CN116987024A - 一种阿扎那韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿扎那韦中间体的制备方法，涉及有机合成技术领域。本发明以对位卤代甲苯为起始原料，采用NiCl2(dppe)、四三苯磷钯或PdCl2(dppe)为催化剂，经格氏偶联反应、取代反应、Sommelet反应(醛化)和醛胺缩合反应，得到N‑1‑(叔丁氧羰基)‑N‑2‑[4‑(2‑吡啶基)亚苄基]腙，最后通过加氢还原反应得到目标产物阿扎那韦中间体2‑[4‑(2‑吡啶基)苄基]‑肼羧酸叔丁酯。与现有技术相比，本发明采用的起始原料和催化剂(尤其是NiCl2(dppe))均价廉易得，从而降低了合成成本，并且本发明方法产品收率和纯度高，纯度大于99％(HPLC)，最高单杂小于0.1％。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种阿扎那韦中间体的制备方法。
背景技术
2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯，CAS：198904-85-7，分子量：299.37分子式：C17H21N3O2，化学结构式如下：
2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯为合成阿扎那韦的关键中间体。阿扎那韦商品名Reyataz，为一种蛋白酶抑制剂(PI)类的抗逆转录病毒的药物，主要用于抗艾滋病的治疗中，由于其半衰期的原因可以做到每日一次给药，相比于其他种类的抗艾滋病药物，其使用频率大大减少；同时其具有生物利用率高、药效持续时间长、低耐药性的特点。
截至目前，国内2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成方法较少且都较为繁琐，很难满足后续的工业生产。现有技术关于2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成方法主要有以下2条路线：
路线1：以对溴苯基硼酸为原料，经铃木-宫浦偶联反应、胺醛缩合得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙，再通过催化加氢得到目的产品2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。具体合成路线如下：
路线2：以对溴苯甲醛为原料，经过缩醛反应、格氏偶联反应、胺醛缩合反应得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙，再通过催加氢还原得到目的产品2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。具体合成路线如下：
路线1和路线2的优点为反应路线成熟，但是原料化合物价格高，且采用成本较高的催化剂(路线1偶联时需要贵金属催化，路线2格氏偶联时需要Pd(PPh3)4催化剂)，此外还存在收率较低的问题，不利于进行工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿扎那韦中间体的制备方法。本发明提供的制备方法采用的原料化合物和催化剂价廉易得，产品收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种阿扎那韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氯化锌、催化剂、2-卤代吡啶、格氏试剂和第一溶剂混合进行格氏偶联反应，得到4-(2-吡啶基)-甲苯；所述格氏试剂由对位卤代甲苯和镁反应制得，所述催化剂为NiCl2(dppe)、四三苯磷钯或PdCl2(dppe)；
(2)将所述4-(2-吡啶基)-甲苯、卤代试剂和第二溶剂混合进行取代反应，得到4-(2-吡啶基)-卤代甲苯；
将所述4-(2-吡啶基)-卤代甲苯和乌洛托品混合进行Sommelet反应，得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛；
将所述4-(2-吡啶基)-苯甲醛、肼基甲酸叔丁酯和第三溶剂混合进行缩合反应，得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙；
(3)将所述N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙、钯碳和第四溶剂混合，在通入氢气的条件下进行加氢还原，得到阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。
优选地，所述步骤(1)中2-卤代吡啶为2-氯吡啶、2-溴吡啶或2-碘吡啶，所述对位卤代甲苯为对氯甲苯或对溴甲苯；制备格氏试剂所用对位卤代甲苯、2-卤代吡啶与催化剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.03～0.1)，所述2-卤代吡啶与氯化锌的摩尔比为1：(0.5～0.7)。
优选地，所述步骤(1)中格氏偶联的温度为60～90℃，时间为3～4h。
优选地，所述步骤(2)中的卤代试剂包括N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二氯-5,5-二甲基海因和溴素中的一种或几种；所述4-(2-吡啶基)-甲苯、卤代试剂、乌洛托品和肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～2.0)：(0.75～1.1)。
优选地，所述步骤(2)中，取代反应的温度为75～85℃，时间为4～6h，所述缩合反应的温度为室温，时间为6～10h。
优选地，所述步骤(2)中Sommelet反应包括：
所述取代反应完成后，向所得4-(2-吡啶基)-卤代甲苯反应液中加入乌洛托品进行成盐反应后除干溶剂，所得产物在pH值为4～5的酸性水溶液中进行水解，得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛。
优选地，所述成盐反应的温度为室温，时间为3～4h；所述水解反应的温度为100℃，时间为2～4h。
优选地，第一溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述第二溶剂和第三溶剂独立地包括四氯化碳、二氯乙烷、水、醋酸、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；所述第四溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈中的一种或几种。
优选地，所述步骤(3)中N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙和钯碳的质量比为1：(0.005～0.01)。
优选地，所述步骤(3)中加氢还原的温度为30～40℃，时间为3～4h，压力为0.1～0.3MPa。
本发明提供了一种阿扎那韦中间体的制备方法，本发明以对位卤代甲苯为起始原料，采用NiCl2(dppe)、四三苯磷钯或PdCl2(dppe)为催化剂，经格氏偶联反应、取代反应、Sommelet反应(醛化)和醛胺缩合反应，得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙，最后通过加氢还原反应得到目标产物阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。与现有技术相比，本发明采用的起始原料和催化剂(尤其是NiCl2(dppe))均价廉易得，从而降低了合成成本，并且本发明方法产品收率和纯度高。
实施例结果表明，以本发明提供的方法制备2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯，纯度大于99％(HPLC)，最高单杂小于0.1％。
附图说明
图1为实施例3合成的2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的HPLC图谱；
图2为实施例3合成的2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的H-NMR图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种阿扎那韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氯化锌、催化剂、2-卤代吡啶、格氏试剂和第一溶剂混合进行格氏偶联反应，得到4-(2-吡啶基)-甲苯；所述格氏试剂由对位卤代甲苯和镁反应制得，所述催化剂为NiCl2(dppe)、四三苯磷钯或PdCl2(dppe)；
(2)将所述4-(2-吡啶基)-甲苯、卤代试剂和第二溶剂混合进行取代反应，得到4-(2-吡啶基)-卤代甲苯；
将所述4-(2-吡啶基)-卤代甲苯和乌洛托品混合进行Sommelet反应，得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛；
将所述4-(2-吡啶基)-苯甲醛、肼基甲酸叔丁酯和第三溶剂混合进醛胺行缩合反应，得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙；
(3)将所述N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙、钯碳和第四溶剂混合，在通入氢气的条件下进行加氢还原，得到阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。
在本发明中，若无特别说明，所涉及原材料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将氯化锌、催化剂、2-卤代吡啶、格氏试剂和第一溶剂混合进行格氏偶联反应，得到4-(2-吡啶基)-甲苯。
在本发明中，所述2-卤代吡啶优选为2-氯吡啶、2-溴吡啶或2-碘吡啶，更优选为2-氯吡啶。
在本发明中，所述格氏试剂由对位卤代甲苯和镁反应制得，所述对位卤代甲苯优选为对氯甲苯或对溴甲苯，更优选为对氯甲苯。本发明对所述格氏试剂的制备方法没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的制备方法即可；在本发明实施例中，所述格氏试剂的制备方法优选为：将2.87g镁屑、50mL无水2-甲基四氢呋喃和0.5～2mL引发剂混合，向其中滴加1～2g对位卤代甲苯，引发反应后，在30～60℃温度下，继续滴加18～20g对位卤代甲苯，滴毕继续反应至镁屑消耗尽，得到格氏试剂。在本发明中，所述引发剂优选为对甲苯基溴化镁，所述对甲苯基溴化镁优选以2-甲基四氢呋喃溶液的形式加入。
在本发明中，所述催化剂为NiCl2(dppe)(1,2-双(联苯膦乙烷)氯化镍)、四三苯磷钯或PdCl2(dppe)(1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯)，优选为NiCl2(dppe)。
在本发明中，所述氯化锌优选为无水氯化锌。在本发明中，所述格氏偶联反应具体为根岸偶联反应，格氏试剂与氯化锌生成烃基卤化锌，然后与2-卤代吡啶反应。
在本发明中，制备所述格氏试剂所用对位卤代甲苯、2-卤代吡啶与催化剂的摩尔比优选为1：(0.8～1.2)：(0.03～0.1)，更优选为1：(0.8～0.9)：(0.04～0.06)，所述2-卤代吡啶与氯化锌的摩尔比优选为1：(0.5～0.7)。在本发明中，所述第一溶剂优选包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或几种，更优选为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；本发明对所述第一溶剂的用量没有特别的要求，保证反应顺利进行即可。在本发明中，所述氯化锌、催化剂、2-卤代吡啶、格氏试剂和第一溶剂混合的方法优选为：在所述第一溶剂中依次加入氯化锌和催化剂，搅拌30min后，向所得混合液中加入2-卤代吡啶，然后向其中滴加格氏试剂。
在本发明中，所述格氏偶联反应的温度优选为60～90℃，时间优选为3～4h，所述格氏偶联反应的时间自格氏试剂开始滴加为起点进行计算。
所述格氏偶联反应完成后，本发明优选将所得格氏偶联反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所得格氏偶联反应液减压回收部分溶剂，得到浓缩液；
在所述浓缩液中加氯化铵饱和水溶液，分层，得到有机层和水层，其中水层用2-甲基四氢呋喃提取3次，合并所有有机层；
将所述有机层蒸干，剩余油状物中加入四氯化碳，溶解后加入无水硫酸钠干燥，再经过滤和减压蒸干，得到红色粘稠液体；
将所述红色粘稠液体进行精馏，收集107～110℃/12mmHg的馏分，得到淡黄色透明液体，即4-(2-吡啶基)-甲苯。
得到4-(2-吡啶基)-甲苯后，本发明将所述4-(2-吡啶基)-甲苯、卤代试剂和第二溶剂混合进行取代反应，得到4-(2-吡啶基)-卤代甲苯。在本发明中，所述卤代试剂优选包括N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二氯-5,5-二甲基海因和溴素中的一种或几种；在本发明实施例中，所述卤代试剂优选为溴化试剂，具体为NBS或1,3-二溴-5,5-二甲基海因。在本发明中，所述第二溶剂优选包括四氯化碳、二氯乙烷、水、醋酸、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选为四氯化碳，本发明对所述第二溶剂的用量没有特别的要求，保证反应顺利进行即可。本发明对所述4-(2-吡啶基)-甲苯、卤代试剂和第二溶剂混合的方式没有特别的要求。
在本发明中，所述取代反应的温度优选为75～85℃，时间优选为4～6h。所述取代反应完成后，本发明优选将所得取代反应液冷却至室温后过滤，所得滤液直接进行下一步反应。
得到4-(2-吡啶基)-卤代甲苯后，本发明将所述4-(2-吡啶基)-卤代甲苯和乌洛托品(六亚甲基四胺)混合进行Sommelet反应，得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛。在本发明中，所述Sommelet反应优选包括：所述取代反应完成后，向所得4-(2-吡啶基)-卤代甲苯反应液中加入乌洛托品进行成盐反应后除干溶剂，所得产物在pH值为4～5的酸性水溶液中进行水解，得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛。在本发明中，所述成盐反应的温度优选为室温，时间优选为3～4h，所述成盐反应优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述酸性水溶液优选为盐酸水溶液；所述水解反应的温度优选为100℃，时间优选为2～4h。所述水解反应后，优选将所得反应液冷却至室温后直接进行下一步反应。
得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛后，本发明将所述4-(2-吡啶基)-苯甲醛、肼基甲酸叔丁酯和第三溶剂混合进醛胺缩合反应，得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙。在本发明中，所述4-(2-吡啶基)-甲苯、卤代试剂、乌洛托品和肼基甲酸叔丁酯的摩尔比优选为1：(1.0～1.5)：(1.0～2.0)：(0.75～1.1)，更优选为1：(1.0～1.1)：(1.8～1.9)：(0.75～1.0)；所述第三溶剂优选包括四氯化碳、二氯乙烷、水、醋酸、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选为乙醇，本发明对所述第三溶剂的用量没有特别的要求，保证反应顺利进行即可。
在本发明中，所述醛胺缩合反应的温度优选为室温，时间优选为6～10h，更优选为8h。在本发明中，所述醛胺缩合反应的具体操作优选为：所述Sommelet反应后，将所得反应液(也即所述水解反应后的反应液)冷却至室温，用液碱调节反应液的pH值至8，然后加入第三溶剂和肼基甲酸叔丁酯，在室温、搅拌条件下进行所述醛胺缩合反应。
所述醛胺缩合反应完成后，本发明优选将所得醛胺缩合反应产物依次进行过滤、水洗和干燥，得到固体产物，将所述固体产物进行重结晶，得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙；所述重结晶的溶剂优选为95％乙醇。
得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙后，本发明将所述N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙、钯碳和第四溶剂混合，在通入氢气的条件下进行加氢还原，得到阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。在本发明中，所述N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙和钯碳的质量比优选为1：(0.005～0.01)；在本发明实施例中，所述钯碳采用的是10％Pd/C。在本发明中，所述第四溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈中的一种或几种，更优选为甲醇，本发明对所述第四溶剂的用量没有特别的要求，保证反应顺利进行即可。本发明优选将N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙加入到所述第四溶剂中，搅拌溶解澄清，向所得溶液中加入钯碳进行加氢还原。
在本发明中，所述加氢还原的温度优选为30～40℃，时间优选为3～4h，压力优选为0.1～0.3MPa。所述加氢还原完成后，本发明优选将所得反应液过滤除去钯碳，滤液蒸干后，将所得残留物用甲醇水溶液精制，得到白色固体，再经干燥，得到2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。在本发明中，所述甲醇水溶液的质量分数优选为50％，所述精制的操作方法具体包括：用加氢反应所用原料的3～5倍体积的甲醇水溶液将所述残留物溶解，搅拌下滴加等体积纯水，至溶液浓度达到50％，析出大量固体，冷却至0℃，再搅拌1小时，过滤，得到所述白色固体。
以2-卤代吡啶为2-氯吡啶，制备格氏试剂所用对位卤代甲苯为对氯甲苯为例，本发明制备2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的反应路线如下：
本发明提供的制备方法具有原料易得、成本较低、高效可控、易操作的优点，可连续生产高品质产品，产品纯度大于99％(HPLC)，最高单杂小于0.1％。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的阿扎那韦中间体的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
4-(2-吡啶基)-甲苯的合成
2.87g镁屑、50mL无水2-甲基四氢呋喃和1mL引发剂(对甲苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液)混合，滴加2g对氯甲苯，引发反应后，30℃，继续滴加18g对氯甲苯，滴毕继续反应至镁屑消耗尽，得到格氏反应液(即格氏试剂)。
将8.58g无水氯化锌加入到50mL 2-甲基四氢呋喃中，加入催化剂5.16gNiCl2(dppe)，搅拌30min后，加入14.3g 2-氯吡啶，滴加上述制备的格氏试剂，滴加完毕，减压回收部分溶剂，加氯化铵饱和水溶液，分层，水层用2-甲基四氢呋喃提取3次，合并有机层，蒸干，剩余油状物中加入四氯化碳，溶解后加入无水硫酸钠干燥，再经过滤、减压蒸干，得到红色粘稠液体。精馏，收集107～110℃/12mmHg馏分，得24.1g淡黄色油状液体。收率90％，纯度>98％(HPLC)。
实施例2
N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙合成
取6g实施例1制备的4-(2-吡啶基)-甲苯、160mL四氯化碳和6.4gNBS，回流反应4h，TLC检测反应完全，冷至室温，过滤除去反应产生的丁二酰亚胺固体，滤液中加入9.2g乌洛托品，室温搅拌反应4h，回收四氯化碳至干，加入50mL水，稀盐酸调溶液pH至4.5±0.5，回流反应2h，冷至室温，液碱调pH值至8，加入50mL 95％乙醇和3.5g肼基甲酸叔丁酯，室温搅拌反应8h。经过滤、水洗和烘干得到8.2g类白色固体产物，再用95％乙醇重结晶，收率77％，纯度>98％(HPLC)。
实施例3
2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成
取6.3g实施例2制备的N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙加入到150mL甲醇中，搅拌溶解澄清，加入0.63g 10％Pd/C，35±5℃加氢还原反应3h，HPLC检测反应过程，原料少于0.2％，过滤除去钯碳，滤液蒸干，用甲醇水溶液精制，得到白色固体，烘干得5.89g。收率93％，纯度大于99％(HPLC)，单一杂质小于0.1％。
图1和图2分别为合成的2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的HPLC图谱和H-NMR图谱。
实施例4
4-(2-吡啶基)-甲苯的合成
2.87g镁屑、50mL无水四氢呋喃和1mL引发剂(对甲苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液)混合，滴加2g对氯甲苯，引发反应后，30℃，继续滴加18g对氯甲苯，滴毕继续反应至镁屑消耗尽，得到格氏反应液。
将8.58g无水氯化锌加入到50mL四氢呋喃中，加入催化剂5.16gNiCl2(dppe)，搅拌反应30min后，加入14.3g 2-氯吡啶，滴加上述制备的格氏试剂，滴加完毕，减压回收部分溶剂，加氯化铵饱和水溶液，分层，水层用四氢呋喃提取3次，合并有机层，蒸干，剩余油状物中加入四氯化碳，溶解后加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得到红色粘稠液体。精馏，收集107～110℃/12mmHg馏分，得25.34g淡黄色油状液体。收率94.8％，纯度>98％(HPLC)。
实施例5
N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙合成
取6g实施例4制备的4-(2-吡啶基)-甲苯、160mL四氯化碳和4.8gNCS，回流反应4h，TLC检测反应完全，冷至室温，过滤(滤除NCS反应后产生的丁二酰亚胺固体)，滤液中加入9.2g乌洛托品，室温搅拌反应至成盐完全，回收四氯化碳至干，加入50mL水，稀盐酸调溶液pH值至4.5±0.5，回流反应2h，冷至室温，液碱调pH值至8，加入50mL 95％乙醇和3.5g肼基甲酸叔丁酯，室温搅拌反应8h。过滤，水洗，烘干得到8.0g类白色固体产物，用95％乙醇重结晶，收率75％，纯度>98％(HPLC)。
实施例6
N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙合成
取6g实施例4制备的4-(2-吡啶基)-甲苯、160mL四氯化碳和10.4g1,3-二溴-5,5-二甲基海因，回流反应4h，TLC检测反应完全，冷至室温，过滤，滤液中加入9.2g乌洛托品，室温搅拌反应至成盐完全，回收四氯化碳至干，加入50mL水，稀盐酸调溶液pH值至4.5±0.5，回流反应2h，冷至室温，液碱调pH值至8，加入50mL 95％乙醇和3.5g肼基甲酸叔丁酯，室温搅拌反应8h。过滤，水洗，烘干得到8.5g类白色固体产物，用95％乙醇重结晶，收率78％，纯度>98％(HPLC)。
实施例7
2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成
取6.3g实施例6制备的N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙加入到150mL甲醇中，搅拌溶解澄清，加入0.63g10％Pd/C，35±5℃加氢还原反应3h，HPLC检测反应过程，原料少于0.2％，过滤除去钯碳，滤液蒸干，用甲醇水溶液精制，得到白色固体，烘干得5.30g。收率84％，纯度大于99％(HPLC)，单一杂质小于0.1％。产品的HPLC图谱和H-NMR图谱与图1和图2一致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种阿扎那韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氯化锌、催化剂、2-卤代吡啶、格氏试剂和第一溶剂混合进行格氏偶联反应，得到4-(2-吡啶基)-甲苯；所述格氏试剂由对位卤代甲苯和镁反应制得，所述催化剂为NiCl2(dppe)、四三苯磷钯或PdCl2(dppe)；
(2)将所述4-(2-吡啶基)-甲苯、卤代试剂和第二溶剂混合进行取代反应，得到4-(2-吡啶基)-卤代甲苯；
将所述4-(2-吡啶基)-卤代甲苯和乌洛托品混合进行Sommelet反应，得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛；
将所述4-(2-吡啶基)-苯甲醛、肼基甲酸叔丁酯和第三溶剂混合进醛胺缩合反应，得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙；
(3)将所述N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙、钯碳和第四溶剂混合，在通入氢气的条件下进行加氢还原，得到阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-卤代吡啶为2-氯吡啶、2-溴吡啶或2-碘吡啶，所述对位卤代甲苯为对氯甲苯或对溴甲苯；制备格氏试剂所用对位卤代甲苯、2-卤代吡啶与催化剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.03～0.1)，所述2-卤代吡啶与氯化锌的摩尔比为1：(0.5～0.7)。
3.根据要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中格氏偶联反应的温度为60～90℃，时间为3～4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的卤代试剂包括N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二氯-5,5-二甲基海因和溴素中的一种或几种；所述4-(2-吡啶基)-甲苯、卤代试剂、乌洛托品和肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～2.0)：(0.75～1.1)。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，取代反应的温度为75～85℃，时间为4～6h，所述醛胺缩合反应的温度为室温，时间为6～10h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中Sommelet反应包括：
所述取代反应完成后，向所得4-(2-吡啶基)-卤代甲苯反应液中加入乌洛托品进行成盐反应后除干溶剂，所得产物在pH值为4～5的酸性水溶液中进行水解，得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的温度为室温，时间为3～4h；所述水解反应的温度为100℃，时间为2～4h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述第二溶剂和第三溶剂独立地包括四氯化碳、二氯乙烷、水、醋酸、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；所述第四溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙和钯碳的质量比为1：(0.005～0.01)。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中加氢还原的温度为30～40℃，时间为3～4h，压力为0.1～0.3MPa。
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| CN202310958239.9A CN116987024A (zh) | 2023-08-01 | 2023-08-01 | 一种阿扎那韦中间体的制备方法 |
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