CN116891512A - 一种夫西地酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种夫西地酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种夫西地酸衍生物及其制备方法和应用，通过在夫西地酸的C‑21位的羧基上连接1‑羧基‑2‑(β‑吲哚基)乙胺基(或L‑色氨酸甲酯片段)，利用1‑羧基‑2‑(β‑吲哚基)乙胺基的引入可以促进所述夫西地酸衍生物与受体的作用，从而提高所述夫西地酸衍生物的抗肿瘤活性，且其对正常细胞具有很好的选择性，最终得到具有特定结构、抗肿瘤活性优异的对正常细胞具有很好的选择性的夫西地酸衍生物。本发明在天然产物夫西地酸的基础上进行结构修饰与优化，改善其理化性质，提高其药理活性，增强其成药性。本发明提供的所述夫西地酸衍生物的制备方法具有原料来源丰富，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得等优点。

Description

一种夫西地酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机药物技术领域，尤其涉及一种夫西地酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
在过去的几十年里，癌症一直是危害人类健康的最致命疾病之一，是世界范围内的一个主要公共卫生问题，国际癌症研究机构预测，2040年全球新增癌症病例将达到2840万例，然而迄今为止仍没有非常满意的治疗方法，而抗肿瘤药物仍然是目前抗肿瘤治疗最常用的方法之一，因此，急需开发结构新颖、疗效良好的抗肿瘤药物，这突出了药物研发的紧迫性。
夫西地酸(Fusidic acid)是一种四环三萜类化合物，于1960年首次从真菌Fusidium coccineum中分离得到。夫西地酸具有抗菌、抗寄生虫、抗结核、抗癌、肿瘤多药耐药性逆转、抗炎和抗病毒等生物活性。虽然研究者对夫西地酸进行了广泛的研究，但是目前没有任何关于夫西地酸衍生物作为抗肿瘤药物应用于临床的研究，因此对其进行进一步化学修饰，拓展该领域的研究，开发结构新颖、抗肿瘤效果好的夫西地酸衍生物抗肿瘤药物是必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种夫西地酸衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的夫西地酸衍生物，结构新颖，抗肿瘤效果优异。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种夫西地酸衍生物，具有式Ⅰ所示结构式：
所述夫西地酸衍生物的化学式为C43H60N2O7。
本发明还提供了上述技术方案所述夫西地酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将含夫西地酸的溶液与N,N-二异丙基乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸混合后，进行第一取代反应，得到中间体。
(2)将所述步骤(1)得到的中间体与DMF、无机碱和L-色氨酸甲酯混合后，进行第二取代反应，得到夫西地酸衍生物。
优选地，所述步骤(1)中含夫西地酸的溶液中夫西地酸、N,N-二异丙基乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸的物质的量之比为(1.5～2.5)：(4.2～5.5)：(2.5～3.4)。
优选地，所述步骤(1)中第一取代反应的温度为23～28℃，所述第一取代反应的时间为10～14h。
优选地，所述步骤(1)中第一取代反应完成后，还包括：将所述第一取代反应的产物用冷水淬灭后，依次进行第一萃取和第一蒸干溶剂得到中间体。
优选地，所述步骤(1)中含夫西地酸的溶液中夫西地酸与所述步骤(2)中无机碱和L-色氨酸甲酯的物质的量之比为(1.5～2.5)：(5.2～6.2)：(3.4～4.2)。
优选地，所述步骤(2)中第二取代反应的温度为23～28℃，所述第二取代反应的时间为6～10h。
优选地，所述步骤(2)中第二取代反应完成后，还包括：将所述第二取代反应的产物用冷水淬灭后，依次进行第二萃取、第二蒸干溶剂和柱层析得到夫西地酸衍生物。
本发明还提供了上述技术方案所述夫西地酸衍生物在制备抗肿瘤类药物中的应用。
本发明提供了一种夫西地酸衍生物，简称为g4，其化学式为C43H60N2O7具有如下式Ⅰ所示结构式：
本发明通过在夫西地酸的C-21位的羧基上连接1-羧基-2-(β-吲哚基)乙胺基(或L-色氨酸甲酯片段)，利用1-羧基-2-(β-吲哚基)乙胺基(或L-色氨酸甲酯片段)的引入可以促进所述夫西地酸衍生物与受体的作用，从而提高所述夫西地酸衍生物的抗肿瘤活性，且其对HCT116细胞系的抑制活性强于夫西地酸，对正常细胞具有很好的选择性，最终得到具有特定结构、抗肿瘤活性优异的对正常细胞具有很好的选择性的夫西地酸衍生物。本发明在天然产物夫西地酸的基础上进行结构修饰与优化，改善其理化性质，提高其药理活性，增强其成药性。本发明提供的所述夫西地酸衍生物的制备方法具有原料来源丰富，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得等优点。实施例的结果显示，本发明提供的夫西地酸衍生物对HCT116细胞系表现出很好的抑制活性(IC50＝7.11μM)，强于夫西地酸(IC50>30μM)；其在L02细胞中IC50值比HCT116细胞中的IC50值高至少4.22倍，具有较好的选择性，可用于抗肿瘤药物制备领域。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的夫西地酸衍生物的结构式；
图2为本发明实施例1制备的夫西地酸衍生物g4对人结肠癌细胞(HCT116)的细胞抑制率影响图。
具体实施方式
本发明提供了一种夫西地酸衍生物，具有式Ⅰ所示结构式：
所述夫西地酸衍生物的化学式为C43H60N2O7。
在本发明中，所述夫西地酸衍生物的英文名称为：methyl((Z)-2-((3R,4S,5S,8S,9S,10S,11R,13R,14S,16S)-16-acetoxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethylhexadecahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene)-6-methylhept-5-enoyl)-L-tryptophanate，简称为g4；所述夫西地酸衍生物的分子量为：716.4401。
本发明提供的夫西地酸衍生物，结构新颖，抗肿瘤效果优异。
本发明还提供了上述技术方案所述夫西地酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将含夫西地酸的溶液与N,N-二异丙基乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸混合后，进行第一取代反应，得到中间体。
(2)将所述步骤(1)得到的中间体与DMF、无机碱和L-色氨酸甲酯混合后，进行取代反应，得到夫西地酸衍生物。
在本发明中，若无特殊说明，所采用的原料均为本领域常规市售产品。
本发明将含夫西地酸的溶液与N,N-二异丙基乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)混合后，进行第一取代反应，得到中间体。
在本发明中，所述含夫西地酸的溶液中夫西地酸、N,N-二异丙基乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸的物质的量之比优选为(1.5～2.5)：(4.2～5.5)：(2.5～3.4)，更优选为(1.7～2.1)：(4.6～5.0)：(2.7～3.1)。本发明控制夫西地酸、N,N-二异丙基乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸用量在上述范围，促进三者充分反应，得到收率高的中间体。
在本发明中，所述第一取代反应优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述第一取代反应的温度优选为23～28℃，更优选为25℃。在本发明中，所述第一取代反应的时间为10～14h，更优选为11～13h。本发明控制第一取代反应的温度和时间在上述范围，以夫西地酸的羧基在O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸的作用下，发生取代反应，得到活性中间体。
第一取代反应完成后，本发明优选将所述第一取代反应的产物用冷水淬灭后，依次进行第一萃取和第一蒸干溶剂得到中间体。
在本发明中，所述第一萃取所用试剂优选为二氯甲烷。本发明对所述第一蒸干溶剂的方式没有特殊的限制采用本领域熟知的技术方案除去所述第一萃取得到有机相中溶剂即可。
得到中间体后，本发明将所述中间体与DMF、无机碱和L-色氨酸甲酯混合后，进行第二取代反应，得到夫西地酸衍生物。
在本发明中，所述无机碱优选为碳酸钠、碳酸钾中至少一种。
在本发明中，所述含夫西地酸的溶液中夫西地酸与所述步骤(2)中无机碱和L-色氨酸甲酯的物质的量之比优选为(1.5～2.5)：(5.2～6.2)：(3.4～4.2)，更优选为(1.7～2.1)：(5.5～5.9)：(3.6～4.0)。
在本发明中，所述第二取代反应优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述第二取代反应的温度优选为23～28℃，更优选为25℃。在本发明中，所述第二取代反应的时间为6～10h，更优选为8h。本发明控制第二取代反应的温度和时间在上述范围，活性中间体的苯并三唑片段部分在碱性条件下，与L-色氨酸甲酯发生取代反应，得到目标化合物g4。
第二取代反应完成后，本发明优选将所述第二取代反应的产物用冷水淬灭后，依次进行第二萃取、第二蒸干溶剂和柱层析得到夫西地酸衍生物。
在本发明中，所述第二萃取所用试剂优选为二氯甲烷；所述第二萃取的次数优选为3次。本发明对所述第二蒸干溶剂的方式没有特殊的限制采用本领域熟知的技术方案除去所述第二萃取得到有机相中溶剂即可。在本发明中，所述柱层析的方式优选为梯度洗脱；所述柱层析所用试剂优选为由体积比为的(3～6)：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶液。
本发明提供的夫西地酸衍生物的制备方法操作简单，反应条件温和，具有原料来源丰富，所用试剂便宜易得，适宜规模化生产。
本发明还提供了上述技术方案所述夫西地酸衍生物在制备抗肿瘤类药物中的应用。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
夫西地酸衍生物的制备方法，步骤如下：
(1)将N,N-二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol)和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(93mg，0.29mmol)加入含夫西地酸(100mg，0.19mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，混合得到反应混合物，将反应混合物在25℃搅拌进行第一取代反应12h，用冷水淬灭反应后，将第一取代反应的产物用二氯甲烷进行第一萃取3次，收集合并有机相，蒸发溶剂至干，得到中间体；
(2)将所述步骤(1)得到中间体溶解到DMF溶液中，然后依次加入Na2CO3(60.4mg，0.57mmol)和L-色氨酸甲酯(0.38mmol)，在25℃搅拌进行第二取代8h，用冷水淬灭反应，将所述第二取代反应的产物用二氯甲烷进行第二萃取3次，收集合并有机相，进行第二蒸干溶剂，再利用硅胶柱层进行柱层析纯化，得到59.9mg、产率为44％的夫西地酸衍生物，简称为g4；
所述柱层析的方式为梯度洗脱；所述柱层析所用试剂为由体积比为的(3～6)：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶液。
图1为本发明实施例1制备的夫西地酸衍生物的结构式。
采用核磁共振仪器检测实施例1制备的夫西地酸衍生物g4的核磁共振氢谱数据，以及高分辨质谱检测分子量数据如下：
White powder；m.p.86-88℃；Yield:44％.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.20(s,1H,indole-NH),7.62(d,J＝9Hz,1H,-CO-NH-),7.39(d,J＝9Hz,1H,Ar-H),7.24-7.11(m,3H,Ar-H),5.94(d,J＝6Hz,1H,Ar-H),5.68(d,J＝9Hz,1H,C16-H),5.01(t,J＝6Hz,1H,C24-H),4.85(t,J＝6Hz,1H,-CH-COO-),4.33(s,1H,C11-H),3.77(s,1H,C3-H),3.65(s,3H,-COO-CH3),3.40(dd,J1＝15Hz,J2＝6Hz,1H,indole-CH2-),3.20(dd,J1＝15Hz,J2＝6Hz,1H,indole-CH2-),2.94(d,J＝12Hz,1H,C13-H),2.48-2.38(m,1H),2.30-2.23(m,2H),2.18-2.07(m,4H),1.95(s,3H),1.88-1.72(m,4H),1.62-1.52(m,12H),1.38(s,3H),1.32(d,J＝15Hz,1H),1.19-1.09(m,2H),0.98-0.85(s,9H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:172.56,171.25,170.91,142.17,136.25,135.09,132.34,127.50,123.34,123.20,122.23,119.61,118.56,111.34,109.71,74.05,71.42,68.28,52.55,52.26,49.23,48.61,43.21,39.48,39.22,37.01,36.24,36.10,35.64,32.34,30.22,29.96,29.61,27.85,27.43,25.65,24.06,22.80,20.98,20.80,17.88,17.71,15.98.ESI-HRMS calcd for C43H61N2O7 +([M+H]+):717.44733；found:717.44452.
探究一、实施例1制备的g4对人结肠癌细胞(HCT116)抑制率的影响
为了检测实施例1制备的g4对人结肠癌细胞(HCT116)抑制率的影响做了MTT实验，以DMSO作为空白对照，以5-氟尿嘧啶(5-FU)和夫西地酸作为阳性对照，3.725μM、7.5μM、15μM、30μM的g4处理HCT116细胞48h；然后加入MTT，继续培养4h；将培养基移除，每孔加入150μL的DMSO，避光下震荡10min，用酶标仪测定492nm下的OD值；最后以对照组作为参比计算抑制率和半数抑制浓度(IC50)，且抑制率(％)＝(1-δ样品/δ空白)×100％，IC50值通过绘制浓度与抑制率曲线计算得到，具体结果见表1。
实施例1制备的夫西地酸衍生物g4对人结肠癌细胞(HCT116)的细胞抑制率影响图如图2所示。
从实验结果(表1和图2)可知，给予实施例1制备的夫西地酸衍生物g4后HCT116细胞抑制率显著增高，并且随着夫西地酸衍生物g4给予浓度分别为3.725μM、7.5μM、15μM和30μM的递增，相应HCT116细胞抑制率分别为25.80％，54.51％，76.55％，94.91％，也依次增高，。重要的是，g4对HCT116细胞系的抑制活性(IC50＝7.11μM)强于夫西地酸(IC50>30μM)。
探究二、g4对细胞毒性的影响
为了检测g4对人正常细胞细胞毒性的影响做了MTT实验，以DMSO作为空白对照，以5-氟尿嘧啶(5-FU)作为阳性对照，3.725μM、7.5μM、15μM、30μM的g4处理人正常肝细胞(L02)48h；然后加入MTT，继续培养4h；将培养基移除，每孔加入150μL的DMSO，避光下震荡10min，用酶标仪测定492nm下的OD值；最后以对照组作为参比计算抑制率、半数抑制浓度(IC50)和选择性系数(SI)，且抑制率(％)＝(1-δ样品/δ空白)×100％，IC50值通过绘制浓度与抑制率曲线计算得到，SI＝L02 IC50/HCT116IC50。具体结果见表1。
表1实施例1制备的g4、夫西地酸和5-FU的药理活性数据
由表1可知，实施例1制备的g4对HCT116细胞的选择性比对正常L02细胞的选择性高至少4.22倍，超过5-FU的0.77倍，说明，化合物g4不仅对HCT116细胞表现出较强的抗增殖活性，还具有较好的选择性。
综上可知，本发明提供了一种结构新颖的夫西地酸衍生物，通过首次在夫西地酸的C-21位羧基上连接1-羧基-2-(β-吲哚基)乙胺基(或L-色氨酸甲酯片段)，使得所述夫西地酸衍生物对HCT116细胞系表现出很好的抑制活性(IC50＝7.11μM)，强于夫西地酸(IC50>30μM)；并且所述夫西地酸衍生物在L02细胞中IC50值比HCT116细胞中的IC50值至少高4.22倍，具有较好的选择性。本发明首次发现L-色氨酸甲酯的引入可以提高夫西地酸的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物制备领域。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种夫西地酸衍生物，具有式Ⅰ所示结构式：
所述夫西地酸衍生物的化学式为C43H60N2O7。
2.根据权利要求1所述夫西地酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将含夫西地酸的溶液与N,N-二异丙基乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸混合后，进行第一取代反应，得到中间体。
(2)将所述步骤(1)得到的中间体与DMF、无机碱和L-色氨酸甲酯混合后，进行第二取代反应，得到夫西地酸衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中含夫西地酸的溶液中夫西地酸、N,N-二异丙基乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸的物质的量之比为(1.5～2.5)：(4.2～5.5)：(2.5～3.4)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中第一取代反应的温度为23～28℃，所述第一取代反应的时间为10～14h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中第一取代反应完成后，还包括：将所述第一取代反应的产物用冷水淬灭后，依次进行第一萃取和第一蒸干溶剂得到中间体。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中含夫西地酸的溶液中夫西地酸与所述步骤(2)中无机碱和L-色氨酸甲酯的物质的量之比为(1.5～2.5)：(5.2～6.2)：(3.4～4.2)。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中第二取代反应的温度为23～28℃，所述第二取代反应的时间为6～10h。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中第二取代反应完成后，还包括：将所述第二取代反应的产物用冷水淬灭后，依次进行第二萃取、第二蒸干溶剂和柱层析得到夫西地酸衍生物。
9.权利要求1所述夫西地酸衍生物在制备抗肿瘤类药物中的应用。
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