CN116940564A - 制备g蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式的方法 - Google Patents
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Abstract
本文尤其公开了高反式异构体纯度的G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式的合成方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年2月2日提交的美国临时申请63/144,878的权益，该美国临时申请通过引用以其整体并且出于所有目的并入本文。
技术领域
本公开涉及制备高反式异构体纯度的G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式的方法。
背景技术
制备G蛋白偶联受体调节剂(包括C-C趋化因子受体4型(CCR4)抑制剂和拮抗剂)的方法先前已有描述。参见，例如，2019年8月1日公布的美国专利公布US2019/0233397，其公开了具有反式异构体构型的C-C趋化因子受体4(CCR4)抑制剂/拮抗剂，其中羧酸部分和胺部分以反式异构体构型键合至环烷基(例如，环丁烷)环。在诸如这些的化合物中，当期望的调节剂具有反式异构化学结构时，已知的合成方法倾向于产生期望的和不期望的异构体/非对映异构体的外消旋混合物，例如顺式异构体和反式异构体的外消旋混合物，使得此类方法对于制备商业量的期望的反式异构体或反式非对映异构体是不经济的。因此，需要一种合成反式异构体/非对映异构体G蛋白偶联受体调节剂的方法，该调节剂具有相对低水平的任何不期望的顺式异构体/非对映异构体，并且对于商业放大是经济有效的。本文解决了本领域中的这些需求和其他需求。
发明内容
本文尤其提供了合成C-C趋化因子受体4型(CCR4)调节剂的反式异构体形式或其盐或酯的方法。在实施方案中，该方法涉及合成G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式或其盐或酯，该G蛋白偶联受体调节剂具有3元至8元环烷基环，该环烷基环至少具有胺部分取代和羧酸或羧酸衍生部分取代，其中该胺部分和羧酸或羧酸衍生部分取代能够为顺式或反式异构体构型。在实施方案中，该方法包括使用1，4-二氢吡啶作为亚胺或烯胺的羧酸定向还原剂以制备主要为反式异构纯形式的调节剂或其前体，该调节剂或其前体包含具有胺部分和羧酸或羧酸衍生部分取代基的3元至8元环烷基环。
在一个方面，本文提供了合成C-C趋化因子受体4型(CCR4)调节剂的反式异构体形式或其盐或酯的方法。在实施方案中，该方法包括通过使式(I)的化合物与式(II)的化合物在羧酸定向还原剂的存在下反应来制备式(III)的反式异构体化合物，其中式(III)的化合物主要是反式异构纯的形式。
在一个方面，本文提供了合成C-C趋化因子受体4型(CCR4)调节剂的反式异构体形式或其盐或酯的方法。在实施方案中，该方法包括通过使式(I)的化合物与式(II)的化合物在羧酸定向还原剂的存在下反应来制备式(III)的反式异构体化合物，其中式(III)的化合物为至少80％反式异构纯：
其中：
n1’和n2’各自独立地为0至5的整数，其中n1’和n2’的总和至少为1并且不大于6；
L1’为C(R4')2；
L2’为C(R5’)2；
R1’为氢、卤素、-CX1’ 3、-CHX1’ 2、-CH2X1’、-OCX1’ 3、-OCHX1’ 2、-OCH2X1’、-CN、-S(O)2R1 ’A、-SR1’A、-S(O)R1’A、-SO2NR1'AR1’B、-NHC(O)NR1'AR1’B、-N(O)2、-NR1'AR1’B、-NHNR1’AR1’B、-C(O)R1’A、-C(O)-OR1’A、-C(O)NR1’AR1’B、-C(O)NHNR1’AR1’B、-OR1’A、-NR1’ASO2R1’B、-NR1’AC(O)R1’B、-NR1’AC(O)OR1’B、-NR1’AOR1’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2’为氢、-CX2’ 3、-CHX2’ 2、-CH2X2’、-OCX2’ 3、-OCHX2’ 2、-OCH2X2’、-SR2’A、-NR2’AR2’B、-NHNR2’AR2’B、-OR2’A、-NR2’ASO2R2’B、-NR2’AC(O)R2’B、-NR2’AC(O)OR2’B、-NR2’AOR2’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；
R3’为氢、-CX3’ 3、-CHX3’ 2、-CH2X3’、-OCX3’ 3、-OCHX3’ 2、-OCH2X3’，-SR3’A、-NR3’AR3’B、-NHNR3’AR3’B、-OR3’A、-NR3’ASO2R3’B、-NR3’AC(O)R3’B、-NR3’AC(O)OR3’B、-NR3’AOR3’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；
R4’为氢、卤素、-CX4’ 3、-CHX4’ 2、-CH2X4’、-OCX4’ 3、-OCHX4’ 2、-OCH2X4’、-CN、-S(O)2R4 ’A、-SR4’A、-S(O)R4’A、-SO2NR4’AR4’B、-NHC(O)NR4’AR4’B、-N(O)2、-NR4’AR4’B、-NHNR4’AR4’B、-C(O)R4’A、-C(O)-OR4’A、-C(O)NR4’AR4’B、-C(O)NHNR4’AR4’B、-OR4’A、-NR4’ASO2R4’B、-NR4’AC(O)R4’B、-NR4’AC(O)OR4’B、-NR4’AOR4’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R5’为氢、卤素、-CX5’ 3、-CHX5’ 2、-CH2X5’、-OCX5’ 3、-OCHX5’ 2、-OCH2X5’、-CN、-S(O)2R5 ’A、-SR5’A、-S(O)R5’A、-SO2NR5’AR5’B、-NHC(O)NR5’AR5’B、-N(O)2、-NR5’AR5’B、-NHNR5’AR5’B、-C(O)R5’A、-C(O)-OR5’A、-C(O)NR5’AR5’B、-C(O)NHNR5’AR5’B、-OR5’A、-NR5’ASO2R5’B、-NR5’AC(O)R5’B、-NR5’AC(O)OR5’B、-NR5’AOR5’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R12’独立地为-OH或NHR12”；
R12”为氢或取代或未取代的烷基；
R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R2’A和R2’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R3 ’A和R3’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；并且
X1’、X2’、X3’、X4’和X5’独立地为卤素。
在实施方案中，式(III)的化合物为至少80％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为至少85％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为至少90％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为至少95％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为至少98％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为至少99％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为100％反式异构纯形式。
在实施方案中，式(I)的化合物与式(II)的化合物的反应在不存在单独的催化剂的情况下进行。
在实施方案中，R2’和R3’连接以形成取代或未取代的哌啶基环。在实施方案中，哌啶基被取代或未取代的杂环烷基取代。在实施方案中，取代或未取代的杂环烷基为含氮的3元至6元杂环烷基。
在实施方案中，式(I)的化合物为：
其中：
R11’为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R11’为取代或未取代的烷基。
在实施方案中，式III的化合物为：
其中R11’为取代或未取代的烷基，并且n1′和n2′中的每一者为1或2。R1’、L1’、L2’和R12”如上文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，羧酸定向还原剂是1，4-二氢吡啶。在实施方案中，1，4-二氢吡啶是式(IV)的化合物：
其中：
L3’和L4’独立地为O或NR20’；
R20’为氢或R21’；
R21’为氢、-CX21’ 3、-CHX21’ 2、-CH2X21’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R6’为氢、-CX6’ 3、-CHX6’ 2、-CH2X6’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键；
R7’为氢、-CX7’ 3、-CHX7’ 2、-CH2X7’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键；
R8’独立地为氢、卤素、-CX8’ 3、-CHX8’ 2、-CH2X8’、-OCX8’ 3、-OCHX8’ 2、-OCH2X8’、-CN、-S(O)2R8’A、-SR8’A、-S(O)R8’A、-SO2NR8’AR8’B、-NHC(O)NR8’AR8’B、-N(O)2、-NR8’AR8’B、-NHNR8’AR8’B、-C(O)R8’A、-C(O)-OR8’A、-C(O)NR8’AR8’B、-C(O)NHNR8’AR8’B、-OR8’A、-NR8’ASO2R8’B、-NR8’AC(O)R8 ’B、-NR8’AC(O)OR8’B、-NR8’AOR8’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R9’独立地为氢、卤素、-CX9’ 3、-CHX9’ 2、-CH2X9’、-OCX9’ 3、-OCHX9’ 2、-OCH2X9’、-CN、-S(O)2R9’A、-SR9’A、-S(O)R9’A、-SO2NR9’AR9’B、-NHC(O)NR9’AR9’B、-N(O)2、-NR9’AR9’B、-NHNR9’AR9’B、-C(O)R9’A、-C(O)-OR9’A、-C(O)NR9’AR9’B、-C(O)NHNR9’AR9’B、-OR9’A、-NR9’ASO2R9’B、-NR9’AC(O)R9 ’B、-NR9’AC(O)OR9’B、-NR9’AOR9’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R10’独立地为氢、卤素、-CX10’ 3、-CHX10’ 2、-CH2X10’、-OCX10’ 3、-OCHX10’ 2、-OCH2X10’、-CN、-S(O)2R10’A、-SR10’A、-S(O)R10’A、-SO2NR10’AR10’B、-NHC(O)NR10’AR10’B、-N(O)2、-NR10’AR10’B、-NHNR10’AR10’B、-C(O)R10’A、-C(O)-OR10’A、-C(O)NR10’AR10’B、-C(O)NHNR10’AR10’B、-OR10’A、-NR10’ ASO2R10’B、-NR10’AC(O)R10’B、-NR10’AC(O)OR10’B、-NR10’AOR10’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；并且
X6’、X7’、X8’、X9’和X10’独立地为卤素。
通过下面对优选实施方案的描述，本公开的这些和其他方面将变得显而易见，尽管在不脱离本公开的新颖概念的实质和范围的情况下，可对其进行变型和修改。
具体实施方式
本文提供了合成G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式或其盐或酯的方法。该方法涉及合成G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式或其盐或酯，该G蛋白偶联受体调节剂具有3元至8元环烷基环，该环烷基环至少具有胺部分取代和羧酸或羧酸衍生部分取代，其中该胺部分和羧酸或羧酸衍生部分取代能够为顺式或反式异构体构型。
定义
本文所使用的缩写具有它们在化学领域和生物学领域内的常规含义。本文所阐述的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
当通过从左到右书写的取代基的常规化学式说明取代基时，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所产生的化学上一致的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外说明，否则术语“烷基”单独或作为另一取代基的一部分意指可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和并且可以包括单价、二价和多价自由基的直链(即，非支链)或支链碳链(或碳)或它们的组合。烷基可以包含指定数量的碳(例如，C1-C10意指一个碳到十个碳)。烷基是未环化的链。饱和烃基的示例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的基团。不饱和烷基为具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高的同源物和异构体。烷氧基是通过氧连接子(-O-)与分子的其余部分连接的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可以包括多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。炔基可以包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。
除非另外说明，否则术语“亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二价自由基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烯烃的二价基团。
除非另外说明，否则术语“杂烷基”单独或与另一术语组合意指包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)的稳定直链或支链或它们的组合，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。一个或多个杂原子(例如，N、S、Si或P)可以放置在杂烷基的任何内部位置处或位于烷基与分子的其余部分连接的位置处。杂烷基是未环化的链。示例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含两个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含三个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含四个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含五个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含至多8个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另外说明，否则术语“杂烯基”本身或与另一术语组合意指包含至少一个双键的杂烷基。杂烯基可以任选地包括多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。除非另有说明，否则术语“杂炔基”本身或与另一个术语组合，意指包含至少一个三键的杂烷基。杂炔基可以任选地包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。
类似地，除非另外说明，否则术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，意指衍生自杂烷基的二价基团，如但不限于通过-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示的。对于亚杂烷基，杂原子还可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。仍进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。例如，式-C(O)2R′-表示-C(O)2R′-和-R′C(O)2-两者。如上文所描述的，如本文所使用的杂烷基包含通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。应当理解，在叙述如-NR′R″等特定杂烷基之后叙述“杂烷基”的情况下，术语杂烷基和-NR′R″不是冗余的或相互排斥的。相反，叙述特定的杂烷基是为了增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除特定杂烷基，例如-NR′R″等。
除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”单独或与其他术语组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一个取代基的一部分，意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
在实施方案中，术语“环烷基”意指单环、双环或多环环烷基环系。在实施方案中，单环系是含有3到8个碳原子的环烃基，其中此类基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香族的。在实施方案中，环烷基基团是完全饱和的。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统是桥接的单环或稠合的双环。在实施方案中，桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个碳原子与三个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，形式为(CH2)w的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。在实施例中，稠合的双环环烷基环系统含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烷基环。在实施方案中，桥接的或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施例中，环烷基基团任选地被独立地为氧代基(oxo)或硫基(thia)的一个或两个基团取代。在实施例中，稠合的双环环烷基是与苯环稠合的5元或6元单环环烷基环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基，其中稠合的双环环烷基任选地被独立地为氧代基或硫基的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烷基环系是与以下项稠合的单环环烷基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基组成的组的两个其他环系。在实施例中，多环环烷基通过基础环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施方案中，多环环烷基环系是与以下项稠合的单环环烷基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基组成的组的两个其他环系。多环环烷基基团的实例包括但不限于十四氢菲基(tetradecahydrophenanthrenyl)、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩噁嗪-1-基。
在实施方案中，环烷基是环烯基。术语“环烯基”根据其普通一般的含义使用。在实施方案中，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系统。在实施例中，单环环烯基环系统是含有3到8个碳原子的环烃基，其中此类基团是不饱和的(即，含有至少一个环形碳碳双键)，但不是芳香族的。单环环烯基环系统的实例包含环戊烯基和环己烯基。在实施例中，双环环烯基环是桥接的单环或稠合的双环。在实施例中，桥接的单环含有单环环烯基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个碳原子与三个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，形式为(CH2)w的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环烯基的代表性实例包括但不限于降冰片烯基(norbornenyl)和双环[2.2.2]辛2烯基。在实施例中，稠合的双环环烯基环系统含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烯基环。在实施方案中，桥接的或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施例中，环烯基基团任选地被独立地为氧代基或硫基的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烯基环含有与以下项稠合的单环环烯基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基组成的组的两个环系。在实施例中，多环环烯基通过基础环内含有的任何碳原子与母体分子部分连接。在实施方案中，多环环烯基环含有与以下项稠合的单环环烯基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基组成的组的两个环系。
在实施方案中，杂环烷基是杂环基。如本文所使用，术语“杂环基”意指单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有独立地选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环，其中环是饱的和或不饱和的，但不是芳香族的。3或4元环含有选自由O、N和S组成的基团的1个杂原子。5元环可以含有零个或一个双键以及选自由O、N和S组成的基团的一个、两个或三个杂原子。6或7元环含有零个、一个或两个双键以及选自由O、N和S组成的基团的一个、两个或三个杂原子。杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮源自连接到母体分子部分。杂环基单环杂环的代表性实例包含但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己基、1，3-二氧杂戊烷基、1，3-二硫代戊基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啉烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环基双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基中的任一种稠合的单环杂环。杂环基双环杂环通过双环环系的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2，3-二氢苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2，3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。在实施例中，杂环基任选地被独立地为氧代基或硫基的一个或两个基团取代。在某些实施例中，双环杂环基是与苯环稠合的5元或6元单环杂环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基，其中双环杂环基任选地被独立地为氧代基或硫基的一个或两个基团取代。多环杂环基环系是与以下项稠合的单环杂环基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基组成的组的两个其他环系。多环杂环基通过基础环内含有的任何碳原子或氮原子与母体分子部分连接。在实施方案中，多环杂环基环系是与以下项稠合的单环杂环基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基组成的组的两个其他环系。多环杂环基基团的实例包括但不限于10H-吩噻嗪-10-基、9，10-二氢吖啶-9-基、9，10-二氢吖啶-10-基、10H-吩噁嗪-10-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-g]异喹啉-2-基、12H-苯并[b]吩噁嗪-12-基和十二氢-1H-咔唑-9-基。
除非另外说明，否则术语“卤基”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外地，如“卤代烷基”等术语意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳香族烃取代基，其可以是稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的单环或多环(优选地1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环)。5，6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元并且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6，6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6，5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分附接。芳基和杂芳基的非限制性示例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受的取代基组。单独或作为另一取代基的一部分，“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生于芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与环杂原子氮键合的-O-。
螺环是其中相邻环通过单个原子附接的两个或更多个环。螺环内的单个环可以相同或不同。螺环中的单个环可以是取代的或未取代的，并且可以具有与螺环集合中的其他单个环不同的取代基。螺环内的单个环的可能取代基是当不是螺环的一部分时的同一环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的单个环可以是紧接着的前一列表中的任何环，包含具有一种类型的所有环(例如，取代亚杂环烷基的所有环，其中每个环可以是相同或不同的被取代的亚杂环烷基)。当提及螺环系统时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环环系时，被取代的螺环意指至少一个环是被取代的并且每个取代基可以任选地是不同的。
符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的附接点。
如本文所用的术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也称为亚烷基接头)共价键合的亚芳基部分。在实施方案中，烷基亚芳基具有下式：
烷基亚芳基部分可在亚烷基部分或亚芳基接头(例如，在碳2、3、4或6)上用以下取代(例如，用取代基取代)：卤素、氧代基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代或未取代的C1-C5烷基或取代或未取代的2元至5元杂烷基)。在实施方案中，烷基亚芳基是未取代的。
以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”“芳基”和“杂芳基”)中的每一者包括所示自由基的取代和未取代形式。下文提供了针对每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常被称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团中的一者或多者：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-NR’NR”R”’、-ONR’R”、-NR’C(O)NR”NR”’R””、-CN、-NO2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)-OR”、-NR’OR”，数量在零到(2m′+1)的范围内，其中m′是此类基团中的碳原子的总数。R、R’、R”、R”’和R””各自优选地独立地指代氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R’、R”、R”’和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一者。当R’和R″与相同氮原子连接时，其可与该氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR’R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的讨论，本领域技术人员将理解术语“烷基”旨在包含含有与除氢基团以外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于针对烷基自由基描述的取代基，芳基和杂芳基基团的取代基是不同的，并且选自例如：-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-NR’NR”R”’、-ONR’R”、-NR’C(O)NR”NR”’R””、-CN、-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基、-NR’SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，其数量在零至芳香族环系上开放化合价的总数的范围内；并且其中R’、R”、R”’和R””优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R’、R”、R”’和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一者。
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基)的取代基可以被描绘为环上的而非环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在此情况下，取代基可以与环原子中的任何环原子(遵循化学价规则)连接，并且在稠环或螺环的情况下，被描绘为与稠环或螺环的一个成员缔合的取代基(单环上的浮动取代基)可以是稠环或螺环中的任一个上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而非特定原子连接(浮动取代基)并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以位于同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以任选地不同。在环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)的情况下，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是稠环或螺环中的任一个的任何原子(在遵循化学价规则的情况下)。在环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且所述环、稠环或螺环被示出为具有又一个浮动取代基(包含但不限于与分子的其余部分的连接点)的情况下，浮动取代基可以与杂原子连接。在环杂原子被示出为与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢键合(例如，具有与环原子相连的两个键和与氢相连的第三个键的环氮)的情况下，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将被理解为在遵循化学价规则的同时替换氢。
两个或更多个取代基可以任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这种所谓的环形成取代基通常(尽管不是必须的)与环状基础结构连接。在一个实施方案中，环形成取代基与基础结构的邻近成员连接。例如，与环状基础结构的相邻成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在又另一个实施方案中，成环取代基附接至基础结构的非邻近成员。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q为0到3的整数。另选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r为1到4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键替代。另选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个取代基可以任选地用式-(CRR')s-X’-(C”R”R”’)d-的取代基替代，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X’是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R’、R”和R”’优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用的“取代基团”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基、或2元至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基、或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基、或5元至6元杂芳基)，以及
(B)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(i)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基、或2元至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基、或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基、或5元至6元杂芳基)，以及
(ii)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(a)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基、或2元至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基、或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基、或5元至6元杂芳基)，以及
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，这些基团被选自以下的至少一个取代基取代：氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基、或2元至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、3元至6元杂环烷基、或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基、或5元至6元杂芳基)。
如本文所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基团”意指选自上文针对“取代基”描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所使用的，“低级取代基”或“低级取代基团”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2元至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3元至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5元至9元杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个经取代的基团被至少一个取代基取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基被至少一个取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。
在本文化合物的其它实施方案中，每个经取代或未经取代的烷基可以是经取代或未经取代的C1-C20烷基，每个经取代或未经取代的杂烷基是经取代或未经取代的2元到20元杂烷基，每个经取代或未经取代的环烷基是经取代或未经取代的C3-C8环烷基，每个经取代或未经取代的杂环烷基是经取代或未经取代的3元到8元杂环烷基，每个经取代或未经取代的芳基是经取代或未经取代的C6-C10芳基，和/或每个经取代或未经取代的杂芳基是经取代或未经取代的5元到10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代的或未取代的亚杂烷基是取代的或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代的或未取代的亚环烷基是取代的或未取代的C3-C8亚环烷基，每个取代的或未取代的亚杂环烷基是取代的或未取代的3至8元亚杂环烷基，每个取代的或未取代的亚芳基是取代的或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个取代的或未取代的亚杂芳基是取代的或未取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2元至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3元至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5元至9元杂芳基。在一些实施例中，每个取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代的或未取代的亚杂烷基是取代的或未取代的2至8元亚杂烷基，每个取代的或未取代的亚环烷基是取代的或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代的或未取代的亚杂环烷基是取代的或未取代的3至7元亚杂环烷基，每个取代的或未取代的亚芳基是取代的或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个取代的或未取代的亚杂芳基是取代的或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物是下文实施方案部分、附图或表格中所阐述的化学物质。
在实施方案中，经取代或未取代的部分(例如，经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂芳基、经取代或未取代的亚烷基、经取代或未取代的杂亚烷基、经取代或未取代的环亚烷基、经取代或未取代的杂环亚烷基、经取代或未取代的亚芳基和/或经取代或未取代的杂亚芳基)是未取代的(例如，分别为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的亚烷基、未取代的杂亚烷基、未取代的环亚烷基、未取代的杂环亚烷基、未取代的亚芳基和/或未取代的杂亚烷基)。在实施方案中，取代的或未取代的部分(例如，取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基和/或取代的或未取代的亚杂芳基)是被取代的(例如，分别为被取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)。
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)被至少一个取代基取代，其中如果经取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基不同。
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)被至少一个大小受限的取代基取代，其中如果经取代的部分被多个大小受限的取代基取代，则每个大小受限的取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个大小受限的取代基取代，则每个大小受限的取代基不同。
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)被至少一个低级取代基取代，其中如果经取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基不同。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的部分被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基不同。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；在绝对立体化学方面可定义为氨基酸的(R)-或(S)-或者定义为(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式，并且各个异构体包括在本公开的范围内。本公开的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法进行合成和/或分离的化合物。本公开旨在包括呈外消旋形式和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所述的化合物含有烯烃键或几何不对称的其他中心时，并且除非另外指明，否则意图是这些化合物包含E几何异构体和Z几何异构体两者。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子因此具有相同分子量但结构排列或原子构型不同的化合物。
如本文所用的术语“互变异构体”是指以平衡状态存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种。
对于本领域的技术人员将显而易见的是，某些化合物可以互变异构形式存在，这些化合物的所有此类互变异构形式均在其范围内。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体混合物和非对映体混合物均处于其范围内。
除非另外说明，否则本文描绘的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集的原子是否存在方面不同的化合物。例如，具有除了由氘或氚替换氢或由13C-富集的或14C-富集的碳替换碳之外的本发明结构的化合物处于其范围内。
本公开的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素进行放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变型不论是否具有放射性均涵盖在本公开的范围内。
应注意，在整个申请中，替代方案书写在Markush基团中，例如含有多于一个可能氨基酸的每个氨基酸位置中。特别设想了，马库什组的每个成员应单独考虑，由此包括另一个实施方案，并且马库什组不应被理解为单一单位。
“类似物(Analog/analogue)”是根据其在化学和生物学内的普通一般含义使用的，并且是指例如在一个原子被不同元素的原子替换中，或在特定官能团存在的情况下，或一个官能团被另一个官能团替换中，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学中，与另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)在结构上类似但在组成上不同的化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上类似或相当，但在结构或来源上不类似或不相当的化合物。
如本文所用的术语“一个”意指一个或多个。另外，如本文所用，短语“被......取代”意指指定基团可以被所命名的取代基中的任何或所有取代基中的一个或多个取代。例如，当例如烷基或杂芳基的基团“被未经取代的C1-C20烷基或未经取代的2元至20元杂烷基取代”时，所述基团可以含有一个或多个未经取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未经取代的2元至20元杂烷基。
此外，当某一部分被R取代基取代时，该基团可被称为“R-取代的”。当某一部分是R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地不同。当在化学种类(例如式(I))的描述中存在特定R基团时，可以使用罗马字母符号来区分该特定R基团的每种外观。例如，在存在多个R13取代基的情况下，每个R13取代基可以被区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中R13A、R13B、R13C、R13D等中的每一个均在R13的定义范围内定义并且任选地不同。
如本文所用的“可检测部分”是指可共价或非共价连接至可例如使用本领域已知技术检测的化合物或生物分子的部分。在实施方案中，可检测部分是共价连接的。可检测部分可提供所连接的化合物或生物分子的成像。可检测部分可指示两种化合物之间的接触。示例性可检测部分是荧光团、抗体、反应性染料、放射性标记部分、磁性造影剂和量子点。示例性荧光团包括荧光素、罗丹明、GFP、香豆素、FITC、Alexa fluor、Cy3、Cy5、BODIPY和花青染料。示例性放射性核素包括氟-18、镓-68和铜-64。示例性磁性造影剂包括钆、氧化铁和铁铂以及锰。
对本公开化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，选择此类取代以便符合化学键合原理并且得到并非固有地不稳定和/或如本领域普通技术人员已知的将可能在环境条件下(如水性、中性和几种已知的生理条件下)不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基，按照本领域技术人员已知的化学键合原理，通过环杂原子与分子的其余部分连接，由此避免固有地不稳定的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意指包括根据在本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的碱(纯净的或于合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，该有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙二酸、甲烷磺酸等。还包括氨基酸的盐(例如精氨酸盐)，以及有机酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)的盐(参见例如，Berge等人，“药用盐(PharmaceuticalSalts)”，《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》，1977，66，1-19)。本公开的某些特定化合物含有使得这些化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团两者。
因此，本公开的化合物可以以盐(如具有药学上可接受的酸)的形式存在。本公开包括此类盐。此类盐的非限制性示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的包括外消旋混合物的混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(诸如谷氨酸)的盐和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可以通过本领域的技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选地通过如下再生：使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式可以在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面可能与各种盐形式不同。在实施方案中，本公开的化合物含有使得这些化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团两者。化合物的中性形式可通过如下再生：使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式在某些物理性质方面不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是除非特别指出，否则本文公开的盐对于本公开的目的等同于化合物的母体形式。
除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化从而提供本公开的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可以在施用后在体内转化。另外，可以在离体环境中(例如当与合适的酶或化学试剂接触时)通过化学或生化方法将前药转化为本公开的化合物。
本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于由本公开所设想的用途是等同的，并且旨在处于本公开的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用化合物并且有助于受试者吸收的物质，并且该物质可包含在本公开的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒性效应。药学上可接受的赋形剂的非-限制性实例包含水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer′s)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。此类制剂可以进行灭菌，并且如有此需要，可与助剂(例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等)混合，并且所述助剂不与本公开的化合物发生有害反应。本领域的技术人员将认识到，其它药用赋形剂在本公开中是有用的。
术语“制剂”旨在包含活性化合物与作为载体提供胶囊的封装材料的调配物，其中具有或不具有其它载体的活性组分由载体包围，所述载体由此与活性组分相结合。类似地，包含了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂以及锭剂可以用作适用于口服施用的固体剂型。
“CCR4抑制剂”是指当相较于对照，如不存在化合物或已知无活性的化合物时，能够降低CCR4的活性(例如，通过与CCR4结合)的化合物(例如本文所描述的化合物)。
术语“CCR4介导的疾病或病症”是指特征在于通过体内CCR4介导的途径涉及CCR4的活性和/或功能的疾病或病症。
“接触”按照其简单的普通含义使用，并且是指允许至少两种不同的物质(例如，包括生物分子或细胞的化合物)变得足够近以发生反应、相互作用或物理接触的过程。然而，应当理解，所得的反应产物可以由所添加的试剂之间的反应或由来自所添加的试剂中的一种或多种的可以在反应混合物中产生的中间体来直接产生。
术语“接触”可以包含允许两个物种反应、相互作用或物理触摸，其中所述两个物种可以是如本文所述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与信号传导途径(例如，USP7、p53或Foxp3途径)中涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质的术语“活化(activation/activate/activating等)”是指将蛋白质从初始无活性或失活状态转化为生物活性衍生物。这些术语指的是活化，或激活、致敏或上调信号转导或酶活性或(例如，疾病中减少的)蛋白质的量。
术语“激动剂”、“活化剂”、“上调剂”等是指能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在激动剂的情况下的对照相比，激动剂可以使表达或活性增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性是在不存在激动剂的情况下的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在实施方案中，激动剂是与靶标相互作用以引起或促进靶标活化增加的分子。在实施方案中，活化剂是增加、活化、促进、增强活化、敏化或上调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”等意指，相对于在不存在抑制剂时蛋白质的活性或功能，负面地影响(例如，降低)蛋白质活性或功能。在实施方案中，抑制意指相对于在不存在抑制剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，对蛋白质的浓度或水平产生消极影响(例如降低)。在实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减轻。在实施方案中，抑制是指特定蛋白质靶标活性的降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟激活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在实施方案中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与靶蛋白结合)引起的靶蛋白的活性降低。在实施方案中，抑制是指由间接相互作用(例如，抑制剂与激活目标蛋白的蛋白质结合，由此防止目标蛋白激活)引起的目标蛋白的活性降低。
可互换地术语“抑制剂(inhibitor)”、“阻遏物(repressor)”或“拮抗剂(antagonist)”或“下调剂(downregulator)”是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂的情况下的对照相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性比不存在拮抗剂的情况下的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。拮抗剂阻止、降低、抑制或中和激动剂的活性，并且拮抗剂还可以阻止、抑制或降低靶标(例如靶受体)的组成性活性，即使在没有确定的激动剂的情况下。在实施方案中，抑制剂是减少、阻断、阻止、延迟活化、失活、脱敏或下调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。抑制剂也可以定义为降低、阻断或灭活组成性活性的分子。“拮抗剂”是反对激动剂作用的分子。
术语“C-C趋化因子受体4型”和“CCR4”是指蛋白质(包括其同源物、同种型和功能片段)，其为C-C型趋化因子的高亲和力受体(例如，CCL2(MCP-1)、CCL4(MIP-1)、CCL5(RANTES)、CCL17(TARC)和CCL22(MDC))。在科学文献中，它有许多不同的名称，包括“CC-CKR-4”、“C-C CKR-4”、“K5-5”、“CD194”、“CMKBR4”、“ChemR13”、“HGCN”和“14099”。该术语包括CCR4的任何重组型或天然存在的形式或其变体，其维持CCR4活性(例如，与野生型CCR4相比至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的活性内)。所述术语包含维持CCR4活性(例如，与野生型CCR4相比，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的任何突变形式(例如移码突变)的CCR4变体。在实施方案中，由CCR4基因编码的CCR4蛋白具有阐述于或对应于Entrez1233、UniProt P51679或RefSeq(蛋白质)NP_005499.1的氨基酸序列。在实施方案中，CCR4基因具有RefSeq(mRNA)NM_005508中所阐述的核酸序列。在实施例中，氨基酸序列或核酸序列是在提交本申请时已知的序列。在实施方案中，序列对应于GI：5031627。在实施方案中，序列对应于NP_005499.1。在实施方案中，序列对应于NM_005508.4。在实施方案中，序列对应于GI：48762930。在实施方案中，CCR4是人CCR4，例如引起人癌症的CCR4。虽然经常在树突细胞、巨噬细胞、NK细胞、血小板和嗜碱性粒细胞中发现，但CCR4主要与T细胞相关。它在多种炎症相关疾病的进展中起作用，并且如本文所述，还涉及许多其他病症。CCR4的基因组序列存在于3号染色体(NC_000003.12)上，CCR4基因在许多物种中是保守的，包括黑猩猩、恒河猴、狗、牛、小鼠、大鼠、鸡和斑马鱼。CCR4多肽包含360个氨基酸残基(NP_005499.1)，并且与其他趋化因子受体一样，CCR4是可在白细胞表面发现的G蛋白偶联受体(参见，例如，Horuk(1994)Trends Pharm.Sci.15：159-165)。
术语“基本上纯的”表示组分占组合物总含量的大于约50％，并且通常占总含量的大于约60％。更典型地，“基本上纯的”是指其中总组合物的至少75％、至少85％、至少90％或更多是感兴趣的组分的组合物。在一些情况下，多肽将占组合物总含量的大于约90％，或大于约95％(以重量/重量为基础的百分比)。
术语“反式异构纯形式”是指反式异构体形式的化合物占该化合物总含量的大于约50％，通常占该化合物总含量的大于约60％的化合物。更典型地，“反式异构纯形式”是指其中总化合物的至少75％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或更多为反式异构体形式(以重量/重量为基础的百分比)的化合物。
当涉及配体/受体、抗体/抗原或其他结合对时，术语“特异性结合”和“选择性结合”表示对蛋白质和其他生物制品的异质群体中蛋白质存在的起决定作用的结合反应。因此，在指定的条件下，特定的配体结合特定的受体，并且不以显著量结合样品中存在的其他蛋白质。所考虑方法的抗体或衍生自抗体的抗原结合位点的结合组合物结合其抗原或其变体或突变蛋白，其亲和力为与任何其他抗体或衍生自其的结合组合物的亲和力的至少2倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍。在实施方案中，抗体将具有大于约109升/摩尔的亲和力，如通过例如Scatchard分析所测定的那样(Munsen等人，(1980)Analyt.Biochem.107：220-239)。
术语“保护基团”是指分子中存在的官能团的可逆形成的衍生物，其被暂时连接以降低反应性，使得被保护的官能团在该分子经历一个或多个后续步骤的合成条件下不反应。
术语“羧酸定向还原剂”是指与底物化合物的羧酸部分结合，并通过氢化物转移还原底物化合物的化合物。羧酸定向还原剂的一个实施方案是1，4-二氢吡啶、酰胺或混合酯-酰胺或其化学类似物，所有这些在本文中均被称为“1，4-二氢吡啶”。1，4-二氢吡啶是一类已用于热催化氢化反应的还原剂。Hantzsch酯是Hantzsch二氢吡啶合成的产物。它们是温和的还原剂，常用于活化的C＝C键、羰基化合物中的C＝O键和亚胺中的C＝N键的转移氢化。这些试剂的综述描述于：Wang等人，“Hantzsch esters：an emerging versatile class ofreagents in photoredox catalyzed organic synthesis；”，Org.Biomol.Chem.，2019，17，6936-6951。在某些实施方案中，羧酸定向还原剂具有以下两个化学式之一，其中第一个化学式通常称为Hantzsch酯：
II.合成方法
在一个方面，本文提供了合成C-C趋化因子受体4型(CCR4)调节剂的反式异构体形式或其盐或酯的方法，该方法包括通过使式(I)的化合物与式(II)的化合物在羧酸定向还原剂的存在下反应来制备式(III)的反式异构体化合物，其中式(III)的化合物为至少80％反式异构纯：
n1’和n2’各自独立地为0至5的整数，其中n1’和n2’的总和至少为1并且不大于6；L1’为C(R4’)2；L2’为C(R5’)2；R1’为氢、卤素、-CX1’ 3、-CHX1’ 2、-CH2X1’、-OCX1’ 3、-OCHX1’ 2、-OCH2X1’、-CN、-S(O)2R1’A、-SR1’A、-S(O)R1’A、-SO2NR1’AR1’B、-NHC(O)NR1’AR1’B、-N(O)2、-NR1’AR1 ’B、-NHNR1’AR1’B、-C(O)R1’A、-C(O)-OR1’A、-C(O)NR1’AR1’B、-C(O)NHNR1’AR1’B、-OR1’A、-NR1’ASO2R1 ’B、-NR1’AC(O)R1’B、-NR1’AC(O)OR1’B、-NR1’AOR1’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R2’为氢、-CX2’ 3、-CHX2’ 2、-CH2X2’、-OCX2’ 3、-OCHX2’ 2、-OCH2X2’、-SR2’A、-NR2’AR2’B、-NHNR2’AR2’B、-OR2’A、-NR2’ASO2R2’B、-NR2’AC(O)R2’B、-NR2’AC(O)OR2’B、-NR2’AOR2’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；R3’为氢、-CX3’ 3、-CHX3’ 2、-CH2X3’、-OCX3’ 3、-OCHX3’ 2、-OCH2X3’，-SR3’A、-NR3’AR3’B、-NHNR3’AR3’B、-OR3’A、-NR3’ASO2R3’B、-NR3’AC(O)R3’B、-NR3’AC(O)OR3 ’B、-NR3’AOR3’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；R4’为氢、卤素、-CX4’ 3、-CHX4’ 2、-CH2X4’、-OCX4’ 3、-OCHX4’ 2、-OCH2X4’、-CN、-S(O)2R4’A、-SR4’A、-S(O)R4’A、-SO2NR4’AR4’B、-NHC(O)NR4’AR4 ’B、-N(O)2、-NR4’AR4’B、-NHNR4’AR4’B、-C(O)R4’A、-C(O)-OR4’A、-C(O)NR4’AR4’B、-C(O)NHNR4’AR4 ’B、-OR4’A、-NR4’ASO2R4’B、-NR4’AC(O)R4’B、-NR4’AC(O)OR4’B、-NR4’AOR4’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R5’独立地为氢、卤素、-CX5’ 3、-CHX5’ 2、-CH2X5’、-OCX5’ 3、-OCHX5’ 2、-OCH2X5’、-CN、-S(O)2R5’A、-SR5’A、-S(O)R5’A、-SO2NR5’AR5’B、-NHC(O)NR5’AR5 ’B、-N(O)2、-NR5’AR5’B、-NHNR5’AR5’B、-C(O)R5’A、-C(O)-OR5’A、-C(O)NR5’AR5’B、-C(O)NHNR5’AR5 ’B、-OR5’A、-NR5’ASO2R5’B、-NR5’AC(O)R5’B、-NR5’AC(O)OR5’B、-NR5'AOR5’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R12’独立地为-OH或NHR12”；R12”为氢或取代或未取代的烷基；R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R2’A和R2’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R3 ’A和R3’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；并且X1’、X2’、X3’、X4’和X5’独立地为卤素。
在实施方案中，式(III)的化合物为至少85％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为至少90％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为至少95％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为至少98％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为至少99％反式异构纯形式。在实施方案中，式(III)的化合物为100％反式异构纯形式。
在实施方案中，n1’和n2’各自独立地为0至5的整数，其中n1’和n2’的总和至少为1并且不大于6。
在实施方案中，L1’为C(R4’)2。
R4’独立地为氢、卤素、-CX4’ 3、-CHX4’ 2、-CH2X4’、-OCX4’ 3、-OCHX4’ 2、-OCH2X4’、-CN、-S(O)2R4’A、-SR4’A、-S(O)R4’A、-SO2NR4’AR4’B、-NHC(O)NR4’AR4’B、-N(O)2、-NR4’AR4’B、-NHNR4’AR4’B、-C(O)R4’A、-C(O)-OR4’A、-C(O)NR4’AR4’B、-C(O)NHNR4’AR4’B、-OR4’A、-NR4’ASO2R4’B、-NR4’AC(O)R4 ’B、-NR4’AC(O)OR4’B、-NR4’AOR4’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
在实施方案中，R4’为氢、卤素(例如，-F、-Cl、Br、-I)、-CX4’ 3、-CX4’ 2、-CH2X4’、-OCX4 ’ 3、-OCHX4’ 2、-OCH2X4’、-CN、-S(O)2R4’A、-SR4’A、-S(O)R4’A、-SO2NR4’AR4’B、-NHC(O)NR4’AR4’B、-N(O)2、-NR4’AR4’B、-NHNR4’AR4’B、-C(O)R4’A、-C(O)-OR4’A、-C(O)NR4’AR4’B、-C(O)NHNR4’AR4’B、-OR4 ’A、-NR4’ASO2R4’B、-NR4’AC(O)R4’B、-NR4’AC(O)OR4’B、-NR4’AOR4’B、-N3、(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-N3、-CN、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。X4’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R4’为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-N3、-CN、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、δ-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH、-NCH3OCH3、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R4’被取代的实施方案中，R4’被取代基取代。在R4’被取代的实施方案中，R4’被大小受限的取代基取代。在R4’被取代的实施方案中，R4’被低级取代基取代。
在实施方案中，R4’为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-N3、-CN、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、δ-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH、-NCH3OCH3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
在实施方案中，L2’为C(R5’)2。
R5’独立地为氢、卤素、-CX5’ 3、-CHX5’ 2、-CH2X5’、-OCX5’ 3、-OCHX5’ 2、-OCH2X5’、-CN、-S(O)2R5’A、-SR5’A、-S(O)R5’A、-SO2NR5’AR5’B、-NHC(O)NR5’AR5’B、-N(O)2、-NR5’AR5’B、-NHNR5’AR5’B、-C(O)R5’A、-C(O)-OR5’A、-C(O)NR5’AR5’B、-C(O)NHNR5’AR5’B、-OR5’A、-NR5’ASO2R5’B、-NR5’AC(O)R5 ’B、-NR5’AC(O)OR5’B、-NR5’AOR5’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基
在实施方案中，R5’为氢、卤素(例如，-F、-Cl、Br、-I)、-CX5’ 3、-CHX5’ 2、-CH2X5’、-OCX5’ 3、-OCHX5’ 2、-OCH2X5’、-CN、-S(O)2R5’A、-SR5’A、-S(O)R5’A、-SO2NR5’AR5’B、-NHC(O)NR5’AR5 ’B、-N(O)2、-NR5’AR5’B、-NHNR5’AR5’B、-C(O)R5’A、-C(O)-OR5’A、-C(O)NR5’AR5’B、-C(O)NHNR5’AR5 ’B、-OR5’A、-NR5’ASO2R5’B、-NR5’AC(O)R5’B、-NR5’AC(O)OR5’B、-NR5’AOR5’B、-N3、(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-N3、-CN、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。X5’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R5’为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-N3、-CN、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R5’被取代的实施方案中，R5’被取代基取代。在R5’被取代的实施方案中，R5’被大小受限的取代基取代。在R5’被取代的实施方案中，R5’被低级取代基取代。
在实施方案中，R5’为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-N3、-CN、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
R1’为氢、卤素、-CX1’ 3、-CHX1’ 2、-CH2X1’、-OCX1’ 3、-OCHX1’ 2、-OCH2X1’、-CN、-S(O)2R1 ’A、-SR1’A、-S(O)R1’A、-SO2NR1’AR1’B、-NHC(O)NR1’AR1’B、-N(O)2、-NR1’AR1’B、-NHNR1’AR1’B、-C(O)R1’A、-C(O)-OR1’A、-C(O)NR1’AR1’B、-C(O)NHNR1’AR1’B、-OR1’A、-NR1’ASO2R1’B、-NR1’AC(O)R1’B、-NR1’AC(O)OR1’B、-NR1’AOR1’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R1’为氢、卤素(例如，-F、-Cl、Br、-I)、-CX1’ 3、-CHX1’ 2、-CH2X1’、-OCX1’ 3、-OCHX1’ 2、-OCH2X1’、-CN、-S(O)2R1’A、-SR1’A、-S(O)R1’A、-SO2NR1’AR1’B、-NHC(O)NR1’AR1 ’B、-N(O)2、-NR1’AR1’B、-NHNR1’AR1’B、-C(O)R1’A、-C(O)-OR1’A、-C(O)NR1’AR1’B、-C(O)NHNR1’AR1 ’B、-OR1’A、-NR1’ASO2R1’B、-NR1’AC(O)R1’B、-NR1’AC(O)OR1’B、-NR1’AOR1’B、-N3、(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-N3、-CN、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。X1’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R1’为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-N3、-CN、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R1’被取代的实施方案中，R1’被取代基取代。在R1’被取代的实施方案中，R1’被大小受限的取代基取代。在R1’被取代的实施方案中，R1’被低级取代基取代。
在实施方案中，R1’为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-N3、-CN、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
R2’为氢、-CX2’ 3、-CHX4’ 2、-CH2X2’、-OCX2’ 3、-OCHX2’ 2、-OCH2X2’、-SR2’A、-NR2’AR2’B、-NHNR2’AR2’B、-OR2’A、-NR2’ASO2R2’B、-NR2’AC(O)R2’B、-NR2’AC(O)OR2’B、-NR2’AOR2’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基。在R2’和R3’连接以形成取代的杂环烷基的实施方案中，该杂环烷基被取代基取代。在R2’和R3’连接以形成取代的杂环烷基的实施方案中，该杂环烷基被大小受限的取代基取代。在R2’和R3’连接以形成取代的杂环烷基的实施方案中，该杂环烷基被低级取代基取代。
在实施方案中，R2’为氢、-CX2’ 3、-CHX2’ 2、-CH2X2’、-OCX2’ 3、-OCHX2’ 2、-OCH2X2’、-SR2 ’A、-NR2’AR2’B、-NHNR2’AR2’B、-OR2’A、-NR2’ASO2R2’B、-NR2’AC(O)R2’B、-NR2’AC(O)OR2’B、-NR2’AOR2’B、(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。X2’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R2’为氢、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R2’被取代的实施方案中，R2’被取代基取代。在R2’被取代的实施方案中，R2’被大小受限的取代基取代。在R2’被取代的实施方案中，R2’被低级取代基取代。
在实施方案中，R2’为氢、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
R3’为氢、-CX3’ 3、-CHX3’ 2、-CH2X3’、-OCX3’ 3、-OCHX3’ 2、-OCH2X3’，-SR3’A、-NR3’AR3’B、-NHNR3’AR3’B、-OR3’A、-NR3’ASO2R3’B、-NR3’AC(O)R3’B、-NR3’AC(O)OR3’B、-NR3’AOR3’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基。
在实施方案中，R3’为氢、-CX3’ 3、-CHX3’ 2、-CH2X3’、-OCX3’ 3、-OCHX3’ 2、-OCH2X3’，-SR3 ’A、-NR3’AR3’B、-NHNR3’AR3’B、-OR3’A、-NR3’ASO2R3’B、-NR3’AC(O)R3’B、-NR3’AC(O)OR3’B、-NR3’AOR3’B、(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。X3’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R3’为氢、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R3’被取代的实施方案中，R3’被取代基取代。在R3’被取代的实施方案中，R3’被大小受限的取代基取代。在R3’被取代的实施方案中，R3’被低级取代基取代。
在实施方案中，R3’为氢、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
在实施方案中，R2’和R3’连接以形成取代或未取代的哌啶基环。在实施方案中，哌啶基被取代或未取代的杂环烷基取代。在实施方案中，取代或未取代的杂环烷基为含氮的3元至6元杂环烷基。
R12’独立地为-OH或NHR12”。在实施方案中，R12’为-OH。在实施方案中，R12’为NHR12”。
R12”为氢或取代或未取代的烷基。在实施方案中，R12”为氢。在实施方案中，R12”为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R12”为取代(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C7、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R12”被取代基取代。在实施方案中，R12”被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R12”被低级取代基取代。
R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R2’A和R2’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R3 ’A和R3’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3，-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2，-COOH、-CONH2、-SH，-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3 ’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B被取代的实施方案中，R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B被取代基取代。在R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B被取代的实施方案中，R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B被大小受限的取代基取代。在R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B被取代的实施方案中，R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4 ’A、R4’B、R5’A和R5’B被低级取代基取代。在实施方案中，R1’A被取代基取代。在实施方案中，R1’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R1’A被低级取代基取代。在实施方案中，R1’B被取代基取代。在实施方案中，R1’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R1’B被低级取代基取代。在实施方案中，R2’A被取代基取代。在实施方案中，R2’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R2’A被低级取代基取代。在实施方案中，R2’B被取代基取代。在实施方案中，R2’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R2’B被低级取代基取代。在实施方案中，R3’A被取代基取代。在实施方案中，R3’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R3’A被低级取代基取代。在实施方案中，R3’B被取代基取代。在实施方案中，R3’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R3’B被低级取代基取代。在实施方案中，R4’A被取代基取代。在实施方案中，R4’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R4’A被低级取代基取代。在实施方案中，R4’B被取代基取代。在实施方案中，R4’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R4’B被低级取代基取代。在实施方案中，R5’A被取代基取代。在实施方案中，R5’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R5’A被低级取代基取代。在实施方案中，R5’B被取代基取代。在实施方案中，R5’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R5’B被低级取代基取代。
在实施方案中，R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
在实施方案中，式(I)的化合物与式(II)的化合物的反应在不存在单独的催化剂的情况下进行。
在实施方案中，式(I)的化合物为：
其中R11’为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R11’为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-NH2、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或者取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R11’被取代的实施方案中，R11’被取代基取代。在R11’被取代的实施方案中，R11’被大小受限的取代基取代。在R11’被取代的实施方案中，R11’被低级取代基取代。
在实施方案中，R11’为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2CI、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-NH2、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
在实施方案中，R11’为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R11’为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。
在实施方案中，式III的化合物为：
其中R11’为取代或未取代的烷基，并且n1′和n2′中的每一者为1或2。R1’、L1’、L2’和R12’如上文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，式III的化合物为：
其中R11’为取代或未取代的烷基。
在本文提供的合成方法中，羧酸定向还原剂是式(IV)的1，4-二氢吡啶：
L3’和L4’独立地为O或NR20’；R20’为氢或R21’；R21’为氢、-CX21’ 3、-CHX21’ 2、-CH2X21’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R6’为氢、-CX6’ 3、-CHX6’ 2、-CH2X6’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键；R7’为氢、-CX7’ 3、-CHX7’ 2、-CH2X7’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键；R8’独立地为氢、卤素、-CX8’ 3、-CHX8’ 2、-CH2X8’、-OCX8’ 3、-OCHX8’ 2、-OCH2X8’、-CN、-S(O)2R8’A、-SR8’A、-S(O)R8’A、-SO2NR8'AR8’B、-NHC(O)NR8'AR8’B、-N(O)2、-NR8’AR8’B、-NHNR8'AR8’B、-C(O)R8’A、-C(O)-OR8’A、-C(O)NR8’AR8’B、-C(O)NHNR8’AR8’B、-OR8’A、-NR8’ASO2R8’B、-NR8'AC(O)R8’B、-NR8'AC(O)OR8’B、-NR8’AOR8’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R9’独立地为氢、卤素、-CX9’ 3、-CHX9’ 2、-CH2X9’、-OCX9’ 3、-OCHX9’ 2、-OCH2X9’、-CN、-S(O)2R9’A、-SR9’A、-S(O)R9’A、-SO2NR9’AR9’B、-NHC(O)NR9’AR9’B、-N(O)2、-NR9’AR9’B、-NHNR9’AR9’B、-C(O)R9’A、-C(O)-OR9’A、-C(O)NR9’AR9’B、-C(O)NHNR9’AR9’B、-OR9’A、-NR9’ASO2R9’B、-NR9’AC(O)R9’B、-NR9’AC(O)OR9’B、-NR9’AOR9’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R10’独立地为氢、卤素、-CX10’ 3、-CHX10’ 2、-CH2X10’、-OCX10’ 3、-OCHX10’ 2、-OCH2X10’、-CN、-S(O)2R10’A、-SR10’A、-S(O)R10’A、-SO2NR10’AR10’B、-NHC(O)NR10’AR10’B、-N(O)2、-NR10’AR10’B、-NHNR10’AR10’B、-C(O)R10’A、-C(O)-OR10’A、-C(O)NR10’ AR10’B、-C(O)NHNR10’AR10’B、-OR10’A、-NR10’ASO2R10’B、-NR10’AC(O)R10’B、-NR10’AC(O)OR10’B、-NR10’ AOR10’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；并且X6’、X7’、X8’、X9’和X10’独立地为卤素。
在实施方案中，L3’为O或NR20’。在实施方案中，L3’为O。在实施方案中，L3’为NR20’。在实施方案中，L3’为O或NR21’。
在实施方案中，L4’为O或NR20’。在实施方案中，L4’为O。在实施方案中，L4’为NR20’。在实施方案中，L4’为O或NR21’。
在实施方案中，R20’为氢或R21’。在实施方案中，R20’为氢。在实施方案中，R20’为R21’。
在实施方案中，R21’为氢、-CX21’ 3、-CHX21’ 2、-CH2X21’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R21’为氢、-CX21’ 3、-CHX21’ 2、-CH2X21’、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或者取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R21’被取代的实施方案中，R21’被取代基取代。在R21’被取代的实施方案中，R21’被大小受限的取代基取代。在R21’被取代的实施方案中，R21’被低级取代基取代。
在实施方案中，R21’为氢、-CX21’ 3、-CHX21’ 2、-CH2X21’、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
在实施方案中，R6’为氢、-CX6’ 3、-CHX6’ 2、-CH2X6’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。X6’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R6’为氢、-CX6’ 3、-CHX6’ 2、-CH2X6’、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或者取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)、或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。X6’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R6’为氢、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或者取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)、或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。在R6’被取代的实施方案中，R6’被取代基取代。在R6’被取代的实施方案中，R6’被大小受限的取代基取代。在R6’被取代的实施方案中，R6’被低级取代基取代。
在实施方案中，R6’为氢、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)、或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。
在实施方案中，R7’为氢、-CX7’ 3、-CHX7’ 2、-CH2X7’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。X7’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R7’独立地为氢、-CX7' 3、-CHX7' 2、-CH2X7'、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或者取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)、或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。X7'独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R7′独立地为氢、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或者取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)、或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。在R7’被取代的实施方案中，R7’被取代基取代。在R7’被取代的实施方案中，R7’被大小受限的取代基取代。在R7’被取代的实施方案中，R7’被低级取代基取代。
在实施方案中，R7’独立地为氢、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)、或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。
R8’独立地为氢、卤素、-CX8’ 3、-CHX8’ 2、-CH2X8’、-OCX8’ 3、-OCHX8’ 2、-OCH2X8’、-CN、-S(O)2R8’A、-SR8’A、-S(O)R8’A、-SO2NR8’AR8’B、-NHC(O)NR8’AR8’B、--N(O)2、-NR8’AR8’B、-NHNR8’AR8 ’B、-C(O)R8’A、-C(O)-OR8’A、-C(O)NR8’AR8’B、-C(O)NHNR8’AR8’B、-OR8’A、-NR8’ASO2R8’B、-NR8’AC(O)R8’B、-NR8’AC(O)OR8’B、-NR8’AOR8’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。X8’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R8’独立地为氢、卤素(例如，-F、-Cl、Br、-I)、-CX8’ 3、-CHX8’ 2、-CH2X8’、-OCX8’ 3、-OCHX8’ 2、-OCH2X8’、-CN、-S(O)2R8’A、-SR8’A、-S(O)R8’A、-SO2NR8’AR8’B、-NHC(O)NR8’AR8’B、-N(O)2、-NR8’AR8’B、-NHNR8’AR8’B、-C(O)R8’A、-C(O)-OR8’A、-C(O)NR8’AR8’B、-C(O)NHNR8’AR8’B、-OR8’A、-NR8’ASO2R8’B、-NR8’AC(O)R8’B、-NR8’AC(O)OR8’B、-NR8’AOR8’B、-N3、(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。X8’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R8’独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R8’被取代的实施方案中，R8’被取代基取代。在R8’被取代的实施方案中，R8’被大小受限的取代基取代。在R8’被取代的实施方案中，R8’被低级取代基取代。
在实施方案中，R8’独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
R9’独立地为氢、卤素、-CX9’ 3、-CHX9’ 2、-CH2X9’、-OCX9’ 3、-OCHX9’ 2、-OCH2X9’、-CN、-S(O)2R9’A、-SR9’A、-S(O)R9’A、-SO2NR9’AR9’B、-NHC(O)NR9’AR9’B、-N(O)2、-NR9’AR9’B、-NHNR9’AR9’B、-C(O)R9’A、-C(O)-OR9’A、-C(O)NR9’AR9’B、-C(O)NHNR9’AR9’B、-OR9’A、-NR9’ASO2R9’B、-NR9’AC(O)R9 ’B、-NR9’AC(O)OR9’B、-NR9’AOR9’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。X9’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R9’独立地为氢、卤素(例如，-F、-Cl、Br、-I)、-CX9’ 3、-CHX9’ 2、-CH2X9’、-OCX9’ 3、-OCHX9’ 2、-OCH2X9’、-CN、-S(O)2R9’A、-SR9’A、-S(O)R9’A、-SO2NR9’AR9’B、-NHC(O)NR9’AR9’B、-N(O)2、-NR9’AR9’B、-NHNR9’AR9’B、-C(O)R9’A、-C(O)-OR9’A、-C(O)NR9’AR9’B、-C(O)NHNR9’AR9’B、-OR9’A、-NR9’ASO2R9’B、-NR9’AC(O)R9’B、-NR9’AC(O)OR9’B、-NR9’AOR9’B、-N3、(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。X9’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R9’独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R9’被取代的实施方案中，R9’被取代基取代。在R9’被取代的实施方案中，R9’被大小受限的取代基取代。在R9’被取代的实施方案中，R9’被低级取代基取代。
在实施方案中，R9’独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
R10’独立地为氢、卤素、-CX10’ 3、-CHX10’ 2、-CH2X10’、-OCX10’ 3、-OCHX10’ 2、-OCH2X10’、-CN、-S(O)2R10’A、-SR10’A、-S(O)R10’A、-SO2NR10’AR10’B、-NHC(O)NR10’AR10’B、-N(O)2、-NR10’AR10 ’B、-NHNR10’AR10’B、-C(O)R10’A、-C(O)-OR10’A、-C(O)NR10’AR10’B、-C(O)NHNR10’AR10’B、-OR10’A、-NR10’ASO2R10’B、-NR10’AC(O)R10’B、-NR10’AC(O)OR10’B、-NR10’AOR10’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。X10’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R10’独立地为氢、卤素(例如，-F、-Cl、Br、-I)、-CX10’ 3、-CHX10’ 2、-CH2X10’、-OCX10’ 3、-OCHX10’ 2、-OCH2X10’、-CN、-S(O)2R10’A、-SR10’A、-S(O)R10’A、-SO2NR10’AR10’B、-NHC(O)NR10’AR10’B、-N(O)2、-NR10’AR10’B、-NHNR10’AR10’B、-C(O)R10’A、-C(O)-OR10’A、-C(O)NR10’ AR10’B、-C(O)NHNR10’AR10’B、-OR10’A、-NR10’ASO2R10’B、-NR10’AC(O)R10’B、-NR10’AC(O)OR10’B、-NR10’ AOR10’B、-N3、(例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。X10’独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R10’独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R10’被取代的实施方案中，R10’被取代基取代。在R10’被取代的实施方案中，R10’被大小受限的取代基取代。在R10’被取代的实施方案中，R10’被低级取代基取代。
在实施方案中，R10’独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-SH、-SCH3、-SO2H、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OH、-OCH3、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHC(O)H、-NCH3C(O)H、-NHC(O)OH、-NCH3C(O)OH、-NHOH、-NCH3OH或-NCH3OCH3)、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R6’A、R6’B、R7’A、R7’B、R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B被取代的实施方案中，R6’A、R6’B、R7’A、R7’B、R8’A、R9’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B被取代基取代。在R6’A、R6’B、R7’A、R7’B、R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B被取代的实施方案中，R6’A、R6’B、R7’A、R7’B、R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B被大小受限的取代基取代。在R6’A、R6’B、R7’A、R7’B、R8’A、R8 ’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B被取代的实施方案中，R6’A、R6’B、R7’A、R7’B、R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B被低级取代基取代。在实施方案中，R6’A被取代基取代。在实施方案中，R6’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R6’A被低级取代基取代。在实施方案中，R6’B被取代基取代。在实施方案中，R6’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R6’B被低级取代基取代。在实施方案中，R7’A被取代基取代。在实施方案中，R7’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R7 ’A被低级取代基取代。在实施方案中，R7’B被取代基取代。在实施方案中，R7’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R7’B被低级取代基取代。在实施方案中，R8’A被取代基取代。在实施方案中，R8’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R8’A被低级取代基取代。在实施方案中，R8’B被取代基取代。在实施方案中，R8’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R8’B被低级取代基取代。在实施方案中，R9’A被取代基取代。在实施方案中，R9’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R9’A被低级取代基取代。在实施方案中，R9’B被取代基取代。在实施方案中，R9’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R9’B被低级取代基取代。在实施方案中，R10’A被取代基取代。在实施方案中，R10’A被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R10’A被低级取代基取代。在实施方案中，R10’B被取代基取代。在实施方案中，R10’B被大小受限的取代基取代。在实施方案中，R10’B被低级取代基取代。
在实施方案中，R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B独立地为氢、-F、-Cl、Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2元至8元、2元至6元或2元至4元)、取代的(例如，被取代基、尺寸受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3元至8元、3元至6元或5元至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。
X为-Cl、-Br、-I、-OSO2R15或-OCOR15。在实施方案中，X为-Cl。在实施方案中，X为-Br。在实施方案中，X为-I。在实施方案中，X为-OSO2R15。在实施方案中，X为-OCOR15。
R15为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R15为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R15为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R15为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在R15被取代的实施方案中，R15被取代基取代。在R15被取代的实施方案中，R15被大小受限的取代基取代。在R15被取代的实施方案中，R15被低级取代基取代。
在实施方案中，R15为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R15为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)。在实施方案中，R15为未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)。在R15被取代的实施方案中，R15被取代基取代。在R15被取代的实施方案中，R15被大小受限的取代基取代。在R15被取代的实施方案中，R15被低级取代基取代。
在实施方案中，R15为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R15为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或者5元至6元)。在实施方案中，R15为未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R15被取代的实施方案中，R15被取代基取代。在R15被取代的实施方案中，R15被大小受限的取代基取代。在R15被取代的实施方案中，R15被低级取代基取代。
R16为氢、-OH、-C(O)R16A、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R16为氢。在实施例中，R16为-OH。在实施方案中，R16为-C(O)R16A。在实施方案中，R16A为氢或取代或未取代的烷基。在实施方案中，R16A为氢。在实施方案中，R16A为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R16A为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R16A为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。
在实施方案中，R16为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R16为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R16为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在R16被取代的实施方案中，R16被取代基取代。在R16被取代的实施方案中，R16被大小受限的取代基取代。在R16被取代的实施方案中，R16被低级取代基取代。
在实施方案中，R16为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R16为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)。在实施方案中，R16为未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)。在R16被取代的实施方案中，R16被取代基取代。在R16被取代的实施方案中，R16被大小受限的取代基取代。在R16被取代的实施方案中，R16被低级取代基取代。
在实施方案中，R16为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R16为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或者5元至6元)。在实施方案中，R16为未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R16被取代的实施方案中，R16被取代基取代。在R16被取代的实施方案中，R16被大小受限的取代基取代。在R16被取代的实施方案中，R16被低级取代基取代。
R17为氢、-OH、-C(O)R17A、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，并且R17A为氢或取代或未取代的烷基。
在实施方案中，R17为氢。在实施例中，R17为-OH。在实施方案中，R17为-C(O)R17A。在实施方案中，R17A为氢或取代或未取代的烷基。在实施方案中，R17A为氢。在实施方案中，R17A为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R17A为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R17A为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。
在实施方案中，R17为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R17为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R17为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在R17被取代的实施方案中，R17被取代基取代。在R17被取代的实施方案中，R17被大小受限的取代基取代。在R17被取代的实施方案中，R17被低级取代基取代。
在实施方案中，R17为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R17为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)。在实施方案中，R17为未取代的芳基(例如，C6-C10、C6或苯基)。在R17被取代的实施方案中，R17被取代基取代。在R17被取代的实施方案中，R17被大小受限的取代基取代。在R17被取代的实施方案中，R17被低级取代基取代。
在实施方案中，R17为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R17为取代的(例如，被取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代)或未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或者5元至6元)。在实施方案中，R17为未取代的杂芳基(例如，5元至10元、5元至9元或5元至6元)。在R17被取代的实施方案中，R17被取代基取代。在R17被取代的实施方案中，R17被大小受限的取代基取代。在R17被取代的实施方案中，R17被低级取代基取代。
在实施方案中，n1’和n2’各自为0至5的整数，其中n1’和n2’的总和至少为1并且不大于6。在实施方案中，n1’为0，并且n2’为1。在实施方案中，n1’为0，并且n2’为2。在实施方案中，n1’为0，并且n2’为3。在实施方案中，n1’为0，并且n2’为4。在实施方案中，n1’为0，并且n2’为5。在实施方案中，n1’为0，并且n2’为6。在实施方案中，n1’为1，并且n2’为0。在实施方案中，n1’为1，并且n2’为1。在实施方案中，n1’为1，并且n2’为2。在实施方案中，n1’为1，并且n2’为3。在实施方案中，n1’为1，并且n2’为4。在实施方案中，n1’为1，并且n2’为5。在实施方案中，n1’为2，并且n2’为0。在实施方案中，n1’为2，并且n2’为1。在实施方案中，n1’为2，并且n2’为2。在实施方案中，n1’为2，并且n2’为3。在实施方案中，n1’为2，并且n2’为4。在实施方案中，n3’为1，并且n2’为0。在实施方案中，n1’为3，并且n2’为1。在实施方案中，n1’为3，并且n2’为2。在实施方案中，n1’为3，并且n2’为3。在实施方案中，n1’为4，并且n2’为0。在实施方案中，n1’为4，并且n2’为1。在实施方案中，n1’为4，并且n2’为2。在实施方案中，n1’为5，并且n2’为0。在实施方案中，n1’为5，并且n2’为1。在实施方案中，n1’为6，并且n2’为0。
在实施方案中，n3’为0至5的整数。在实施方案中，n3’为0。在实施方案中，n3’为1。在实施方案中，n3’为2。在实施方案中，n3’为3。在实施方案中，n3’为4。在实施方案中，n3’为5。
在实施方案中，L1’为C(R4’)2，其中R4’如上文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L2’为C(R5')2，其中R5’如上文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L3’为O或NR20'。在实施方案中，L3’为O。在实施方案中，L3′为NR20'，其中R20'如上文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L4’为O或NR20'。在实施方案中，L4’为O。在实施方案中，L4′为NR20'，其中R20'如上文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，X1′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X1’为-F。在实施方案中，X1’为-Cl。在实施方案中，X1’为-Br。在实施方案中，X1’为-I。
在实施方案中，X2′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X2’为-F。在实施方案中，X2’为-Cl。在实施方案中，X2’为-Br。在实施方案中，X2’为-I。
在实施方案中，X3′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X3’为-F。在实施方案中，X3’为-Cl。在实施方案中，X3’为-Br。在实施方案中，X3’为-I。
在实施方案中，X4′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X4’为-F。在实施方案中，X4’为-Cl。在实施方案中，X4’为-Br。在实施方案中，X4’为-I。
在实施方案中，X5′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X5’为-F。在实施方案中，X5’为-Cl。在实施方案中，X5’为-Br。在实施方案中，X5’为-I。
在实施方案中，X6′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X6’为-F。在实施方案中，X6’为-Cl。在实施方案中，X6’为-Br。在实施方案中，X6’为-I。
在实施方案中，X7′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X7’为-F。在实施方案中，X7’为-Cl。在实施方案中，X7’为-Br。在实施方案中，X7’为-I。
在实施方案中，X8′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X8’为-F。在实施方案中，X8’为-Cl。在实施方案中，X8’为-Br。在实施方案中，X8’为-I。
在实施方案中，X9′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X9’为-F。在实施方案中，X9’为-Cl。在实施方案中，X9’为-Br。在实施方案中，X9’为-I。
在实施方案中，X10′为-F、-Cl、-Br或-I。在实施方案中，X10’为-F。在实施方案中，X10’为-Cl。在实施方案中，X10’为-Br。在实施方案中，X10’为-I。
化合物
本文提供的合成方法可用于合成具有以下结构式(V)的化合物：
或其药学上可接受的盐。X1为CR8或N。X2为CR9或N。X3为CR10或N。符号n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10和n44独立地为0至4的整数。符号m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9、v10和v44独立地为1或2。符号z1为0到5的整数。符号z2为0到5的整数。符号z3为0到11的整数。符号z4为0到2的整数。L7为取代或未取代的亚环烷基。R1为氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、-OCH2X1.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R2为氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、-OCH2X2.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R3独立地为氢、卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、-OCH2X3.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R4为氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；当X2为CR9时，R4和R9可以任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R5独立地为卤素、氧代基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、-OCH2X5.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R6独立地为卤素、氧代基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、-OCH2X6.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R7为氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、-OCH2X7.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R8为氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、-OCH2X8.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R9为氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、-OCH2X9.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；当X2为CR9时，R4和R9可以任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者当X2为CR9并且X3为CR10时，R9和R10可以任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R10为氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、-OCH2X10.1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者当X2为CR9并且X3为CR10时，R9和R10可以任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R44为氢、-CX44.1 3、-CHX44.1 2、-CH2X44.1、-SOn44R44A、-SOv44NR44BR44C、-C(O)R44D、-C(O)OR44D、-C(O)NR44BR44C、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R44A、R44B、R44C和R44D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R44B和R44C取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1和X44.1独立地为-Cl、-Br、-I或
-F，其中X1、X2和X3中的至少一者为N。
本文所述的方法可用于合成一类C-C趋化因子受体4(CCR4)抑制剂/拮抗剂或其中间体和前体，如2020年6月16日授予Jackson等人的美国专利10，683，280中所述，其公开内容通过引用并入本文。这些化合物具有结构式(VI)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、R44、X2、z4、L7和R7如本文(包括在实施方案中)所述。R3.2和R3.3独立地为R3的定义所涵盖的取代基。在实施方案中，R3.2为氢、卤素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、-OCH2X3.2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R3.3为氢、卤素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、-OCH2X3.3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。符号n3.2和n3.3独立地为0至4的整数。符号m3.2、m3.3、v3.2和v3.3独立地为1或2。在实施方案中，R4为氢、-CX4.1 3、-CN、-C(O)NR4BR4C、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R3.2A、R3.2B、R3.2C、R3.2D、R3.3A、R3.3B、R3.3C和R3.3D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。与同一氮原子键结的R3.2B、R3.2C、R3.3B和R3.3C取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；并且X3.2和X3.3独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
本文所述的方法可用于合成式(VI)化合物的反式异构体形式，该化合物具有为取代或未取代的亚环烷基的L7部分和为羧酸或羧酸样部分的R7部分，R7部分例如-C(O)OR7D、-CH2C(O)OR7D或-NHC(O)OR7D，其中R7D选自氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，本文所述的方法可用于合成具有L7部分的式(VI)化合物，该部分是取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在某些实施方案中，本文所述的方法可用于合成具有L7部分的式(VI)化合物，该部分是取代或未取代的C4-C6亚环烷基。在其他实施方案中，本文所述的方法可用于合成具有L7部分的式(VI)化合物，该部分是取代或未取代的亚环丁基。
在实施方案中，本文所述的方法可用于合成具有上述L7部分和R7部分中的一者的式(VI)化合物，R7部分为-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-NHC(O)OH、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3或-CH2C(O)OCH2CH3。
在某些实施方案中，本文所述的方法可用于合成具有上述L7部分和为-C(O)OH的R7部分中的一者的式(VI)化合物。
在实施方案中，本文所述的方法可用于合成具有上述L7部分和R7部分中的一者并且具有以下的一者或多者的式(VI)化合物：z4是1，z3是0，并且/或者z2是0。
在实施方案中，本文所述的方法可用于合成式(VII)的化合物：
其中z2、z3、z4、R5和R6如本文(包括在实施方案中)所述。
技术人员将认识到，上述类别的具有5个或更多个环的化合物通常使用多个步骤来合成，其中中间体用作结构单元以制备最终的CCR4抑制剂/拮抗剂。在这种合成方法中，使用羧酸定向还原剂以高反式异构体纯度合成所需反式异构体的步骤通常在最终CCR4抑制剂/拮抗剂的中间体或前体上进行。因此，使用羧酸定向还原剂以高反式异构体纯度合成所需反式异构体的步骤通常仅用于合成类似于以下部分的中间体或前体化合物，潜在地连接有附加的封闭和/或离去部分，并且不一定是最终CCR4抑制剂/拮抗剂的剩余部分：其中L7、R6、R7、z3和z4如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，本文所述的方法可用于合成以下结构的化合物：
/>
/>
在实施方案中，下式的化合物：
通过使式(III)的化合物与下式的化合物：
在tBuOH、H2O和碱的存在下反应而形成。
在实施方案中，下式的化合物：
通过使式(III)的化合物与下式的化合物：在tBuOH、H2O和碱的存在下反应而形成。
在实施方案中，下式的化合物：
通过从下式化合物：
中除去保护基PG3而形成。
在实施方案中，下式的化合物：
通过使式：
的化合物与式：/>的化合物在碱和溶剂的存在下反应而形成，其中X是-Cl、-Br、-I、-OSO2R15或-OCOR15，并且其中R15是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，下式的化合物：
通过使式：
与式：/>的化合物在碱和溶剂的存在下反应而形成，其中n为0至5的整数，并且R16为氢、-OH、-C(O)R16A、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，并且其中R16A为氢或取代或未取代的烷基。
在实施方案中，下式的化合物：
通过-C(O)NHR16部分的水解而形成。
在实施方案中，下式的化合物：
通过式：/>的化合物的水解而形成，其中R17为氢、-OH、-C(O)R17A、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，并且R17A为氢或取代或未取代的烷基。
在实施方案中，下式的化合物：
通过使式：
的化合物与式：/>的化合物在碱和溶剂的存在下反应而形成。
在实施方案中，下式的化合物：
通过使式：
的化合物与式M(OH)n3’的碱在有机溶剂存在下反应而形成，其中M为Li、Na、K、Cs、Ba、Ca、Mg、Be、Rb或Sr，并且n3′为1至2的整数。
在实施方案中，下式的化合物：
通过使式(I)：
的化合物与式：/>的化合物在溶剂和碱的存在下反应而形成，其中PG1是保护基团，并且其中n为0至5的整数。
在实施方案中，下式的化合物：
通过从下式化合物：/>
中除去保护基PG1而形成。
在实施方案中，下式的化合物：
通过使式：
的化合物与式(II)的化合物在1，4-二氢吡啶和甲苯的存在下反应而形成。
在实施方案中，下式的化合物：
通过使式：/>
的化合物与式(II)的化合物在1，4-二氢吡啶的存在下反应而形成，其中PG2为保护基。
在实施方案中，下式的化合物：
通过从下式化合物：
中除去保护基PG2而形成。
在实施方案中，该化合物可用作比较化合物。在实施方案中，比较化合物可以用于评估测定(例如，本文所述，例如示例部分、图或表中的测定)中测试化合物的活性。
实施例
一般合成程序
用于合成G蛋白偶联受体调节剂的反式异构体形式的中间体化合物的还原胺化可使用以下一般合成程序A或B中的任一者进行。
一般程序A
用Dean-Stark装置将伯胺或仲胺(10mmol，1当量)、1-甲基-3-氧代环丁烷-1-羧酸(1.66g，13mmol，1.3当量)和还原剂(13mmol，1.3当量)在甲苯(0.2M)中的溶液加热至回流。在分离器中出现残余水后，将反应冷却至环境温度。然后可按照以下方案之一进行后处理：(1)首先真空除去甲苯，将残余物在水(30mL)和甲基叔丁基醚(50mL)之间分配。将水层用甲基叔丁基醚再洗涤两次(每次50mL)。高真空除去水后，通过HPLC测定顺式/反式异构体的比率。(2)用乙酸乙酯代替甲苯，加入庚烷得到固体物质，过滤，真空干燥，用HPLC测定顺式/反式非对映体的比率。
用于测定顺式/反式非对映体比率的方法可以是：(a)XBridge C18 3.5mM 4.6×150mm HPLC柱，1mL/min流速，在30min内0至100％水(+0.1％氨)/乙腈(+0.1％氨)；或(b)1HNMR。
一般程序B
用Dean-Stark装置将伯胺或仲胺(1当量)、g-酮羧酸(1.0-1.3当量)和Hantzsch酯(1.0-1.3当量)在甲苯(0.2M)中的溶液加热至回流。在分离器中出现残余水后，将反应冷却至环境温度。真空除去甲苯，将残余物在水和甲基叔丁基醚之间分配。如果需要，加入5当量的3M NaOH水溶液。然后用甲基叔丁基醚将水层再洗涤两次，然后，如果使用NaOH，则通过加入3M HCl溶液将pH调至中性。用二氯甲烷萃取产物，并通过HPLC或NMR测定顺式/反式非对映体的比率。
实施例1-5.在反式-3-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸的制备中使用一般程序A进行还原胺化。
用Dean-Stark分离器和连接的冷凝器将3-[(3R)-3-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(23.2g，96.5mmol)、1-甲基-3-氧代环丁烷-1-羧酸(16.1g，125.5mmol，1.3当量)和还原剂(参见表1)的甲苯(480mL，0.2M)溶液加热至回流。在分离器中出现水后，将反应冷却至环境温度。真空除去甲苯，将残余物在水(300mL)和甲基叔丁基醚(500mL)之间分配。然后将水层用甲基叔丁基醚再洗涤两次(每次500mL)。高真空除去水后，通过HPLC测得顺式/反式非对映体的比率为3∶97。在9.1分钟时保留反式非对映体，并且在10.1分钟时保留顺式非对映体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)反式非对映体：3.82(q，J＝8.0Hz，2H)，3.60(dt，J＝28.6，7.6Hz，2H)，3.24-2.97(m，3H)，2.51(s，2H)，2.15(d，J＝8.6Hz，3H)，2.08-1.86(m，2H)，1.84-1.57(m，4H)，1.31(s，9H)，1.25(s，3H)，0.92-0.70(m，1H)ppm.
13C NMR(400MHz，CDCl3)反式非对映体：181.25，156.14，79.32，55.75，51.95，51.93，49.40，38.28，37.16，36.15，31.94，28.31，26.03，25.94，22.18ppm.
LCMS[M+H]：353.1.
实施例6.在反式-3-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环戊烷-1-羧酸(非对映体的混合物)的制备中使用一般程序B进行还原胺化。
向25mL圆底烧瓶中加入1-甲基-3-氧代-环戊烷羧酸(231mg，1.62mmol)、3-[(3R)-3-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.25mmol)和6mL甲苯。向该溶液中加入2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二乙酯(411mg，1.62mmol)，为烧瓶配备Dean-Stark装置，然后将混合物加热至回流。继续回流3小时，然后将反应冷却至环境温度。将反应混合物真空浓缩以除去甲苯，并将残余物在水和甲基叔丁基醚之间分配。然后用甲基叔丁基醚(4×5mL)洗涤分离的相。然后将水相真空浓缩，得到362mg(79％产率)的反式-3-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环戊烷-1-羧酸作为非对映体的混合物。通过1H NMR测得顺式/反式非对映体比率小于1∶20(即，反式非对映体的量是顺式非对映体的量的20倍以上)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)反式异构体的混合物：δ4.07-3.90(m，2H)，3.83-3.65(m，2H)，3.65-3.47(m，2H)，3.45-3.31(m，1H)，2.87-2.65(m，1H)，2.55-2.34(m，3H)，2.26-2.12(m，1H)，2.12-1.91(m，4H)，1.91-1.70(m，3H)，1.61(ddd，J＝13.2，7.5，5.5Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.27(s，3H)，1.23-1.06(m，1H).
LCMS[M+H]：367.2.
实施例7.在反式-3-(二苄基氨基)-1-甲基环戊烷-1-羧酸(对映体的混合物)的制 备中使用一般程序B进行还原胺化。
将1-甲基-3-氧代-环戊烷羧酸(72mg，0.51mmol，1当量)、二苄胺(100mg，0.51mmol，1当量)和Hantzsch酯(141mg，0.56mmol，1.1当量)溶解在3mL甲苯(0.17M)中。将反应混合物用Dean-Stark装置回流2小时，然后升至环境温度。真空除去甲苯，将残余物在含有5当量3MNaOH的水(5mL)和甲基叔丁基醚(5mL)之间分配。用另外两份甲基叔丁基醚(各5mL)洗涤水层，然后用3M HCl中和至pH 7。然后用二氯甲烷萃取水层，用MgSO4干燥有机层，通过硅藻土过滤并真空浓缩。粗制的反式-3-(二苄基氨基)-1-甲基环戊烷-1-羧酸(两种反式对映体的混合物)的产率是100mg(61％)，并且对映体的顺式/反式比率是1∶9，如通过1HNMR所确定的。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)反式异构体的混合物：d 7.36-7.21(m，10H)，3.93(s，0.2H)，3.74(s，3.8H)，3.62-3.53(m，0.1H)，3.52-3.40(m，0.9H)，2.52-2.38(m，1H)，2.17-2.06(1H)，2.03-1.70(m，2H)，1.59-1.44(m，2H)，1.30(s，2.7H)，1.21(s，0.3H)ppm.
LCMS[M+H]：324.1.
实施例8.在反式-4-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1- 甲基环己烷-1-羧酸的制备中使用一般程序A进行还原胺化。
将1-甲基-4-氧代环己烷-1-羧酸(169mg，1.08mmol，1.3当量)与3-[(3R)-3-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.83mmol，1当量)和Hantzsch酯(274mg，1.08mmol，1.3当量)在4.5mL甲苯中混合，并将混合物用Dean-Stark装置在惰性气氛下回流3小时。然后真空除去甲苯，将残余物在水(10mL)和加入3M NaOH(5当量)的甲基叔丁基醚(10mL)之间分配。水层用甲基叔丁基醚再洗涤两次，然后用3M HCl中和至pH 7。混合物用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤并真空浓缩。反式-4-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环己烷-1-羧酸的产率为75％(236mg)，并且通过1H NMR测得顺式/反式非对映体比率小于1∶20(即，反式非对映体的量是顺式非对映体的量的20倍以上)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.03-3.94(m，2H)，3.81-3.65(m，2H)，3.44(d，J＝12.0Hz，1H)，3.29(d，J＝9.6Hz，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.83(td，J＝12.2，3.1Hz，1H)，2.55(t，J＝11.8Hz，1H)，2.45-2.27(m，1H)，2.09-1.62(m，12H)，1.43(s，9H)，1.19(s，3H)，1.12-1.03(m，1H)ppm.
LCMS[M+H]：381.0.
实施例9.在反式-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-甲基环己烷-1-羧酸的制 备中使用一般程序A进行还原胺化。
将1-甲基-4-氧代环己烷-1-羧酸(169mg，1.08mmol，1.3当量)与叔丁基4-(4-甲氧基苯基)哌啶(159mg，0.83mmol，1当量)和Hantzsch酯(274mg，1.08mmol，1.3当量)在4.5mL甲苯中混合，并将混合物用Dean-Stark装置在惰性气氛下回流3小时。然后真空除去甲苯，将残余物在水(10mL)和加入3M NaOH(5当量)的甲基叔丁基醚(10mL)之间分配。水层用甲基叔丁基醚再洗涤两次，然后用3M HCl中和至pH 7。混合物用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤并真空浓缩。反式-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-1-甲基环己烷-1-羧酸的产率为63％(173mg)，并且通过1H NMR测得顺式/反式异构体比率小于1∶20(即，反式异构体的量是顺式异构体的量的20倍以上)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.20-7.13(m，2H)，6.90-6.85(m，2H)，3.77(s，3H)，3.62-3.55(m，2H)，3.16-3.07(m，3H)，2.81(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，2.11-1.66(m，12H)，1.22(s，3H)ppm.
LCMS[M+H]：332.0.
合成CCR4拮抗剂的一般合成程序：
一般程序C
将反式-3-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸溶解在水中(该步骤也可使用来自一般程序A的伸缩水溶液)，向该溶液中加入5当量浓HCl，并在室温下搅拌该混合物直至通过LC-MS观察到完全转化。将该溶液用6N NaOH中和至pH 7并用于下一步。
另选地，在环境温度下向反式-3-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸中加入5当量的1N HCl的乙酸乙酯溶液，搅拌溶液直至完全转化，固体脱保护产物沉淀。过滤固体反式-3-((R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸盐酸盐并高真空干燥。除HCl外，一般程序C中也可使用其他强酸，诸如硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、bezic酸、磷酸、HBr、HI等。除乙酸乙酯外，其他有机溶剂也可在一般程序C中用于去保护。
一般程序D
首先选择亲电子中间体化合物(即，表1中用于合成实施例10-19的CCR4拮抗剂的中间体化合物之一)；1当量)并通过溶解在等体积的水和叔丁醇中与反式-3-((R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸(1.2-1.5当量)混合，得到0.2M-0.5M的两相溶液。将6当量的氢氧化钠(作为50％重量水溶液)加入到该溶液中并将反应混合物加热至80℃直至通过LC-MS观察到完全转化。然后，将反应混合物冷却至环境温度并分离各层。用新鲜的叔丁醇洗涤水层并合并有机级分。减压除去叔丁醇，得到所需的CCR4拮抗剂化合物。除叔丁醇外，一般程序D中也可使用其他有机溶剂，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、二噁烷、THF、meTHF、DMSO等。除NaOH外，一般程序D中也可使用其他碱，诸如KOH、LiOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、胺、磷酸酯、碳酸酯等。
实施例10-19
按照一般程序A、C和D进行以下CCR4拮抗剂的合成，其中一般程序D与表1中所示的中间体一起使用以产生表1中所示的最终CCR4拮抗剂化合物。在这些中间体中，X为F、Cl、Br、I或-OS(O)2R；并且R为烷基、全氟烷基或芳基。
表1.
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实施例20
CCR4拮抗剂反式-3-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸的合成如下进行。将3-[(3R)-3-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(55.6mol)在甲苯(69L，0.80M)中的溶液加入到含有1-甲基-3-氧代环丁烷-1-羧酸(9.27kg，72.3mol，1.3当量)和Hantzsch酯2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二乙酯(18.3kg，72.3mmol，1.3当量)的反应器中。加入甲苯(170L)，连接Dean-Stark分离器并将反应混合物加热至100℃-110℃持续≥3小时。真空减少反应体积(至总共约115L)，加入nBuOAc(230L)，并将混合物再次浓缩(至总共200L-230L)。将该循环再重复两次，然后加入庚烷(135L)。通过过滤收集所得固体，用1∶1的EtOAc/庚烷混合物(约60L)洗涤，真空干燥，得到反式-3-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸，为白色固体(16.7kg，47.4mol，85％产率，通过HPLC测得＞99％反式)。
鉴于本公开的优选实施方案的前述详细描述，本领域技术人员将容易理解，本公开易于具有广泛的效用和应用。虽然已经在屏幕截图的上下文中描述了各个方面，但是本公开的另外的方面、特征和方法将容易从中辨别出来。在不脱离本公开的实质或范围的情况下，除本文所描述的实施方案和改编以外的本公开的许多实施方案和改编以及许多变型、修改以及等效布置和方法将根据本公开及其前述描述而变得显而易见或得到合理地暗示。此外，本文描述和要求保护的各种方法的步骤的任何顺序和/或时间次序被认为是预期用于实施本公开的最佳模式。还应当理解，尽管各种方法的步骤可以优选的顺序或时间次序被示出和描述，但是任何这样的方法的步骤不限于以任何特定的顺序或次序被执行，缺少这样的特定指示以实现特定的预期结果。在大多数情况下，这样的方法的步骤可以各种不同的顺序和次序进行，同时仍然落入本发明的范围内。另外，一些步骤可同时进行。因此，虽然本文已关于优选实施方案详细描述了本公开，但应当理解，本公开内容仅仅是对本公开的举例说明，并且仅出于提供本公开的完整和能够实现的公开内容而作出。前述公开不旨在也不被解释为限制本公开或以其他方式排除任何这样的其他实施方案、改编、变型、修改和等效布置，本公开仅由所附权利要求及其等效物来限制。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且鉴于其的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员，并且将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用以其全文并入本文。
实施方案
实施方案1.一种合成式(III)的化合物的方法，所述方法包括使式(I)的化合物与式(II)的化合物在羧酸定向还原剂的存在下反应来形成所述式(III)的化合物：
其中
n1’和n2’各自独立地为0至5的整数，其中n1’和n2’的总和至少为1并且不大于6；
L1’为C(R4’)2；
L2’为C(R5’)2；
R1’为氢、卤素、-CX1’ 3、-CHX1’ 2、-CH2X1’、-OCX1’ 3、-OCHX1’ 2、-OCH2X1’、-CN、-S(O)2R1 ’A、-SR1’A、-S(O)R1’A、-SO2NR1’AR1’B、-NHC(O)NR1’AR1’B、-N(O)2、-NR1’AR1’B、-NHNR1’AR1’B、-C(O)R1’A、-C(O)-OR1’A、-C(O)NR1’AR1’B、-C(O)NHNR1’AR1’B、-OR1’A、-NR1’ASO2R1’B、-NR1’AC(O)R1’B、-NR1’AC(O)OR1’B、-NR1’AOR1’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2’为氢、-CX2’ 3、-CHX2’ 2、-CH2X2’、-OCX2’ 3、-OCHX2’ 2、-OCH2X2’、-SR2’A、-NR2’AR2’B、-NHNR2’AR2’B、-OR2’A、-NR2’ASO2R2’B、-NR2’AC(O)R2’B、-NR2’AC(O)OR2’B、-NR2’AOR2’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；
R3’为卤素、-CX3’ 3、-CHX3’ 2、-CH2X3’、-OCX3’ 3、-OCHX3’ 2、-OCH2X3’、-SR3’A、-NR3’AR3’B、-NHNR3’AR3’B、-OR3’A、-NR3’ASO2R3’B、-NR3’AC(O)R3’B、-NR3’AC(O)OR3’B、-NR3’AOR3’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；
R4’独立地为氢、卤素、-CX4’ 3、-CHX4’ 2、-CH2X4’、-OCX4’ 3、-OCHX4’ 2、-OCH2X4’、-CN、-S(O)2R4’A、-SR4’A、-S(O)R4’A、-SO2NR4’AR4’B、-NHC(O)NR4’AR4’B、-N(O)2、-NR4’AR4’B、-NHNR4’AR4’B、-C(O)R4’A、-C(O)-OR4’A、-C(O)NR4’AR4’B、-C(O)NHNR4’AR4’B、-OR4’A、-NR4’ASO2R4’B、-NR4’AC(O)R4 ’B、-NR4’AC(O)OR4’B、-NR4’AOR4’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R5’独立地为氢、卤素、-CX5’ 3、-CHX5’ 2、-CH2X5’、-OCX5’ 3、-OCHX5’ 2、-OCH2X5’、-CN、-S(O)2R5’A、-SR5’A、-S(O)R5’A、-SO2NR5’AR5’B、-NHC(O)NR5’AR5’B、-N(O)2、-NR5’AR5’B、-NHNR5’AR5’B、-C(O)R5’A、-C(O)-OR5’A、-C(O)NR5’AR5’B、-C(O)NHNR5’AR5’B、-OR5’A、-NR5’ASO2R5’B、-NR5’AC(O)R5 ’B、-NR5’AC(O)OR5’B、-NR5’AOR5’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R12’独立地为-OH或NHR12”；
R12”为氢或取代或未取代的烷基；
R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R2’A和R2’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R3 ’A和R3’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；并且
X1’、X2’、X3’、X4’和X5’独立地为卤素。
实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中所述方法用于制备C-C趋化因子受体4型(CCR4)的拮抗剂或其盐或酯。
实施方案3.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述式(III)的化合物为至少80％反式异构纯形式。
实施方案4.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述羧酸定向还原剂是1，4-二氢吡啶。
实施方案5.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述羧酸定向还原剂是式(IV)的1，4-二氢吡啶：
其中：
L3’和L4’独立地为O或NR20’；
R20’独立地为氢或R21’；
R21’独立地为氢、-CX21’ 3、-CHX21’ 2、-CH2X21’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基
R6’独立地为氢、-CX6’ 3、-CHX6’ 2、-CH2X6’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键；
R7’独立地为氢、-CX7’ 3、-CHX7’ 2、-CH2X7’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键；
R8’独立地为氢、卤素、-CX8’ 3、-CHX8’ 2、-CH2X8’、-OCX8’ 3、-OCHX8’ 2、-OCH2X8’、-CN、-S(O)2R8’A、-SR8’A、-S(O)R8’A、-SO2NR8'AR8’B、-NHC(O)NR8'AR8’B、-N(O)2、-NR8’AR8’B、-NHNR8'AR8’B、-C(O)R8’A、-C(O)-OR8’A、-C(O)NR8’AR8’B、-C(O)NHNR8’AR8’B、-OR8’A、-NR8’ASO2R8’B、-NR8'AC(O)R8 ’B、-NR8'AC(O)OR8’B、-NR8'AOR8’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R9’独立地为氢、卤素、-CX9’ 3、-CHX9’ 2、-CH2X9’、-OCX9’ 3、-OCHX9’ 2、-OCH2X9’、-CN、-S(O)2R9’A、-SR9’A、-S(O)R9’A、-SO2NR9’AR9’B、-NHC(O)NR9’AR9’B、--N(O)2、-NR9’AR9’B、-NHNR9’AR9 ’B、-C(O)R9’A、-C(O)-OR9’A、-C(O)NR9’AR9’B、-C(O)NHNR9’AR9’B、-OR9’A、-NR9’ASO2R9’B、-NR9’AC(O)R9’B、-NR9’AC(O)OR9’B、-NR9’AOR9’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R10’独立地为氢、卤素、-CX10’ 3、-CHX10’ 2、-CH2X10’、-OCX10’ 3、-OCHX10’ 2、-OCH2X10’、-CN、-S(O)2R10’A、-SR10’A、-S(O)R10’A、-SO2NR10’AR10’B、-NHC(O)NR10’AR10’B、-N(O)2、-NR10’AR10’B、-NHNR10’AR10’B、-C(O)R10’A、-C(O)-OR10’A、-C(O)NR10’AR10’B、-C(O)NHNR10’AR10’B、-OR10’A、-NR10’ ASO2R10’B、-NR10’AC(O)R10’B、-NR10’AC(O)OR10’B、-NR10’AOR10’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10’A和R10’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；并且
X6’、X1’、X8’、X9’、X10’和X21’独立地为卤素。
实施方案6.根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中L3’和L4’均为O。
实施方案7.根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中R6’和R7’独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。
实施方案8.根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中R8’、R9’和R10’独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
实施方案9.根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中n1′和n2′独立地为1或2，并且R1’为取代或未取代的C1-C4烷基。
实施方案10.根据实施方案1至9中任一项所述的方法，其中n1′和n2′独立地为1，并且L1’和L2’独立地为取代或未取代的C1-C2烷基。
实施方案11.根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中R2’和R3’连接以形成取代或未取代的哌啶基。
实施方案12.根据实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述哌啶基被取代或未取代的杂环烷基取代。
实施方案13.根据实施方案1至12中任一项所述的方法，其中所述取代或未取代的杂环烷基为含氮的3元至6元杂环烷基。
实施方案14.根据实施方案1所述的方法，其中所述式(I)的化合物为：
其中：
R11’独立地为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
实施方案15.根据实施方案14所述的方法，其中R11’是取代或未取代的烷基。
实施方案16.根据实施方案14或15所述的方法，其中R11’是取代或未取代的C1-C4烷基。
实施方案17.根据实施方案14至16中任一项所述的方法，其中所述式III的化合物为：
其中R11’为取代或未取代的烷基，并且n1′和n2′中的每一者为1或2。
实施方案18.根据实施方案14至17中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物为：其中R11’为叔丁基或苄基。
实施方案19.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述CCR4拮抗剂选自：
/>
或其药学上可接受的盐或酯。
实施方案20.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述CCR4拮抗剂选自：
/>
或其药学上可接受的盐或酯。/>
Claims (20)
1.一种合成式(III)的化合物的方法，所述方法包括使式(I)的化合物与式(II)的化合物在羧酸定向还原剂的存在下反应来形成所述式(III)的化合物：
其中
n1’和n2’各自独立地为0至5的整数，其中n1’和n2’的总和至少为1并且不大于6；
L1’为C(R4’)2；
L2’为C(R5’)2；
R1’为氢、卤素、-CX1’ 3、-CHX1’ 2、-CH2X1’、-OCX1’ 3、-OCHX1’ 2、-OCH2X1’、-CN、-S(O)2R1’A、-SR1 ’A、-S(O)R1’A、-SO2NR1’AR1’B、-NHC(O)NR1’AR1’B、-N(O)2、-NR1’AR1’B、-NHNR1’AR1’B、-C(O)R1’A、-C(O)-OR1’A、-C(O)NR1’AR1’B、-C(O)NHNR1’AR1’B、-OR1’A、-NR1’ASO2R1’B、-NR1’AC(O)R1’B、-NR1’AC(O)OR1’B、-NR1’AOR1’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R2’为氢、-CX2’ 3、-CHX2’ 2、-CH2X2’、-OCX2’ 3、-OCHX2’ 2、-OCH2X4’、-SR2’A、-NR2’AR2’B、-NHNR2’ AR2’B、-OR2’A、-NR2’ASO2R2’B、-NR2’AC(O)R2’B、-NR2’AC(O)OR2’B、-NR2’AOR2’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；
R3’为卤素、-CX3’ 3、-CHX3’ 2、-CH2X3’、-OCX3’ 3、-OCHX3’ 2、-OCH2X3’，-SR3’A、-NR3’AR3’B、-NHNR3 ’AR3’B、-OR3’A、-NR3’ASO2R3’B、-NR3’AC(O)R3’B、-NR3’AC(O)OR3’B、-NR3’AOR3’B、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者其中R2’和R3’可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基；
R4’独立地为氢、卤素、-CX4’ 3、-CHX4’ 2、-CH2X4’、-OCX4’ 3、-OCHX4’ 2、-OCH2X4’、-CN、-S(O)2R4 ’A、-SR4’A、-S(O)R4’A、-SO2NR4’AR4’B、-NHC(O)NR4’AR4’B、-N(O)2、-NR4’AR4’B、-NHNR4’AR4’B、-C(O)R4’A、-C(O)-OR4’A、-C(O)NR4’AR4’B、-C(O)NHNR4’AR4’B、-OR4’A、-NR4’ASO2R4’B、-NR4’AC(O)R4’B、-NR4’AC(O)OR4’B、-NR4’AOR4’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R5’独立地为氢、卤素、-CX5’ 3、-CHX5’ 2、-CH2X5’、-OCX5’ 3、-OCHX5’ 2、-OCH2X5’、-CN、-S(O)2R5 ’A、-SR5’A、-S(O)R5’A、-SO2NR5’AR5’B、-NHC(O)NR5’AR5’B、-N(O)2、-NR5’AR5’B、-NHNR5’AR5’B、-C(O)R5’A、-C(O)-OR5’A、-C(O)NR5’AR5’B、-C(O)NHNR5’AR5’B、-OR5’A、-NR5’ASO2R5’B、-NR5’AC(O)R5’B、-NR5’AC(O)OR5’B、-NR5’AOR5’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R12’独立地为-OH或NHR12”；
R12”为氢或取代或未取代的烷基；
R1’A、R1’B、R2’A、R2’B、R3’A、R3’B、R4’A、R4’B、R5’A和R5’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R2’A和R2’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键结的R3 ’A和R3’B取代基可以任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；并且
X1’、X2’、X3’、X4’和X5’独立地为卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法用于制备C-C趋化因子受体4型(CCR4)的拮抗剂或其盐或酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)的化合物为至少80％反式异构纯形式。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述羧酸定向还原剂是1，4-二氢吡啶。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述羧酸定向还原剂是式(IV)的1，4-二氢吡啶：
其中：
L3’和L4’独立地为O或NR20’；
R20’独立地为氢或R21’；
R21’独立地为氢、-CX21’ 3、-CHX21’ 2、-CH2X21’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基
R6’独立地为氢、-CX6’ 3、-CHX6’ 2、-CH2X6’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键；
R7’独立地为氢、-CX7’ 3、-CHX7’ 2、-CH2X7’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键；
R8’独立地为氢、卤素、-CX8’ 3、-CHX8’ 2、-CH2X8’、-OCX8’ 3、-OCHX8’ 2、-OCH2X8’、-CN、-S(O)2R8 ’A、-SR8’A、-S(O)R8’A、-SO2NR8’AR8’B、-NHC(O)NR8’AR8’B、-N(O)2、-NR8’AR8’B、-NHNR8’AR8’B、-C(O)R8’A、-C(O)-OR8’A、-C(O)NR8’AR8’B、-C(O)NHNR8’AR8’B、-OR8’A、-NR8’ASO2R8’B、-NR8’AC(O)R8’B、-NR8’AC(O)OR8’B、-NR8’AOR8’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R9’独立地为氢、卤素、-CX9’ 3、-CHX9’ 2、-CH2X9’、-OCX9’ 3、-OCHX9’ 2、-OCH2X9’、-CN、-S(O)2R9 ’A、-SR9’A、-S(O)R9’A、-SO2NR9’AR9’B、-NHC(O)NR9’AR9’B、-N(O)2、-NR9’AR9’B、-NHNR9’AR9’B、-C(O)R9’A、-C(O)-OR9’A、-C(O)NR9’AR9’B、-C(O)NHNR9’AR9’B、-OR9’A、-NR9’ASO2R9’B、-NR9’AC(O)R9’B、-NR9’AC(O)OR9’B、-NR9’AOR9’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R10’独立地为氢、卤素、-CX10’ 3、-CHX10’ 2、-CH2X10’、-OCX10’ 3、-OCHX10’ 2、-OCH2X10’、-CN、-S(O)2R10’A、-SR10’A、-S(O)R10’A、-SO2NR10’AR10’B、-NHC(O)NR10’AR10’B、-N(O)2、-NR10’AR10’B、-NHNR10’AR10’B、-C(O)R10’A、-C(O)-OR10’A、-C(O)NR10’AR10’B、-C(O)NHNR10’AR10’B、-OR10’A、-NR10’ ASO2R10’B、-NR10’AC(O)R10’B、-NR10’AC(O)OR10’B、-NR10’AOR10’B、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R8’A、R8’B、R9’A、R9’B、R10'A和R10’B独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；并且
X6'、X7'、X8'、X9'、X10'和X21’独立地为卤素。
6.根据权利要求5所述的方法，其中L3’和L4’均为O。
7.根据权利要求5所述的方法，其中R6’和R7’独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或将1，4-二氢吡啶连接到聚合物载体上的键。
8.根据权利要求5所述的方法，其中R8’、R9’和R10'独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中n1′和n2′独立地为1或2，并且R1’为取代或未取代的C1-C4烷基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中n1′和n2′独立地为1，并且L1’和L2’独立地为取代或未取代的C1-C2烷基。
11.根据权利要求1所述的方法，其中R2’和R3’连接以形成取代或未取代的哌啶基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述哌啶基被取代或未取代的杂环烷基取代。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述取代或未取代的杂环烷基是含氮的3元至6元杂环烷基。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物为：
其中：
R11’独立地为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2C1、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CI3、-CHI2、-CH2I、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中R11’是取代或未取代的烷基。
16.根据权利要求15所述的方法，其中R11’是取代或未取代的C1-C4烷基。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述式III的化合物为：
其中R11’为取代或未取代的烷基，并且n1′和n2′中的每一者为1或2。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述式(III)的化合物为：
其中R11’是叔丁基或苄基。
19.根据权利要求2所述的方法，其中所述CCR4拮抗剂选自：
或其药学上可接受的盐或酯。
20.根据权利要求2所述的方法，其中所述CCR4拮抗剂选自：
或其药学上可接受的盐或酯。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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