CN116983117A - 一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管 - Google Patents
一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的小鼠脊髓鞘内注射导管，包括依次连通的鞘内插管、锚定珠和注射管，还包括可收纳注射管的皮下套管；鞘内插管的内径由接近锚定珠一端至另一端逐渐缩小，鞘内插管的最大外径不超过0.3mm、最大内径不超过0.2mm；锚定珠接近鞘内插管的一侧为粗糙面。本发明提供的鞘内注射导管，可避开血脑屏障(BBB)直接将免疫细胞疗法制剂注入脑脊液，实现免疫细胞疗法在啮齿类动物中的药效学、药物代谢、药代动力学以及毒理学实验，为研究人类中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤等疾病治疗药物奠定基础。
Description
技术领域
本发明涉及机械技术领域，尤其涉及动物实验装置技术领域。
背景技术
免疫细胞疗法是一种通过回输患者自身或者供者的免疫细胞来杀伤肿瘤的治疗方式。目前，以Polyclone Treg、CAR-Treg、TCR-Treg、TIL、TCR-T(TCR-engineered T)细胞和CAR-T细胞治疗方案为主，占据免疫细胞治疗市场的大部分版图。其中CAR-T细胞治疗在恶性血液肿瘤中展现出了巨大的潜力和应用价值，TIL和TCR-T细胞治疗在一小部分实体瘤中的应用中取得了一定的效果，然而在大部分实体瘤中这些免疫细胞疗法的有效反应率和受益者仍有限，归其原因主要可以总结为抗原异质性和免疫逃逸、免疫细胞浸润能力差、肿瘤微环境的免疫抑制和代谢微环境阻碍、T细胞耗竭等因素。例如，CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，是一种用经特殊转化的T细胞来更具体地以癌细胞为靶向的新免疫疗法。医生先从患者的血液中提取出T细胞样本，随后对这些T细胞进行再造，从而让它们的表面上生成名为嵌合抗原受体(CARs)的特殊结构。当这些CAR-T细胞被重新注射到患者体内时，这些受体能帮助T细胞识别、攻击人体内的癌细胞。
由于血脑屏障的存在，大分子药物和细胞难以进入脑组织，对于中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤的治疗，有效物质难以到达发病补位，因此，相关免疫细胞疗法的临床疗效缺失或几无疗效。不仅是临床实验，免疫细胞疗法的自体回输对于动物实验模型也是一项巨大的挑战。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种小鼠脊髓鞘内注射导管，可避开血脑屏障(BBB)直接将免疫细胞疗法制剂注入脑脊液，实现免疫细胞疗法在啮齿类动物中的药效学、药物代谢、药代动力学以及毒理学实验，为研究人类中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤等疾病治疗药物奠定基础。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管，包括依次连通的鞘内插管、锚定珠和注射管，还包括可收纳注射管的皮下套管；鞘内插管的内径由接近锚定珠一端至另一端逐渐缩小，鞘内插管的最大外径不超过0.3mm、最大内径不超过0.2mm；锚定珠接近鞘内插管的一侧为粗糙面。
优选地，所述锚定珠为球形或椭球形，最大直径不超过1.5mm。
优选地，还包括引导丝和微量注射器，微量注射器的针口可插入注射管中。
优选地，所述鞘内插管的最小内径不低于0.15mm。
优选地，所述注射管的内径为0.26～0.35mm、外径为0.50～0.65mm。
优选地，鞘内插管、注射管为可弯曲的软管。
优选地，鞘内插管长度不低于2cm，注射管长度1～3cm。
优选地，锚定珠为半球形或椭圆球形，锚定珠的粗糙面为可以被缝线缝合的粗糙面。
优选地，所述鞘内注射导管适用于啮齿类动物，将鞘内注射导管置于啮齿类动物时包括以下步骤：
(1)通过导丝，将所述鞘内注射导管的鞘内插管置从实验动物的第六腰椎的脊柱突处进入、并置入蛛网膜下腔；
(2)用缝线将锚定珠的粗糙面与实验动物的肌肉进行固定；
(3)将皮下套管置于实验动物的皮下，并使皮下套管与注射管平行；
(4)注射完成后，将注射管的远端封闭后插入皮下套管，密封，待下次使用时打开。
本发明还提供了上述技术方案所述的鞘内注射导管在制备中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤免疫细胞疗法治疗药物中的应用。
本发明还提供了一种制备免疫细胞疗法用实验动物的方法，包括以下步骤：
(1)通过导丝，将前述技术方案所述鞘内注射导管的鞘内插管置从实验动物的第六腰椎的脊柱突处进入、并置入蛛网膜下腔；
(2)用缝线将锚定珠的粗糙面与实验动物的肌肉进行固定；
(3)将皮下套管置于实验动物的皮下，并使皮下套管与注射管平行；
(4)注射完成后，将注射管的远端封闭后插入皮下套管，密封，待下次使用时打开。
优选地，所述的实验动物为小鼠。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明基于一种创新性避开血脑屏障(BBB)的脑脊液内直接给药(细胞疗法)的方式设计了一种专用的鞘内注射导管，至少具有以下优点：
1)渐细设计：目前小鼠中枢鞘内给药方式仅局限用于小分子、大分子、AAV病毒的给药，一般采用渗透压泵的缓慢或持续给药模式。而细胞类疗法，需要在一定允许的时间内将细胞输入CSF，保持细胞活力，管道除需要埋管至双胛骨间以避开小鼠肢体可达到的区域，还要保证输入的微量细胞(如5uL)尽可能全部精确输入脊髓鞘内CSF中。因此，管路的设计一定要有密切契合的微量注射针头，且针头尽可能直入鞘内插管的最前端。本发明的鞘内插管采用渐细设计、鞘内导管和注射管为分段设计，既能提高管路为微量注射器针头的密切契合，又能通过渐细设计精准引导细胞制剂到达CSF。
2)本发明所述鞘内注射导管为分段设计，用于注射的部分(鞘内插管、锚定珠和注射管)与用于收纳的皮下置管是独立的，注射管的远端可插入末端为盲端的皮下置管内，有利于一次给药后进行封堵，可实现多次给药，同时污染风险低，使用方便、手术成功率高。
3)鞘内插管和注射管之间设置有半圆形或椭球形的锚定珠，锚定珠接近鞘内插管的一侧为粗糙面，其弧形的粗糙面有利于鞘内插管水平进入鞘内，同时有利于导管在脊髓鞘内入口处的稳定缝合固定，保持鞘内插管固定、无旋转状态，以避免微管移动对脊髓的伤害，保证后续给药的稳定性和一致性。
附图说明
图1为本发明所述鞘内注射导管的结构示意图；
图2为本发明所述鞘内注射导管的一种组合使用方式示意图；
图3为实施例2中置入鞘内注射导管的小鼠照片；
其中，1为鞘内插管，2为注射管，3为皮下套管，4为锚定珠，41为锚定珠的粗糙面。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的技术方案进行描述。显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施方式，而不是全部的实施方式；并且附图中所示的结构仅仅是示意性的，并不代表实物。需要说明的是，基于本发明中的这些实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
在本发明中，所述的“近端”指使用时接近实验动物脑脊液的一端，“远端”指使用时远离实验动物脑脊液的一端。本发明所述的“免疫细胞疗法”包括但不限于PolycloneTreg、CAR-Treg、TCR-Treg、CAR-T类、TCRT、NK等免疫细胞疗法，本发明所述的“免疫细胞疗法制剂”包括但不限于改造后的CAR-T细胞。
本发明提供了一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管，如图1所示，包括依次连通的鞘内插管1、锚定珠4和注射管2，还包括可收纳注射管的皮下套管3。鞘内插管1是插入髓鞘内的部分，注射管2用于连接微量注射器，皮下套管3使用时单独埋于皮下、用于收纳注射管暴露的远端，锚定珠4用于将本装置固定在髓鞘入口、防止导管移动。在本发明的一些具体实施方式中，所述的鞘内注射导管还可以包括导丝和微量注射器，以便配合使用。在本发明的一些优选方案中，鞘内插管1、锚定珠4和注射管2为一体化设计。
图2示出了本发明所述鞘内注射导管的一种使用方式，当注射完成后，将注射管2远端封闭后弯折，插入皮下置管3中，再用封口膜等进行密封，双重封闭能有效防止污染，提升小鼠存活时间，从而实现多次注射。
在本发明中，鞘内插管1为渐细设计，鞘内插管1的内径由接近锚定珠4一端至另一端逐渐缩小，鞘内插管1的最大外径(OD)不超过0.3mm、最大内径(ID)不超过0.2mm。在本发明的一些优选方案中，鞘内插管1为可弯曲的软管，以适应髓鞘内的弯曲变化。在本发明的一些优选方案中，鞘内插管1的长度不低于2cm，以到达需要注射的部位。在本发明的一个具体实施方式中，鞘内导管1的规格为：长2mm，最大外径0.254mm，最大内径0.127mm，最小外径0.22mm，最小内径0.15mm，内径和外径均匀变细。
在本发明中，注射管2可供微量注射器的针头通过。在本发明的一些优选方案中，注射管2的内径为0.26～0.35mm、外径为0.50～0.65mm。在本发明的一些优选方案中，注射管2为可弯曲的软管，以便其远端弯曲后置入皮下置管中。在本发明的一些优选方案中，注射管的长度不低于1cm。在本发明的一个具体实施方式中，注射管2的规格为：长2cm、外径0.62mm、内径0.26mm。
在本发明中，皮下置管3是埋置于起始于L3-T5皮下一端呈盲端的皮下置管。在本发明的一些优选方案中，皮下置管3的长度不低于2cm。在本发明的一个具体实施方案中，皮下置管3的规格为：长2cm、外径1.22mm、内径0.27mm。
在本发明中，锚定珠4设置在鞘内插管1和注射管2之间，其直径大于鞘内插管1、注射管2形成凸起以便固定，一般呈半球形或椭球形，内部有通孔以供插管内细胞试剂通过。在本发明的一些优选方案中，锚定珠为中空的半球形，外部直径不超过1.5mm，内部通孔的内径与注射管2相同。在本发明的一些优选方案中，锚定珠的粗糙面41为接近鞘内插管1的半球表面为粗糙面，其半圆粗糙面有利于鞘内插管水平进入鞘内，同时有利于导管在脊髓鞘内入口处的稳定缝合固定，保持鞘内插管固定、无旋转状态，以避免微管移动对脊髓的伤害，保证后续给药的稳定性和一致性。
本发明还提供了上述技术方案所述的鞘内注射导管在制备中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤免疫细胞疗法治疗药物中的应用，例如在中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤免疫细胞疗法的细胞制剂的相关动物实验中使用。
本发明还提供了一种制备免疫细胞疗法用实验动物的方法，包括以下步骤：
(1)通过导丝，将前述技术方案所述鞘内注射导管的鞘内插管置从实验动物的第六腰椎的椎板处进入、并置入蛛网膜下腔；
(2)用缝线将锚定珠的粗糙面朝下紧贴椎板，用缝合线缝与周围肌肉组织缝合、固定；
(3)将皮下套管置于实验动物的背部皮下，并使皮下套管与注射管平行；
(4)注射完成后，将注射管的远端封闭后插入皮下套管内，密封，待下次使用时打开。
本发明优选地，所述的实验动物为啮齿动物，啮齿动物包括但不限于小鼠。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
一种鞘内注射导管，包括依次连通的鞘内插管1(长2cm，最大0.254mm OD x最大0.127mm ID)、锚定珠4(外径1.5mm)和注射管2(长2cm，1.22mm OD x 0.72mm ID)，还包括皮下置管3(长2cm，1.22mm OD x 0.72mm
ID)，锚定珠4接近鞘内插管1的半球表面为粗糙面。鞘内插管1为渐细设计，从接近锚定珠4的一端向近端其内外径逐渐缩小。
实施例2腰椎脊髓鞘内置管
1.1实验仪器耗材
吸入式麻醉机、小鼠加热垫、电动牙科钻、玻璃毛细管、眼科手术器械一套、缝合线、剃毛器、消毒剂、实施例1所示的鞘内注射导管，小鼠脑立体定位仪固定装置等。
1.2实验步骤
(1)麻醉
小鼠置于诱导盒内给予4％的异氟烷吸入麻醉，待小鼠四肢瘫软，在失去反应能力后，持续给予2％异氟烷，以维持麻醉。随之用剃毛器自L1-S2将背部皮肤脱毛(备皮)，并将小鼠置于加热垫(37℃)上以维持体温。2％碘伏擦拭剃毛部位皮肤进行消毒。
(2)暴露脊柱
用手术刀在小鼠背部中线L4-L6间处做一约1厘米长的纵向皮肤切口，识别第六腰椎(L6)的脊柱突，用止血钳钝性分离L4-L6脊柱突周围肌筋膜，暴露L6椎板。
(3)置管
左手持镊稳定脊柱，右手持小型电动牙科钻(钻头直径0.6mm)，在L6椎板轻轻钻磨出一与脊柱长轴平行的椭圆形孔(0.6x 1.2mm)，待隐约见到白色脊髓即停止打磨，此时椎板未完全磨穿，用实施例1所示的鞘内注射导管(内有引导钨丝穿过)，挑破椎板及硬脑膜，置入蛛网膜下腔，向头端轻轻插入导管，插管过程中始终保持导管平行于脊髓，导管缓慢推进2cm。在插入导管过程中可见小鼠甩尾或尾巴非自主抽动。
导管插入完成后，用缝合线缝合用以固定锚定珠4与其两侧肌肉，逐层缝合肌肉。用止血钳自背部皮肤切口(L4)向小鼠头部方向钝性分离背部皮下组织，打通皮下隧道(L4-L1，长1.0-1.5cm)，将皮下置管3植入皮下，并缝合固定。如图3所示，将注射管2回绕插入皮下置管3内(1.0cm)，并用封口膜封固。小鼠腹腔注射8万单位青霉素，以防感染。
若再次药物输入，可将注射管2的尾端从皮下置管3内抽出，将微量注射器针(0.26mm OD)插入注射管2内进行药物输入。注药完成后依然可将精细导管重新插入皮下置管3内，并用封口膜封固。
1.3注意事项
(1)导管插入过程必须确保始终平行于脊髓。这样有利于插入，同时降低神经损伤风险。
(2)正确的导管插入过程应顺利进行，推进过程中出现推进不顺畅，动物甩尾或腿跳动等现象都反映插入不良，可稍微抽出导管并尝试再次插入。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管，其特征在于，包括依次连通的鞘内插管、锚定珠和注射管，还包括可收纳注射管的皮下套管；
鞘内插管的内径由接近锚定珠一端至另一端逐渐缩小，鞘内插管的最大外径不超过0.3mm、最大内径不超过0.2mm；
锚定珠接近鞘内插管的一侧为粗糙面。
2.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，所述锚定珠为半球形或椭圆球形，锚定珠的最大直径不超过1.5mm。
3.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，还包括引导丝和微量注射器，微量注射器的针口可插入注射管中。
4.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，所述鞘内插管的最小内径不低于0.15mm。
5.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，所述注射管的内径为0.26～0.35mm、外径为0.50～0.65mm。
6.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，鞘内插管、注射管为可弯曲的软管。
7.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，鞘内插管长度不低于2cm，注射管长度1～3cm。
8.根据权利要求1所述的鞘内注射导管，其特征在于，锚定珠为球形，锚定珠的粗糙面为可以被缝线缝合的粗糙面。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的鞘内注射导管，其特征在于，所述鞘内注射导管适用于啮齿类动物，将鞘内注射导管置于啮齿类动物时包括以下步骤：
(1)通过导丝，将权利要求1-8任意一项所述鞘内注射导管的鞘内插管置从实验动物的第六腰椎的脊柱突处进入、并置入蛛网膜下腔；
(2)用缝线将锚定珠的粗糙面与实验动物的肌肉进行固定；
(3)将皮下套管置于实验动物的皮下，并使皮下套管与注射管平行；
(4)注射完成后，将注射管的远端封闭后插入皮下套管，密封，待下次使用时打开。
10.权利要求1-9任意一项所述的鞘内注射导管在制备中枢退行性变、中枢自免类疾病以及中枢系统肿瘤免疫细胞疗法治疗药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310806543.1A CN116983117A (zh) | 2023-07-04 | 2023-07-04 | 一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310806543.1A CN116983117A (zh) | 2023-07-04 | 2023-07-04 | 一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| CN116983117A true CN116983117A (zh) | 2023-11-03 |
Family
ID=88527497
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202310806543.1A Pending CN116983117A (zh) | 2023-07-04 | 2023-07-04 | 一种用于免疫细胞疗法制剂脑脊液内直接给药的鞘内注射导管 |
Country Status (1)
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| CN (1) | CN116983117A (zh) |
-
2023
- 2023-07-04 CN CN202310806543.1A patent/CN116983117A/zh active Pending
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