CN116964039A - 环状四肽及其金属络合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了由交替的α‑和β‑氨基酸组成的环状四肽及其金属络合物。所述环状四肽特别可用于配位选自Pb、Cd、Hg和As的金属。此外，本发明涵盖所述环状四肽在治疗疾病、特别是金属中毒中的用途，以及在补救受污染的水和土壤中的用途。还提供了用于检测各种基质中的所述金属的方法。
Description
本发明涉及环状四肽及其金属络合物。所述环状四肽适合用于配位金属诸如Pb、As、Cd和Hg。本发明进一步涉及所述环状四肽在治疗疾病(特别是金属中毒)中和在诊断所述疾病中的用途。还提供了通过将所述环状四肽应用于基质诸如受污染的土壤或水来除去或检测所述金属的方法。
背景技术
有毒金属诸如铅(Pb)、砷(As)、汞(Hg)和镉(Cd)可以见于受污染的土壤或水中，它们在那里对生态系统和活生物体的健康构成威胁。例如，有毒金属可以通过受污染的饮用水进入人体。此外，金属可能在食物链中的农作物或动物中积累，并因而可能被人类摄入。
铅(Pb)是一种非必需的有毒金属，被认为对人体健康最有害。Pb中毒每年在全世界造成100万例死亡。值得注意的是，每三分之一的儿童都会因Pb中毒，而即使在美国，也有超过3％的儿童被发现其血液中的危险Pb浓度。
Pb有毒的分子机制多种多样，并且包括干扰细胞过程和器官功能。在生理条件下，Pb主要以其阳离子状态作为Pb2+存在，它与各种蛋白相互作用，主要与半胱氨酸(Cys)的硫醇以及天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)的羧酸盐相互作用。这种紧密的金属结合会改变酶的构象，导致减弱的功能。Pb2+还置换金属蛋白中的几种必需金属离子，主要是钙(Ca)和锌(Zn)离子，从而导致蛋白功能障碍。
在摄取后，Pb2+分布到软组织，其中肝脏和肾脏表现出最高的积累水平。由于其与Ca2+相似的离子半径，Pb2+也可以穿过血脑屏障，导致其在脑内积累。最后，很大一部分的Pb储存在钙化组织中，并在妊娠期间释放到血液中，成为胎儿通过胎盘暴露的来源。
螯合疗法是Pb中毒的流行治疗方法。它是基于施用一种名为螯合剂(CA)的药物，其在理想情况下应具有几个基本特征：(a)CA和形成的络合物的低毒性，(b)对相应金属离子的选择性，(c)水溶性，(d)形成可消除的络合物，和(e)能够穿透细胞和组织。针对Pb中毒使用的CA主要是乙二胺四乙酸(EDTA)和二巯基琥珀酸(DMSA；图1)。
这些小分子药物完成了上述的一些要求。但是，尽管它们是Pb中毒的主要治疗方法，但它们存在显著缺点，主要是低金属选择性，这导致基本金属在治疗过程中从体内耗竭，从而增加了药物毒性。此外，EDTA不可穿过细胞膜，这限制了它对细胞外靶标的应用。它们还被怀疑将Pb2+离子重新分布到脑中。因此，这些螯合剂仅被批准在经过证实且极高有毒金属水平的情况下用于医药用途。但至关重要的是，它们未被批准用于孕妇，并且仅用于罕见的儿科病例，即使这些人群是受影响最严重的人群。
基于上述的技术水平，本发明的目的是提供工具和方法，其用在金属中毒的治疗和其诊断中，以及用于从基质诸如受污染的水或土壤检测和除去金属。该目的通过本说明书的独立权利要求的主题以及在本说明书的从属权利要求、实施例、附图和一般描述中所描述的进一步有利的实施方案来实现。
发明内容
本发明的第一方面涉及式1(特别是式1a)的化合物，
其中
每个R独立于任何其它R，独立地选自-CH3和-H，
RA1和RA2彼此独立地是C1-4-烷基或苯基，其中所述C1-4-烷基或苯基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、-NH-C(＝NH)(NH2)、5-10元杂环、包含3-10个(特别是3-6个)碳原子的环烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述环烃部分可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、(＝O)、-COOH、-NH2、-CONH2，
RB1和RB2彼此独立地是
·-H或
·部分，其选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环或包含1-12个C原子的烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述烃部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、(＝O)、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环，或
·适合用于结合至可检测标志物或固体支持物的接头，
·可检测标志物，任选地通过接头连接，或
·结合至固体支持物的接头。
式1的化合物是由两个α-氨基酸和两个β-氨基酸组成的环状四肽。所述氨基酸形成头接尾环化，或者可以可替换地由cyc-[Xaa-βXaa-Xaa-βXaa](SEQ ID NO 012)代表，其中Xaa描述α-氨基酸而βXaa描述β-氨基酸。
所述环状四肽适合用于结合金属。通过形成的空腔大小以及在RA和RB处金属结合基团的数目和选择的组合，实现有毒金属(诸如Pb2+)与人类必需的其它离子的区分。
α-氨基酸的RA1和RA2有助于金属结合。特别是对于Pb的结合，RA1和RA2各自包含一个软或边缘结合部分。这样的部分的非限制性实例是硫醇或羧酸部分，例如半胱氨酸的硫醇部分或天冬氨酸的β-羧酸部分。
β-氨基酸的RB1和RB2可以实现多种功能，诸如促进金属结合、介导水溶性、促进合成过程中的环化以及稳定环结构和金属络合物。
如果将β-丙氨酸用于βXaa，即RB是H，会促进合成过程中的分子内环化，并增强环状四肽的环结构的稳定性。
通过使用包含官能团诸如醇、酰胺、羧酸或伯胺的部分RB，可以增加环状四肽的水溶性。通过另外的配位点或通过由合适的RB提供的第二个配位球，可以增强金属结合亲和力。此外，通过空间控制可以提高选择性。例如，在RB1和/或RB2处的脂族或芳族残基允许与较小的金属离子(诸如Hg)形成络合物。
通过在RB1和/或RB2处的接头、结合至固体支持物的接头或可检测标志物，可以实现环状四肽的进一步功能化。这样的环状四肽可以用于诊断金属中毒，确定基质诸如水或土壤的污染程度，或补救金属污染的土壤或水。
本发明的第二方面涉及一种由配体和金属组成的金属络合物，其中所述配体是根据本发明的第一方面的化合物。
如上所述，根据本发明的第一方面的化合物可以通过在RA和RB处的合适部分与金属结合。例如，处于其去质子化形式的硫醇和/或羧酸部分可以与Pb2+形成络合物。所述金属络合物可以仅包含一个配体(单体络合物)或两个配体(二聚体络合物)。
本发明的第三方面涉及根据本发明的第一方面的化合物在治疗疾病中的用途。
本发明的第四方面涉及根据本发明的第一方面的化合物在治疗金属中毒中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第五方面涉及一种确定患者是否具有金属中毒或处于发生金属中毒的风险中的方法，所述方法包含
a.使用根据本发明的第一方面的化合物在取自所述患者的离体血液、血浆或血清样品中确定所述金属的水平，和
b.建立所述金属的浓度的统计显著性。
特别地，根据本发明的第一方面的化合物，其包含在RB处的可检测标志物，任选地通过接头连接，适合用于确定样品中的金属的量。
本发明的第六方面涉及一种从基质除去金属的方法，其中所述方法包含使用根据本发明的第一方面的化合物。
如上所述，一直需要补救被金属(诸如Pb)污染的土壤和水。
本发明的第七方面涉及一种检测基质中的金属的方法，其中所述方法包含使用根据本发明的第一方面的化合物。
特别地，根据本发明的第一方面的化合物，其包含在RB处的可检测标志物，任选地通过接头连接，适合用于检测在基质(诸如受污染的水或土壤)中的金属，例如Pb。
术语和定义
为了解释本说明书的目的，以下定义将适用且在适当时，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。在下文阐述的任何定义与通过引用并入本文的任何文件冲突的情况下，以阐述的定义为准。
本文中使用的术语“包含”、“具有”、“含有”和“包括”以及其它类似形式及其语法等效词意图在含义上等同并且是开放式的，因为在这些词中的任何一个之后的一个项目或多个项目无意是这样的项目的穷尽性列表，也无意仅限于所列出的项目。例如，“包含”组件A、B和C的物品可以由组件A、B和C组成(即仅包含它们)，或者可以不仅含有组件A、B和C，而且含有一个或多个其它组件。因此，“包含”及其类似形式及其语法等效词旨在并理解为包括“基本上由……组成”或“由……组成”的实施方案的公开。
在提供了值的范围的情况下，应当理解，在本公开内容中涵盖在该范围的上限与下限之间的每个插入值(除非上下文另有明确规定，否则所述插入值达到所述下限单位的十分之一)以及在该所述范围中的任何其它所述或插入值，不包括在所述范围中任何明确地排除的限制。在所述范围包括一个或两个限制的情况下，排除了那些被包含的限制中的任一个或两个的范围也被包括在本公开内容内。
本文中对“约”值或参数的提及包括(和描述)指向该值或参数本身的变化。例如，关于“约X”的描述包括“X”的描述。
如本文中使用的，包括在所附权利要求中，单数形式“一种/个”、“或”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。
除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域(例如，在细胞培养、分子遗传学、核酸化学、杂交技术和生物化学中)的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。将标准技术用于分子、遗传和生物化学方法(通常参见，Sambrook等人,Molecular Cloning:ALaboratory Manual，第4版(2012)Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.和Ausubel等人,Short Protocols in MolecularBiology(2002)第5版,John Wiley&Sons,Inc.)以及化学方法。
术语“四肽”在本说明书的上下文中是指由形成直链的4个氨基酸组成的分子，其中所述氨基酸通过肽键连接。所述四肽包含两个α-氨基酸和两个β-氨基酸。
术语“环状四肽”是指上述四肽，其中所述氨基酸形成如式1所示的头接尾环状。
从氨基端到羧基端给出氨基酸残基序列。序列位置的大写字母表示单字母代码中的L-氨基酸(Stryer,Biochemistry，第3版第21页)。氨基酸序列位置的小写字母或在氨基酸名称或氨基酸代码之前所写的“D”表示对应的D-或(2R)-氨基酸。按照从氨基端到羧基端的方向从左到右书写序列。根据标准命名法，α-氨基酸残基序列由三字母或单字母代码命名，如下所示：丙氨酸(Ala，A)，精氨酸(Arg，R)，天冬酰胺(Asn，N)，天冬氨酸(Asp，D)，半胱氨酸(Cys，C)，谷氨酰胺(Gln，Q)，谷氨酸(Glu，E)，甘氨酸(Gly，G)，组氨酸(His，H)，异亮氨酸(Ile，I)，亮氨酸(Leu，L)，赖氨酸(Lys，K)，甲硫氨酸(Met，M)，苯丙氨酸(Phe，F)，脯氨酸(Pro，P)，丝氨酸(Ser，S)，苏氨酸(Thr，T)，色氨酸(Trp，W)，酪氨酸(Tyr，Y)，和缬氨酸(Val，V)。对于在β-碳处包含与相应α-氨基酸的残基相同的残基的β-氨基酸，也在希腊字母“β”之后使用三字母或单字母代码，例如“β-Ala”或“βAla”指示β-氨基酸β-丙氨酸。差别在于侧链中的额外亚甲基桥(-CH2-)的α-氨基酸或β-氨基酸的同系物被称作“高”-氨基酸，例如高半胱氨酸。“高(homo)”也缩写为“h”，例如hCys描述α-氨基酸高半胱氨酸，而“βhGlu”描述β-高谷氨酸。
在本发明的上下文中，术语“5-10元杂环”是指由5-10个碳原子组成的化合物，其中一个或多个碳原子被杂原子N、S或O(特别是N)替换。类似地，“5-6元杂环”由5-6个碳原子组成，其中一个或多个碳原子被杂原子N、S或O(特别是N)替换。所述碳原子和一个或多个杂原子通过单键和/或双键连接以形成环结构。所述环结构可以是单环的或二环的。
术语“包含3-10个碳原子的烃部分”是指包含碳-碳单键、双键和/或三键(特别是碳-碳单键和/或碳-碳双键)的烃部分。所述碳原子可以形成直链、支链或环状结构或它们的组合。
术语烷基表示直链或支链烃部分。C1-4-烷基在本说明书的上下文中是指具有1、2、3或4个碳原子的饱和直链或支链烃。类似地，C1-3-烷基是指具有至多3个碳原子的直链或支链烃。C1-C4烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基。在某些实施方案中，C1-4烷基是指甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(iPr)、正丁基(Bu)和叔丁基(tBu)。
术语环烃部分是指包含碳-碳单键、双键和/或三键(特别是碳-碳单键和/或碳-碳双键)的单环或多环烃部分。多环烃部分的环结构可以是桥连的、稠合的或螺环的。环烃部分的非限制性实例是芳基，例如苯基，和环烷基，例如环己基。
术语C5-6-环烷基在本说明书的上下文中是指具有5或6个碳原子的饱和烃环。
术语荧光染料在本说明书的上下文中是指能够在可见或近红外光谱中发荧光的小分子。
具体实施方式
本发明的第一方面涉及式1(特别是式1a)的化合物，
其中
每个R独立于任何其它R，独立地选自-CH3和-H，
RA1和RA2彼此独立地是C1-4-烷基或苯基，其中所述C1-4-烷基或苯基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、-NH-C(＝NH)(NH2)、5-10元杂环、包含3-10个(特别是3-6个)碳原子的环烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述环烃部分可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、(＝O)、-COOH、-NH2、-CONH2，特别是C1-4-烷基、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2，
RB1和RB2彼此独立地是
·-H或
·部分，其选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环或包含1-12个C原子的烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述烃部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、(＝O)、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环，或
·适合用于结合至可检测标志物或固体支持物的接头，
·可检测标志物，任选地通过接头连接，或
·结合至固体支持物的接头。
在某些实施方案中，至少一个R是H且其它R是-CH3。
在某些实施方案中，至少两个R是H且其它R是-CH3。
在某些实施方案中，至少三个R是H且其它R是-CH3。
在某些实施方案中，部分RA1和RA2中的至少一个包含杂原子S、N或O，特别是S。当式1的化合物用于结合金属时，在RA处的杂原子与金属诸如Pb、Hg、As和Cd(特别是Pb)形成键。与Pb、Hg、As和Cd(特别是Pb)的结合可能无法通过诸如在丝氨酸侧链中的羟基部分实现。因而，α-丝氨酸不是提供合适RA的合适氨基酸。但是，β-丝氨酸仍然可能用于提供增强环状四肽的水溶性的部分RB。
在某些实施方案中，所述化合物是式2、3、4、5、6或7(特别是式2a、3a、4a、5a、6a或7a)的化合物，
所述环状四肽可以由L-或D-氨基酸或其混合物形成。由于经济原因，特别使用L-氨基酸，因为它们通常比相应的D-氨基酸更便宜。
为了稳定的金属络合物形成，金属结合部分RA1和RA2应当朝向相同的方向，特别是为了以其有利的独特半定向几何形状捕获Pb2+。
在某些实施方案中，所述环状四肽的α-氨基酸均为L-氨基酸或均为D-氨基酸，特别是均为L-氨基酸。这意味着，RA1和RA2都通过向上楔形键结合至α-碳原子，或者RA1和RA2都通过向下楔形键结合至α-碳原子。
在某些实施方案中，所述化合物是式2、5、6或7(特别是式2a、5a、6a或7a)的化合物。
在某些实施方案中，所述化合物是式2或5(特别是式2a或5a)的化合物。
在某些实施方案中，所述化合物是式2(特别是式2a)的化合物。
在某些实施方案中，RA1和RA2彼此独立地是C1-4-烷基，特别是C1-3-烷基，更特别是C1-2-烷基，其被一个或多个(特别是1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、5-10元杂环、包含3-6个碳原子的环烃部分，其中所述5-10元杂环或所述环烃部分可以任选地被一个或多个(特别是1个)取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、(＝O)、-COOH、-NH2、-CONH2，特别是C1-4-烷基、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、、-COOH、-NH2、-CONH2。
在某些实施方案中，RA1和RA2彼此独立地是C1-4-烷基，特别是C1-3-烷基，更特别是C1-2-烷基，其被一个或多个(特别是1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、5-10元杂环、包含3-6个碳原子的环烃部分，其中所述环烃部分可以任选地被一个或多个(特别是1个)取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2。
在某些实施方案中，在RA1和RA2处的杂环选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基、噁唑酮基、吲哚基、巯基嘌呤基、苯并噻吩基，特别是咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基、吲哚基，更特别是巯基咪唑基。
噻吩(Thiofuran)也被称作噻吩(thiophene)。
苯并噻吩(Benzothiophene)也被称作苯并噻吩(benzothiofuran)。
在某些实施方案中，在RA1和RA2处的杂环选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基、噁唑酮基。
在某些实施方案中，在RA1和RA2处的杂环选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基、噁唑酮基。
在某些实施方案中，在RA1和RA2处的杂环选自咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基。
在某些实施方案中，在RA1和RA2处的杂环选自吡咯基、吡唑基、咪唑基。
在某些实施方案中，在RA1和RA2处的杂环选自咪唑基、吲哚基。
在某些实施方案中，在RA1和RA2处的杂环选自咪唑基。
在某些实施方案中，所述咪唑基是1H-咪唑-4-基。例如，当组氨酸被用作α-氨基酸时，RA是1H-咪唑-4-基。
在某些实施方案中，所述吲哚基是1H-吲哚-3-基。例如，当色氨酸被用作α-氨基酸时，RA是1H-吲哚-3-基。
在某些实施方案中，在RA1和RA2处的环烃部分选自环戊基、环己基和苯基。
在某些实施方案中，在RA1和RA2处的环烃部分是苯基。
在某些实施方案中，RA1和RA2彼此独立地是C1-3-烷基，特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-CH3、-SeH、-Se-CH3、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、咪唑基、吲哚基和苯基，其中所述苯基可以任选地被一个或多个(特别是1个)取代基取代，所述取代基选自-SH和-SeH，特别是-SH。
在某些实施方案中，RA1和RA2彼此独立地是C1-3-烷基，特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-CH3、-SeH、-Se-CH3、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2。
在某些实施方案中，RA1和RA2彼此独立地是C1-3-烷基，特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-CH3、-SeH、-Se-CH3、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、咪唑基、吲哚基和苯基，其中所述苯基可以任选地被一个或多个(特别是1个)取代基取代，所述取代基选自-SH和-SeH，特别是-SH。
在某些实施方案中，RA1和RA2独立地选自-CH2-SH、-(CH2)2-SH、-CH2-S-CH3、-(CH2)2-S-CH3、-CH(SH)(-CH2-SH)、-CH2-CH(SH)(-CH2-SH)、-CH(SH)(-COOH)、-CH(SH)-CH2-COOH、-CH2-CH(SH)(-COOH)、-苯基-SH、-CH2-SO3H、-(CH2)2-SO3H-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-CH2-CONH2、-(CH2)2-CONH2、-CH2-咪唑基、-CH2-巯基咪唑基和-CH2-苯基。
在某些实施方案中，RA1和RA2独立地选自-CH2-SH、-(CH2)2-SH、-CH2-S-CH3、-(CH2)2-S-CH3、-CH(SH)(-CH2-SH)、-CH2-CH(SH)(-CH2-SH)、-CH(SH)(-COOH)、-CH(SH)-CH2-COOH、-CH2-CH(SH)(-COOH)、-苯基-SH、-CH2-SO3H、-(CH2)2-SO3H-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-CH2-CONH2、-(CH2)2-CONH2。
在某些实施方案中，RA1和RA2独立地选自-CH2-SH、-(CH2)2-SH、-(CH2)2-S-CH3、-CH2-CH(SH)(-CH2-SH)、-CH(SH)(-COOH)、-苯基-SH、-CH2-SO3H、-CH2-COOH、-CH2-NH2、-CH2-CONH2、-CH2-咪唑基和-CH2-苯基。
在某些实施方案中，RA1和RA2独立地选自-CH2-SH、-(CH2)2-S-CH3、-CH2-COOH。
在某些实施方案中，
-RA1和RA2相同并且选自C1-4-烷基，特别是C1-3-烷基，更特别是C1-2-烷基，其被一个或多个(特别是1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、5-10元杂环、包含3-6个碳原子的环烃部分，其中
所述环烃部分被一个或多个取代基(特别是1个取代基)取代，所述取代基选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2，且其中
所述5-10元杂环任选地被一个或多个取代基(特别是1个取代基)取代，所述取代基选自C1-4-烷基、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、(＝O)、-COOH、-NH2、-CONH2，特别是C1-4-烷基、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2，和/或
-RA1选自C1-4-烷基，特别是C1-3-烷基，更特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基取代，所述取代基选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基和-COOH，特别是-SH、-S-C1-4-烷基和-COOH，并且
RA2选自C1-4-烷基，特别是C1-3-烷基，更特别是C1-2-烷基，其被一个或多个(特别是1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、5-10元杂环、包含3-6个碳原子的环烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述环烃部分可以任选地被一个或多个取代基(特别是1个取代基)取代，所述取代基选自C1-4-烷基、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、(＝O)、-COOH、-NH2、-CONH2，特别是C1-4-烷基、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2，
特别地，RA2选自C1-4-烷基，特别是C1-3-烷基，更特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基(特别是1个取代基)取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-CONH2、5-6元杂环，特别是咪唑基、巯基咪唑基或噻吩基、苯基，特别是未被取代的苯基，
其中所述苯基可以任选地被一个或多个取代基(特别是1个取代基)取代，所述取代基选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基，
其中RA2以使它不同于RA1的方式进行选择。
在某些实施方案中，
-RA1和RA2相同并且选自C1-3-烷基，特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-CH3、-SeH、-Se-CH3、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基、吲哚基和苯基，其中所述苯基被一个或多个取代基(特别是1个取代基)取代，所述取代基选自-SH和-SeH，特别是-SH，和/或
-RA1选自C1-3-烷基，特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基取代，所述取代基选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基和-COOH，特别是-SH、-S-C1-4-烷基和-COOH，并且
RA2选自C1-3-烷基，特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-CH3、-SeH、-Se-CH3、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基、吲哚基和苯基，
其中所述苯基可以任选地被一个或多个取代基(特别是1个取代基)取代，所述取代基选自-SH和-SeH，特别是-SH，
特别地，RA2选自C1-3-烷基，特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基(特别是1个取代基)取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-CH3、-SeH、-Se-CH3、-COOH、-NH2、-CONH2、咪唑基和苯基，特别是未被取代的苯基或咪唑基，其中所述苯基可以任选地被一个或多个取代基(特别是1个取代基)取代，所述取代基选自-SH和-SeH，特别是-SH，
其中RA2以使它不同于RA1的方式进行选择。
在某些实施方案中，
-RA1和RA2相同并且选自-CH2-SH、-(CH2)2-SH、-(CH2)2-S-CH3、-CH2-CH(SH)(-CH2-SH)、-CH(SH)(-COOH)、-苯基-SH、-CH2-SO3H、-CH2-COOH和-CH2-咪唑基，和/或
-RA1选自-CH2-SH和-CH(SH)(-COOH)，且
RA2选自-CH2-SH、-(CH2)2-SH、-(CH2)2-S-CH3、-CH2-COOH、-CH2-NH2、-CH2-CONH2、-CH2-咪唑基和-CH2-苯基，
其中RA2以使它不同于RA1的方式进行选择。
在某些实施方案中，RA1和RA2相同。
在本发明的任何方面的某些实施方案中，RA1或RA2的烷基部分没有被5-6元杂环或环烃部分取代。
在本发明的任何方面的某些实施方案中，RA1或RA2的烷基部分没有被环烃部分取代。
在某些实施方案中，RB1和RB2彼此独立地是
·-H或
·部分，其选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环或包含1-12个C原子的烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述烃部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、(＝O)、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环。
在某些实施方案中，RB1和RB2独立地选自
·-H或
·部分，其选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环或包含1-12个C原子的烃部分，其中
所述烃部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环。
为了增强根据本发明的环状四肽的水溶性，一个和/或两个部分RB1和RB2可以包含亲水部分。在某些实施方案中，RB1和RB2中的至少一个独立地选自这样的部分：该部分选自-OH、-COOH、-NH2、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环或包含1-12个C原子的烃部分，其中所述烃部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、-COOH、-NH2、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环。
为了增强金属结合亲和力，RB1和RB2可以包含提供另外配位点和/或第二配位球的部分。在某些实施方案中，RB1和RB2彼此独立地是选自以下的部分：-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环或包含1-12个C原子的烃部分，其中所述5-10元杂环或所述烃部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(＝O)、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环。在某些实施方案中，RB1和RB2中的至少一个独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环或包含1-12个C原子的烃部分，其中所述烃部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环。
在某些实施方案中，RB1和RB2独立地选自
·-H或
·部分，其选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环、环戊基、环己基、苯基或C1-8-烷基(特别是C1-4-烷基)，其中
所述环戊基、环己基、苯基或所述C1-8-烷基(特别是C1-4-烷基)任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环，且其中
所述5-10元杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、(＝O)、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H。
在某些实施方案中，在RB处的环戊基、环己基或苯基是未被取代的。
在某些实施方案中，在RB1和RB2处的杂环选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基，特别是咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基、噁唑酮基、吲哚基、巯基嘌呤基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基。
在某些实施方案中，在RB1和RB2处的杂环选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基，特别是咪唑基、吲哚基。
在某些实施方案中，在RB1和/或RB2处的杂环如关于RA1和RA2所述进行定义。参考关于RA1和RA2的各个实施方案。
在某些实施方案中，RB1和RB2独立地选自H、-C3-6-烷基，特别是-CH2-CH(CH3)2、-CH2-苯基、-SH、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-COOH和-(CH2)r-CONH2，其中m和r是0、1、2或3。
在某些实施方案中，RB1和RB2独立地选自H、-SH、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-COOH和-(CH2)r-CONH2，其中m和r是0、1、2或3。
在某些实施方案中，RB1和RB2独立地选自H、-(CH2)m-COOH和-(CH2)r-CONH2，其中m和r是0、1、2或3。
在某些实施方案中，RB1和RB2独立地选自H、-(CH2)m-COOH和-CONH2，其中m是1、2或3。
在某些实施方案中，m是1、2或3。
在某些实施方案中，r是0或1，特别是1。
在某些实施方案中，RB1和RB2是-H。
在某些实施方案中，RB1和RB2相同。
为了便于通过根据本发明的环状四肽和/或包含所述环状四肽的金属络合物进行检测，所述环状四肽可以包含可检测标志物。
在某些实施方案中，所述可检测标志物选自染料、亲和标签、磁珠和包含放射性同位素的部分。
合适的染料是例如本领域技术人员已知的荧光染料。
为了通过亲和标签检测所述环状四肽，可以使用公知的标签。亲和标签的非限制性实例是strep-标签、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签、聚(His)标签。
在某些实施方案中，所述接头是包含至多50个C原子(特别是至多20个C原子)的烃部分，其中一个或多个C原子可以任选地被O、S或N替换。
在某些实施方案中，所述固体支持物是树脂、珠子、电极表面或反应容器的底/壁，特别是电极表面、树脂或珠子，更特别是树脂或珠子。
根据本发明的第一方面的化合物可能通过接头结合至反应容器诸如96-孔平板或流通装置。这将分别促进所述化合物在诊断/检测方法中的应用以及所述化合物在补救受污染的水和土壤中的应用。
在某些实施方案中，根据本发明的第一方面的化合物是式X1至X22(特别是式X1-11或X14-22)的化合物，
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在本文描述的本发明的任何方面的某些实施方案中，RA1和RA2不是-CH2-咪唑基，并且RA1和RA2不是-CH2-苯基。
在本文描述的本发明的任何方面的某些实施方案中，RA1和RA2不是-CH2-咪唑基。
在本文描述的本发明的任何方面的某些实施方案中，RA1和RA2不是-CH2-苯基。
在本文描述的本发明的任何方面的某些实施方案中，式1的化合物不是式D1或D2的化合物，
本发明的第二方面涉及由配体和金属组成的金属络合物，其中所述配体是根据本发明的第一方面的化合物。
如上所述，根据本发明的第一方面的化合物可以通过在RA和RB处的合适部分结合至金属。
在某些实施方案中，根据本发明的第一方面的化合物的结合部分以其去质子化形式结合至金属。例如，处于其去质子化形式的硫醇和/或羧酸部分可以与Pb2+形成络合物，如下所示(也参见图3)：
在某些实施方案中，所述配体是阴离子。
通常，金属与肽的比率是1:1或1:2，即所述络合物是单体或二聚体。
在某些实施方案中，所述络合物是二聚体，特别是同源二聚体。
在某些实施方案中，所述金属选自Pb、As、Cd和Hg，特别地所述金属是Pb。
关于所述配体，参考本发明的第一方面的实施方案。
本发明的第三方面涉及根据本发明的第一方面的化合物在治疗疾病中的用途。
在某些实施方案中，将根据本发明的第一方面的化合物用于治疗疾病。
关于所述化合物，参考本发明的第一方面的实施方案。
本发明的第四方面涉及根据本发明的第一方面的化合物在治疗金属中毒中的用途。
在某些实施方案中，将根据本发明的第一方面的化合物用于治疗金属中毒。
在某些实施方案中，所述金属中毒选自Pb中毒、As中毒、Cd中毒和Hg中毒。
在某些实施方案中，所述金属中毒是Pb中毒。
在医学背景下，通过在Sears,M.E.(2013)中描述的标准方法可以应用根据本发明的第一方面的化合物。
关于所述化合物，参考本发明的第一方面的实施方案。
本发明的第五方面涉及一种确定患者是否具有金属中毒(特别是Pb中毒、As中毒、Cd中毒和Hg中毒，更特别是Pb中毒)或处于发生金属中毒的风险中的方法，所述方法包含
a.使用根据本发明的第一方面的化合物在取自所述患者的离体血液、血浆或血清样品中确定金属(特别是Pb、As、Cd和/或Hg)的水平，和
b.建立所述金属的浓度的统计显著性。
特别地，根据本发明的第一方面的化合物，其包含在RB处的可检测标志物，任选地通过接头连接，适合用于确定样品中的金属的量。
通过确定游离配体(即根据本发明的第一方面的化合物)与金属络合物的比率，可能建立统计显著性。可以将在检测标志物时获得的信号与标准进行对比。
关于所述化合物，参考本发明的第一方面的实施方案。
本发明进一步涵盖根据本发明的第一方面的化合物用于制造试剂盒的用途，所述试剂盒用于检测发生金属中毒，特别是Pb中毒、As中毒、Cd中毒和Hg中毒，更特别是Pb中毒。
每当单个可分离特征的备选方案在本文中被列为“实施方案”时，应当理解，这样的备选方案可以自由组合以形成本文公开的本发明的独立实施方案。因此，可检测标记的任何替代实施方案可以与根据本发明的第一方面的配体/化合物的任何替代实施方案组合，并且这些组合可以与本文提及的任何医学适应症或诊断方法组合。
本发明的第六方面涉及一种从基质(特别是土壤或水性溶液或水性悬浮液)除去金属(特别是选自Pb、As、Cd和Hg的金属，更特别是Pb)的方法，其中所述方法包含使用根据本发明的第一方面的化合物。
特别地，根据本发明的第一方面的化合物，其包含可检测标志物，例如亲和标签，或其通过接头结合至固体支持物，适合用于该方法。
关于所述化合物，参考本发明的第一方面的实施方案。
本发明的第七方面涉及一种在基质(特别是土壤或水性溶液或水性悬浮液)中检测金属(特别是选自Pb、As、Cd和Hg的金属，更特别是Pb)的方法，其中所述方法包含使用根据本发明的第一方面的化合物。
特别地，根据本发明的第一方面的化合物，其包含在RB处的可检测标志物，任选地通过接头连接，适合用于确定样品中的金属的量。
关于所述化合物，参考本发明的第一方面的实施方案。
本发明的另一个方面涉及根据本发明的第一方面的化合物的制备。所述制备包含下述步骤：
-提供由两个α-氨基酸Xaa和两个β-氨基酸βXaa组成的四肽，其中所述四肽的特征在于从N端至C端的序列βXaa-Xaa-βXaa-Xaa(SEQ ID NO 013)或Xaa-βXaa-Xaa-βXaa(SEQID NO 014)，特别是βXaa-Xaa-βXaa-Xaa(SEQ ID NO 013)，
-添加偶联剂和碱，从而产生反应混合物，
-在稀释步骤中，在有机溶剂(特别是CH2Cl2或DMF，更特别是CH2Cl2)中稀释所述反应混合物。
在某些实施方案中，所述偶联剂选自PyBOP、HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯，CAS No.148893-10-1)、HCTU(O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯，CAS No.330645-87-9)、HOBt/DIC(苯并三唑-1-醇，CAS No.2592-95-2)和N,N’-二(丙烷-2-基)甲烷二亚胺，CAS No.693-13-0)、DCC(N,N'-二环己基甲烷二亚胺，CAS No.538-75-0)、DPPA(叠氮磷酸二苯酯，CASNo.26386-88-9)。
在某些实施方案中，所述偶联剂是PyBOP。术语“PyBOP”是指苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(CAS No.128625-52-5)。
在某些实施方案中，相对于四肽的摩尔量使用1-2摩尔当量的所述偶联剂。
在某些实施方案中，相对于四肽的摩尔量使用1.5摩尔当量。
在某些实施方案中，所述碱是Hünig氏碱。术语“Hünig氏碱”是指N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(CAS No.7087-68-5)。
在某些实施方案中，相对于四肽的摩尔量使用2-6摩尔当量的碱。
在某些实施方案中，相对于四肽的摩尔量使用3摩尔当量的碱。
在某些实施方案中，在所述稀释步骤中所述四肽的浓度是0.01mM至10mM，特别是0.05mM至2mM。
在某些实施方案中，在所述稀释步骤中所述四肽的浓度是0.1mM。
在某些实施方案中，执行所述稀释步骤12h至72h，特别是16h至48h。
在某些实施方案中，所述稀释步骤之后是蒸发步骤。为了允许快速蒸发，可以使用具有低沸点的溶剂诸如CH2Cl2。当溶剂例如DMF的沸点较高时，蒸发可能变得冗长。
在某些实施方案中，在15℃至40℃范围内(特别是20℃至25℃范围内)的温度执行所述方法。可以在环境温度执行所述方法。无需加热或冷却反应混合物。
所述四肽可以包含保护基团。合适的保护基团以及去保护方法是本领域技术人员已知的。
医学治疗、剂型和盐
类似地，用于在有此需要的患者中治疗金属中毒(特别是Pb中毒、As中毒、Cd中毒和Hg中毒，更特别是Pb中毒)的方法在本发明范围内，所述方法包含给所述患者施用根据本发明的第一方面的化合物。
类似地，提供了用于预防或治疗金属中毒(特别是Pb中毒、As中毒、Cd中毒和Hg中毒，更特别是Pb中毒)的剂型，其包含根据本发明的以上方面或实施方案中的任一个的化合物。
技术人员知道，本文提到的任何具体提到的药物化合物可以作为所述药物的药学上可接受的盐存在。药学上可接受的盐包含离子化的药物和带相反电荷的抗衡离子。药学上可接受的阴离子盐形式的非限制性实例包括乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。药学上可接受的阳离子盐形式的非限制性实例包括铝、二苄基乙二胺、钙、乙二胺、赖氨酸、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠、氨丁三醇和锌。
剂型可以用于肠内施用，诸如鼻、含服、直肠、透皮或口服施用，或者作为吸入形式或栓剂。可替换地，可以使用胃肠外施用，诸如皮下、静脉内、肝内或肌肉内注射形式。任选地，可以存在药学上可接受的载体和/或赋形剂。
局部施用也是在本发明的有利用途的范围内。熟练的技术人员知道用于提供局部制剂的广泛可能配方，如以下文献的内容所例证的：Benson和Watkinson(编),Topical andTransdermal Drug Delivery:Principles and Practice(第1版,Wiley 2011,ISBN-13:978-0470450291)；以及Guy和Handcraft:Transdermal Drug Delivery Systems:Revisedand Expanded(第2版,CRC Press 2002,ISBN-13:978-0824708610)；Osborne和Amann(编):Topical Drug Delivery Formulations(第1版CRC Press 1989；ISBN-13:978-0824781835)。
药物组合物和施用
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在其它实施方案中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文描述的那些。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物通常被配制成药物剂型以提供易于控制的药物剂量并给患者提供简明且易于操作的产品。
在关于局部使用本发明的化合物的本发明的实施方案中，以适合局部施用的方式配制所述药物组合物，诸如水溶液、混悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷射制剂，例如用于通过气溶胶等递送，其包含活性成分以及本领域技术人员已知的增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂中的一种或多种。
所述药物组合物可以配制用于肠内施用，特别是口服施用或直肠施用。此外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳剂)。
所述药物组合物可以配制用于胃肠外施用，例如通过静脉内输注、真皮内、皮下或肌肉内施用。
本发明的化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，诸如特定药剂的药效动力学特征及其施用模式和途径；接受者的种类、年龄、性别、健康、医学病症和重量；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；施用途径，患者的肾和肝功能，以及期望的效果。在某些实施方案中，可以在单个日剂量中施用本发明的化合物，或者可以以每天两次、三次或四次的分份剂量施用每日总剂量。
在某些实施方案中，对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以在约1-1000mg活性成分的单位剂量中。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于受试者的种类、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所需的每种活性成分的有效量。
本发明的药物组合物可以进行常规制药操作诸如灭菌和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。它们可以通过标准工艺进行生产，例如通过常规的混合、造粒、溶解或冻干工艺。用于制备药物组合物的许多这样的程序和方法是本领域已知的，参见例如L.Lachman等人.The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy，第4版,2013(ISBN 8123922892)。
根据本发明的制备方法和治疗方法
作为另外的方面，本发明进一步涵盖如上文详细说明的根据本发明的第一方面的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物的方法中的用途，所述药物用于治疗或预防金属中毒，特别是Pb中毒、As中毒、Cd中毒和Hg中毒，更特别是Pb中毒。
类似地，本发明涵盖治疗患者的方法，所述患者已被诊断出患有与金属中毒(特别是Pb中毒、As中毒、Cd中毒和Hg中毒，更特别是Pb中毒)相关的疾病。该方法需要向所述患者施用有效量的如本文详细说明的根据本发明的第一方面的化合物或其药学上可接受的盐。
通过以下实施例和附图进一步解释本发明，从其可以得出其它实施方案和优点。这些实施例旨在解释本发明而不是限制其范围。
附图说明
图1显示了DMSA和EDTA作为抗Pb中毒的基准药物。
图2显示了在最高施用浓度与基准药物和谷胱甘肽(GSH)相比的受试肽的解毒能力：120mM在体内对DH5α细胞(10当量；a)以及10mM在体外对HT-29细胞(5当量；b)，肽8和两种药物在HT-29细胞中的浓度依赖性解毒能力(c)，以及EDTA和肽8作为Ca盐相对于Na盐的解毒能力(d)，肽8和两种药物在HT-29细胞中的毒性(e)。值是>3次重复的平均值±SD，每次一式三份地进行。
图3显示了由Pb和cyc[Cys-βAla-Asp-βAla]作为单体配体(a)和cyc[Cys-βAla-Asp-βAla]作为二聚体配体(b)组成的金属络合物。
图4显示了用Pb(NO3)2(2mM)处理、随后施用Na28a、CaNa2EDTA和Na2DMSA (在添加Pb2+离子以后1h)的HT-29细胞的剂量依赖性恢复(相对于Pb2+离子中毒的细胞作为阴性对照来计算值)。
图5显示了在实验终止日(第18天)收集并通过ICP-MS分析的每组8只小鼠(在尿样品的情况下，40只动物中的仅34只)的(A)平均血液铅水平(BLL)和(B)尿Pb。
图6显示了与聚苯乙烯tentagel树脂连接的肽1f(R＝SH)和8f(R＝COOH)。
图7显示了通过ICP-MS检测的Pb浓度，并与两轮过滤(深灰色)和一轮再生(浅灰色)的原始溶液进行对比计算，其中EDTA介于阴性对照0f和两种固定化的肽1f和8f之间。
图8显示了分别关于肽0f(黑色条)、1f(浅灰色条)和8f(中灰色条)，通过ICP-MS检测的Pb浓度，并与等摩尔ZnCl2+Pb(NO3)2和CaCl2+Pb(NO3)2溶液以及掺入Pb(NO3)2的人血清的原始溶液进行对比计算(所有盐溶液均在25mM)。
实施例
实施例1：环状四肽的合成
对于在本实施例中描述的化合物，选择了由序列cyc-[Xaa-βAla-Xaa-βAla](SEQID NO 015)(Xaa描述任何α-AA；方案1)组成的支架，其中除了增强稳定性外，βAla有望促进四肽的挑战性分子内环化。
方案1:肽的环化.
在本文中，发明人提出了一系列环状四肽，其被设计成将Pb2+离子解毒。检查了这些肽恢复Pb暴露的细菌和人细胞的能力，其中一种特定的肽(8)比基准螯合剂(CA)表现更好。成功的肽的机理研究揭示了其生物学结果和药用潜力。
发明人通过合成九种侧链保护的直链肽开始了他们的研究(表1，1-9)。通常，头接尾环化发生在作为溶剂的二甲基甲酰胺(DMF)中，并且仅罕见地发生在短于五聚体的肽中(White等人,2011)。发明人的目的是，在不存在高沸点溶剂如DMF的情况下环化四肽。在条件筛选后，发明人发现了以下理想条件：PyBOP和Hünig氏碱(分别为1.5和3.0当量)分别作为偶联剂和碱，并将肽(0.1mM)在CH2Cl2中超高稀释16-48h直到获得完全转化。然后将环肽进行侧链去保护并在不需要HPLC的情况下纯化，达到95％以上纯度，并在两个步骤(环化和去保护)中的收率为62-87％。HR-ESI-MS和1H和13C NMR表明仅分子内环化以形成期望的四聚体。
表1研究的肽和基准化合物
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a，氨基酸的三字母代码，h描绘了高(homo)；b，加入了2当量NaOH或1当量的Ca(OH)2；c，值是>3次重复的平均值±SD，每次一式三份地进行；d，呈现的值是在最高浓度；e，在50％生存力的浓度；f，在最高浓度的抑制；g，未检测到，因为它太高；h，谷胱甘肽
实施例2：体内和体外解毒
然后评估脱盐的肽解毒Pb的能力(图2a-d)。发明人设计了两种测定，用于在体内对细菌并然后在体外对人细胞培养物进行快速且可靠的潜在CA筛选。简而言之，首先将DH5α或HT-29细胞暴露于略低于最低抑制浓度的Pb(NO3)2，并然后用在0.1至10当量范围内的不同浓度的所研究的CA进行处理。对于细菌和人细胞，分别通过菌落计数或结晶紫(Feoktistova等人,2016)确定细胞的生存力，并与作为阴性对照的未用任何CA处理的中毒细胞进行对比。执行两种测定被证明非常有价值，主要因为体内测定检查在固化介质上的CA，这会消除由化合物的低溶解度带来的任何限制。另一方面，在人细胞上试验化合物不可用不溶性化合物进行，但与医学目的更相关。
在九种肽中，四种在解毒中毒的大肠杆菌方面表现出与基准化合物相比突出的结果(图2a)，它们都含有至少一个Cys和一个可以结合Pb2+的额外残基；对于肽1、2、6和8，分别为Cys、DCys、Met和Asp。用肽1处理会使恢复提高8倍以上，而用DCys置换LCys之一会降低肽2的解毒能力。这指出了结合部分应朝向相同方向的要求，以其有利的独特半定向几何形状捕获Pb2+。令人惊讶的是，高官能化的肽3-5显示出不足的活性，表明差的金属选择性或低的Pb亲和力。值得注意的是，也在体内试验了肽1-8的直链类似物，在所有情况下几乎没有显示出解毒能力。发明人得出的结论是，除了预期的增强的蛋白水解稳定性外，环化还促进配体的预组构，其通过改善配位性能赋予其金属亲和力。
尽管在体内具有高活性，但肽1、2和6显示出低水溶性，从而降低了它们作为潜在CA的有效性。溶解它们的尝试都失败，所述尝试包括在不同的pH条件下，用PEG或含有DMSO的共溶剂系统配制。因此，合成了肽1的两种类似物，其中βAla被βAsp或βhGlu置换，分别形成肽1a和1b。这些肽被证明作为Na或Ca盐具有高溶解度，但它们在细菌中的解毒能力并不令人满意(图2a)。它们的低活性可能与以下因素有关：(a)两种羧酸盐与Pb2+的配位竞争，这会破坏络合稳定性，或(b)它们的金属选择性和配位碱金属或碱土金属离子的减少。
尽管如此，发明人在体外试验了肽1a和其它可溶性肽的恢复中毒的人细胞的能力(图2b)。在所有化合物中，肽8对Pb2+的解毒程度最大，恢复率为334±42％，与此相比，DMSA为110±10％和Na2CaEDTA为95±16％。与基准药物和作为天然参考肽的谷胱甘肽(GSH)相比，该肽在高浓度显著优异(图2b、c)。发明人还在两种测定之间观察到大多数化合物的相似模式，从而提示，Pb2+对细胞水平的影响和螯合机制在两个系统中相似。
EDTA作为CA的施用已从其Na盐演变为Na2CaEDTA，以减少Ca2+离子不期望的消耗。因此，也试验了在肽8的情况下抗衡阳离子是否影响其活性(图2d)。与作为Ca盐显示出更高活性的EDTA不同，肽8几乎不受抗衡阳离子影响(图2d)。这些差异暗示，肽8对Pb2+的亲和力高于Ca2+离子，与EDTA不同，Ca2+离子不与CA结合。与Na28相比，高浓度Ca8的较低活性与该盐的略低溶解度有关。
为了总结肽8的有效性，发明人评估了它的体外毒性(图2e)，该毒性显著低于DMSA和Na2CaEDTA的毒性，抑制仅15±5％群体的生存力。
材料和方法
根据方案2中所示的反应合成本文描述的肽。R描述α-或β-氨基酸的侧链。所述侧链可以由合适的保护基团(R’)保护。在氯三苯甲基氯树脂上使用标准的基于Fmoc的方案通过标准固相肽合成(SPPS)获得所述四肽。通过使用在CH2Cl2中的TFA实现切割(1％ TFA)，进行5轮，每轮1分钟。通过使侧链保护的肽与PyBOP(作为偶联剂)和Hünig氏碱(DIPEA；作为碱)以相对于肽的1.5当量(对于PyBOP)和3当量(对于碱)的比率反应，获得环化。将所述肽高度稀释(0.1mM)以避免二聚化，并且溶剂为单独的CH2Cl2。将反应混合物温育过夜(16-48小时)。将侧链用TFA混合物去保护，该混合物根据各自的氨基酸组成进行调整。通常，应用TFA:TIPS:EDT:H2O(87.5:2.5:7.5:2.5)的混合物1小时。最后，将所述环状四肽通过在水溶液中沉淀而纯化，无需HPLC。达到95％和更高的纯度以及在62％至87％范围内的产率(在纯化后)。在最后一步中，使肽与HCl反应，使得Cl-离子替换TFA阴离子，因为TFA是有毒的。用19F NMR监测TFA的完全除去。
方案2：环状四肽的合成
如上所述合成下述环状四肽：
Cys-βAla-Cys-βAla(SEQ ID NO 001)
HRMS(ESI)m/z：C12H21N4O4S2 +[M+H]+的计算值349.09987；实测:349.09946
Cys-βAla-Met-βAla(SEQ ID 006)
HRMS(ESI)m/z：C14H25N4O4S2 +[M+H]+的计算值377.13117；实测:377.13120
His-βAla-His-βAla(SEQ ID 004)
HRMS(ESI)m/z：C18H26N8O4 2+[M+2H]2+的计算值209.10330；实测:209.10341
Cys-βAla-His-βAla(SEQ ID 007)
HRMS(ESI)m/z：C15H23N6O4S+[M+H]+的计算值383.14960；实测:383.14971
Asp-βAla-Asp-βAla(SEQ ID 005)
HRMS(ESI)m/z：C14H19N4O8 -[M-H]-的计算值371.12084；实测:371.12065
Cys-βAla-Asp-βAla(SEQ ID 008)
HRMS(ESI)m/z：C13H21N4O6S+[M+H]+的计算值361.11763；实测:361.11771
Cys-βAla-DCys-βAla(SEQ ID 002)
HRMS(ESI)m/z：C12H21N4O4S2 +[M+H]+的计算值349.09987；实测:349.09978
Cys-βAsp-Cys-βAsp(SEQ ID 010)
HRMS(ESI)m/z：C14H19N4O8S2 -[M-H]-的计算值435.06498；实测:435.06564
Cys-βAla-Phe-βAla(SEQ ID 009)
HRMS(ESI)m/z：C18H25N4O4S+[M+H]+的计算值393.15910；实测:393.15888
Met-βAla-Met-βAla(SEQ ID 003)
HRMS(ESI)m/z：C16H28N4O4SNa+[M+Na]+的计算值427.14442；实测:427.14447
体内恢复试验
使DH5a大肠杆菌WT细胞的单个菌落在不含抗生素的Tris基本培养基(TMM,pH6.0；5mL)中在37℃和220rpm下生长过夜。然后将培养物用另外的TMM稀释至0.03的OD600达到5mL的总体积，并监测其OD600。当细胞密度达到0.25(在3-5小时后达到该值)后，将1mL培养物转移到细胞培养管中并标记为阳性对照。向另外的3mL培养物中添加36μL的Pb(NO3)21M(终浓度为12mM)。将两种培养物在37℃和220rpm下摇动另外5小时。
将每种CA的水性储备溶液铺板在新鲜制备的琼脂-LB平板上，使得与50μL预毒化的培养物中Pb(NO3)2的量相比，每种化合物的终浓度等于0.5、1、2、5和10当量。制备储备溶液，使得30μL每种溶液的铺板和均匀铺展将提供所需量的CA。向另外两个平板中加入30μL的H2O。
在将金属加入培养物中以后5小时，将50μL预毒化的培养物均匀铺展到每个含CA的平板上。也将含Pb培养物铺板在两个含H2O的平板之一上，并标记为阴性对照。最后，将50μL未毒化的培养物铺板在第二个含H2O的平板上，并标记为阳性对照。然后将所有平板(阳性和阴性对照以及每种检查的化合物的五个平板)在37℃温育过夜。然后对平板进行成像，并对菌落进行计数(使用Vilber量子可视化系统)。根据方程式1计算每个浓度的CA的恢复：
#CAX-预毒化的培养物在含有X mM的CA的平板中的菌落数
#NEG–预毒化的培养物在不含有CA的平板中的菌落数
在三个独立的场合进行每个实验。值是>3次重复的平均值±SD，每次一式三份地进行。
体外恢复试验
使HT-29细胞(购自ATCC)在补充了1％ L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素和10％胎牛血清(FCS)高级(标准化)的25mM HEPES RPMI-1640培养基中在37℃和5％ CO2下生长。制备96-孔平板，使得每孔在100μL培养基中含有10,000个细胞，并允许细胞贴壁过夜。
向除阳性对照之外的所有孔中加入10μL的22mM Pb(NO3)2(终浓度2mM)。向阳性对照孔中加入10μL的H2O。在添加金属后60分钟，添加10μL所检查的CA的每种溶液(2.4、6、12、24、48和120mM)以达到0.2、0.5、1、2、4和10mM的终浓度(它们分别为0.1、0.25、0.5、1、2和5当量)。向不含金属的阳性对照孔和含有金属但不含CA的阴性对照孔中加入10μL的H2O。一式三份进行每种条件。将平板在37℃和5％ CO2下温育另外23小时，此后除去培养基，用新鲜培养基和50μL结晶紫溶液(0.5％结晶紫粉末在20mL MeOH和80mL H2O中)洗涤到每个孔中，并将平板轻轻摇动(60rpm)20分钟。然后将平板用H2O洗涤直到不再观察到未结合的染料，并允许其干燥过夜。将200μL的MeOH加入每个孔中，并将平板轻轻摇动(60rpm)20分钟，此后用平板读数器读出它们在560nm的吸光度。根据方程式2计算每个浓度的CA的恢复：
A[CAX]-在有X mM的CA存在下预毒化孔的吸光度
A[空白]-空白孔(不含有任何物质)的吸光度
A[NEG]-不含CA的预毒化孔的吸光度
在三个独立的场合进行每个实验。值是>3次重复的平均值±SD，每次一式三份地进行。
体外毒性试验
使HT-29细胞(购自ATCC)在补充了1％ L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素和10％胎牛血清(FCS)高级(标准化)的25mM HEPES RPMI-1640培养基中在37℃和5％ CO2下生长。制备96-孔平板，使得每孔在100μL培养基中含有10,000个细胞，并允许细胞贴壁过夜。
向除阳性对照之外的所有孔中加入10μL的所检测CA的每种溶液(2.4、6、12、24、48和120mM)以达到0.2、0.5、1、2、4和10mM的终浓度。向阳性对照孔中加入10μL的H2O。一式三份进行每种条件。将平板在37℃和5％CO2下温育24小时，此后除去培养基，用新鲜培养基和50μL结晶紫溶液(0.5％结晶紫粉末在20mL MeOH和80mL H2O中)洗涤至每个孔，并将平板轻轻摇动(60rpm)20分钟。然后用H2O洗涤平板直到不再观察到未结合的染料，并允许其干燥过夜。将200μL的MeOH加入每个孔中，将平板轻轻摇动(60rpm)20分钟，此后用平板读数器读出其在560nm的吸光度。根据方程式3计算每个浓度的CA的毒性：
A[CAX]-在有XmM的CA存在下预毒化孔的吸光度
A[空白]-空白孔(不含有任何物质)的吸光度
A[POS]-不含CA的孔的吸光度
在三个独立的场合进行每个实验。值是>3次重复的平均值±SD，每次一式三份地进行。
在表2中可以看到用于确定Pb解毒能力的体外和体内测定的设置。
表2.用于确定Pb解毒能力的体外和体内测定的设置
a，HT-29细胞被选为模型人细胞，因为它们对Pb表现出高选择性，并且后者不会在其培养基(RPMI-1640)中沉淀；b，选择DH5α大肠杆菌菌株，因为其低的Pb最低抑制浓度；c，在最短时间范围内显示出显著效果的最低浓度；d，0-5当量；e，0-10当量；f，基于还原的染料(诸如MTT)由于硫醇的竞争性还原而不可使用；g，由于Pb随着时间的推移而沉淀，发现菌落计数比光密度更准确和更具指示性。
实施例3：肽8a
体外和体内解毒结果
在所有研究的肽中显示出最佳结果并且还胜过护理标准(SOC)的肽(图4)具有序列cyc-[SAsp-βAla-Asp-βAla](8a；SEQ ID NO 16)：
然后在小鼠中试验肽8a。向40只6-8周龄的雄性小鼠(C57BL/6)提供20mM Pb(OAc)2溶液作为7天(第1-7天)的唯一供水。这种中毒途径模仿人类的慢性暴露。返回干净水以后两天(第9天)，将它们随机分成五组，每组八只小鼠。它们在7天(第10-16天)期间每天接受30mg kg-1浓度的CaNa2EDTA、DMSA或8a的单次治疗，但作为阴性对照的第1组除外(表3)。
在第10-15天和第18天在对小鼠施用前收集血液样品(100μL)，第18天是最后一次定量施用后两天，也是实验终止的那天。还在第18天从34只动物收集尿，并冷冻保存直至分析。
表3.施用给每组8只小鼠的处理及量化值
来自最后一天的血液样品清楚地表明，在口服施用和静脉内施用时，8a比两种SOC更有效(表3，图5A)。具体而言，在静脉内施用时，8a与未处理相比将平均血液铅水平(BLL)降低了2.1倍，与同样静脉内施用的CaNa2EDTA相比降低了1.6倍。当口服施用时，该肽与未处理相比将BLL降低了1.9倍，并且与DMSA相比降低了1.3倍。
在实验的最后一天收集的34只小鼠(在40只中；图5B)的尿中的Pb含量指示，8a的作用机制是通过螯合和经由尿排出有毒金属。与第1-3组相比，第4组和第5组的尿中的高Pb水平与这些组的BLL降低一致。对比该肽的静脉内和口服施用，与未处理组相比，Pb的排出量分别为2.9和2.8倍。与SOC相比，该肽还能够在1.3-2.2倍的范围内提高Pb除去。
用固定化的肽补救水
将预期紧密地和选择性地结合Pb2+离子的两种肽用长且柔性的接头((PEG2)2)和光可裂解的部分固定化到固体支持物上(图6)。
此外，合成了阴性对照，其中第二个PEG2被乙酰化(0f)。然后试验所有三个装置从25mM Pb(NO3)2溶液中捕获Pb2+离子的能力。将金属溶液加入装置中以后1小时，过滤溶液，并通过ICP-MS对每种溶液中的Pb浓度进行定量。通过将每种溶液的浓度除以在原始溶液中检测到的浓度(作为100％Pb含量)来计算效力(图7)。
虽然0f不能降低受污染溶液的Pb浓度，但1f和8f将Pb浓度分别降低至62±4％和36±7％(图7，左侧深灰色条)，表明它们从水溶液中除去Pb2+离子的效力。
然后将树脂用100mM Na2EDTA溶液处理10分钟，并量化其Pb浓度以指示有效的树脂再生(图7浅灰色条)。然后重复过滤实验(图7，深灰色右侧条)并显示与第一轮相似的结果，揭示了通过使用有成本有效的EDTA溶液洗掉Pb来回收树脂的可能性。
为了检测我们的装置的金属选择性，在ZnCl2+Pb(NO3)2和CaCl2+Pb(NO3)2的等摩尔混合物中以及在掺有25mM的Pb(NO3)2的人血清(HBS)中进行了类似的过滤实验(图8)。前两个实验的Pb浓度以及Ca或Zn浓度表明，1f和8f不捕获这些基本金属，因为在滤液中检测到极少量的Zn和Ca。值得注意的是，这些装置除去Pb的程度与不存在另外金属盐的第一个实验中的程度相似，这指示我们的装置的金属选择性。在掺入Pb的HBS中也取得了类似的结果(图8)。
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 四肽
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<223> β-丙氨酸
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<223> β-丙氨酸
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Cys Ala Cys Ala
1
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Cys Ala Cys Ala
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Met Ala Met Ala
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His Ala His Ala
1
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Asp Ala Asp Ala
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<223> β-丙氨酸
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Cys Ala Met Ala
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Cys Ala His Ala
1
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<223> β-丙氨酸
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Cys Ala Asp Ala
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<223> β-丙氨酸
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<223> β-丙氨酸
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Cys Ala Phe Ala
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<223> β-天冬氨酸
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Cys Asp Cys Asp
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 四肽
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<222> (2)..(2)
<223> β-高谷氨酸
<220>
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<222> (4)..(4)
<223> β-高谷氨酸
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Cys Glu Cys Glu
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 四肽
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<222> (1)..(4)
<223> 头接尾环化
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> β-氨基酸
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<223> α-氨基酸
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<223> β-氨基酸
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Xaa Xaa Xaa Xaa
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<223> α-氨基酸
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<223> α-氨基酸
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Xaa Xaa Xaa Xaa
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<223> α-氨基酸
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<223> β-氨基酸
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<223> α-氨基酸
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<223> β-氨基酸
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Xaa Xaa Xaa Xaa
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<223> 四肽
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<223> α-氨基酸
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<222> (1)..(4)
<223> 头接尾环化
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<223> β-丙氨酸
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<222> (3)..(3)
<223> α-氨基酸
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Xaa Ala Xaa Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 四肽
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<222> (1)..(1)
<223> 被-SH取代的天冬氨酸
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<222> (1)..(4)
<223> 头接尾环化
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<222> (2)..(2)
<223> β-丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> β-丙氨酸
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Xaa Ala Asp Ala
1
Claims (15)
1.式1、特别是式1a的化合物，
其中
每个R独立于任何其它R，独立地选自-CH3和-H，
RA1和RA2彼此独立地是C1-4-烷基或苯基，其中所述C1-4-烷基或苯基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、-NH-C(＝NH)(NH2)、5-10元杂环、包含3-10个特别是3-6个碳原子的环烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述环烃部分可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、(＝O)、-COOH、-NH2、-CONH2，
RB1和RB2彼此独立地是
●-H或
●部分，其选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环或包含1-12个C原子的烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述烃部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、(＝O)、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环，或
●适合用于结合至可检测标志物或固体支持物的接头，
●可检测标志物，任选地通过接头连接，或
●结合至固体支持物的接头。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式2、3、4、5、6或7，特别是式2、5、6或7，更特别是式2的化合物，
3.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中RA1和RA2彼此独立地是C1-4-烷基，特别是C1-3-烷基，更特别是C1-2-烷基，其被一个或多个、特别是1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、5-10元杂环、包含3-6个碳原子的环烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述环烃部分可以任选地被一个或多个、特别是1个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-SO3H、(＝O)、-COOH、-NH2、-CONH2。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中在RA1和RA2处的环烃部分选自环戊基、环己基和苯基，特别是苯基。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中RA1和RA2彼此独立地是C1-3-烷基，特别是C1-2-烷基，其被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-SH、-S-CH3、-SeH、-Se-CH3、-SO3H、-COOH、-NH2、-CONH2、咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基、吲哚基和苯基，其中
所述苯基可以任选地被一个或多个、特别是1个取代基取代，所述取代基选自-SH和-SeH，特别是-SH。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中RA1和RA2独立地选自-CH2-SH、-(CH2)2-SH、-CH2-S-CH3、-(CH2)2-S-CH3、-CH(SH)(-CH2-SH)、-CH2-CH(SH)(-CH2-SH)、-CH(SH)(-COOH)、-CH(SH)-CH2-COOH、-CH2-CH(SH)(-COOH)、-苯基-SH、-CH2-SO3H、-(CH2)2-SO3H-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-CH2-CONH2、-(CH2)2-CONH2、-CH2-咪唑基、-CH2-巯基咪唑基和-CH2-苯基。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中RB1和RB2独立地选自
●-H或
●部分，其选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环或包含1-12个C原子的烃部分，其中
所述5-10元杂环或所述烃部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、(＝O)、-SH、(＝S)、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中RB1和RB2独立地选自
●-H或
●部分，其选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H、5-10元杂环、环戊基、环己基、苯基或C1-8-烷基，其中
所述环戊基、环己基、苯基或所述C1-8-烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-OH、-SH、-S-C1-4-烷基、-SeH、-Se-C1-4-烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CONH2、-SO3H和5-10元杂环。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中RB1和RB2独立地选自H、-C3-6-烷基，特别是-CH2-CH(CH3)2、-CH2-苯基、-SH、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-COOH和-(CH2)r-CONH2，其中m和r是0、1、2或3。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中在RA1和RA2处和/或在RB1和RB2处的杂环选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基，特别是咪唑基、巯基咪唑基、噻吩基、噁唑酮基、吲哚基、巯基嘌呤基、苯并噻吩基。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中RA1和RA2相同和/或RB1和RB2相同。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中
所述可检测标志物选自染料、亲和标签、磁珠和包含放射性同位素的部分，和/或
所述接头是包含至多50个C原子的烃部分，其中一个或多个C原子可以任选地被O、S或N替换，和/或
所述固体支持物是树脂、珠子、电极表面或反应容器的底/壁。
13.一种金属络合物，其由配体和金属、特别是选自Pb、As、Cd和Hg的金属组成，其中所述配体是根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物。
14.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物在治疗疾病、特别是治疗金属中毒、更特别是Pb中毒、As中毒、Cd中毒和Hg中毒中的用途。
15.一种从/在基质中除去和/或检测金属、特别是选自Pb、As、Cd和Hg的金属、更特别是Pb的方法，所述基质特别是土壤或水性溶液或水性悬浮液，其中所述方法包含使用根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物。
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