CN116997543A - D-萤光素及d-萤光素衍生物、以及这些化合物的前体、以及它们的制造方法 - Google Patents

D-萤光素及d-萤光素衍生物、以及这些化合物的前体、以及它们的制造方法 Download PDF

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Abstract

建立了制造工序为多个阶段且不使用昂贵的2‑氰基‑6‑羟基苯并噻唑的、史无前例的D‑萤光素及D‑萤光素衍生物的新的制造方法。在D‑萤光素及D‑萤光素衍生物的制造方法中，通过经由作为前体的下述式(1)所示的新的二氨基二硫醚取代体而解决了上述课题。(式中，X为H、OCH3或OH，Y、Z及W为H或1价的有机基团)。

Description

D-萤光素及D-萤光素衍生物、以及这些化合物的前体、以及它 们的制造方法
技术领域
本发明涉及D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造方法、以及作为用于制造D-萤光素及D-萤光素衍生物的原料的前体的制造方法。
背景技术
D-萤光素(萤火虫萤光素)包含于萤火虫、甲虫中，是基于酶中的萤光素酶的生物发光物质。生物发光具有如下特征：与化学发光相比效率良好，几乎不存在由反应导致的热损耗。利用生物发光的技术已被用于检测大肠杆菌的ATP的卫生检查试剂(龟甲万百欧凯米发株式会社制)、诺如病毒和丙型肝炎病毒的检测试剂(荣研化学公司制)、基因的报告检测(TOYO B-Net Co.,Ltd.制)等中。在医疗研究领域中，在癌细胞和干细胞等生物成像用途方面、最近在使D-萤光素的发射波长(560nm)长波长化至被称为生物之窗的近红外区(650～900nm)方面，作为生物体内发光成像中的重要工具开始引起关注。
D-萤光素及进行了官能团修饰的D-萤光素衍生物的制造此前已提出了一些方案。专利文献1公开了通过萤光素酶来发光且为了使发光波长移动到长波长侧而在苯并噻唑环的7位进行了官能团修饰的D-萤光素衍生物。专利文献2公开了合成了具有萘并噻唑环的D-萤光素衍生物，该萤光素衍生物的定位是长波长且低能量释放型的生物发光物质。专利文献3公开了一种将苯并噻唑环6位的羟基转化为氨基的D-萤光素衍生物，以长波长化。专利文献4公开了一种在噻唑环上导入有取代基的D-萤光素衍生物，以使溶液中的D-萤光素稳定化。
1961年，White等首次化学合成了D-萤光素(非专利文献1)。之后，对D-萤光素及其衍生物的合成路线进行了改进，但所有的制造方法中均使用2-氰基-6-羟基苯并噻唑作为原料(专利文献1～3)。
在2-氰基-6-羟基苯并噻唑的合成中，需要使用氧化剂、还原剂、酸、碱、有机金属之类多种化学药品经多工序来进行合成，另外在使用时需要利用硅胶柱色谱纯化至高纯度。作为不使用2-氰基-6-羟基苯并噻唑的D-萤光素合成方法，虽然有由苯醌和半胱氨酸直接合成D-萤光素的报道，但是收率低，不适合工业化(非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2010-180191(7-取代萤光素衍生物)
专利文献2:日本特开2019-68817号公报(长波长萤光素衍生物萘并噻唑)
专利文献3:日本特开2007-91695号公报(6-氨基取代萤光素衍生物)
专利文献4:日本特表2012-533654(5,5-2取代萤光素衍生物)
非专利文献
非专利文献1:J.Am.Chem.Soc.，1961，83(10)，2402
非专利文献2:Scientific Reports，2016，6，24794
非专利文献3:J.Am.Chem.Soc.，2020，142，16205
非专利文献4:ACS Appl.Mater.Interfaces，2012，4，3788
非专利文献5:J.Labelled Comp Radiopharm，1990，28，209
非专利文献6:J.Am.Chem.Soc.，2012，134，7604
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的目的是，建立制造工序为多个阶段且不使用昂贵的2-氰基-6-羟基苯并噻唑的、史无前例的D-萤光素及D-萤光素衍生物的新的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明包括以下方式。
[1]
一种下述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体，
(式中，X为H、OCH3或OH，Y、Z及W为H或1价的有机基团)。
[2]
一种下述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体的制造方法，
(式中，X为H、OCH3或OH，Y、Z及W为H或1价的有机基团)，
所述制造方法包括工序(a)：使下述式(2)所示的D-半胱氨酸取代体与下述式(3)所示的邻氨基苯硫醇衍生物在碱存在下进行反应，
(式中，X、Y、Z及W如前所述)。
[3]
一种下述式(4)所示的D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造方法，
(式中，X、Y、Z及W如前所述)
所述制造方法包括工序(b)：使上述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体在碱存在下进行环化。
[4]
根据[3]所述的上述式(4)所示的D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造方法，其中，上述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体是通过[2]所述的工序(a)得到的。
[5]
根据[2]所述的方法，其中，上述式(2)所示的D-半胱氨酸取代体是通过使四氯乙烯与D-半胱氨酸在碱存在下进行反应而得到的。
[6]
一种下述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体的制造方法，
(式中，X为H、OCH3或OH，Y、Z及W为H或1价的有机基团)，
所述制造方法包括工序(c)：使下述式(5)所示的氨基硫醚衍生物与D-半胱氨酸在碱存在下进行反应，
(式中，X、Y、Z及W如前所述)。
[7]
根据[3]所述的上述式(4)所示的D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造方法，其中，上述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体是通过[6]所述的工序(c)得到的。
[8]
根据[6]所述的方法，其中，上述式(5)所示的氨基硫醚衍生物为通过使下述式(3)所示的邻氨基苯硫醇衍生物与四氯乙烯在碱存在下进行反应而得到的，
(式中，X、Y、Z及W如前所述)。
[9]
根据[2]～[8]中任一项所述的方法，其中，上述碱选自由NaOH、DBN、三乙胺组成的组。
发明的效果
根据本发明，可以通过不使用昂贵的2-氰基-6-羟基苯并噻唑的史无前例的新的制造方法制造作为用于制造D-萤光素及D-萤光素衍生物的原料的前体，经由该前体可以容易地制造D-萤光素及D-萤光素衍生物。
具体实施方式
(作用)
本发明涉及D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造方法，特征在于经由作为前体的上述式(1)所示的新的二氨基二硫醚取代体。本发明人首次发现，式(1)的二氨基二硫醚取代体可通过使用下述式(3)所示的氨基苯硫醇衍生物与D-半胱氨酸及四氯乙烯的两阶段的新的硫化反应来制造。
(式中，X、Y、Z及W如前所述)
其中，式(3)所示的氨基苯硫醇衍生物是将相对容易获得的下述式(6)所示的苯并噻唑衍生物水解而得到的。
(式中，X、Y、Z及W如前所述)。通过进行硫化反应的顺序，发现了式(1)的二氨基二硫醚取代体的、以下的2种合成途径。式(1)的新的二氨基二硫醚取代体在碱存在下可以容易地进行环化，可以转化为D-萤光素及D-萤光素衍生物。
以下对本发明的制造方法进行详述。
(式(1)的前体化合物)
式(1)中，Y、Z及W除了可以为H以外，还可以为不影响反应的1价的有机基团，可列举例如烷基、N,N-二取代氨基、烷氧基、芳基、芳氧基等。作为烷基，可列举例如碳数1～4的烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。作为烷氧基，可列举例如碳数1～4的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。作为芳基，可列举例如苯基、萘基、蒽基、菲基、并五苯基等。作为芳氧基，可列举例如苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基、并五苯氧基等。作为N,N-二取代氨基，可列举例如在氨基的氮上键合有2个上述碳数1～4的烷基、芳基等取代基的基团，这两个取代基可以相同，也可以不同。更具体而言，可列举二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二异丙基氨基等。
在环化反应后提供D-萤光素的式(1)的前体中，X为OH，Y、Z及W为H。
(第1合成途径)
第1合成途径是包括(a)使下述式(2)所示的D-半胱氨酸取代体与下述式(3)所示的邻氨基苯硫醇衍生物在碱存在下进行反应的工序的途径。
(式中，X、Y、Z及W如前所述)
上述硫化反应(硫醚形成反应)的条件如下所述。
碱的具体例：碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、季铵盐(例如四丁基氟化铵)、叔胺(例如三乙胺)、有机强碱(例如DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、MTBD(7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯))，优选氢氧化钠、三乙胺、DBN，更优选三乙胺。
溶剂的具体例：极性溶剂，优选二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇，更优选DMF。
反应温度：-100～200℃，优选为0～100℃，更优选为25～60℃。
其它条件：邻氨基苯硫醇衍生物的摩尔当量数相对于D-半胱氨酸取代体为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为0.5～2摩尔当量。
碱的摩尔当量数相对于D-半胱氨酸取代体为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为1～3摩尔当量。
邻氨基苯硫醇衍生物可以以游离状态使用，也可以使用氯化氢加成物。
上述式(2)所示的D-半胱氨酸取代体例如可通过使四氯乙烯与D-半胱氨酸在碱存在下进行反应而得到。上述硫化反应(硫醚形成反应)的条件如下所述。
碱的具体例：碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、季铵盐(例如四丁基氟化铵)、叔胺(例如三乙胺)、有机强碱(例如DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、MTBD(7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯))，优选氢氧化钠、三乙胺、DBN，更优选DBN。
溶剂的具体例：极性溶剂，优选DMF、NMP、DMSO、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇，更优选DMSO。
反应温度：-100～200℃，优选为0～100℃，更优选为25～60℃。
其它条件：四氯乙烯的摩尔当量数相对于D-半胱氨酸为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为1～7摩尔当量。
碱的摩尔当量数相对于D-半胱氨酸为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为1～3摩尔当量。
D-半胱氨酸可以以游离状态使用，也可以使用水合物、氯化氢加成物。
(第2合成途径)
第2合成途径为包括(c)使下述式(5)所示的邻氨基硫醚取代体与D-半胱氨酸在碱存在下进行反应的工序的途径。
(式中，X、Y、Z及W如前所述)
上述硫化反应(硫醚形成反应)的条件如下所述。
碱的具体例：碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、季铵盐(例如四丁基氟化铵)、叔胺(例如三乙胺)、有机强碱(例如DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、MTBD(7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯))，优选氢氧化钠、三乙胺、DBN，更优选DBN。
溶剂的具体例：极性溶剂，优选DMF、NMP、DMSO、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇，更优选DMSO。
反应温度：-100～200℃，优选为0～100℃，更优选为25～60℃。
其它条件：邻氨基硫醚取代体的摩尔当量数相对于D-半胱氨酸为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为1～10摩尔当量。
碱的摩尔当量数相对于D-半胱氨酸为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为0.5～3摩尔当量。
D-半胱氨酸可以以游离状态使用，也可以使用水合物/氯化氢加成物。
上述式(5)所示的氨基硫醚取代体例如可通过使下述式(3)所示的邻氨基苯硫醇衍生物与四氯乙烯在碱存在下进行反应而得到。
(式中，X、Y、Z及W如前所述)
上述的硫化反应(硫醚形成反应)的条件如下所述。
碱的具体例：碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、季铵盐(例如四丁基氟化铵)、叔胺(例如三乙胺)、有机强碱(例如DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、MTBD(7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯))，优选氢氧化钠、三乙胺、DBN，更优选氢氧化钠。
溶剂的具体例：极性溶剂，优选DMF、NMP、DMSO、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇，更优选DMSO。
反应温度：-100～200℃，优选为0～100℃，更优选为25～60℃。
其它条件：四氯乙烯的摩尔当量数相对于邻氨基苯硫醇衍生物为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为0.5～5摩尔当量。
碱的摩尔当量数相对于邻氨基苯硫醇衍生物为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为1～3摩尔当量。
邻氨基苯硫醇衍生物可以以游离状态使用，也可以使用氯化氢加成物。
进行本发明的方法的重要原料、即上述式(3)所示的邻氨基苯硫醇衍生物例如可将相对容易获得的下述式(6)所示的苯并噻唑衍生物水解而得到。
(式中，X、Y、Z及W如前所述)
该水解反应可以通过在碱性条件下加热、例如在氢氧化钾水溶液中进行加热回流容易地进行。
(前体的环化反应)
本发明的最终目标化合物即下述式(4)所示的D-萤光素及D-萤光素衍生物可以通过使第1途径或第2途径中得到的上述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体在碱存在下进行环化的工序而得到。
(式中，X、Y、Z及W如前所述)
或者，也可以通过下述工序得到：使上述式(2)所示的D-半胱氨酸取代体与上述式(3)所示的邻氨基苯硫醇衍生物在碱存在下进行反应，不分离上述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体而在当前反应条件下继续反应并环化的工序；或使上述式(5)所示的氨基硫醚衍生物与D-半胱氨酸在碱存在下进行反应，不分离上述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体而在当前反应条件下继续反应并环化的工序。上述环化反应的条件如下所述。
碱的具体例：碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、季铵盐(例如四丁基氟化铵)、叔胺(例如三乙胺)、有机强碱(例如DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、MTBD(7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯))，优选氢氧化钠、三乙胺、DBN，更优选三乙胺。
溶剂的具体例：极性溶剂，优选DMF、NMP、DMSO、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、更优选为DMF。
反应温度：-100～200℃，优选为0～100℃，更优选为25～60℃。
其它条件：碱的摩尔当量数相对于二氨基二硫醚取代体为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为1～3摩尔当量。
从第1途径或第2途径的反应至上述环化反应可以均在碱存在下进行，可使这些反应连续进行而生成最终目标物。用于使这样的一系列反应连续进行的反应条件如下所述。
碱的具体例：碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、季铵盐(例如四丁基氟化铵)、叔胺(例如三乙胺)、有机强碱(例如DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、MTBD(7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯))，优选氢氧化钠、三乙胺、DBN，更优选三乙胺。
溶剂的具体例：极性溶剂，优选DMF、NMP、DMSO、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、更优选为DMF。
反应温度：-100～200℃，优选为0～100℃，更优选为25～60℃。
其它条件：碱的摩尔当量数相对于邻氨基苯衍生物和D-半胱氨酸的合计摩尔当量数为0.01～100摩尔当量，优选为0.1～10摩尔当量，更优选为2～6摩尔当量。
由于该一系列反应中使用的碱和溶剂可以使用通用的碱和溶剂，因此可以通过使用一个反应器并依次投入反应试剂，在不分离作为中间体的二氨基二硫醚取代体的情况下通过一系列的硫化反应和环化反应而衍生为最终目标物。即，使四氯乙烯与D-半胱氨酸及邻氨基苯衍生物依次反应而衍生出二氨基二硫醚取代体，直接进行环化反应，可以得到D-萤光素及D-萤光素衍生物。由此，根据本发明，通过经由式(1)的新的前体，可以相对简化D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造工艺。
(反应装置)
反应装置可以使用通常用于有机合成的反应装置。
实施例
以下基于实施例具体说明本发明，但是本发明的范围不受这些例子限定。以下所示的实施例中所使用的试剂中，四氯乙烯使用关东电化工业株式会社制造的四氯乙烯。2-氨基-5-甲氧基苯硫醇是通过非专利文献3(J.Am.Chem.Soc.，2020，142，16205.)所示的方法制造的。2-氨基-5-羟基苯硫醇及2-氨基-5-羟基苯硫醇取代体是引用了非专利文献4(ACS Appl.Mater.Interfaces，2012，4，3788.)所示的甲氧基的脱甲基化反应由相应的2-氨基-5-甲氧基苯硫醇及2-氨基-5-甲氧基苯硫醇取代体制造的。D-半胱氨酸取代体是通过非专利文献5(J.Labelled Comp Radiopharm，1990，28，209)所示的方法制造的。其它试剂、溶剂由Aldrich、东京化成、富士胶片和光纯药、佐佐木化学药品、NACALAI TESQUE、关东化学等化学品制造公司获得。再循环型HPLC使用安装有日本分析工业公司的JAIGEL-1H和JAIGEL-2H的LC-9201、LC-9110 NEXT或LC-9210NEXT。分析使用HRMS(Thermo FisherScientific EXACTIVE Plus)、NMR(Varian公司制MERCURY 300和日本电子公司制JNM-ECS400)。HPLC分析利用由岛津制作所公司制造的泵LC20AD、检测器SPD-M40A(在254nm下检测)、柱温箱CTO-20A、自动进样器SIL-20ACHT构成的装置来实施。另外，使用的柱为L-Column2ODS 3μm(4.6mmφ×250mm)，洗脱液使用含有0.01％乙酸的超纯水(Wako)和含有0.01％乙酸的乙腈(Wako)，由此进行分析。
(实施例1)2-氨基-5-甲氧基苯硫醇的制造(非专利文献3：J.Am.Chem.Soc.，2020，142，16205)
(式中，Me表示甲基。)
向玻璃制烧瓶中加入2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑2.96g、16.4mmol和23％KOH水溶液12mL，在回流下反应24小时。停止加热，恢复室温后用6MHCl水溶液10mL调节至pH4～5。用桐山漏斗进行过滤，用蒸馏水清洗固体。对固体进行减压干燥，用柱色谱纯化2次，相对于2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，以收率53％得到2-氨基-5-甲氧基苯硫醇1.36g。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.61(s、3H)、3.86-4.30(br、s、2H)、6.692(d、J＝3.0Hz、1H)、6.693(d、J＝8.7Hz、1H)、6.81(dd、J＝8.7Hz、3.0Hz、1H).
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ55.7、116.6、119.2、119.3、120.0、142.6、151.8.
HRMS(ESI、正)计算值C7H10NOS[M+H]+156.0478；实测值156.0470.
(实施例2)2-氨基-5-羟基苯硫醇的制造(非专利文献4：ACSAppl.Mater.Interfaces，2012，4，3788)
(式中，Me表示甲基。)
向玻璃制烧瓶中加入2-氨基-5-甲氧基苯硫醇315.8mg、2.0mmol，使其溶解于CH2Cl2 7mL。之后浸渍于-78℃的丙酮/干冰浴，滴加BBr3(1M CH2Cl2溶液7mL)。滴加结束后持续搅拌30分钟，之后升温到室温，然后反应过夜。将甲醇10mL滴加到反应溶液中而使反应停止后，将CH2Cl2蒸发而将反应溶液浓缩。将因氯仿和甲醇而析出的固体除去后，将液体浓缩，定量地得到2-氨基-5-羟基苯硫醇。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ6.74(dd、J＝8.4、2.8Hz、1H)、7.01(d、J＝2.8Hz、1H)、7.22(d、J＝8.4Hz、1H)
HRMS(ESI、正)计算值C6H8NOS[M+H]+142.0321；实测值142.0322.
(实施例3)D-半胱氨酸取代体的制造(非专利文献5：J.Labelled CompRadiopharm，1990，28，209)
向玻璃制烧瓶中加入D-半胱氨酸盐酸盐一水合物0.86g、4.9mmol、DMSO 10mL、DBN1.60g、12.9mmol，在室温下搅拌45分钟后，加入四氯乙烯5.38g、32.4mmol，进一步在室温下搅拌30分钟。加入蒸馏水40mL而使反应停止，然后用乙酸调节至pH4。在-10.9℃的恒温槽中冷却并搅拌1小时。通过过滤，相对于D-半胱氨酸盐酸盐一水合物以83％的收率得到D-半胱氨酸取代体。
1H NMR(400MHz，D2O/NaOH)δ2.98(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，3.10(dd、J＝13.8、5.0Hz、1H)、3.26(dd、J＝7.0、5.0Hz、1H).
HRMS(ESI，负)计算值C5H5Cl3NO2S[M-H]-247.9112；实测值247.9106.
(实施例4)2-氨基苯硫醇取代体1A的制造
向玻璃制烧瓶中加入DMSO 4mL、四氯乙烯1.678g、10.1mmol、NaOH 0.1187g、3.0mmol、2-氨基苯硫醇0.249g、1.9mmol，在室温下反应2小时。加入蒸馏水5mL而使反应停止后，用乙醚(Et2O)(15mL×3)进行萃取，用饱和食盐水(15mL×3)清洗有机层。将有机层用硫酸镁干燥后进行过滤。将滤液浓缩后，用柱色谱纯化，相对于2-氨基苯硫醇，以收率45％得到2-氨基苯硫醇取代体(新化合物1A)215.8mg。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ4.31(br、s、2H)、6.70-6.80(m、2H)、7.20-7.28(m、1H)、7.42(dd、J＝7.8、1.2Hz、1H).
HRMS(ESI、正)计算值C8H7NCl3S[M+H]+253.9359；实测值253.9355.
(实施例5)2-氨基-5-甲氧基苯硫醇取代体1B的制造
(式中，Me表示甲基。)
向玻璃制烧瓶中加入DMF 20mL、四氯乙烯4.68g、28.2mmol、NaOH 0.57g、14.3mmol、2-氨基-5-甲氧基苯硫醇1.11g、7.2mmol，在室温下反应一晚。加入蒸馏水20mL而使反应停止后，用乙酸乙酯(AcOEt)(40mL×3)萃取，然后用水(40mL×2)、饱和食盐水(40mL×1)清洗有机层。将有机层用硫酸钠干燥。过滤后，将有机层浓缩，用柱色谱纯化，相对于2-氨基-5-甲氧基苯硫醇，以收率16％得到2-氨基-5-甲氧基苯硫醇取代体(新化合物1B)0.33g。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.76(s、3H)、4.02(br、s、2H)、6.73(d、J＝8.7Hz、1H)、6.88(dd、J＝8.7、3.0Hz、1H)、6.97(d、J＝3.0Hz、1H).
13C NMR(75MHz、CDCl3)δ55.9、112.9、116.5、116.7、119.3、121.0、127.1、143.2、152.1.
HRMS(ESI、正)计算值C9H9ONCl3S[M+H]+283.9465；实测值283.9460.
(实施例6)2-氨基-5-羟基苯硫醇取代体1C的制造(非专利文献4：ACSAppl.Mater.Interfaces，2012，4，3788)
(式中，Me表示甲基。)
在玻璃制烧瓶中，使2-氨基-5-甲氧基苯硫醇取代体1B 263.3mg、0.93mmol溶解于CH2Cl2 5mL，在-30℃的恒温槽中搅拌。滴加1M BBr3/CH2Cl2溶液3mmol、3mL。滴加结束后，在-30℃下搅拌30分钟，之后升温到室温后，持续搅拌过夜。加入甲醇10mL而使反应停止，浓缩，用甲醇和Et2O进行重沉淀。回收固体，进行真空干燥，结果相对于2-氨基-5-甲氧基苯硫醇取代体1B以88％得到2-氨基-5-羟基苯硫醇取代体(新化合物1C)222.2mg。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ6.99(dd、J＝8.8、2.8Hz、1H)、7.05(d、J＝2.8Hz、1H)、7.35(d、J＝8.8Hz、1H).
HRMS(ESI、负)计算值C8H5Cl3NOS[M-H]-267.9163；实测值267.9160.
(实施例7)二氨基二硫醚取代体2B的制造
(式中，Me表示甲基。)
向玻璃制烧瓶中加入D-半胱氨酸盐酸盐一水合物88.1mg、0.5mmol、DMSO 1mL、DBN157.3mg、1.3mmol，在室温下搅拌50分钟后，加入2-氨基-5-甲氧基苯硫醇取代体1B141.8mg、0.5mmol，在室温下搅拌30分钟。加入蒸馏水4mL而使反应停止，用乙酸调节至pH4。将反应器浸入加有食盐的冰浴(-8℃)中，搅拌2小时，通过过滤，相对于2-氨基-5-甲氧基苯硫醇取代体1B以收率78％得到二氨基二硫醚取代体(新化合物2B)143.3mg。
1H NMR(400MHz、D2O/NaOH)δ2.88(dd、J＝13.8、7.4Hz、1H)、3.14(dd、J＝13.8、4.6Hz、1H)、3.21(dd、J＝7.2、4.4Hz、1H)、3.54(s、3H)、6.69(d、J＝9.2Hz、1H)、6.77(dd、J＝8.8、2.8Hz、1H)、6.85(d、J＝2.8Hz、1H).
HRMS(ESI、负)计算值C12H13N2O3Cl2S2[M-H]-366.9750；实测值366.9750.
(实施例8)二氨基二硫醚取代体2C的制造
向玻璃制烧瓶中加入D-半胱氨酸盐酸盐一水合物70.9mg、0.4mmol，溶解于DMSO1mL。向其中加入DBN 124.9mg，1.0mmol并搅拌45分钟。向其中加入2-氨基-5-羟基苯硫醇取代体(新化合物1C)108.8mg、0.40mmol，搅拌30分钟后加入水4mL而使反应停止。用乙酸调节至pH4，用加有食盐的冰浴(-9℃)冷却而析出固体，通过过滤和真空干燥，相对于2-氨基-5-羟基苯硫醇取代体1C以50％的收率得到固体的二氨基二硫醚取代体(新化合物2C)69.2mg。
1H NMR(400MHz、D2O/NaOH)δ2.91(dd、J＝13.8、7.4Hz、1H)、3.08-3.21(m、1H)、3.25(dd、J＝7.4、4.6Hz、1H)、6.41-6.48(m、1H)、6.52(dd、J＝10.2、2.6Hz、1H)、6.58(dd、J＝8.4、3.6Hz、1H).
HRMS(ESI、负)计算值C11H11Cl2N2O3S2[M-H]-352.9594；实测值352.9592.
另外，同时一并确认到二氨基二硫醚取代体(新化合物2C)通过分子内环化反应而生成的D-萤光素3C的存在。
HRMS(ESI、负)计算值C11H7N2O3S2[M-H]-278.9904；实测值278.9901.
(实施例9)D-萤光素衍生物3A的制造
(式中，Et表示乙基。)
向玻璃制烧瓶中加入DMF 2mL、S-(1,2,2-三氯乙烯基)-D-半胱氨酸(实施例1中得到的D-半胱氨酸取代体)246.0mg、0.98mmol，在开始搅拌后加入Et3N 118.1mg、1.2mmol，加热到40℃，加入2-氨基苯硫醇63.2mg、0.51mmol，在加热到40℃的状态下反应一晚。加热结束后恢复室温，加入蒸馏水4mL后，用1M盐酸调节到pH3，用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，用饱和食盐水(4mL×1)清洗。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，用蒸发器从反应液中除去溶剂，得到D-萤光素衍生物(3A)。可认为，本反应通过经由在中间形成二氨基二硫醚取代体(新化合物 2A)的工序而得到。
HRMS(ESI、负)计算值C11H7N2O2S2[M-H]-262.9954；实测值262.9949.
(实施例10)D-萤光素衍生物3B的制造
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基。)
向玻璃制烧瓶中加入DMF 2mL、S-(1,2,2-三氯乙烯基)-D-半胱氨酸(实施例1中得到的D-半胱氨酸取代体)249.7mg、1.0mmol，在开始搅拌后加入Et3N 133.6mg、1.3mmol，加热到40℃，加入2-氨基-5-甲氧基苯硫醇77.6mg、0.5mmol，在加热到40℃的状态下反应一晚。
加热结束后恢复到室温，加入1M NaOH水溶液4mL而使反应停止。
用乙酸乙酯(4mL×1)萃取，用1M NaOH水溶液(4mL×2)及蒸馏水(4mL×1)清洗。将有机相用硫酸钠干燥、过滤，用蒸发器除去溶剂，用HRMS确认二氨基二硫醚取代体(新化合 物2B)及D-萤光素衍生物(3B)。可认为，本反应通过经由在中间形成二氨基二硫醚取代体(新化合物2B)的工序而得到。
二氨基二硫醚取代体(新化合物2B)
HRMS(ESI、负)计算值C12H13N2O3Cl2S2[M-H]-366.9750；实测值366.9739.
D-萤光素衍生物(3B)
HRMS(ESI、负)计算值C12H9N2O3S2[M-H]-293.0060；实测值293.0053.
(实施例11)D-萤光素3C的制造
(式中，Et表示乙基。)
在玻璃制烧瓶上卷绕铝箔而遮光。加入S-(1,2,2-三氯乙烯基)-D-半胱氨酸250.7mg、1.0mmol、DMF 2mL、Et3N 0.5mL、2-氨基-5-羟基苯硫醇75.6mg、0.54mmol，在室温下反应5小时。加入蒸馏水4mL而使反应停止。用1M HCl水溶液将反应液调节至pH3，用AcOEt(20mL×3)萃取，用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩而得到D-萤光素(3C)。(实施例8)中除了得到作为前体的二氨基二硫醚取代体2C以外，还一并得到了通过如下反应、即二氨基二硫醚取代体2C的分子内环化而得的D-萤光素(3C)，因此认为，在(实施例11)记载的本反应中，D-萤光素(3C)通过经由在中间形成二氨基二硫醚取代体(新化合物2C)的工序而得到。
HRMS(ESI、负)计算值C11H7N2O3S2[M-H]-278.9904；实测值278.9902.
(实施例12)D-萤光素衍生物3B的制造
(式中，Me表示甲基。)
向玻璃制烧瓶中加入D-半胱氨酸盐酸盐一水合物70.4mg、0.4mmol、DMSO 1mL、DBN126.6mg、1.0mmol，在室温下搅拌45分钟后，加入2-氨基-5-甲氧基苯硫醇取代体(新化合物 1B)114.6mg、0.4mmol，搅拌过夜。加入蒸馏水4mL并搅拌过夜后进行过滤，得到固体(92.6mg)。
对固体进行了基于水和乙腈的反相HPLC分析，结果与非专利文献6(J.Am.Chem.Soc.，2012，134，7604)中通过其它途径合成的标准品化合物3B在相同的保留时间显示出峰，确认了化合物3B的存在。另外，通过HRMS分析也确认了化合物3B和化合物2B的存在。
D-萤光素衍生物3B
HRMS(ESI、负)计算值C12H9N2O3S2[M-H]-293.0060；实测值293.0062.
二氨基二硫醚取代体2B
HRMS(ESI、负)计算值C12H13N2O3Cl2S2[M-H]-366.9750；实测值366.9752.
(实施例13)D-萤光素3C的制造
向玻璃制烧瓶中加入D-半胱氨酸盐酸盐一水合物70.4mg、0.4mmol、DMSO 1mL、DBN182.4mg、1.5mmol，在室温下搅拌45分钟后，加入2-氨基-5-羟基苯硫醇取代体(新化合物 1C)108.3mg、0.4mmol并搅拌两晚。加入蒸馏水4mL并搅拌一晩后，用1M NaOH水溶液调节至pH11后，用乙醚(Et2O)(10mL×3)清洗。之后将水层用1M HCl水溶液调节到pH3，用乙酸乙酯(AcOEt)(10mL×5)萃取。此时，将不溶物过滤去除后，将有机层用硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂-硫酸钠，将滤液用蒸发器浓缩而得到固体(20.1mg)。
对于固体，进行利用水和乙腈的反相HPLC分析，结果与非专利文献6(J.Am.Chem.Soc.，2012，134，7604)中另外合成的标准品化合物3C在相同的保留时间显示出峰，确认了化合物3C的存在。另外，根据HRMS分析也确认了化合物3C的存在。同时，通过HRMS分析(正)也确认了二氨基二硫醚取代体(新化合物2C)的存在。
D-萤光素3C
HRMS(ESI、负)计算值C11H7N2O3S2[M-H]-278.9904；实测值278.9903.
二氨基二硫醚取代体(新化合物2C)
HRMS(ESI、正)计算值C11H12Cl2N2O3S2Na[M+Na]+376.9559；实测值376.9579.
(实施例14)2-氨基-5-羟基苯硫醇取代体1C的制造
向玻璃烧瓶中加入DMSO 2mL、四氯乙烯829.6mg、5.0mmol、NaOH 123.3mg、3.1mmol、4-氨基-3-巯基苯酚77.5mg、0.55mmol，反应25分钟。加入蒸馏水4mL而使反应停止，将反应液用蒸发器进行浓缩。将得到的浓缩物溶解于甲醇并过滤后，用蒸发器进行浓缩。将得到的浓缩物溶解于少量的甲醇，在Et2O与己烷的混合溶液中沉淀。将沉淀物过滤后，将滤液用蒸发器浓缩，用柱色谱纯化，相对于4-氨基-3-巯基苯酚，以收率4％得到2-氨基-5-羟基苯硫醇取代体(新化合物1C)5.9mg。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.69(d、J＝8.1、1H)、6.81(dd、J＝8.9、2.9Hz、1H)、6.94(d、J＝3.0Hz、1H).
HRMS(ESI、负)计算值C8H5Cl3NOS[M-H]-267.9163；实测值267.9160.
本发明的D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造方法基于新的合成途径，因此反应中间体中包含新化合物。例如，下述D-半胱氨酸取代体虽然为已知化合物，但是属于另外2个通式的中间体1A、1B、1C、2A、2B、2C据申请人的调査为新化合物。(下式中，Me表示甲基。)

Claims (9)

1.一种下述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体，
式中，X为H、OCH3或OH，Y、Z及W为H或1价的有机基团。
2.一种下述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体的制造方法，
式中，X为H、OCH3或OH，Y、Z及W为H或1价的有机基团，
所述制造方法包括工序(a)：使下述式(2)所示的D-半胱氨酸取代体与下述式(3)所示的邻氨基苯硫醇衍生物在碱存在下进行反应，
式中，X、Y、Z及W如前所述。
3.一种下述式(4)所示的D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造方法，
式中，X、Y、Z及W如前所述，
所述制造方法包括工序(b)：使上述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体在碱存在下进行环化。
4.根据权利要求3所述的上述式(4)所示的D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造方法，其中，上述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体是通过权利要求2所述的工序(a)得到的。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，上述式(2)所示的D-半胱氨酸取代体是通过使四氯乙烯与D-半胱氨酸在碱存在下进行反应而得到的。
6.一种下述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体的制造方法，
式中，X为H、OCH3或OH，Y、Z及W为H或1价的有机基团，
所述制造方法包括工序(c)：使下述式(5)所示的氨基硫醚衍生物与D-半胱氨酸在碱存在下进行反应，
式中，X、Y、Z及W如前所述。
7.根据权利要求3所述的上述式(4)所示的D-萤光素及D-萤光素衍生物的制造方法，其中，上述式(1)所示的二氨基二硫醚取代体是通过权利要求6所述的工序(c)得到的。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，上述式(5)所示的氨基硫醚衍生物为通过使下述式(3)所示的邻氨基苯硫醇衍生物与四氯乙烯在碱存在下进行反应而得到的，
式中，X、Y、Z及W如前所述。
9.根据权利要求2～8中任一项所述的方法，其中，上述碱选自由NaOH、DBN、三乙胺组成的组。
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