CN116925055A - 香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明提供香豆素‑哌嗪‑呋喃酮杂化物及其制备方法和应用，涉及香豆素药物化学技术领域，本发明先制备化合物4和香豆素3，然后化合物4与香豆素3在缚酸剂B、催化剂C以及溶剂D的作用下，进行反应得到产物香豆素‑哌嗪‑呋喃酮杂化物5，合成路线简洁，副产物少，产物分离纯化过程简单，产物溶解性好且稳定，反应收率在56%以上，且制备的香豆素‑哌嗪‑呋喃酮杂化物对多种癌细胞均表现出良好的细胞毒性，且对正常细胞的毒性较小，具有优异的选择性，因此具有良好的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及香豆素药物化学技术领域，具体涉及一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物及其制备方法和应用。
背景技术
在世界各国，癌症正日益成为主要的死亡原因。据估计，2020年发生了1930万新的癌症病例，导致全球1000万人死于癌症，用药物进行化疗是治疗癌症的重要手段，超过60％的抗癌剂是天然产物衍生物。天然产物是临床用药的重要来源，在《国际药典》第九版的371个药物中，有80多个是天然产物及其衍生物，超过60％的抗癌剂是天然产物衍生物。
香豆素(Coumarin)是含有苯并吡喃酮结构的天然产物，是植物次生代谢物类黄酮的一部分。1820年，香豆素首次作为一种天然产物被分离出来，随后在伞形科、柚子科、木耳科、芸香科等30个不同的植物科中发现了近150种香豆素。香豆素具有多种药理活性，包括抗炎、抗氧化、镇痛、保肝、抗血栓、抗病毒、抗菌、抗结核、抗癌、抗抑郁、抗高血脂和抗胆碱酯酶活性。由于香豆素核的平面性和灵活性，研究发现其可以无缝地靶向特定受体，也可以利用协同抗癌原理靶向多个部位，具有强大的靶向多种参与癌症途径的受体的能力。例如，香豆素衍生物可在不同的癌细胞系(包括耐多药细胞)上引发细胞周期阻滞、血管生成抑制、激酶抑制、端粒酶抑制、抗有丝分裂活性、单羧酸转运蛋白抑制、碳酸酐酶抑制、芳香酶抑制和硫酸酯酶等，尽管上述这些结果表明香豆素具有作为抗肿瘤药物的潜力，但其在血浆和组织中水溶性差、稳定性差，限制了香豆素的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物以提高香豆素的应用。
还有必要提供一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的制备方法。
还有必要提供一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物，所述香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的结构通式如下：
其中，
X为卤素原子，
选自芳基或取代芳基，
R2选自烃基或含杂原子的烃基。
优选地，所述X选自氯原子或溴原子，所述选自/>或/>所述R2选自甲基、薄荷基或冰片基。
一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的制备方法，制备如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物，包括如下步骤：
S1：将粘氯酸或粘溴酸与R2OH在催化剂A、非质子溶剂中进行醚化反应得到中间体4-1，中间体4-1与哌嗪在缚酸剂B、极性非质子溶剂中进行亲核取代反应，得到化合物4；
S2：将酚类化合物1与4-氯乙酰乙酸乙酯2在催化剂A的作用下，反应得到香豆素3；将香豆素3与化合物4在缚酸剂B、催化剂C、溶剂D的作用下，进行反应得到香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5；
合成路线如下：
优选地，所述R2OH为甲醇或薄荷醇或冰片；
所述催化剂A为浓硫酸；
所述缚酸剂B为三乙胺；
所述催化剂C为KI；
所述非质子溶剂为1,2-二氯乙烷或环己烷；
所述极性非质子溶剂为二氯甲烷；
所述溶剂D为四氢呋喃。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的药学上可接受的盐。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐的药物制剂，还包括至少一种药学上可接受的辅料或载体。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐的药物制剂，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐或其药用组合物或其药物制剂在制备抗癌药物中的应用。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐或其药用组合物或其药物制剂在制备抗肺癌或抗乳腺癌或抗肾癌或抗卵巢癌的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明先制备化合物4和香豆素3，然后化合物4与香豆素3在缚酸剂B、催化剂C以及溶剂D的作用下，进行反应得到产物香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5，合成路线简洁，副产物少，产物分离纯化过程简单，产物溶解性好且稳定，反应收率在56％以上。
2.本发明制备的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5对多种癌细胞均表现出良好的细胞毒性，且对正常细胞的毒性较小，具有优异的选择性，因此具有良好的实际应用价值。
附图说明
图1为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5a的1HNMR谱图。
图2为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5a的13CNMR谱图。
图3为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5a的HRMS谱图。
图4为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5b的1HNMR谱图。
图5为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5b的13CNMR谱图。
图6为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5b的HRMS谱图。
图7为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5c的1HNMR谱图。
图8为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5c的13CNMR谱图。
图9为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5c的HRMS谱图。
图10为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5d的1HNMR谱图。
图11为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5d的13CNMR谱图。
图12为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5d的HRMS谱图。
图13为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5e的1HNMR谱图。
图14为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5e的13CNMR谱图。
图15为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5e的HRMS谱图。
图16为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5f的1HNMR谱图。
图17为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5f的13CNMR谱图。
图18为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5f的HRMS谱图。
图19为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5g的1HNMR谱图。
图20为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5g的13CNMR谱图。
图21为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5g的HRMS谱图。
图22为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5h的1HNMR谱图。
图23为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5h的13CNMR谱图。
图24为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5h的HRMS谱图。
图25为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5i的1HNMR谱图。
图26为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5i的13CNMR谱图。
图27为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5i的HRMS谱图。
图28为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5j的1HNMR谱图。
图29为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5j的13CNMR谱图。
图30为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5j的HRMS谱图。
图31为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5k的1HNMR谱图。
图32为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5k的13CNMR谱图。
图33为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5k的HRMS谱图。
图34为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5l的1HNMR谱图。
图35为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5l的13CNMR谱图。
图36为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5l的HRMS谱图。
图37为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5a-5l和阿糖胞苷(CAR)对A549和WI-38细胞系的抑制作用变化图。
图38为香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5l诱导H460细胞凋亡图；图中：(A)H460细胞的流式细胞分析；(B)H460细胞总凋亡率。
具体实施方式
以下结合本发明的附图，对本发明实施例的技术方案以及技术效果做进一步的详细阐述。
一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物，所述香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的结构通式如下：
其中，
X为卤素原子，
选自芳基或取代芳基，
R2选自烃基或含杂原子的烃基。
进一步的，所述X选自氯原子或溴原子，所述选自/>或所述R2选自甲基、薄荷基或冰片基。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明先制备化合物4和香豆素3，然后化合物4与香豆素3在缚酸剂B、催化剂C以及溶剂D的作用下，进行反应得到产物香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5，合成路线简洁，副产物少，产物分离纯化过程简单，产物溶解性好且稳定，反应收率在56％以上。
2.本发明制备的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5对多种癌细胞均表现出良好的细胞毒性，且对正常细胞的毒性较小，具有优异的选择性，因此具有良好的实际应用价值。
一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的制备方法，制备如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物，包括如下步骤：
S1：将粘氯酸或粘溴酸与R2OH在催化剂A、非质子溶剂中进行醚化反应得到中间体4-1，中间体4-1与哌嗪在缚酸剂B、极性非质子溶剂中进行亲核取代反应，得到化合物4；
S2：将酚类化合物1与4-氯乙酰乙酸乙酯2在催化剂A的作用下，反应得到香豆素3；将香豆素3与化合物4在缚酸剂B、催化剂C、溶剂D的作用下，进行反应得到香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5；
合成路线如下：
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的制备方法，所述R2OH为甲醇或薄荷醇或冰片；
所述催化剂A为浓硫酸；在S1步骤进行醚化反应生成中间体4-1时，加入浓硫酸，浓硫酸的氢质子与呋喃酮4-2上的半缩醛羟基结合形成佯盐，再脱水得碳正离子，再被R2OH进攻，得到醚化产物4-1；在S2步骤进行pechmann缩合反应生成香豆素3时，加入浓硫酸，以将酯羰基质子化，然后与酚进行酯交换反应，再经烯醇式互变、迈克尔加成、脱水反应得到香豆素3。
所述缚酸剂B为三乙胺；在S1步骤生成化合物4时会生成氢卤酸，加入三乙胺作为缚酸剂中和氢卤酸，以促进反应的进行；在S2步骤生成香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5时会生成氢氯酸，加入三乙胺作为缚酸剂中和氢氯酸，以促进反应的进行。
所述催化剂C为KI；在S2步骤生成香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5时，加入碘化钾，以将氯原子置换为碘原子，因为碘原子更容易离去，以增加了氯代烃的反应活性，促进与哌嗪进行反应。
所述非质子溶剂为1,2-二氯乙烷或环己烷；
所述极性非质子溶剂为二氯甲烷；
所述溶剂D为四氢呋喃，在S2步骤中由于卤代烃活性差，选择高沸点溶剂，回流反应，以增加卤代烃的反应活性。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的药学上可接受的盐。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐的药物制剂，还包括至少一种药学上可接受的辅料或载体。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐的药物制剂，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐或其药用组合物或其药物制剂在制备抗癌药物中的应用。
如上所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐或其药用组合物或其药物制剂在制备抗肺癌或抗乳腺癌或抗肾癌或抗卵巢癌的药物中的应用。
为了便于理解，本发明通过以下实施例进一步说明：
实施例一至实施例四：
将粘氯酸或粘溴酸(30mmol)、甲醇(每8小时1mL)、1,2-二氯乙烷(90mL)加入烧瓶中搅拌10min后，滴加0.5mL浓硫酸，继续搅拌20min。然后安装分水器，加热回流36h后，停止加热，将混合物冷却至室温，用饱和碳酸钠(2×40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，将残余物用硅胶柱层析分离得到化合物4-1a、4-1d；
在室温条件下，将无水哌嗪(0.26g，3.0mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺(0.4mL，3.0mmol)和化合物4-1a或4-1d(2.0mmol)，TLC监测反应完成后，有机相依次用饱和碳酸氢钠(2×30mL)、饱和食盐水洗涤(30mL)，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，将残余物用硅胶柱层析分离得到化合物4a或化合物4d，化合物4a的收率为65％，化合物4d的收率为78％；
在0℃时，向25mL圆底烧瓶中依次加入4-氯乙酰乙酸乙酯(1.48mL，11mmol)、浓H2SO4(5mL)，搅拌5min后分批加入2-萘酚或间苯二酚(10mmol)，待2-萘酚或间苯二酚完全溶解后将反应温度缓慢升至室温，TLC监控反应进程，待2-萘酚或间苯二酚消耗完(约1h)，将反应液倾入50mL冰水中，搅拌抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，过滤、干燥得香豆素3a或3d；
向香豆素3a或3d(1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加入KI(1mmol)回流约30min后，再依次加入化合物4a或4d(1.1mmol)、三乙胺(2mmol)，继续回流反应，TLC检测反应进程，待香豆素3a或3d消失后，停止加热，共耗时20h，将反应液冷却至室温，用饱和盐水洗涤(3×30mL)，有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得到香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5a或5d或5g或5j，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5a的收率为74％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5d的收率为63％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5g的收率为63％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5j的收率为68％。
实施例五至实施例十二：
利用实施例一的方法，仅将亲核试剂甲醇换为薄荷醇或冰片，非质子溶剂1,2-二氯乙烷换为环己烷，得到的粗产物4-1b或4-1e或4-1c或4-1f，再将粗产物用石油醚进行多次重结晶之后得到化合物4-1b或4-1e或4-1c或4-1f，再与哌嗪反应，得到化合物4b或4e或4c或4f，化合物4b的收率为87％，化合物4e的收率为88％，化合物4c的收率为78％，化合物4f的收率为85％，化合物4b或4e或4c或4f与香豆素3a或3d再进行如实施例一的后续反应，得到香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5b或5e或5h或5k或5c或5f或5i或5l，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5b的收率为57％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5e的收率为56％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5h的收率为71％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5k的收率为62％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5c的收率为88％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5f的收率为79％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5i的收率为83％，香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5l的收率为70％。
化合物4-1a、4-1d、4-1b、4-1e、4-1c、4-1f的结构式如下：
化合物4a、4d、4b、4e、4c、4f的结构式如下：
化合物3a、3d的结构式如下：
香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5a-5l的结构式如下：
请参看图1至图36，通过1HNMR、13CNMR、HRMS手段对实施例一至实施例十二所制备的产物进行表征。
杂化物5a：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.47(m,1H),7.84–7.81(m,1H),7.74–7.65(m,2H),7.63-7.59(m,2H),6.56(s,1H),5.67(s,1H),3.74–3.72(m,6H),3.47(s,3H),2.67(t,J＝5.0Hz,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.8,160.5,153.7,152.0,150.6,134.4,128.5,127.5,126.9,123.9,122.7,122.1,120.1,113.8,113.8,97.3,86.4,58.5,54.7,52.8,47.2；IR(KBr)ν/cm-1:1757,1725,1633,1378,1269,1140,1123,1020,1003,981；HRMS(ESI)calcdforC23H22ClN2O5[M+H]+441.1212,found441.1207.
杂化物5b：；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.54–8.52(m,1H),7.87–7.84(m,1H),7.74–7.66(m,2H),7.64–7.62(m,2H),6.59(s,1H),5.76(s,1H),3.76–3.65(m,6H),3.53(td,J＝10.6,4.3Hz,1H),2.68(t,J＝5.0Hz,4H),2.21(d,J＝12.3Hz,1H),2.11(q,J＝7.2Hz,1H),1.66–1.60(m,2H),1.37–1.23(m,2H),1.10(q,J＝11.9Hz,1H),1.00–0.80(m,8H),0.73(d,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.2,160.9,155.0,152.0,151.1,134.8,128.9,127.7,127.3,124.3,123.2,122.6,120.3,114.3,114.0,97.3,88.2,81.1,59.0,53.0,48.1,47.6,42.5,33.9,31.7,25.2,22.7,22.3,21.3,15.8；IR(KBr)ν/cm-1:2921,2852,1756,1729,1632,1561,1454,1377,1122,970；HRMS(ESI)calcdforC32H37ClN2NaO5[M+Na]+587.2283,found587.2280.
杂化物5c：；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48–8.45(m,1H),7.82–7.80(m,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.60–7.58(m,2H),6.55(s,1H),5.67(d,J＝5.3Hz,1H),4.41-3.85(m,1H),3.72(d,J＝10.5Hz,6H),2.68–2.66(m,4H),2.20(ddq,J＝14.9,10.5,6.5,5.2Hz,1H),1.83(td,J＝11.7,7.2Hz,1H),1.71–1.59(m,2H),1.27–1.21(m,3H),0.83–0.76(m,9H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.1,160.7,154.5,152.1,150.82134.6,128.7,127.6,127.1,124.1,122.9,122.3,120.2,114.1,113.9,98.3,87.4,58.8,53.0,49.3,47.7,47.4,44.7,44.6,37.1,27.9,26.5,19.5,18.7,14.1；IR(KBr)ν/cm-1:2951,1758,1730,1633,1452,1342,1268,1125,1004,971；HRMS(ESI)calcdforC32H36ClN2O5[M+H]+563.2307,found563.2297.
杂化物5d：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51–8.48(m,1H),7.85–7.82(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.61–7.58(m,2H),6.56(s,1H),5.70(s,1H),3.76(d,J＝7.8Hz,6H),3.47(s,3H),2.68(t,J＝5.1Hz,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,160.8,156.3,152.1,151.0,134.7,128.8,127.7,127.2,124.2,123.1,122.5,120.3,114.3,114.0,98.4,73.4,58.9,54.7,53.0,47.6；IR(KBr)ν/cm-1:1752,1726,1626,1269,1199,1140,1120,1011,980,956；HRMS(ESI)calcdforC23H22BrN2O5[M+H]+485.0707,found485.0700.
杂化物5e：；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.47(m,1H),7.84–7.81(m,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.61–7.57(m,2H),6.55(s,1H),5.77(s,1H),3.72(d,J＝14.5Hz,6H),3.51(td,J＝10.6,4.3Hz,1H),2.67(t,J＝5.0Hz,4H),2.21–2.17(m,1H),2.10(qd,J＝7.0,2.2Hz,1H),1.61(ddt,J＝15.1,7.9,3.7Hz,2H),1.35–1.24(m,2H),1.08(q,J＝11.8Hz,1H),0.98–0.77(m,8H),0.71(d,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,160.8,157.6,152.0,150.9,134.7,128.8,127.7,127.2,124.2,123.0,122.5,120.2,114.2,113.9,98.1,80.8,74.4,58.9,52.9,48.1,47.7,42.4,33.8,31.6,25.1,22.7,22.2,21.2,15.8；IR(KBr)ν/cm-1:2952,2924,1750,1729,1624,1322,1140,1117,1004,959；HRMS(ESI)calcdforC32H38BrN2O5[M+H]+609.1959,found609.1945.
杂化物5f：；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.46(m,1H),7.83–7.81(m,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.60–7.56(m,2H),6.55(s,1H),5.69(d,J＝6.1Hz,1H),4.11-3.89(m,1H),3.77–3.71(m,6H),2.68(t,J＝5.0Hz,4H),2.20(tt,J＝8.8,4.3Hz,1H),1.87–1.80(m,1H),1.69–1.59(m,2H),1.23(dt,J＝17.0,6.7Hz,3H),0.85–0.76(m,9H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,160.8,157.1,152.1,151.0,134.7,128.8,127.7,127.2,124.1,123.0,122.5,120.3,114.2,114.0,99.3,87.3,73.7,58.9,53.1,49.4,47.6,47.5,44.8,37.2,28.0,26.6,19.6,18.8,14.2；IR(KBr)ν/cm-1:2951,1729,1625,1451,1377,1341,1268,1124,1004,962；HRMS(ESI)calcdforC32H36BrN2O5[M+H]+607.1802,found607.1793.
杂化物5g：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(s,1H),6.10(s,1H),3.71–3.61(m,6H),3.41(s,3H),2.59(t,J＝5.4Hz,4H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.5,161.2,160.5,155.3,154.6,152.3,126.8,112.9,110.9,110.3,102.3,97.3,84.1,57.5,54.6,52.7,47.2；IR(KBr)ν/cm-1:1755,1718,1632,1322,1268,1134,1056,1019,999,982；HRMS(ESI)calcdforC19H20ClN2O6[M+H]+407.1004,found407.0993.
杂化物5h：；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝19.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(t,J＝1.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.82(s,1H),3.77–3.66(m,6H),3.55(td,J＝10.5,4.3Hz,1H),2.65(t,J＝5.0Hz,4H),2.20(d,J＝12.8Hz,1H),2.11(qd,J＝6.9,2.2Hz,1H),1.64(ddt,J＝12.5,8.6,3.9Hz,2H),1.37–1.24(m,2H),1.10(q,J＝11.9Hz,1H),1.00–0.798(m,8H),0.72(d,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.3,162.4,160.9,155.6,155.3,152.5,125.8,113.5,111.3,110.3,103.2,97.4,87.0,81.1,58.4,52.8,47.9,47.5,42.2,33.7,31.4,24.9,22.5,22.1,21.1,15.6；IR(KBr)ν/cm-1:2925,1756,1723,1626,1567,1332,1316,1132,999,970；HRMS(ESI)calcdforC28H36ClN2O6[M+H]+531.2256,found531.2244.
杂化物5i：；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.37(s,1H),5.74(d,J＝7.7Hz,1H),4.16–4.12(m,1H),3.77(s,4H),3.67(s,2H),2.67(q,J＝5.0,4.4Hz,4H),2.24(ddt,J＝19.9,14.0,6.5Hz,1H),1.85(tt,J＝9.0,3.8Hz,1H),1.76–1.63(m,2H),1.29–1.23(m,3H),0.86–0.82(m,9H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.4,162.4,160.9,155.3,155.1,152.5,125.8,113.5,111.3,110.4,103.2,98.6,87.7,86.4,58.4,52.9,49.3,47.7,47.4,44.7,37.1,27.9,26.4,19.5,18.7,14.0；IR(KBr)ν/cm-1:2952,1757,1723,1628,1567,1335,1314,1132,998,972；HRMS(ESI)calcdforC28H33ClN2NaO6[M+Na]+551.1919,found551.1904.
杂化物5j：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.27(s,1H),6.12(s,1H),3.76–3.67(m,6H),3.41(s,3H),2.59(t,J＝5.3Hz,4H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.0,161.1,160.4,157.0,155.3,152.3,126.8,112.8,110.8,110.3,102.3,98.2,70.9,57.4,54.4,52.6,47.3；IR(KBr)ν/cm-1:1752,1718,1623,1321,1269,1134,1056,1015,981,955；HRMS(ESI)calcdforC19H20BrN2O6[M+H]+451.0499,found451.0492.
杂化物5k：；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),6.35(s,1H),5.84(s,1H),3.77–3.65(m,6H),3.55(td,J＝10.7,4.2Hz,1H),2.64(t,J＝5.3Hz,4H),2.20–2.08(m,2H),1.66–1.60(m,2H),1.41–1.24(m,2H),1.09(q,J＝11.9Hz,1H),0.96–0.82(m,9H),0.72(d,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,162.4,161.0,158.1,155.5,152.4,126.0,113.7,111.6,110.8,103.5,98.5,81.2,74.1,58.7,53.0,48.2,47.9,42.5,33.9,31.7,25.2,22.8,22.3,21.3,15.9；IR(KBr)ν/cm-1:2953,2925,1722,1620,1566,1331,1316,1133,999,961；HRMS(ESI)calcdforC28H36BrN2O6[M+H]+575.1751,found575.1740.
杂化物5l：；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.76(d,J＝6.9Hz,1H),3.94(ddd,J＝9.7,3.4,1.6Hz,1H),3.79(s,4H),3.67(s,2H),2.67(t,J＝5.4Hz,4H),2.26–2.20(m,1H),1.85(tt,J＝10.8,4.7Hz,1H),1.73–1.62(m,2H),1.28–1.20(m,3H),0.88–0.79(m,9H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,162.4,160.9,157.6,155.3,152.4,125.8,113.6,111.4,110.5,103.2,99.6,87.6,72.9,58.4,53.0,49.3,47.7,47.4,44.7,37.1,27.9,26.5,19.5,18.7,14.1；IR(KBr)ν/cm-1:2952,1750,1723,1621,1567,1333,1316,1132,999,965；HRMS(ESI)calcdforC28H34BrN2O6[M+H]+573.1595,found573.1578.
通过上述表征证实所得到产物为目标产物。
下述表1为实施例一至实施例十二所制备的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5a-5l的结构式、产率、原料：
表1
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对比例1
在0℃时，向25mL圆底烧瓶中依次加入4-氯乙酰乙酸乙酯(1.48mL，11mmol)、浓H2SO4(5mL)，搅拌5min后分批加入2-萘酚或间苯二酚(10mmol)，待2-萘酚或间苯二酚完全溶解后将反应温度缓慢升至室温，TLC监控反应进程，待2-萘酚或间苯二酚消耗完(约1h)，将反应液倾入50mL冰水中，搅拌抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，过滤、干燥得香豆素3；在室温条件下，将香豆素3(1mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液缓慢滴加入无水哌嗪(0.172g，2mmol)、四氢呋喃(15mL)、三乙胺(0.4mL，3.0mmol)的混合物中，回流8h后停止加热，将反应液冷却至室温，向反应液中加入30mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤(3×30mL)。然后，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到混合物M。
通过对混合物M进行检测，无法得到纯净的香豆素-哌嗪，且在该反应中产物香豆素-哌嗪与原料香豆素、哌嗪的二取代副产物的极性相近，导致体系复杂及分离纯化困难，无法得到纯净的香豆素-哌嗪。无法支持我们后续的合成工作，因此需采用本发明的步骤进行反应。
对比例2
将粘氯酸(30mmol)、甲醇(每8小时1mL)、1,2-二氯乙烷(90mL)加入烧瓶中搅拌10min后，滴加0.5mL浓硫酸，继续搅拌20min。然后安装分水器，加热回流36h后，停止加热，将混合物冷却至室温，用饱和碳酸钠(2×40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将残余物用硅胶柱层析分离得到4-1a；在室温条件下，将无水哌嗪(0.26g，3.0mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺(0.4mL，3.0mmol)和化合物4-1a(2.0mmol)，TLC监测反应完成后，有机相依次用饱和碳酸氢钠(2×30mL)、饱和食盐水洗涤(30mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，将残余物用硅胶柱层析分离得到化合物4a；在0℃时，向25mL圆底烧瓶中依次加入4-氯乙酰乙酸乙酯(1.48mL，11mmol)、浓H2SO4(5mL)，搅拌5min后分批加入2-萘酚(10mmol)，待2-萘酚完全溶解后将反应温度缓慢升至室温，TLC监控反应进程，待2-萘酚消耗完(约1h)，将反应液倾入50mL冰水中，搅拌抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，过滤、干燥得香豆素3a；向香豆素3a(1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加入三乙胺(3mmol)回流约30min后，再依次加入化合物4a(1.1mmol)，继续回流反应，TLC检测反应进程，待香豆素3a消失后，停止加热，共耗时72h，将反应液冷却至室温，用饱和盐水洗涤(3×30mL)，有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得到目标杂化物5a'，5a'的结构与实施例一中的5a相同，5a'的产率为：42％。
通过对比例2(5a'产率42％)与实施例一(5a产率74％)进行对比可知，在生成目标杂化物5a时，仅仅加入三乙胺能够催化反应，但是反应时间长(约72h)，产率低，当加入碘化钾时，将氯原子置换为碘原子，因为碘原子半径大，容易离去，以增加了这个卤代烃的反应活性，使得与哌嗪的反应速度加快，仅用20h就反应结束，相较对比例2节省大量时间，且本发明使用KI催化剂，使得产率提高32％。
1.实施例制备的5a-5l进行生物活性的测试：
1)将上述所制备的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5a-5l进行生物活性研究，考察上述化合物对人肺癌细胞A549和人正常肺细胞WI-38的细胞毒性及选择性，其中以阿糖胞苷(CAR)作为对照样品；
实验方法：取对数生长期，生长状态良好的A549细胞和WI-38细胞，以4×103个/100μL接种到96孔培养板中，在37℃下孵育过夜(在细胞孔周围的孔中加入100μL无菌PBS)；待细胞贴壁生长良好24h后，吸收旧的培养液，向A549和WI-38细胞的各个培养孔中加入10μL不同浓度的杂化物5和CAR(浓度分别为1、10、50、100、300μg/mL。每个浓度设3个平行重复孔，同时设等体积二甲基亚砜(DMSO)溶剂的和不含药物培养基的空白对照孔，于37℃，5％CO2的培养箱内继续培养。将待测物质培养48h后，弃去上清液，并利用倒置显微镜观察细胞形态；然后，每孔加10μL(2mg/mLinPBS)MTT，继续培养4h后，1000r/min离心10min，吸出孔内培养上清液，每孔加入150μL二甲基亚砜，震荡10min使蓝紫色结晶物溶解充分后，于波长568nm处用酶标仪测定每孔样品的吸光度值(A)，取平均值。细胞抑制率＝[A568(阴性对照)-A568(给药)]/A568(阴性对照)×100％。结果如图37及表2所示：
表2
A549＝人肺癌细胞系；WI-38＝人肺正常细胞系；CAR＝阿糖胞苷；IC50值表示抑制肿瘤和正常细胞增殖50％所需的化合物浓度(μM)，并使用三次测量的浓度计算。SI：为了确定药物作用的安全范围，指数越大越安全。其值为正常细胞的IC50/肿瘤细胞的IC50。
图37、表2显示，9个杂化物5对肺癌A549的细胞毒性优于阳性对照CAR(IC50＝202.57μM)。构效关系分析表明，在杂化物5中引入冰片基(5c、5f、5i、5l；IC50＝11.28–92.53μM))对肺癌A549细胞的毒性远强于甲基和薄荷基(IC50＝40.14–249.88μM)；为的杂化物(5g–5l；IC50＝11.28–212.93μM)对肺癌细胞A549的毒性强于(5a–5f；IC50＝91.63–249.88μM)。其中，杂化物5l(IC50＝11.28μM)对肺癌A549的细胞毒性最强，约为CAR的18倍，更重要的是，杂化物5l对正常细胞WI-38的毒性(IC50＝411.93μM)较小，5l(SI≈37)的选择性也更高，远优于CAR(SI≈2)。
因此，本发明制备的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5l对肺癌细胞A549的抑制活性最佳，约为阳性对照阿糖胞苷(CAR)的18倍，且香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5l(IC50＝411.93μM)对人肺正常细胞WI-38的毒性较小，选择性(5l,WI-38/A549,SI≈37)远高于CAR(SI≈2)，因此具有良好的实际应用价值。
2)鉴于杂化物5l对人肺癌细胞A549的毒性(IC50＝11.28μM)最优，且选择性(WI-38/A549，SI≈37)最高，我们进一步测试了杂化物5l对7种人癌细胞和相应的4种人正常细胞的毒性，实验方法与上述A549和WI-38细胞的方法相似，杂化物5l的浓度是0.2，5，20，50，100μg/mL，测试结果见表3：
表3
A549＝人肺癌细胞系；Calu-1＝人肺癌细胞系；PC-9＝人肺癌细胞系；H460＝人肺癌细胞系；SK-BR-3＝人乳腺癌细胞系；786-O＝人肾癌细胞系；SK-OV-3＝人卵巢癌细胞系；WI-38＝人肺正常细胞系；MCF-10A＝人正常乳腺上皮细胞系；HEK-293T＝人胚胎肾细胞系；KGN＝人卵巢细胞系。
由表3可知香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5l对上述4种人肺癌细胞(A549，Calu-1，PC-9，H460)毒性(IC50＝5.72-45.46μM)优于其他3种人癌细胞(SK-BR-3，786-O，SK-OV-3；IC50＝39.07-130.82μM)，表现出明显的特异性。特别是，杂化物5l对H460细胞的毒性(IC50＝5.72μM)最高，选择性也最高(WI-38/H460，SI≈72)。
值得注意的是，杂化物5l对四种人肺癌细胞(A549，Calu-1，PC-9，H460)的选择性(SI≈9–72)远优于其他癌细胞(SK-BR-3；786-O，SK-OV-3；SI≈0–2)。这表明杂化物5l作为抗肺癌药物的主要候选者在抗癌药物研发领域值得被深入研究。
3)进一步通过流式细胞分析研究了杂化物5l对H460细胞的凋亡诱导作用，试验方法：将H460细胞(1×106in100μL)接种在6孔板上，一式三份，并在37℃下孵育24小时。将培养基替换为所需浓度(0.2、5和50μg/mL)的杂化物5l的新鲜培养基。设等量DMSO无药培养基阴性对照孔和溶剂对照孔。细胞在37℃下培养48h，每孔加入0.25％胰酶，不加乙二胺四乙酸(EDTA)。胰酶处理后，用Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒，按照制造商的说明对处理的细胞进行染色。在室温黑暗中孵育5–15分钟后，立即用CytoFLEX流式细胞仪分析凋亡细胞，检测结果如图38所示。
如图38所示，随着给药浓度的增加，H460细胞早期凋亡率和晚期凋亡率逐渐升高；如图38B所示，当分别以0.2、5和50μg/mL的杂化物5l作用于H460细胞48h后，总凋亡率分别为17.46％、29.21％和51.41％，而对照组仅为6.85％。以上结果表明杂化物5l通过浓度依赖性方式诱导H460细胞凋亡。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物，其特征在于，所述香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的结构通式如下：
其中，
X为卤素原子，
选自芳基或取代芳基，
R2选自烃基或含杂原子的烃基。
2.如权利要求1所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物，其特征在于，所述X选自氯原子或溴原子，所述选自/>所述R2选自甲基、薄荷基或冰片基。
3.一种香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的制备方法，制备如权利要求1或2所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将粘氯酸或粘溴酸与R2OH在催化剂A、非质子溶剂中进行醚化反应得到中间体4-1，中间体4-1与哌嗪在缚酸剂B、极性非质子溶剂中进行亲核取代反应，得到化合物4；
S2：将酚类化合物1与4-氯乙酰乙酸乙酯2在催化剂A的作用下，反应得到香豆素3；将香豆素3与化合物4在缚酸剂B、催化剂C、溶剂D的作用下，进行反应得到香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物5；
合成路线如下：
4.如权利要求3所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的制备方法，其特征在于，所述R2OH为甲醇或薄荷醇或冰片；
所述催化剂A为浓硫酸；
所述缚酸剂B为三乙胺；
所述催化剂C为KI；
所述非质子溶剂为1,2-二氯乙烷或环己烷；
所述极性非质子溶剂为二氯甲烷；
所述溶剂D为四氢呋喃。
5.如权利要求1-4任意一项所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物的药学上可接受的盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
7.如权利要求1-5任意一项所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于，还包括至少一种药学上可接受的辅料或载体。
8.如权利要求7所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。
9.如权利要求1-8任意一项所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐或其药用组合物或其药物制剂在制备抗癌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的香豆素-哌嗪-呋喃酮杂化物或其药学上可接受的盐或其药用组合物或其药物制剂在制备抗肺癌或抗乳腺癌或抗肾癌或抗卵巢癌的药物中的应用。
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