CN1169780C - 羟烷基取代的氨基炔在多相催化作用下的制备方法 - Google Patents
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Abstract
通式I所示的羟烷基取代的氨基炔此处取代基R1、R4或R5中至少有一个是羟烷基，在有多相催化作用的反应中制备。
Description
本发明涉及至少带一个羟烷基取代基的氨基炔的一种制备方法。
不带羟烷基取代基的氨基炔的制备方法为人熟知已很长时间，并用于工业上。这通常需要将适当取代的炔、羰基化合物和胺在均相或多相催化作用下进行曼尼期缩合。
在均相催化下的此类方法已被广泛应用和详尽描述。例如，CH-A-669192描述了药理学活性的N-芳基烷基取代的氨基炔在有铜盐和锌盐例如CuCl或ZnCl2的均相催化作用的反应中进行制备的方法。
US-3,496,232描述了，例如，N-烷基取代氨基炔在有第一或第二副族金属的盐，例如氯化物、乙酸盐、甲酸盐和乙炔化物，尤其是乙炔化铜的均相或多相催化作用下的曼尼期反应中进行制备的方法，其中这些金属盐在多相催化方案中被应用在惰性载体上。
EP-A-0 080 794描述了N，N-双取代丙炔胺在优选用附在搀杂有氧化铋的硅酸镁载体上的乙炔化铜的多相催化作用下进行制备的方法。反应例如在一个带悬浮催化剂的搅拌反应器或一个固定床中进行，其中乙炔压力呈现为约0.1～20大气压。
在以上讨论的刊物中，无一能使本领域普通技术人员从中找到关于羟烷基取代的氨基炔能由炔、胺和羰基化合物制备的任何提示。
DE-A-26 37 425描述了二烷基氨基-2-炔-4-醇通过甲醛、二烷基胺和炔醇的反应而制备的方法。但是，为获得令人满意的产率，必须遵守特定的工艺条件：必须在酸性溶液中，优选PH5，用特定的催化剂系统，也就是将可溶于反应混合物中的溴化物、碘化物或碘和可溶性的二价铜化合物结合。未建议反应可在中性或碱性PH范围内在多相催化下进行。这一公开也不包含任何关于N-羟烷基取代的氨基炔可以制备的提示。
本领域普通技术人员熟知当制备在氮原子和/或在炔的碳原子上带羟烷基取代基的氨基炔时，预料副反应将发生在羰基化合物、必要时带羟烷基取代基的炔和胺的混合物进行反应的整个范围内。当应用一-或二羟烷基取代胺和羰基化合物时，必须预料到有闭环反应，例如噁唑烷的形成。这尤其适用于当β-氨基醇用作胺的组分和当碱性反应条件用于无水溶剂中或有脱水剂存在的情况下，而不适用于如DE-A-26 37 425所描述的在酸性水溶液中的情况。此外，必须预料到会有来自羟烷基取代的反应物和羰基化合物的缩醛生成。这些缩醛提高了碱性反应条件下的稳定性。此外，还可能生成由羟烷基取代炔、胺组分和适当的醛缩合而成的开链产物。当三种反应物，即胺、炔和羰基化合物同时应用时，副反应的危险特别大。
本发明的目的是提供一种制备羟烷基取代氨基炔的方法，该方法可导致所需要产物的高产率，且无需特别的措施用以调节PH。
我们已发现此目的可通过这样一种方法达到，其中，炔与羰基化合物和胺在多相催化作用下反应，此处在胺的氮原子或未氨基烷基化的炔的碳原子上的取代基中至少有一个是羟烷基取代基。我们还发现无需特别的措施用以调节PH，这是因为可应用由反应物预定的中性至碱性PH范围而不会有预料的不希望的副反应发生。
本发明涉及一种制备通式I所示羟烷基取代的氨基炔的方法。
此处R1 是氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氧
基烷基或羟烷基；R2和R3 互不关联地为氢原子、烷基、卤代烷基、芳基或烷氧基；R4和R5 互不关联地为氢原子、烷基、卤代烷基、芳基、烷氧基或羟烷基，
优选R4和R5不都是氢原子
或者
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成一个5-或6-元杂环。
此处取代基R1、R4或R5中至少有一个是羟烷基，该制备方法包括：
通式II的炔烃
R1-C≡C-H (II)
此处R1具有上述含义，
和通式III的羰基化合物
此处R2和R3具有上述含义，
与通式IV的胺
此处R4和R5具有上述含义，
三者的混合物在多相催化作用下反应。
对本发明而言，卤素原子是氟、氯、溴或碘，尤其是氯或溴。
术语“烷基”包括直链和支链烷基。它们优选直链或支链的C1-C12-烷基和尤其是C1-C6-烷基。烷基的实例尤其是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基，1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、n-戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、n-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基，4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、n-庚基、1-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、辛基、癸基和十二烷基。
卤代烷基是上面定义的烷基被一个或多个卤素原子尤其是氯和溴，部分或全部卤代，优选一至三个卤素原子取代。
以上对烷基和卤代烷基的陈述相应地适用于烷氧基、烷氧基烷基和羟烷基中的烷基。
环烷基优选是C3-C8-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基。
芳基优选是苯基或萘基。
R4和R5基可以与它们键合的氮原子一起形成一个杂环。其实例是琥珀酰亚氨基和苯二酰亚氨基或一个不饱和或饱和的5-或6-元杂环，该杂环可包含另一个选自S和N的杂原子，优选N。其可以提及的实例是哌啶基、哌嗪基和四氢嘧啶基。
按照本发明的方法的一个优选的实施方案包括化合物的制备，此化合物中R1是氢原子、烷基或C1-C6-羟烷基。
按照本发明的方法的一个优选的实施方案包括化合物的制备，其中通式III中的R2和R3互不关联地为氢原子或烷基，尤其是R2和R3两者都是氢原子。
优选其中R4和R5基团中至少有一个是C1-C6-羟烷基的式IV胺用于反应。按照本发明的方法的另一个优选的实施方案包括化合物的制备，此化合物中R4和R5互不关联地为氢原子、烷基或C2-C6-羟烷基。
按照本发明的方法通常可使用的多相催化剂是那些也可用于乙炔化反应的催化剂。这些类型的催化剂在现有技术中已被熟知，并且在例如US-A-4,119,790和EP-A-80 794中描述过。在按照本发明的方法中，优选应用在惰性载体上的元素周期表的第一或第二副族金属的化合物，优选将掺杂了铋的二氧化硅载体上的乙炔化铜催化剂用作多相催化剂。尤其是载体化的乙炔化铜催化剂，它从含有10～20重量％的氧化铜、1～5重量％的氧化铋和二氧化硅作为载体材料的前体制备而来。尤其优选应用的乙炔化铜催化剂是从含有约14～15重量％CuO、约4重量％Bi2O3和约80％SiO2的前体制备而来。
反应可在有或无惰性有机溶剂存在的情况下进行。优选反应在无水介质中进行。通过加入一种脱水剂如硫酸钠，可提高反应速率，产率也可能进一步提高。在此情况下对每摩尔通式III的羰基化合物，脱水剂的量最高达1摩尔。
按照本发明的方法可在一个搅拌的管状或环状反应器(Loopreactor)中连续或间歇地进行。反应温度通常是40～150℃，优选约60～120℃。
对低沸点取代炔和胺，反应在自生压力下进行；对高沸点炔和胺，反应在大气压下进行。
如果通式II的化合物是乙炔，通式III的羰基化合物和通式IV的胺与催化剂，必要的话，还有一种溶剂，一起被导入一个压热器中。注射入乙炔直至压力达约3～7巴，例如5巴，接着压热器被加热至反应温度。然后再注射入乙炔直至压力恒定在约15～25巴例如约20巴。
以下非限定性的实施例意在举例说明本发明。
实施例1
22.5克(0.75摩尔)仲甲醛与78.8克(0.75摩尔)二乙醇胺与75毫升四氢呋喃一起被导入一个300毫升的搅拌压热器中。然后将12克活性乙炔化铜催化剂(14～15％CuO，4％Bi2O3，80％SiO2)加入此溶液中。接着，注射入5巴的乙炔，溶液被加热至100℃。然后再注射入乙炔直至压力恒定在20巴。通过蒸馏，可将3-(二-2-羟乙氨基)丙炔以85％的产率分离出来。
如实施例所示，按照本发明的方法使通式I所示的氨基炔在有多相催化作用的反应中以令人吃惊的高产率获得。
实施例2
112.12克(2摩尔)2-丙炔-1-醇与60克仲甲醛和258.5克(2摩尔)二-n-丁基胺在一个500毫升的三颈瓶中混合。将20克活性乙炔化铜催化剂(14～15％CuO，4％Bi2O3，80％SiO2)加入溶液中。然后混合物在90℃下被搅拌12小时。蒸馏可将4-(二-n-丁基氨基)-2-丁炔-1-醇以82％的产率分离出来。
实施例3
22.5克(0.75摩尔)仲甲醛、78.8克(0.75摩尔)二乙醇胺和42克(0.75摩尔)1-丙炔-3-醇与150毫升四氢呋喃一起被导入一个500毫升的三颈瓶中。然后将12克活性乙炔化铜催化剂(14～15％CuO，4％Bi2O3，80％SiO2)加入此溶液中。然后溶液被加热至66℃，并在此温度下搅拌12小时。蒸馏可将4-(二-2-羟乙基氨基)-2-丁炔-1-醇以85％的产率分离出来。
Claims (13)
1一种制备通式I所示的羟烷基取代氨基炔的方法：
其中
R1是氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、苯基或萘基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基C1-C6-烷基或C1-C6-羟烷基；
R2和R3互不关联地为氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、苯基或萘基或C1-C6-烷氧基；
R4和R5互不关联地为氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、苯基或萘基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-羟烷基，
或者
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成一个5-或6-元杂环，
此处取代基R1、R4或R5中至少有一个是C1-C6-羟烷基，该制备方法包括：
通式II的炔烃
R1-C≡C-H (II)
此处R1具有上述含义，
和通式III的一个羰基化合物
此处R2和R3具有上述含义，
与通式IV的胺
此处，R4和R5具有上述含义，
三者的混合物在多相催化作用下反应，其中附在惰性载体上的第一或第二副族金属的化合物被用作多相催化剂。
2.根据权利要求1的方法，其中附在搀杂了铋的二氧化硅载体上的乙炔化铜催化剂被用作多相催化剂。
3.根据权利要求1的方法，其中对于每摩尔所用羰基化合物，脱水剂以最高可达一摩尔的量被加入反应中。
4.根据权利要求1的方法，其中反应在一个搅拌的管状或环状反应器中连续或间歇地进行。
5.根据权利要求1的方法，其中取代炔被用作通式II的化合物，反应在大气压或反应混合物的自生压力下进行。
6.根据权利要求1的方法，其中乙炔被用作通式II的化合物，反应在15至20巴的乙炔压力下在一个压热器中进行。
7.根据权利要求1的方法，其中反应在中性或碱性PH中进行。
8.根据权利要求1的方法，其中反应在无水介质中进行。
9.根据权利要求1的方法，其中R1是氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-羟基烷基的通式II的炔被反应。
10.根据权利要求1的方法，其中通式III的一种羰基化合物，此处R2和R3互不关联地为氢原子或C1-C6-烷基，被反应。
11.根据权利要求1的方法，其中通式III的一种羰基化合物，此处R2和R3都是氢原子，被反应。
12.根据权利要求1的方法，其中通式IV的一种胺，此处R4和R5互不关联地为氢原子、C1-C6-烷基或C2-C6-羟烷基，被反应。
13.根据权利要求1的方法，其中通式IV的一种胺，此处R4和R5基中至少有一个是C1-C6-羟烷基，被反应。
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