CN116953127A - 一种妥洛特罗中残留溶剂的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物制药技术领域，具体公开了一种妥洛特罗中残留溶剂的分析方法，妥洛特罗中残留溶剂的分析方法，所述分析方法为气相色谱法；所述气相色谱法的检测条件如下：检测器为FID检测器，检测器温度为255‑265℃，进样口温度为215‑225℃，分流比为5:1，恒定流量为2.0±0.2ml/min；所述残留溶剂包括残留溶剂Ⅰ和残留溶剂Ⅱ，所述残留溶剂Ⅰ包括叔丁胺、邻氯苯甲醛、甲苯、二甲亚砜、正庚烷中的一种或几种，所述残留溶剂Ⅱ包括苯、乙醇、乙酸乙酯中的任意一种或几种。本发明公开的分析方法不仅能够同时对多种溶剂进行检测，而且所述分析方法系统适用性良好、专属性强、敏感度高、准确度高、精确度高、重复率高且耐用性强。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，特别是涉及一种妥洛特罗中残留溶剂的分析方法。
背景技术
妥洛特罗别名喘舒、丁氯喘等，为白色或类白色的结晶性粉末。溶于水、乙醇，微溶于丙酮，不溶于乙醚。是一种主要用于防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性支气管炎的选择性β2受体激动药。
在妥洛特罗药物的制备过程中，常残留多种溶剂，因此需要对妥洛特罗合成后进行杂质分析。但目前，妥洛特罗进口药物注册标准中只检查了正己烷的残留量，而未提及其余溶剂。
因此，亟需一种对妥洛特罗合成后除正己烷外的其他杂质成分的分析方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种妥洛特罗中残留溶剂的分析方法，以解决妥洛特罗药物中多种杂质含量无法有效测定的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种妥洛特罗中残留溶剂的分析方法，所述分析方法为气相色谱法；
所述气相色谱法的检测条件如下：检测器为FID检测器，检测器温度为255-265℃，进样口温度为215-225℃，分流比为5:1，恒定流量为2.0±0.2ml/min；
所述残留溶剂包括残留溶剂Ⅰ和残留溶剂Ⅱ，所述残留溶剂Ⅰ包括叔丁胺、邻氯苯甲醛、甲苯、二甲亚砜、正庚烷中的一种或几种，所述残留溶剂Ⅱ包括苯、乙醇、乙酸乙酯中的任意一种或几种。
需要说明的是，邻氯苯甲醛及叔丁胺为基因毒性杂质，因在气相体系中比较灵敏，故采用残留溶剂I方法检测。
优选的，在上述分析方法中，当所述残留溶剂为残留溶剂Ⅰ时，所述气相色谱法的进样方式为直接进样，进样量为1µl，溶剂为甲醇。
进一步地，所述气相色谱法的升温程序如下：起始柱温为40±2℃，保持时间9min，以10℃/min的速率升温至160±2℃，继续以40℃/min的速率升温至250±2℃，保持时间20-25min。
优选的，在上述分析方法中，当所述残留溶剂为残留溶剂Ⅱ时，所述气相色谱法的进样方式为顶空进样，进样量为1ml，顶空平衡时间为25-35min，GC时间为45-55min，加热箱温度为95-105℃，定量环温度为105-115℃，传输线温度为115-125℃，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
进一步地，所述气相色谱法的升温程序如下：
起始柱温为40±2℃，保持时间9min，以8℃/min的速率升温至160±2℃，继续以40℃/min的速率升温至250±2℃，保持时间15min。
优选的，在上述分析方法中，所述气相色谱法的色谱柱为Agilent CP-Volamine，30m×0.32mm柱；
和/或所述色谱柱的内径为0.32mm，柱长为30mm，且所述色谱柱内的填料直径为1-5μm。
优选的，在上述分析方法中，包括以下步骤：
（1）供试品溶液Ⅰ的制备：取妥洛特罗，用稀释剂溶解并稀释至每1ml含供试品100mg的溶液，即得供试品溶液；
供试品溶液Ⅱ的制备：取妥洛特罗，用稀释剂溶解并稀释至每1ml含供试品200mg的溶液，即得供试品溶液
（2）对照溶液Ⅰ的制备：取二甲亚砜、正庚烷、甲苯、叔丁胺、邻氯苯甲醛，分别加稀释剂溶解，并最终定量混合稀释得到对照溶液Ⅰ,备用；
对照溶液Ⅱ的制备：取乙酸乙酯、乙醇、苯，分别加稀释剂溶解，并最终定量混合稀释得到对照溶液Ⅱ,备用；
（3）分别精密量取所述供试品溶液Ⅰ、所述对照溶液Ⅰ，以及所述供试品溶液Ⅱ、所述对照溶液Ⅱ注入气相色谱仪，记录色谱图，通过峰面积外标法得到样品中残留溶剂的含量。
优选的，在上述分析方法中，所述对照溶液Ⅰ中二甲亚砜、正庚烷、甲苯、叔丁胺、邻氯苯甲醛的浓度分别为0.5mg/ml、0.5mg/ml、0.089mg/ml、0.015mg/ml、0.015mg/ml；
所述对照溶液Ⅱ中乙酸乙酯、乙醇、苯的浓度分别为1mg/ml、1mg/ml、0.4μg/ml。
优选的，在上述分析方法中，步骤（3）中对照溶液Ⅰ连续进样5针，各残留溶剂峰面积的RSD不大于10%，对照溶液Ⅱ连续进样2针，与对照溶液Ⅰ相比，各残留溶剂峰响应因子R不大于10%，计算公式如下：
；
式中：A为对照溶液Ⅰ中残留溶剂的平均峰面积与其浓度的比值；
B为对照溶液Ⅱ中残留溶剂的平均峰面积与其浓度的比值。
优选的，在上述分析方法中，步骤（3）中所述残留溶剂的含量计算公式如下：
；
式中：AS为供试品溶液中残留溶剂的峰面积；
CS为供试品溶液的浓度，mg/ml；
AR为对照溶液中残留溶剂的平均峰面积；
CR为对照溶液的浓度，mg/ml。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供一种妥洛特罗残留溶剂的分析方法，本发明公开的分析方法不仅能够同时对多种溶剂进行检测，而且所述分析方法系统适用性良好、专属性强、敏感度高、准确度高、精确度高、重复率高且耐用性强。
附图说明
图1为本发明试验例1的气相色谱结果图；
图2为本发明试验例2的气相色谱结果图；
图3为本发明试验例3的气相色谱结果图；
图4为本发明试验例4的气相色谱结果图；
图5为本发明试验例5的气相色谱结果图；
图6为本发明试验例6的气相色谱结果图；
图7为本发明实施例残留溶剂I专属性试验结果图；
图8为本发明实施例残留溶剂Ⅱ专属性试验结果图；
图9为本发明实施例残留溶剂I中叔丁胺线性结果图;
图10为本发明实施例残留溶剂I中正庚烷线性结果图；
图11为本发明实施例残留溶剂I中甲苯线性结果图；
图12为本发明实施例残留溶剂I中二甲亚砜线性结果图；
图13为本发明实施例残留溶剂I中邻氯苯甲醛线性结果图；
图14为本发明实施例残留溶剂Ⅱ中乙醇线性结果图；
图15为本发明实施例残留溶剂Ⅱ中乙酸乙酯线性结果图；
图16为本发明实施例残留溶剂Ⅱ中苯线性结果图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一、气相色谱条件的确定
试验例1
本试验例利用现有乙醇、叔丁胺、苯、甲苯、二甲亚砜5个残留溶剂进行方法开发；考虑首选中性柱，依据经验建立梯度。
气相色谱条件如下：色谱柱为YF-1035 Agilent DB-624 (30m×0.320mm,1.80μm)，进样方式为直接进样，进样量为1.0μl，检测器为FID，检测器温度为250℃，进样口温度为220℃，分流比为5:1，恒定流量为2.0ml/min，溶剂为甲醇，升温程序参见表1。
表1
在该试验例中，如图1所示，各峰之间的分离度基本符合要求，苯的灵敏度较低，乙醇和叔丁胺出峰均在甲醇拖尾处；考虑微调方法、更换同品牌同类型的长柱进行尝试。
试验例2
本试验例相较试验例1新增3个残留溶剂，乙酸乙酯、正庚烷、邻氯苯甲醛。
气相色谱条件如下：色谱柱为YF-813 Agilent DB-624 (60m×0.320mm,1.80μm)，检测器温度为260℃，升温程序参见表2，其他条件同试验例1。
表2
在该试验例中，如图2所示，此方法下各峰之间的分离度基本符合要求，叔丁胺峰形不好，正庚烷中未知杂质较多，干扰苯的出峰，考虑更换不同类型的色谱柱进行尝试。
试验例3
本试验例试验例的气相色谱条件如下：色谱柱为YF-1293 Agilent CP-Volamine(30m×0.32mm)，其他条件同试验例2。
在该试验例中，如图3所示，此方法下各峰之间的分离度基本符合要求；但苯的灵敏度较低，邻氯苯甲醛相对不稳定，约14h内稳定； 考虑改变进样方式，将溶剂换成DMF，微调方法以提高苯的灵敏度。
试验例4
本试验例的气相色谱条件如下：进样方式为顶空进样，进样口温度为250℃。顶空平衡时间为30min，GC时间为50min，加热箱温度为60℃，定量环温度为110℃，传输线温度为130℃。溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，升温程序参见表3，其他条件同试验例3。
表3
在该试验例中，如图4所示，采用顶空进样，苯的灵敏度提高，溶剂DMF干扰甲苯及二甲亚砜出峰，叔丁胺出两个峰，邻氯苯甲醛线性关系不合格；综合考虑将残留溶剂方法分为2个：残留溶剂I，直接进样，溶剂甲醇，用于检测叔丁胺、邻氯苯甲醛、甲苯、正庚烷、二甲亚砜；残留溶剂II，顶空进样，溶剂DMF，用于检测苯、乙醇、乙酸乙酯；在此基础上，微调方法优化残留溶剂II和残留溶剂I。
试验例5
本试验例的气相色谱条件如下：色谱柱为YF-1034 Agilent CP-Volamine (30m×0.32mm)，进样方式为直接进样，进样量为1.0μl，检测器为FID，检测器温度为260℃，进样口温度为220℃，分流比为5:1，恒定流量为2.0ml/min ，溶剂为甲醇，升温程序参见表4。
表4
在该试验例中，如图5所示，此方法下，叔丁胺、邻氯苯甲醛、甲苯、正庚烷、二甲亚砜之间的分离度符合要求，苯、乙醇、乙酸乙酯不干扰其出峰；供试品为100mg/ml时，各峰的灵敏度符合要求；粗测加标50%、100%、150%的回收率结果均满足80%-120%。因此将该法定为残留溶剂I分析方法，用于检测叔丁胺、邻氯苯甲醛、甲苯、正庚烷、二甲亚砜。
试验例6
本试验例的气相色谱条件如下：色谱柱：YF-1293 Agilent CP-Volamine (30m×0.32mm)，进样方式为顶空进样，进样量为1ml，检测器为FID，检测器温度为260℃，进样口温度为250℃，分流比为5:1，恒定流量为2.0ml/min，顶空平衡时间为30min，GC时间为50min，加热箱温度为100℃，定量环温度为110℃，传输线温度为120℃，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，升温程序参见表5.
表5
在该试验例中，如图6所示，此方法下，苯、乙醇、乙酸乙酯之间的分离度符合要求，叔丁胺、邻氯苯甲醛、甲苯、正庚烷、二甲亚砜不干扰其出峰；供试品为200mg/ml时，各峰的灵敏度符合要求；粗测加标50%、100%、150%的回收率结果均满足80%-120%。因此将该法定为残留溶剂II分析方法，用于检测苯、乙醇、乙酸乙酯。
二、分析方法验证
1.1 系统适用性-残留溶剂Ⅰ
对照溶液：取各杂质适量，用稀释剂稀释至每1ml含二甲亚砜0.5mg、正庚烷0.5mg、甲苯0.089mg、叔丁胺0.015mg、邻氯苯甲醛0.015mg的溶液。
以其中一个序列的系统适用性结果为例，取对照溶液I连续进样5针，对照溶液II连续进样2针，所得各残留溶剂的峰面积及对照溶液II与I相比得到的RD结果见表6。
表6 残留溶剂Ⅰ系统适用性结果
表6结果表明，系统适用性试验中，各残留溶剂对照I连续进样5针，峰面积的RSD均小于10%，两份对照计算RD均小于10%，包括对照I封针共6针对照I的RSD均小于10%，系统适用性良好。
1.2 系统适用性-残留溶剂Ⅱ
对照溶液：取乙酸乙酯、乙醇、苯适量，用稀释剂稀释至每1ml含乙酸乙酯、乙醇1mg，苯0.4μg的溶液。
以其中一个序列的系统适用性结果为例，取对照溶液I连续进样5针，对照溶液II进样2针，所得各残留溶剂的峰面积及对照溶液II与I相比得到的RD结果见表7。
表7 残留溶剂II系统适用性结果
表7结果表明，系统适用性试验中，各残留溶剂对照I连续进样5针，峰面积的RSD均小于10%，两份对照计算RD均小于10%，包括对照I封针共6针对照I的RSD均小于10%，系统适用性良好。
2.1 专属性-残留溶剂I
乙酸乙酯定位溶液：取乙酸乙酯适量，用稀释剂稀释至每1ml含乙酸乙酯5mg的溶液。
乙醇定位溶液：取乙醇适量，用稀释剂稀释至每1ml含乙醇5mg的溶液。
苯定位溶液：取苯适量，用稀释剂稀释至每1ml含苯2μg的溶液。
二甲亚砜定位溶液：取二甲亚砜适量，用稀释剂稀释至每1ml含二甲基亚砜5mg的溶液。
正庚烷定位溶液：取正庚烷适量，用稀释剂稀释至每1ml含正庚烷5mg的溶液。
甲苯定位溶液：取甲苯适量，用稀释剂稀释至每1ml含甲苯0.89mg的溶液。
叔丁胺定位溶液：取叔丁胺适量，用稀释剂稀释至每1ml含叔丁胺0.15mg的溶液。
邻氯苯甲醛定位溶液：取邻氯苯甲醛适量，用稀释剂稀释至每1ml含邻氯苯甲醛0.15mg的溶液。
供试品溶液：取妥洛特罗适量，用稀释剂稀释至每1ml含妥洛特罗100mg的溶液，(100mg/ml)。
分离度溶液：取妥洛特罗及各杂质适量，用稀释剂稀释至每1ml含乙酸乙酯、乙醇、二甲亚矾、正庚烷0.5mg，邻氯苯甲醛、叔丁胺0.015mg，甲苯0.089mg，苯0.2μg，妥洛特罗100mg的溶液。
通过对方法中稀释剂、苯、乙醇、乙酸乙酯、对照溶液的考察，证明方法中稀释剂、苯、乙醇、乙酸乙酯在对照出峰处无显著色谱峰干扰，结果见表8和图7。
表8 残留溶剂I专属性结果
表8和图7结果表明，稀释剂、苯、乙醇、乙酸乙酯在对照出峰处无显著色谱峰干扰。
2.2 专属性-残留溶剂II
乙醇定位溶液：取乙醇适量，用稀释剂稀释至每1ml含乙醇2mg的溶液。
乙酸乙酯定位溶液：取乙酸乙酯适量，用稀释剂稀释至每1ml含乙酸乙酯2mg的溶液。
苯定位溶液：取苯适量，用稀释剂稀释至每1ml含苯0.8μg的溶液。
二甲亚砜定位溶液：取二甲亚砜适量，用稀释剂稀释至每1ml含二甲亚砜2mg的溶液。
正庚烷定位溶液：取正庚烷适量，用稀释剂稀释至每1ml含正庚烷2mg的溶液。
甲苯定位溶液：取甲苯适量，用稀释剂稀释至每1ml含甲苯0.356mg的溶液。
叔丁胺定位溶液：取叔丁胺适量，用稀释剂稀释至每1ml含叔丁胺0.06mg的溶液。
邻氯苯甲醛定位溶液：取邻氯苯甲醛适量，用稀释剂稀释至每1ml含邻氯苯甲醛0.06mg的溶液。
分离度溶液：取本品及各杂质适量，用稀释剂稀释至每1ml含本品200mg，乙酸乙酯、乙醇、二甲亚砜、正庚烷均1mg；邻氯苯甲醛、叔丁胺均0.03mg；甲苯0.178mg；苯0.4μg的溶液。
通过对方法中稀释剂、正庚烷、二甲基亚砜、邻氯苯甲醛、叔丁胺、甲苯及对照的考察，证明方法中稀释剂、正庚烷、二甲基亚砜、邻氯苯甲醛、叔丁胺、甲苯在对照出峰处均无显著色谱峰干扰，结果见表9及图8：
表9 残留溶剂II专属性结果
表9和图8表明，稀释剂、正庚烷、二甲基亚砜、邻氯苯甲醛、叔丁胺、甲苯在对照出峰处均无显著色谱峰干扰。各杂质峰与相邻峰的分离度均大于1.5。
3.1 定量限和检测限-残留溶剂I
取各杂质适量，用稀释剂溶解混匀，并逐级稀释至定量限、检测限溶液浓度，结果见表10。
表10 残留溶剂I定检限结果
由表10可知，各残留溶剂定量限均大于10、连续6针定量限峰面积的RSD均小于20%、检测限均大于3；各残留溶剂定量限浓度分别约相当于限度浓度的27.2%、0.8%、4.3%、0.8%、24.5%，各残留溶剂检测限浓度分别约相当于限度浓度的8.2%、0.2%、1.3%、0.2%、7.3%，满足方法检测残留溶剂的灵敏度要求。
3.2 定量限和检测限-残留溶剂II
取对照溶液，逐级稀释至噪比不小于10时，作为其相应的定量限；稀释至各杂质的信噪比不小于3时，作为其相应的检测限，结果见表11。
表11 残留溶剂II定检限结果
由表11可知，各残留溶剂定量限均大于10、连续6针定量限峰面积的RSD均小于20%、检测限均大于3；乙醇、乙酸乙酯、苯的定量限浓度分别约相当于限度浓度的0.12%、0.12%、25.75%，乙醇、乙酸乙酯、苯的检测限浓度分别约相当于限度浓度0.06%、0.06%、12.88%，满足方法检测残留溶剂的灵敏度要求。
4.1 线性和范围-残留溶剂Ⅰ
a.供试品溶液Ⅰ
取妥洛特罗约1g，精密称定，置10ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液Ⅰ(100mg/ml)。
b.对照贮备液
二甲亚砜贮备液：取二甲亚砜约1000mg，精密称定，置加入约4ml稀释剂的20ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为二甲亚砜贮备液(50mg/ml)，平行配制2份。
正庚烷贮备液：取正庚烷约1000mg，精密称定，置加入约4ml稀释剂的20ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为正庚烷贮备液(50mg/ml)，平行配制2份。
甲苯贮备液：取甲苯约178mg，精密称定，置加入约4ml稀释剂的20ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为甲苯贮备液(8.9mg/ml)，平行配制2份。
叔丁胺贮备液：取叔丁胺约30mg，精密称定，置加入约4ml稀释剂的20ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为叔丁胺贮备液(1.5mg/ml)，平行配制2份。
邻氯苯甲醛贮备液：取邻氯苯甲醛约30mg，精密称定，置加入约4ml稀释剂的20ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为邻氯苯甲醛贮备液 (1.5mg/ml)，平行配制2份。
c.混合贮备液
取二甲亚砜、正庚烷、甲苯、叔丁胺、邻氯苯甲醛贮备液，各精密量取5ml，置50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为混合贮备液 (二甲亚砜、正庚烷均5mg/ml；甲苯0.89mg/ml；叔丁胺、邻氯苯甲醛均0.15mg/ml)，平行配制2份
d.对照溶液Ⅰ
取混合贮备液，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(二甲亚砜、正庚烷均0.5mg/ml；甲苯0.089mg/ml；叔丁胺、邻氯苯甲醛均0.015mg/ml)，平行配制2份。
取混合贮备液，逐级稀释至50-200%限度浓度范围溶液，从LOQ范围起，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，得线性曲线及方程，结果见表12-13及图8-13。
表12 线性溶液信息表
表13 残留溶剂I线性结果
表12-13及图9-13可知，在定量限至200%杂质限度浓度范围内，各残留溶剂的线性相关系数均大于0.990，y轴截距绝对值均小于杂质限度浓度溶液峰面积的25%。
4.2 线性和范围-残留溶剂II
a.供试品溶液II
取本品约1.0g，精密称定，置20ml顶空瓶中，加入5ml稀释剂溶解并摇匀，密封即得供试品溶液(200mg/ml)。
b.对照贮备溶液
乙酸乙酯贮备液：取乙酸乙酯对照约1000mg，精密称定，置加入约2ml稀释剂的10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为乙酸乙酯贮备液 (100mg/ml)，平行配制2份。
乙醇贮备液：取乙醇对照约1000mg，精密称定，置加入约2ml稀释剂的10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为乙醇贮备液(100mg/ml)，平行配制2份。
苯贮备液：取苯对照约20mg，精密称定，置加入约10ml稀释剂的50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液1.0ml，置10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为苯贮备液(40μg/ml)，平行配制2份。
c.混合贮备液
取乙酸乙酯、乙醇、苯贮备液，各精密量取5ml，置50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为混合贮备液(乙酸乙酯、乙醇均10mg/ml；苯4μg/ml)，平行配制2份。
d.对照溶液
取混合贮备液，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，并移取5ml，置20ml顶空瓶中，密封，作为对照溶液(乙酸乙酯、乙醇均约1mg/ml；苯约0.4μg/ml)，平行配制2份。
取混合贮备液，逐级稀释至限度LOQ-200%溶液浓度，以浓度为横坐标、峰面积为纵坐标得曲线方程，结果见表14及图14-16。
表14 残留溶剂II线性结果
由表14及图14-16可知，在定量限至200%杂质限度浓度范围内，各残留溶剂的线性相关系数均大于0.990，y轴截距绝对值均小于杂质限度浓度溶液峰面积的25%。
5.1 准确度-残留溶剂Ⅰ
对照溶液：同系统适用性
加标供试品溶液制备(每个浓度平行配制3份)
R1-50%溶液的配制：取妥洛特罗及各杂质适量，用稀释剂稀释至每1ml含二甲亚矾、正庚烷0.25mg，邻氯苯甲醛、叔丁胺0.0075mg，甲苯0.0445mg，妥洛特罗100mg的溶液。
R2-100%溶液的配制：取妥洛特罗及各杂质适量，用稀释剂稀释至每1ml含二甲亚矾、正庚烷0.5mg，邻氯苯甲醛、叔丁胺0.015mg，甲苯0.089mg，妥洛特罗100mg的溶液。
R3-150%溶液的配制：取妥洛特罗及各杂质适量，用稀释剂稀释至每1ml含二甲亚矾、正庚烷0.75mg，邻氯苯甲醛、叔丁胺0.0225mg，甲苯0.1335mg，妥洛特罗100mg的溶液。
未加标溶液：取妥洛特罗适量，用稀释剂稀释至每1ml含妥洛特罗100mg的溶液(100mg/ml)。
准确度研究覆盖了50%-150%杂质限度浓度范围，按外标法计算加标杂质回收率，结果见表15。
表15 加标杂质回收率
表15结果表明，各残留溶剂的回收率均在80%-120%之间，RSD均小于10%。
5.2 准确度-残留溶剂Ⅱ
对照溶液：同系统适用性
供试品溶液：取本品适量，用稀释剂溶解稀释至每1ml含本品约200mg的溶液。
加标供试品溶液：
50%加标液制备：取本品及各杂质适量，用稀释剂溶解稀释至每1ml含本品200mg，乙酸乙酯、乙醇0.5mg，苯0.2μg的溶液。
100%加标液制备：取本品及各杂质适量，用稀释剂溶解稀释至每1ml含本品200mg，乙酸乙酯、乙醇1mg，苯0.4μg的溶液。
150%加标液制备：取本品及各杂质适量，用稀释剂溶解稀释至每1ml含本品200mg，乙酸乙酯、乙醇1.5mg，苯0.6μg的溶液。
准确度研究覆盖了50%-150%杂质限度浓度范围，按外标法计算回收率，结果见表16。
表16残留溶剂II准确度试验结果
由表16可知，加标残留溶剂乙醇的9份样品回收率在99.55%-104.66%之间、回收率均值为101.72%、RSD值为1.62%；加标残留溶剂乙酸乙酯的9份样品回收率在96.26%-102.40%之间、回收率均值为98.14%、RSD值为2.31%；加标残留溶剂苯的9份样品回收率在104.44 %-119.73%之间、回收率均值为109.77%、RSD值为5.55%。由以上结果可知，各残留溶剂的回收率均在80%-120%之间，RSD均小于10%。
6.1 精密度-残留溶剂Ⅰ
由两名实验员，独立在不同日期，使用不同仪器，配制2份对照溶液、1份未加标供试品溶液及6份R2-100%溶液进行测定，结果见表17。
表17 残留溶剂I精密度试验结果
表17结果显示，重复性和重现性实验6份加标样品中，各杂质的回收率均在80.0%-120.0%之间，RSD均小于10%，精密度的12份加标样品的RSD均小于15%。
6.2 精密度-残留溶剂Ⅱ
由两名实验员，独立在不同日期，使用不同仪器，配制2份对照溶液、1份未加标供试品溶液及6份R2-100%溶液进行测定，结果见表18。
表18残留溶剂II精密度试验结果
表18结果显示，重复性和重现性实验6份加标样品中，各残留溶剂的回收率均在80%-120%之间，RSD均小于10%，精密度的12份加标样品的RSD均小于15%。
7.1 溶液稳定性试验-残留溶剂Ⅰ
按照要求配制1份对照溶液及1份分离度溶液，分别置于室温下，不同时间点进行检测，根据不同时间测得的结果与初次结果进行变化值的对比，来考察对照溶液及加标供试品溶液的稳定性，结果见表19。
表19 残留溶剂I溶液稳定性试验结果
表19结果显示，在室温条件下放置34小时，对照溶液峰面积的变化值均小于10%，加标供试品溶液中各残留溶剂峰面积的变化值均小于20%。
7.2 溶液稳定性-残留溶剂Ⅱ
按照要求制备对照溶液和加标供试品溶液，分别置于室温下，不同时间点进行检测，根据不同时间测得的结果与初次结果进行变化值的对比，来考察对照溶液及加标供试品溶液的稳定性，结果见表20。
表20 残留溶剂II溶液稳定性试验结果
表20结果显示，在室温条件下放置35小时，对照溶液峰面积的变化值均小于10%；在室温条件下放置28.5小时，加标供试品溶液中各残留溶剂峰面积的变化值均小于20%。
8.1 耐用性试验-残留溶剂Ⅰ
通过微量改变方法参数来考察系统适用性及杂质含量的变化，以验证并获取方法耐用性信息。分别取2份对照溶液及1份R2-100%溶液，于正常色谱条件及调整参数下进样，调整色谱参数与正常条件测得的加标供试品溶液中残留溶剂回收含量测定结果比较，具体耐用性结果参见表21。
表21 残留溶剂I耐用性试验加标样品检测结果
结果表明，正常条件与调整的9个参数下，各残留溶剂的系统适用性试验：对照I连续进样5针，峰面积的RSD均小于10%；两份对照的RD均小于10%；包括对照I封针共6针对照I的RSD均小于10%，调整色谱参数与正常条件测得的加标供试品溶液中残留溶剂回收含量测定结果比较，变化值均小于20%，故在色谱条件有微小变化下，系统适用性、调整色谱参数与正常条件测得的加标供试品溶液中残留溶剂回收含量测定结果比较均符合要求，方法耐用性良好。
8.2 耐用性试验-残留溶剂Ⅱ
通过微量改变方法参数来考察系统适用性及杂质含量的变化，以验证并获取方法耐用性信息。分别制备2份对照溶液及1份R2-100%溶液，于正常色谱条件及调整参数下进样，调整色谱参数与正常条件测得的加标供试品溶液中残留溶剂回收含量测定结果比较，具体耐用性结果参见表22。
表22残留溶剂II耐用性试验加标样品检测结果
结果表明，正常条件与调整的9个参数下，各残留溶剂的系统适用性试验：对照I连续进样5针，峰面积的RSD均小于10%；两份对照的RD均小于10%；包括对照I封针共6针对照I的RSD均小于10%；调整色谱参数与正常条件测得的加标供试品溶液中残留溶剂回收含量测定结果比较，变化值均小于20%，故在色谱条件有微小变化下，系统适用性、调整色谱参数与正常条件测得的加标供试品溶液中残留溶剂回收含量测定结果比较均符合要求，方法耐用性良好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种妥洛特罗中残留溶剂的分析方法，其特征在于，所述分析方法为气相色谱法；
所述气相色谱法的检测条件如下：检测器为FID检测器，检测器温度为255-265℃，进样口温度为215-225℃，分流比为5:1，恒定流量为2.0±0.2ml/min；
所述残留溶剂包括残留溶剂Ⅰ和残留溶剂Ⅱ，所述残留溶剂Ⅰ包括叔丁胺、邻氯苯甲醛、甲苯、二甲亚砜、正庚烷中的一种或几种，所述残留溶剂Ⅱ包括苯、乙醇、乙酸乙酯中的任意一种或几种。
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，当所述残留溶剂为残留溶剂Ⅰ时，所述气相色谱法的进样方式为直接进样，进样量为1µl，溶剂为甲醇。
3.根据权利要求2所述的分析方法，其特征在于，所述气相色谱法的升温程序如下：
起始柱温为40±2℃，保持时间9min，以10℃/min的速率升温至160±2℃，继续以40℃/min的速率升温至250±2℃，保持时间20-25min。
4.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，当所述残留溶剂为残留溶剂Ⅱ时，所述气相色谱法的进样方式为顶空进样，进样量为1ml，顶空平衡时间为25-35min，GC时间为45-55min，加热箱温度为95-105℃，定量环温度为105-115℃，传输线温度为115-125℃，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求4所述的分析方法，其特征在于，所述气相色谱法的升温程序如下：
起始柱温为40±2℃，保持时间9min，以8℃/min的速率升温至160±2℃，继续以40℃/min的速率升温至250±2℃，保持时间15min。
6.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述气相色谱法的色谱柱为AgilentCP-Volamine，30m×0.32mm柱；
和/或所述色谱柱的内径为0.32mm，柱长为30mm，且所述色谱柱内的填料直径为1-5μm。
7.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）供试品溶液Ⅰ的制备：取妥洛特罗，用稀释剂溶解并稀释至每1ml含供试品100mg的溶液，即得供试品溶液；
供试品溶液Ⅱ的制备：取妥洛特罗，用稀释剂溶解并稀释至每1ml含供试品200mg的溶液，即得供试品溶液
（2）对照溶液Ⅰ的制备：取二甲亚砜、正庚烷、甲苯、叔丁胺、邻氯苯甲醛，分别加稀释剂溶解，并最终定量混合稀释得到对照溶液Ⅰ,备用；
对照溶液Ⅱ的制备：取乙酸乙酯、乙醇、苯，分别加稀释剂溶解，并最终定量混合稀释得到对照溶液Ⅱ,备用；
（3）分别精密量取所述供试品溶液Ⅰ、所述对照溶液Ⅰ，以及所述供试品溶液Ⅱ、所述对照溶液Ⅱ注入气相色谱仪，记录色谱图，通过峰面积外标法得到样品中残留溶剂的含量。
8.根据权利要求7所述的分析方法，其特征在于，所述对照溶液Ⅰ中二甲亚砜、正庚烷、甲苯、叔丁胺、邻氯苯甲醛的浓度分别为0.5mg/ml、0.5mg/ml、0.089mg/ml、0.015mg/ml、0.015mg/ml；
所述对照溶液Ⅱ中乙酸乙酯、乙醇、苯的浓度分别为1mg/ml、1mg/ml、0.4μg/ml。
9.根据权利要求7或8所述的分析方法，其特征在于，步骤（3）中对照溶液Ⅰ连续进样5针，各残留溶剂峰面积的RSD不大于10%，对照溶液Ⅱ连续进样2针，与对照溶液Ⅰ相比，各残留溶剂峰响应因子R不大于10%，计算公式如下：
；
式中：A为对照溶液Ⅰ中残留溶剂的平均峰面积与其浓度的比值；
B为对照溶液Ⅱ中残留溶剂的平均峰面积与其浓度的比值。
10.根据权利要求9所述的分析方法，其特征在于，步骤（3）中所述残留溶剂的含量计算公式如下：
；
式中：AS为供试品溶液中残留溶剂的峰面积；
CS为供试品溶液的浓度，mg/ml；
AR为对照溶液中残留溶剂的平均峰面积；
CR为对照溶液的浓度，mg/ml。
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