銀生醫陶瓷載體中。
在另一實施例，提出一種具有協同作用的生醫材料，包含形成一具有多級孔結構的載銀生醫陶瓷載體(濃度範圍0.31~10mg/mL)Meso SiO2-Ag及將生物活性劑硫酸慶大黴素(濃度範圍1.25~40μg/mL)利用吸附模式包覆於此載銀生醫陶瓷載體中。評估本實施例生醫材料的協同抑菌試驗係藉由棋盤格殺菌試驗(checkerboard test)以肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae 700623)作為實驗菌株。首先分別將硫酸慶大黴素稀釋到160μg/ml，使用微生物培養基(MHB)以兩倍序列稀釋方式橫向加入50μL硫酸慶大黴素到96孔微量盤中。兩倍序列稀釋六次，對K.pneumoniae 700623使用的抗生素濃度範圍為1.25~40μg/mL。使用以MHB萃取的載銀生醫陶瓷載體粉末，重複上述操作步驟，將其濃度稀釋到10mg/mL，使用MHB以兩倍序列稀釋方式縱向加入50μL萃取液到96孔微量盤中，接著兩倍序列稀釋六次，濃度範圍為0.31~10mg/mL。將菌液以濁度0.5Mcfarland作為定量標準(0.5Mcfarland=108CFU/mL)，接著稀釋菌液濃度至5x105CFU/mL，加入100μL的稀釋菌液至96孔微量盤中。最後將96孔微量盤置於37℃培養箱培養18~24小時，由吸光值(OD600)判定細菌的生長與否；判讀K. pneumoniae 700623在硫酸慶大黴素與載銀生醫陶瓷載體粉末萃取液不同濃度中單獨或合併使用的抑菌效果。
再以分率抑菌濃度指數(fractional inhibitory concentration index，簡稱FIC index)作為本實施例生醫材料是否具有協同作用的參考指標。由吸光值(OD600)判讀作為本實施例生醫材料對抗K.pneumoniae 700623的抑制實驗依據；單獨使用硫酸慶大黴素的MIC為40μg/mL；單獨使用載銀生醫陶瓷載體粉末萃取液的MIC為2.5mg/mL。當合併使用(即本實施例生醫材料)時，硫酸慶大黴素的MIC濃度為5μg/mL；載銀生醫陶瓷載體粉末萃取液的MIC濃度為0.63mg/mL。經由與實施例一揭示的相同FIC index算式計算得出0.377；其FIC index值小於0.5，表示本實施例生醫材料對抗K.pneumoniae 700623具有協同作用。在臨床上，MIC不僅可以確認抗生素對病人的有效用量；也可以用來評估抗生素的種類，以降低病人對抗生素耐藥性發生的風險。因此，應用MIC測定同種細菌菌株抑制50%(MIC50)及90%(MIC90)的藥物濃度，是另一種估計細菌菌株對抗生素敏感性的方法。
結論：本發明實施例三生醫材料為含矽、氧成分及奈米級銀顆粒的多級孔結構生醫陶瓷載體(濃度範圍0.31~10mg/mL)包覆硫酸慶大黴素(濃度範圍1.25~40μg/mL)具有協同作用，可以大幅降低生物活性劑硫酸慶大黴素使用濃度，以達到其預定抑制致病菌的功效和降低使用時的副作用。
實施例
1、一種位於包含一微生物及一親水性介質的一系統中具有協同作用的生醫材料，包含：一生醫陶瓷載體，此生醫陶瓷載體之成分至少包含矽及氧，且此生醫陶瓷載體具有一多級孔結構，其中此多級孔結構包含一孔壁及複數個巨孔，此孔壁分隔此複數個巨孔，且此孔壁具有複數個介孔； 一奈米級銀顆粒，限域於此多級孔結構；以及一生物活性劑，限域於部分之此複數個介孔中，或附著於此孔壁之一表面；且此生醫材料位於此系統中具有小於或等於0.5之分率抑菌濃度指數。
2、如實施例1所述的生醫材料，其中此生物活性劑單獨位於此系統中經過一特定時間t1後產生抗微生物作用並具有一數量A的最小抑菌濃度(MIC)，此奈米級銀顆粒限域於此多級孔結構的此生醫陶瓷載體單獨位於此系統中經過另一特定時間t2後產生抗微生物作用並具有一數量B的MIC；此生醫材料位於此系統中經過再一特定時間t3後產生抗微生物作用，其中此生物活性劑具有一數量C的MIC，此奈米級銀顆粒限域於此多級孔結構的此生醫陶瓷載體具有一數量D的MIC；其中t1、t2、t3大於0.5小時，C小於A，D小於B。
3、如實施例1~2所述的生醫材料，其中此矽的莫耳數為大於或等於70%之此生醫陶瓷載體之成分的莫耳數總和，此奈米級銀顆粒的莫耳數為小於或等於10%之此生醫陶瓷載體之成分的莫耳數總和。
4、如實施例1~3所述的生醫材料，其中此奈米級銀顆粒更限域於部分之此複數個介孔中或附著於此孔壁之一表面；且此奈米級銀顆粒的粒徑小於或等於10nm。
5、如實施例1~4所述的生醫材料，其中此生物活性劑選自抗微生物劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、抗炎劑、抗皮屑劑、止痛劑、麻醉劑及組織再生劑之一種或多種組合。
6、如實施例1~5所述的生醫材料，其中此複數個巨孔的孔徑為200~700μm，此複數個介孔的孔徑為2~20nm。
7、如實施例1~6所述的生醫材料，其中此生醫陶瓷載體之成分更包含磷、鈣或其組合。
8、如實施例1~7所述的生醫材料，其中此奈米級銀顆粒的莫耳數為等於1%之此生醫陶瓷載體之成分的莫耳數總和。
9、如實施例1~8所述的生醫材料，其中此親水性介質為生物體液、含水之溶液、酒精、人體血液、去離子水、微生物培養基或模擬體液；此系統為生物細胞、生物組織、生物器官、化粧品、藥物、醫療器具或生醫材料；其中此微生物為細菌、病毒、真菌或原生蟲。
10、一種位於包含一微生物及一親水性介質的一系統中具有協同作用的生醫材料的製造方法，包含：提供並混合一生醫陶瓷載體的原料或其前驅物、一銀原料或其前驅物及一介孔模板形成劑，以形成一混合物，其中此生醫陶瓷載體的原料或前驅物至少包含矽及氧的成分；以此混合物形成此生醫陶瓷載體，其中此生醫陶瓷載體具有一多級孔結構，且一奈米級銀顆粒限域於此多級孔結構；提供一生物活性劑；以及使用包覆或吸附模式將此生物活性劑載入此生醫陶瓷載體；其中此多級孔結構包含一孔壁及複數個巨孔，此孔壁分隔此複數個巨孔，且此孔壁具有複數個介孔；且以此生醫材料的製造方法所製造獲得的生醫材料位於此系統中具有小於或等於0.5之分率抑菌濃度指數。
11、如實施例10所述的生醫材料的製造方法，其中以此混合物形成此生醫陶瓷載體，更包含：以溶膠-凝膠法，使此混合物形成一起始凝膠；提供一立體支架模板，其中此立體支架模板具有一巨孔結構；將此立體支架模板浸泡於此起始凝膠中至少一次；以及於400℃以上之溫度對浸泡過此起始凝膠的立體支架模板進行熱處理，以移除此立體支架模板及此介孔模板形成劑。
12、如實施例10~11所述的生醫材料的製造方法，其中當此組成生醫陶瓷載體的原料或前驅物的莫耳數總和為M1、此含矽成分的生醫陶 瓷載體的原料或前驅物的莫耳數為MSi及此銀原料或其前驅物的莫耳數為Mmetal時，MSi至少為M1的70%，Mmetal為M1的小於或等於10%。
13、如實施例10~12所述的生醫材料的製造方法，其中使用包覆或吸附模式將此生物活性劑載入此生醫陶瓷載體，更包含：使此生物活性劑分散於一溶劑，以形成一溶液；將此生醫陶瓷載體加入此溶液中並均勻混合；以及去除此溶劑，以使此生物活性劑被包覆或被吸附於此多級孔結構。
14、如實施例10~13所述的生醫材料的製造方法，其中此孔壁由此組成生醫陶瓷載體的原料或其前驅物形成，此奈米級銀顆粒由此銀原料或其前驅物形成，及此奈米級銀顆粒限域於此複數個介孔至少其中之一，此奈米級銀顆粒的粒徑小於或等於10nm。
15、如實施例10~14所述的生醫材料的製造方法，其中此複數個巨孔的孔徑為200~700μm，此複數個介孔的孔徑為2~20nm。
16、如實施例10~15所述的生醫材料的製造方法，其中此立體支架模板為多孔生物體或人工合成多孔體，此多孔生物體為天然海綿，此人工合成多孔體為聚氨酯發泡體或聚乳酸巨孔結構體。
17、如實施例10~16所述的生醫材料的製造方法，其中此混合物更包含一穩定劑，係用以降低此銀原料或其前驅物產生聚集或氧化的機率。
18、如實施例10~17所述的生醫材料的製造方法，其中此生醫陶瓷載體的原料或其前驅物之成分更包含磷、鈣或其組合。
19、如實施例10~18所述的生醫材料的製造方法，其中Mmetal為M1的1%。
20、如實施例10~19所述的生醫材料的製造方法，其中此生物活性劑可以選自抗微生物劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、抗炎劑、抗皮屑劑、止 痛劑、麻醉劑及組織再生劑之一種或多種組合。
21、如實施例10~20所述的生醫材料的製造方法，其中此親水性介質為生物體液、含水之溶液、酒精、人體血液、去離子水、微生物培養基或模擬體液；此系統為生物細胞、生物組織、生物器官、化粧品、藥物、醫療器具或生醫材料；其中此微生物為細菌、病毒、真菌或原生蟲。
22、一個包含一微生物及一親水性介質的系統，此微生物具有一第一數量A1菌落形成單位(CFU)，添加一生醫材料於此系統中且經過一特定時間後此微生物具有一第二數量A2 CFU，其中此生醫材料包含：一生醫陶瓷載體，此生醫陶瓷載體之成分至少包含矽及氧，且此生醫陶瓷載體具有一多級孔結構，其中此多級孔結構包含一孔壁及複數個巨孔，此孔壁分隔此複數個巨孔，且此孔壁具有複數個介孔；一奈米級銀顆粒，限域於此多級孔結構；以及一生物活性劑，限域於部分之此複數個介孔中，或附著於此孔壁之一表面；且(A1-A2)/A1大於或等於0.5。
23、如實施例22所述的系統，其中此親水性介質為生物體液、含水之溶液、酒精、人體血液、去離子水、微生物培養基或模擬體液。
24、如實施例22~23所述的系統，其中此系統為生物細胞、生物組織、生物器官、化粧品、藥物、醫療器具或生醫材料。
25、如實施例22~24所述的系統，其中此微生物為細菌、病毒、真菌或原生蟲。
26、如實施例22~25所述的系統，其中此特定時間大於0.5小時。
雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範 圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
1:生醫材料
11:生醫陶瓷載體
12:奈米級銀顆粒
13:生物活性劑
111:多級孔結構
112:巨孔
113:孔壁
114:介孔

Claims (22)

  1. 一種具有協同作用的生醫材料，包含：一生醫陶瓷載體，該生醫陶瓷載體之成分至少包含矽及氧，且該生醫陶瓷載體具有一多級孔結構，其中該多級孔結構包含一孔壁及複數個巨孔，該孔壁分隔該複數個巨孔，且該孔壁具有複數個介孔，該複數個巨孔的孔徑為200~700μm，該複數個介孔的孔徑為2~20nm；一奈米級銀顆粒，限域於該多級孔結構，該奈米級銀顆粒的粒徑小於或等於10nm；以及一生物活性劑，限域於部分之該複數個介孔中，或附著於該孔壁之一表面，該生物活性劑為一抗菌劑、一抗皮屑劑或一抗生素；其中該矽成分的莫耳數為大於或等於70%之該生醫陶瓷載體之成分的莫耳數總和，該奈米級銀顆粒的莫耳數為小於或等於10%之該生醫陶瓷載體之成分的莫耳數總和。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的生醫材料，其中該生醫材料位於一包含一微生物及一親水性介質的系統中，具有小於或等於0.5之分率抑菌濃度指數；其中該生物活性劑單獨位於該系統中經過一特定時間t1後產生抗微生物作用並具有一數量A的最小抑菌濃度(MIC)，該奈米級銀顆粒限域於該多級孔結構的該生醫陶瓷載體單獨位於該系統中經過另一特定時間t2後產生抗微生物作用並具有一數量B的MIC；該生醫材料位於該系統中經過再一特定時間t3後產生抗微生物作用，其中該生物活性劑具有一數量C的MIC，該奈米級銀顆粒限域於該多級孔結構的該生醫陶瓷載體具有一數量D的MIC；其中t1、t2、t3大於0.5小時，C小於A，D小於B。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的生醫材料，其中該微生物具有一第一數量A1菌落形成單位(CFU)，添加該生醫材料於該系統中且經過一特 定時間後該微生物具有一第二數量A2 CFU，(A1-A2)/A1大於或等於0.5。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的生醫材料，其中該奈米級銀顆粒更限域於部分之該複數個介孔中，或附著於該孔壁之一表面。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的生醫材料，其中該親水性介質為生物體液、含水之溶液、酒精、人體血液、去離子水、微生物培養基或模擬體液。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的生醫材料，其中該系統為生物細胞、生物組織、生物器官、化粧品、藥物、醫療器具或生醫材料。
  7. 如申請專利範圍第3項所述的生醫材料，其中該特定時間大於0.5小時。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的生醫材料，其中該奈米級銀顆粒的莫耳數為等於1%之該生醫陶瓷載體之成分的莫耳數總和。
  9. 如申請專利範圍第3項所述的生醫材料，其中該微生物為細菌、病毒、真菌或原生蟲。
  10. 一種具有協同作用的生醫材料的製造方法，包含下列步驟：a.提供並混合一生醫陶瓷載體的原料或其前驅物、一銀原料或其前驅物及一介孔模板形成劑，以形成一混合物，其中該生醫陶瓷載體的原料或前驅物至少包含矽及氧的成分；b.以溶膠-凝膠法，使該混合物形成一起始凝膠；c.提供一立體支架模板，其中該立體支架模板具有一巨孔結構；d.將該立體支架模板浸泡於該起始凝膠中至少一次；e.於400℃以上之溫度對浸泡過該起始凝膠的立體支架模板進行熱處理，以移除該立體支架模板及該介孔模板形成劑；f.形成該生醫陶瓷載體，其中該生醫陶瓷載體具有一多級孔結構，且一奈 米級銀顆粒限域於該多級孔結構；g.提供一生物活性劑，該生物活性劑為一抗菌劑、一抗皮屑劑或一抗生素；h.使該生物活性劑分散於一溶劑，以形成一溶液；i.將該生醫陶瓷載體加入該溶液中並均勻混合；以及j.於25~50℃之溫度去除該溶劑，以使該生物活性劑被包覆或被吸附於該多級孔結構；其中該多級孔結構包含一孔壁及複數個巨孔，該孔壁分隔該複數個巨孔，且該孔壁具有複數個介孔。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的生醫材料的製造方法，其中當該生醫陶瓷載體的原料或前驅物的莫耳數總和為M1、該含矽成分的生醫陶瓷載體原料或其前驅物的莫耳數為MSi及該銀原料或其前驅物的莫耳數為Mmetal時，MSi至少為M1的70%，Mmetal為M1的小於或等於10%。
  12. 如申請專利範圍第10項所述的生醫材料的製造方法，其中該孔壁由該生醫陶瓷載體的原料或其前驅物形成，該奈米級銀顆粒由該銀原料或其前驅物形成，該奈米級銀顆粒限域於該複數個介孔中的至少之一，該奈米級銀顆粒的粒徑小於或等於10nm。
  13. 如申請專利範圍第10項所述的生醫材料的製造方法，其中該複數個巨孔的孔徑為200~700μm，該複數個介孔的孔徑為2~20nm。
  14. 如申請專利範圍第10項所述的生醫材料的製造方法，其中該立體支架模板為多孔生物體或人工合成多孔體，該多孔生物體為天然海綿，該人工合成多孔體為聚氨酯發泡體或聚乳酸巨孔結構體。
  15. 如申請專利範圍第11項所述的生醫材料的製造方法，其中Mmetal為M1的1%。
  16. 如申請專利範圍第10項所述的生醫材料的製造方法，其中該 生醫材料的製造方法所製造獲得的生醫材料位於一包含一微生物及一親水性介質的系統中，具有小於或等於0.5之分率抑菌濃度指數。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的生醫材料的製造方法，其中該生物活性劑單獨位於該系統中經過一特定時間t1後產生抗微生物作用並具有一數量A的最小抑菌濃度(MIC)，該奈米級銀顆粒限域於該多級孔結構的該生醫陶瓷載體單獨位於該系統中經過另一特定時間t2後產生抗微生物作用並具有一數量B的MIC；該生醫材料位於該系統中經過再一特定時間t3後產生抗微生物作用，其中該生物活性劑具有一數量C的MIC，該奈米級銀顆粒限域於該多級孔結構的該生醫陶瓷載體具有一數量D的MIC；其中t1、t2、t3大於0.5小時，C小於A，D小於B。
  18. 如申請專利範圍第16項所述的生醫材料的製造方法，其中該親水性介質為生物體液、含水之溶液、酒精、人體血液、去離子水、微生物培養基或模擬體液。
  19. 如申請專利範圍第16項所述的生醫材料的製造方法，其中該系統為生物細胞、生物組織、生物器官、化粧品、藥物、醫療器具或生醫材料。
  20. 如申請專利範圍第16項所述的生醫材料的製造方法，其中該微生物為細菌、病毒、真菌或原生蟲。
  21. 如申請專利範圍第16項所述的生醫材料的製造方法，其中該微生物具有一第一數量A1菌落形成單位(CFU)，添加該生醫材料於該系統中且經過一特定時間後該微生物具有一第二數量A2 CFU，(A1-A2)/A1大於或等於0.5。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的生醫材料的製造方法，其中該特定時間大於0.5小時。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1953658A (zh) * 2004-05-12 2007-04-25 西巴特殊化学品控股有限公司 抗菌氧化硅薄片
CN103798289A (zh) * 2014-02-14 2014-05-21 浙江理工大学 一种载银介孔二氧化硅抗菌剂的制备方法

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