CN116924957A - 一种异丁酸锂-l-脯氨酸盐新晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明一种异丁酸锂‑L‑脯氨酸盐新晶型及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。所述异丁酸锂‑L‑脯氨酸盐新晶型X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ为6.703±0.2°、7.889±0.2°、12.387±0.2°、14.282±0.2°、14.687±0.2°、16.769±0.2°、17.575±0.2°、18.114±0.2°、18.426±0.2°、19.403±0.2°、20.407±0.2°、21.123±0.2°、21.399±0.2°、21.829±0.2°、23.301±0.2°、23.67±0.2°、24.019±0.2°、25.022±0.2°、29.152±0.2°、30.640±0.2°、36.156±0.2°的特征峰。本发明的异丁酸锂‑L‑脯氨酸盐晶型属于一种丝状或针状新晶型，稳定性更强，可用于制备治疗神经退行性疾病、精神疾病、癌症、脑损伤和/或脊髓损伤的药物，具有非常重要的药用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及一种异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型及其制备方法和应用。
背景技术
异丁酸锂-L-脯氨酸盐（尼布林）是一种有机酸锂氨基酸盐，主要用于在制备治疗神经退行性疾病或精神疾病的药物中的应用。对比中国发明专利CN114081881A公开了其结构式、晶型、其制备方法和应用，具体公开了两种制备尼布林的方法，即单一溶剂法和混合溶剂析晶法。由两种方法析出固体的XRD检测结果得知，两者的2θ特征峰值在±0.2偏差范围内，且峰强特征相同，可判定两者为同一种盐的同一种晶型。
然而，中国发明专利CN114081881A公开的方法制备得到的晶型为片状晶型，片状晶体的稳定性较差，容易发生晶型转变。另外，其制备方法采用正丁醇作为反应及析晶溶剂，正丁醇为有毒有害物质，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热能引起燃烧爆炸，与氧化剂接触会猛烈反应，制备方法不够绿色环保。
发明内容
为了解决上述技术问题中的至少一种，本发明采用以下技术方案：
本发明第一方面提供一种异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型，其X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ为6.703±0.2°、7.889±0.2°、12.387±0.2°、14.282±0.2°、14.687±0.2°、16.769±0.2°、17.575±0.2°、18.114±0.2°、18.426±0.2°、19.403±0.2°、20.407±0.2°、21.123±0.2°、21.399±0.2°、21.829±0.2°、23.301±0.2°、23.67±0.2°、24.019±0.2°、25.022±0.2°、29.152±0.2°、30.640±0.2°、36.156±0.2°的特征峰。其中，7.889±0.2°、12.387±0.2°、14.687±0.2°、16.769±0.2°、17.575±0.2°、18.426±0.2°、20.407±0.2°、21.399±0.2°为主峰或特征峰，其余为副峰。
进一步地，所述异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型具有基本如图3所示的XRD谱图或等同于所述XRD图谱对应的晶型。
进一步地，所述异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型具有基本如图4所示的TGA图和/或图5所示的DSC图对应的晶型。
进一步地，所述异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型具有基本如图6所示的氢谱图或等同于所述氢谱图对应的晶型。
本发明第二方面提供本发明第一方面所述的异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型的制备方法，使用乙醇作为单一反应及析晶溶剂进行制备。利用乙醇作为反应及析晶溶剂的制备，来源广泛且更为廉价、更绿色环保。
进一步地，将所述异丁酸锂和L-脯氨酸加入乙醇溶剂，加热回流1~5小时，冷却后析晶离心得到所述异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型。
本发明第三方面提供本发明第一方面所述的异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型在制备治疗神经退行性疾病、精神疾病或癌症、脑损伤和/或脊髓损伤的药物中的应用。
进一步地，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、脊髓小脑共济失调中的一种或多种。
进一步地，所述精神疾病为轻度、中度、重度抑郁症以及双相情感障碍中的一种或多种。
进一步地，所述癌症为卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、淋巴瘤、消化系统肿瘤中的一种或多种。
进一步地，所述脑损伤包括血性脑损伤、缺血性脑损伤，所述脊髓损伤包括外伤性脊髓损伤。
本发明的有益效果
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的新晶型为丝状或针状晶型，而现有技术的晶型为片状晶型，片状晶体的稳定性较差，容易发生晶型转变。
同时，现有技术使用了正丁醇作为反应及析晶溶剂，而本发明的新晶型利用乙醇作为反应及析晶溶剂的制备，来源广泛且更为廉价、更绿色环保。
附图说明
图1示出了利用CN114081881A公开的方法制备得到的异丁酸锂-L-脯氨酸盐晶型的显微镜下观察的外观形态（片状晶体）。
图2示出了本发明实施例1制备得到异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型的显微镜下观察的外观形态（丝状或针状晶体）。
图3示出了本发明实施例1制备得到异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型的X-射线衍射图谱。
图4示出了本发明实施例1制备得到异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型的TGA图。
图5示出了本发明实施例1制备得到异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型的DSC图。
图6示出了本发明实施例1制备得到异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型的氢谱图。
具体实施方式
除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本申请中所有的份数和百分比都基于重量，且所用的测试和表征方法都是与本申请的提交日期同步的。在适用的情况下，本申请中涉及的任何专利、专利申请或公开的内容全部结合于此作为参考，且其等价的同族专利也引入作为参考，特别这些文献所披露的关于本领域中的相关术语的定义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。
本申请中的数字范围是近似值，因此除非另有说明，否则其可包括范围以外的数值。数值范围包括以1个单位增加的从下限值到上限值的所有数值，条件是在任意较低值与任意较高值之间存在至少2个单位的间隔。对于包含小于1的数值或者包含大于1的分数（例如1.1，1.5等）的范围，则适当地将1个单位看作0.0001，0.001，0.01或者0.1。对于包含小于10（例如1到5）的个位数的范围，通常将1个单位看作0.1。这些仅仅是想要表达的内容的具体示例，并且所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能的组合都被认为清楚记载在本申请中。
术语“包含”，“包括”，“具有”以及它们的派生词不排除任何其它的组分、步骤或过程的存在，且与这些其它的组分、步骤或过程是否在本申请中披露无关。为消除任何疑问，除非明确说明，否则本申请中所有使用术语“包含”，“包括”，或“具有”的组合物可以包含任何附加的添加剂、辅料或化合物。相反，出来对操作性能所必要的那些，术语“基本上由……组成”将任何其他组分、步骤或过程排除在任何该术语下文叙述的范围之外。术语“由……组成”不包括未具体描述或列出的任何组分、步骤或过程。除非明确说明，否则术语“或”指列出的单独成员或其任何组合。
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例
以下例子在此用于示范本发明的优选实施方案。本领域内的技术人员会明白，下述例子中披露的技术代表发明人发现的可以用于实施本发明的技术，因此可以视为实施本发明的优选方案。但是本领域内的技术人员根据本说明书应该明白，这里所公开的特定实施例可以做很多修改，仍然能得到相同的或者类似的结果，而非背离本发明的精神或范围。
除非另有定义，所有在此使用的技术和科学的术语，和本发明所属领域内的技术人员所通常理解的意思相同，在此公开引用及他们引用的材料都将以引用的方式被并入。
那些本领域内的技术人员将意识到或者通过常规试验就能了解许多这里所描述的发明的特定实施方案的许多等同技术。这些等同将被包含在权利要求书中。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的仪器设备，如无特殊说明，均为实验室常规仪器设备；下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1 异丁酸锂脯氨酸盐新晶型制备方法
将无水乙醇（23L，15V）和异丁酸锂（1520 g，1.00 eq）加入到50 L的反应釜中，绝大部分异丁酸锂溶清，此时内温为34℃；然后在温度34~36℃内，加入L-脯氨酸（1860g，1.00eq），反应液为白色悬浊液，反应釜升温，使回流；反应计时约3.5小时，反应温度77℃，自然冷却搅拌过夜；冷却后离心得到滤饼为淡黄白色固体。
称重为2715.28 g，性状为淡黄白色粉状固体，收率为80.67%。
测试该固体粉末电导率：称量523.2 mg的产品，在室温下定容到25 mL，倒出部分加热到25℃，测电导率为4.15 ms/cm；随后测pH值：先用6.86 pH标准液校正，校正值为pH6.87，接着测产品为pH 9.02。
实施例2 异丁酸锂-L-脯氨酸盐光学显微镜检验
利用中国发明专利CN114081881A公开的异丁酸锂-L-脯氨酸盐制备方法制备的晶型在普通光学显微镜下观察，结果如图1所示，晶型为片状晶型。实施例1制备得到的晶型在普通光学显微镜下观察，结果如图2所示，可见晶型为丝状或针状晶型，是一种新晶型，与CN114081881A制备得到的晶型在外观形态上差异巨大。
实施例3 异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型XRD检验
将实施例1制备得到的淡黄白色粉状固体溶解于甲醇溶剂中，然后缓慢滴加乙腈溶剂至析出固体，补加甲醇至重新恰好溶解；在烧杯上盖上玻璃板，通风柜中自然挥发，放置一周后，自然出现棒状或斜状晶体，显微镜下取出单颗无色片状晶体，使用Bruker D8Venture X-射线单晶衍射仪进行X射线衍射（X-ray diffraction，XRD）检验，参数如下：
X射线源：Cu；
电压：40KV；
电流：40mA；
扫描范围（2θ）：3~40°；
扫描步长（2θ）：0.02°；
每步停留时间：0.3s；
X射线衍射图谱如图3所示，2θ特征峰如表1所示：
表1 异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型XRD检验2θ特征峰
XRD检测结果与中国发明专利CN114081881A公开的方法制备的异丁酸锂-L-脯氨酸盐晶型的XRD检测结果不同，证明实施例1制备得到了异丁酸锂-L-脯氨酸盐的新晶型。
实施例4 异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型TGA和DSC分析
热重分析仪的型号为TGA Q500或Discovery TGA 55(TA，美国)。将样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，质量在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度。
差示扫描量热分析的仪器型号为DSC Q200或Discovery DSC 250(TA，美国)。样品经精确称重后置于DSC扎孔样品盘中，并记录下样品的准确质量。样品以10℃/min的升温速率加热至最终温度。
TGA图如图4所示，从TGA图中可以看出，该丝状或针状新晶型TGA温度范围在30~300℃之间，在113℃有约0.263%的失重，分析发现是吸附水或乙醇溶剂蒸发所致。分解温度约为198℃。。
DSC图如图5所示，从DSC图可以看出，该丝状或针状新晶型在150℃之前有宽吸热峰，在230℃左右有降解峰。
实施例5 异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型的氢谱核磁检验
将实施例1制备得到的白色固体进行氢谱检验（氘代试剂：(CD3)2SO）。
异丁酸锂-L-脯氨酸盐的氢谱（图6）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (dd,J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 2.99 – 2.83 (m, 1H),2.15 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.91 (ddt, J = 31.7, 12.6, 7.2 Hz, 2H), 1.66 (dh, J= 27.1, 7.0, 6.5 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
氢谱检测结果与中国发明专利CN114081881A公开的方法制备的异丁酸锂-L-脯氨酸盐的氢谱核磁检测数据结果一致，进一步证明实施例1中乙醇溶剂制备得到的固体为异丁酸锂-L-脯氨酸盐，且盐中异丁酸锂、L-脯氨酸以1:1形式进行结合。
实施例6 异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型的竞争性实验
将实施例1中制备得到的丝状/针状新晶型和中国发明专利CN114081881A公开的方法制备的异丁酸锂-L-脯氨酸盐晶型，单独或者混合放入乙醇或正丁醇溶剂中，在一定温度和条件下过夜，然后在显微镜下观察晶体外观形态改变。结果如表2所示。
表2 丝状/针状晶体和片状晶体的竞争性实验
综上实施例1~实施例6结果，可以得出，采用乙醇作为单一反应及析晶溶剂，可以得到较为稳定的异丁酸锂-L-脯氨酸盐的丝状/针状新晶型，且该丝状/针状新晶型要比中国发明专利CN114081881A公开的方法制备的异丁酸锂-L-脯氨酸盐晶型在晶体结构或外观形态上更加稳定。这种的丝状/针状新晶型在药品原料或制剂的长期稳定性上发挥着重要作用。除此此外，乙醇作为反应及析晶溶剂，来源广泛且更为廉价、更为绿色环保。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ为6.703±0.2°、7.889±0.2°、12.387±0.2°、14.282±0.2°、14.687±0.2°、16.769±0.2°、17.575±0.2°、18.114±0.2°、18.426±0.2°、19.403±0.2°、20.407±0.2°、21.123±0.2°、21.399±0.2°、21.829±0.2°、23.301±0.2°、23.67±0.2°、24.019±0.2°、25.022±0.2°、29.152±0.2°、30.640±0.2°、36.156±0.2°的特征峰。
2.根据权利要求1所述的异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型，其特征在于，其具有基本如图3所示的XRD谱图或等同于所述XRD图谱对应的晶型和/或具有基本如图6所示的氢谱图或等同于所述氢谱图对应的晶型。
3.根据权利要求1所述的异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型，其特征在于，其具有基本如图4所示的TGA图和/或图5所示的DSC图对应的晶型。
4.一种权利要求1~3任一所述的异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型的制备方法，其特征在于，使用乙醇作为单一反应及析晶溶剂进行制备。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将所述异丁酸锂和L-脯氨酸加入乙醇溶剂，加热回流1~5小时，冷却后析晶离心得到所述异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型。
6.权利要求1~3任一所述的异丁酸锂-L-脯氨酸盐新晶型在制备治疗神经退行性疾病、精神疾病、癌症、脑损伤和/或脊髓损伤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，
所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、脊髓小脑共济失调中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，
所述精神疾病为轻度、中度、重度抑郁症以及双相情感障碍中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，
所述癌症为卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、淋巴瘤、消化系统肿瘤中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，
所述脑损伤包括血性脑损伤、缺血性脑损伤，所述脊髓损伤包括外伤性脊髓损伤。
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