CN116891443A - 一种异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法、应用 - Google Patents

一种异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种异吲哚‑1‑酮衍生物及其制备方法、应用，属于杂环化合物技术领域。具体地，本发明涉及一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物能够良好地抑制脲酶的活性，能够用于幽门螺旋杆菌的治疗，代替现有的抗生素治疗方案，且对脲酶的半数抑制浓度远低于现有的脲酶抑制剂，能够大幅降低病人的用药剂量，从而降低用药时发生不良反应的风险以及不良反应的严重程度，非常适合代替现有的幽门螺旋杆菌治疗方案。

Description

一种异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及一种异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法、应用。
背景技术
幽门螺旋杆菌（Hp）是一种顽固性的革兰氏阴性菌，感染后易引起慢性胃炎、消化性溃疡甚至胃癌，有90%的胃癌病人的病因都可归因于幽门螺旋杆菌感染。且一旦感染幽门螺旋杆菌，如果不进行治疗，感染会持续终生，原因是Hp外膜上的黏附素使得Hp有着在酸性环境下易定植于胃上皮细胞的特性，难以根除。
尽管在全球范围内引起消化性溃疡的原因有很多，但幽门螺旋杆菌感染仍然是最普遍的原因。除了引起消化道疾病外，Hp感染还可能与其它疾病有关联。食用亚硝酸盐超标的腌制品引起的胃癌患病率增加，也是由于感染幽门螺旋杆菌导致的。有报道称Hp被根除后，一些循环系统疾病、代谢疾病、神经退行性疾病的症状显著减少，这是基于一些有限的数据得出的推断，仍具有不确定性。Hp感染还影响抗炎药物使用，在Hp感染的情况下使用乙酰水杨酸等非甾体类抗炎药，会增加消化性溃疡（PUD）的风险。
目前对于幽门螺旋杆菌的治疗方案主要是四联疗法和优化三联疗法。四联疗法即两种抗生素，一种铋剂，一种质子泵抑制剂。抗生素一般为阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑/替硝唑，铋剂常用胶体果胶铋或枸橼酸铋钾，作用是缓解胃酸烧胃保护胃黏膜，质子泵抑制剂一般是拉唑类药物，如奥美拉唑、雷贝拉唑等，可以抑制胃酸的产生，保护胃黏膜，降低胃内酸性使抗生素更好地发挥作用。优化三联疗法为质子泵抑制剂+左氧氟沙星+阿莫西林/卡拉霉素/甲硝唑，有最低的不良反应和较高的幽门螺旋杆菌清除率。
综上所述，幽门螺旋杆菌的清除还是依赖于各类抗生素，面临着幽门螺旋杆菌对各类抗生素的耐药性，尤其是对阿莫西林和克拉霉素的耐药性急剧增加的问题。
幽门螺旋杆菌脲酶的主要功能是水解尿素，催化尿素水解成氨和氨基甲酸酯，而氨基甲酸酯化合物会自发分解成第二个氨和碳酸氢盐分子，可以在人体或动物体内产生高浓度的氨，使得胃部环境的pH增大，更适宜幽门螺旋杆菌的生存。而脲酶抑制剂可以通过干扰脲酶的活性，抑制了幽门螺旋杆菌内氨的产生，导致其不能有效地中和胃酸，从而减弱了幽门螺旋杆菌在胃内的存活能力。因此，脲酶抑制剂被认为是治疗幽门螺旋杆菌感染最有前途的化合物。
目前唯一用于临床的脲酶抑制剂乙酰氧肟酸（AHA）在1983年被美国FDA批准用于尿路结石和泌尿系统感染，但AHA有严重的副作用，包括致畸、日服高剂量所表现的低活性、头痛、恶心、皮肤瘙痒等。尽管还有很多竞争性或非竞争性脲酶抑制剂，如磷酰胺类、酚醌类、杂环类、尿素衍生物类等脲酶抑制剂，但基本上都处于实验阶段，且有着分子过大或过小、构型不适、活性较差等缺点。人们迫切需要一种治疗效果好、不良反应少的脲酶抑制剂代替抗生素治疗。
因此，需要提供一种针对上述现有技术不足的改进技术方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异吲哚-1-酮衍生物，用于代替现有的幽门螺旋杆菌治疗方案，并解决乙酰氧肟酸等脲酶抑制剂副作用严重的问题。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐，所述异吲哚-1-酮衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)，
其中，R1、R2各自独立地选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、羧基、酰胺基、羧酸酯基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基烷基醚、有一个或多个取代基的芳基或有一个或多个取代基的杂芳基，R3选自羰基、磺酰基、脲基和硫脲基；
A、B、C、D、E、F、G、J、K各自独立地选自H或N。
优选的，R3为羰基。
一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐，所述异吲哚-1-酮衍生物的结构式如式(Ⅱ)所示：
(Ⅱ)，
其中，R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、一氯甲基和硝基；E、F、G、J、K的定义如上所述。
优选的，式(Ⅱ)所示的异吲哚-1-酮衍生物为以下化合物的一种，或其药学上可接受的盐：
。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示的异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，该方法通过如下反应式实现：
其中，R1、R2、R3、A、B、C、D、E、F、G、J、K的定义如上所述；
该方法包括如下步骤：
步骤一、式(Ⅲ)所示的化合物在盐酸存在下与亚硝酸钠反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物；
步骤二、室温下在反应瓶中加入氢氧化钾与水合肼，水充当溶剂，加热升温，随后加入硒粉，搅拌反应后得到含有二硒化二钾的反应液；
步骤三、式(Ⅳ)所示的化合物与二硒化二钾反应，反应结束用酸调整反应液pH至酸性，抽滤，得到的固体用碳酸氢钠溶液溶解，继续抽滤并收集滤液，再用酸调整滤液pH至酸性，再次抽滤得到固体并烘干，为式(Ⅴ)所示的化合物；
步骤四、在室温下，使式(Ⅴ)所示的化合物与过量SOCl2反应，反应结束后将多余的SOCl2除去，得到式(Ⅵ)所示的化合物；
步骤五、将式(Ⅵ)所示的化合物用二氯甲烷溶解，使其与过量氨水反应，反应结束后抽滤并收集固体，得到式(Ⅶ)所示的化合物；
步骤六、THF作为溶剂，使式(Ⅶ)所示的化合物与式(Ⅷ)所示的化合物反应，柱层析即得式(Ⅰ)所示的化合物。
本发明还提供了式(Ⅱ)所示的异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，通过如下反应式实现：
其中，R2、E、F、G、J、K的定义如上所述；
该方法包括如下步骤：
步骤一、将邻氨基苯甲酸溶于盐酸中，在低于0℃下缓慢滴加亚硝酸钠溶液并不断搅拌，得到含有2-羧基重氮苯氯化物的反应液；
步骤二、室温下在反应瓶中加入氢氧化钾与水合肼，水充当溶剂，加热升温，随后加入硒粉，搅拌反应后得到含有二硒化二钾的反应液；
步骤三、冷却步骤二得到的反应液，然后向其中缓慢加入步骤一得到的反应液，并不断搅拌，60℃下至少反应2h，反应结束后，调整反应液至酸性，使产物沉淀，抽滤得到的固体为2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的粗产品，然后将该粗产品用碳酸氢钠溶液溶解，抽滤除去不溶固体，再调整滤液至酸性，使产物沉淀，抽滤，得到固体并烘干；
步骤四、在室温下，将步骤三得到的固体溶于过量SOCl2中，回流反应，反应结束后将多余的SOCl2除去，得到黑色油状液体；
步骤五、将步骤四产物用二氯甲烷溶解，缓慢滴入氨水中，并不断搅拌，室温下至少反应2h，反应结束后，抽滤得淡黄色固体，烘干；
步骤六、THF作为溶剂，使步骤五产物与式(Ⅸ)所示化合物反应，柱层析得到式(Ⅱ)所示的化合物。
优选的，所述异吲哚-1-酮衍生物为苯并[d][1,2]硒唑-3-基2-氟苯甲酸酯。
优选的，所述异吲哚-1-酮衍生物为苯并[d][1,2]硒唑-3-基3-氟苯甲酸酯。
优选的，所述异吲哚-1-酮衍生物为苯并[d][1,2]硒唑-3-基4-氟苯甲酸酯。
本发明还提出了任一上述异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗幽门螺旋杆菌的药物中的用途。
有益效果：
本发明提供的化合物，通过抑制脲酶的活性来降低幽门螺旋杆菌在胃内的存活能力，相对于目前的抗生素治疗方案，不存在抗药性的问题，该化合物对脲酶的半数抑制浓度最低可达到0.16μM，接近现有药物AHA的1/20，在用于幽门螺旋杆菌的治疗时能够大幅降低病人的用药剂量，从而大幅减少不良反应的发生率以及严重程度，解决了用药剂量大带来的严重不良反应问题，降低了药物代谢时对身体器官产生的负担。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面将结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明针对目前幽门螺旋杆菌治疗药物存在的耐药性、副作用大等问题，提供一种异吲哚-1-酮衍生物，该化合物的结构如下式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)，
其中，R1、R2各自独立地选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、羧基、酰胺基、羧酸酯基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基烷基醚、有一个或多个取代基的芳基或有一个或多个取代基的杂芳基，R3选自羰基、磺酰基、脲基和硫脲基；
A、B、C、D、E、F、G、J、K各自独立地选自H或N。
本发明优选实施例中，上述异吲哚-1-酮衍生物的结构如下式(Ⅱ)所示：
(Ⅱ)，
其中，R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、一氯甲基和硝基；E、F、G、J、K的定义如上。
具体地，本发明涉及下列化合物或其药学上可接受的盐：
。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，具体地，该方法通过如下反应式实现：
其中，R1、R2、R3、A、B、C、D、E、F、G、J、K的定义如上述；
该方法包括如下步骤：
步骤一、式(Ⅲ)所示的化合物在盐酸存在下与亚硝酸钠反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物；
步骤二、室温下在反应瓶中加入氢氧化钾与水合肼，水充当溶剂，加热升温，随后加入硒粉，搅拌反应后得到含有二硒化二钾的反应液；
步骤三、式(Ⅳ)所示的化合物与二硒化二钾反应，反应结束用酸调整反应液pH至酸性，抽滤，得到的固体用碳酸氢钠溶液溶解，继续抽滤并收集滤液，再用酸调整滤液pH至酸性，再次抽滤得到固体并烘干，为式(Ⅴ)所示的化合物；
步骤四、在室温下，使式(Ⅴ)所示的化合物与过量SOCl2反应，反应结束后将多余的SOCl2除去，得到式(Ⅵ)所示的化合物；
步骤五、将式(Ⅵ)所示的化合物用二氯甲烷溶解，使其与过量氨水反应，反应结束后抽滤并收集固体，得到式(Ⅶ)所示的化合物；
步骤六、THF作为溶剂，使式(Ⅶ)所示的化合物与式(Ⅷ)所示的化合物反应，柱层析即得式(Ⅰ)所示的化合物。
本发明还提供了式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，具体地，该方法通过如下反应式实现：
其中，R2、E、F、G、J、K的定义如上述；
该方法包括如下步骤：
步骤一、将邻氨基苯甲酸溶于盐酸中，在低于0℃下缓慢滴加亚硝酸钠溶液并不断搅拌，得到含有2-羧基重氮苯氯化物的反应液；
步骤二、室温下在反应瓶中加入氢氧化钾与水合肼，水充当溶剂，加热升温，随后加入硒粉，搅拌反应后得到含有二硒化二钾的反应液；
步骤三、冷却步骤二得到的反应液，然后向其中缓慢加入步骤一得到的反应液，并不断搅拌，60℃下至少反应2h，反应结束后，调整反应液至酸性，使产物沉淀，抽滤得到的固体为2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的粗产品，然后将该粗产品用碳酸氢钠溶液溶解，抽滤除去不溶固体，再调整滤液至酸性，使产物沉淀，抽滤，得到固体并烘干；
步骤四、在室温下，将步骤三得到的固体溶于过量SOCl2中，回流反应，反应结束后将多余的SOCl2除去，得到黑色油状液体；
步骤五、将步骤四产物用二氯甲烷溶解，缓慢滴入氨水中，并不断搅拌，室温下至少反应2h，反应结束后，抽滤得淡黄色固体，烘干；
步骤六、THF作为溶剂，使步骤五产物与式(Ⅸ)所示化合物反应，柱层析得到式(Ⅱ)所示的化合物。
本发明还提供上述任一化合物或其药学上可接受的盐的应用，可用于制备用于治疗幽门螺旋杆菌的药物。
在任一上述化合物或其药学上可接受的盐的应用中，可将其制备成片剂、胶囊制剂、颗粒剂、粉剂或口服液等剂型，以口服方式使用。
下面通过具体实施例对本发明一种异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法、应用进行详细说明。
实施例1
苯并[d][1,2]硒唑-3-基2-氟苯甲酸酯的制备：
制备路线：
步骤一、2-羧基重氮苯氯化物的合成：
将邻氨基苯甲酸（1eq）溶于盐酸溶液（1.2eq）中，在-3℃下缓慢滴加亚硝酸钠（1.2eq）溶液并不断搅拌，-3℃反应1h。
步骤二、二硒化二钾的合成：
在室温下，在反应瓶中加入氢氧化钾（2eq）与水合肼（1.5eq），水充当溶剂，加热升温至70℃，随后加入硒粉（1eq），搅拌反应1h。
步骤三、2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的合成：
将步骤二反应液冷却，步骤一反应液缓慢加入步骤二反应液中，并不断搅拌，60℃下反应2h，反应结束后，向反应液中滴加HCl溶液至pH=1，使产物沉淀，抽滤得到的固体为2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸粗产品，然后将粗产品用碳酸氢钠溶液溶解，抽滤除去不溶固体，向滤液中滴加HCl溶液至pH=1，产物沉淀，抽滤得到的固体为较纯的2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸，烘干，产率为91.5%。
步骤四、2-（氯甲酰基）苯基次氯硒酸酯的合成：
在室温下，将干燥的2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸（1eq）溶于SOCl2（20eq）中，80℃回流反应5h，反应结束后，将多余的SOCl2除去，得到黑色油状液体。
步骤五、苯并[d][1,2]硒唑-3(2H)-酮的合成：
将上一步得到的产物用少量二氯甲烷溶解，缓慢滴入氨水中，并不断搅拌，室温反应2h；反应结束后，抽滤得淡黄色固体，为苯并[d][1,2]硒唑-3(2H)-酮，烘干，产率91.6%。
步骤六、苯并[d][1,2]硒唑-3-基2-氟苯甲酸酯的合成：
在室温下，将苯并[d][1,2]硒唑-3(2H)-酮（2eq）与2-氟苯甲酰氯（1eq）置于反应瓶中，THF充当溶剂，搅拌反应30min，柱层析分离得到目标产物，呈白色固体，产率55.6%，纯度96.5%，MSm/z(ESI):320.97[M+1]。
使用NMR对最终产物的结构进行表征，如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.96(d，J=7.8Hz，1H)，7.70(t，J=7.5Hz，1H)，7.62(d，J=7.9Hz，1H)，7.53(q，J=9.9，7.4Hz，2H)，7.41(t，J=7.5Hz，1H)，7.28(d，J=7.8Hz，1H)，7.17(t，J=9.1Hz，1H)。
实施例2
苯并[d][1,2]硒唑-3-基3-氟苯甲酸酯的制备：
制备路线：
/>
步骤一、同实施例一中步骤一，完成2-羧基重氮苯氯化物的合成。
步骤二、同实施例一中步骤二，完成二硒化二钾的合成。
步骤三、同实施例一中步骤三，完成2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的合成。
步骤四、同实施例一中步骤四，完成2-（氯甲酰基）苯基次氯硒酸酯的合成。
步骤五、同实施例一中步骤五，完成苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮的合成。
步骤六、苯并[d][1,2]硒唑-3-基3-氟苯甲酸酯的合成：
在室温下，将苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮（2eq）与3-氟苯甲酰氯（1eq）置于反应瓶中，THF充当溶剂，搅拌反应30min，柱层析分离得到目标产物，呈白色固体，产率50.7%，纯度96.7%，MSm/z(ESI):320.97[M+1]。
使用NMR对最终产物的结构进行表征，如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J=7.9Hz，1H)，7.83(d，J=7.6Hz，1H)，7.80–7.68(m，2H)，7.61(dd，J=15.4，7.6Hz，2H)，7.48(dt，J=14.5，7.7Hz，2H)。
实施例3
苯并[d][1,2]硒唑-3-基4-氟苯甲酸酯的制备：
制备路线：
步骤一、同实施例一中步骤一，完成2-羧基重氮苯氯化物的合成。
步骤二、同实施例一中步骤二，完成二硒化二钾的合成。
步骤三、同实施例一中步骤三，完成2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的合成。
步骤四、同实施例一中步骤四，完成2-（氯甲酰基）苯基次氯硒酸酯的合成。
步骤五、同实施例一中步骤五，完成苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮的合成。
步骤六、苯并[d][1,2]硒唑-3-基3-氟苯甲酸酯的合成：
在室温下，将苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮（2eq）与3-氟苯甲酰氯（1eq）置于反应瓶中，THF充当溶剂，搅拌反应30min，柱层析分离得到目标产物，呈白色固体，产率60.2%，纯度94.2%，MSm/z(ESI):320.97[M+1]。
使用NMR对最终产物的结构进行表征，如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J=8.0Hz，1H)，7.83(d，J=7.7Hz，1H)，7.76(t，J=7.5Hz，1H)，7.68(d，J=8.0Hz，2H)，7.54(d，J=8.0Hz，2H)，7.46(t，J=7.1Hz，1H)。
实施例4
苯并[d][1,2]硒唑-3-基3-甲氧基苯甲酸酯的制备：
制备路线：
步骤一、同实施例一中步骤一，完成2-羧基重氮苯氯化物的合成。
步骤二、同实施例一中步骤二，完成二硒化二钾的合成。
步骤三、同实施例一中步骤三，完成2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的合成。
步骤四、同实施例一中步骤四，完成2-（氯甲酰基）苯基次氯硒酸酯的合成。
步骤五、同实施例一中步骤五，完成苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮的合成。
步骤六、苯并[d][1,2]硒唑-3-基3-甲氧基苯甲酸酯的合成：
在室温下，将苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮（2eq）与3-甲氧基苯甲酰氯（1eq）置于反应瓶中，THF充当溶剂，搅拌反应30min，柱层析分离得到目标产物，呈白色固体，产率60.7%，纯度92.5%，MSm/z(ESI):332.99[M+1]。
使用NMR对最终产物的结构进行表征，如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.97(d，J=8.0Hz，1H)，7.89(d，J=7.6Hz，1H)，7.80(d，J=8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.57(t，J=7.5Hz，1H)，7.45(q，J=6.7，6.3Hz，2H)，7.23(d，J=8.2Hz，1H)，3.89(s，3H).
实施例5
苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,3-二氟苯甲酸酯的制备：
制备路线：
步骤一、同实施例一中步骤一，完成2-羧基重氮苯氯化物的合成。
步骤二、同实施例一中步骤二，完成二硒化二钾的合成。
步骤三、同实施例一中步骤三，完成2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的合成。
步骤四、同实施例一中步骤四，完成2-（氯甲酰基）苯基次氯硒酸酯的合成。
步骤五、同实施例一中步骤五，完成苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮的合成。
步骤六、苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,3-二氟苯甲酸酯的合成：
在室温下，将苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮（2eq）与2,3-二氟苯甲酰氯（1eq）置于反应瓶中，THF充当溶剂，搅拌反应30min，柱层析分离得到目标产物，呈白色固体，产率57.7%，纯度97.2%，MSm/z(ESI):338.96[M+1]。
使用NMR对最终产物的结构进行表征，如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.96(d，J=7.8Hz，1H)，7.72(t，J=7.6Hz，1H)，7.63(d，J=7.9Hz，1H)，7.42(t，J=7.5Hz，1H)，7.35(q，J=8.3Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.24–7.17(m，1H)。
实施例6
苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,4-二氟苯甲酸酯的制备：
制备路线：
步骤一、同实施例一中步骤一，完成2-羧基重氮苯氯化物的合成。
步骤二、同实施例一中步骤二，完成二硒化二钾的合成。
步骤三、同实施例一中步骤三，完成2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的合成。
步骤四、同实施例一中步骤四，完成2-（氯甲酰基）苯基次氯硒酸酯的合成。
步骤五、同实施例一中步骤五，完成苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮的合成。
步骤六、苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,4-二氟苯甲酸酯的合成：
在室温下，将苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮（2eq）与2,4-二氟苯甲酰氯（1eq）置于反应瓶中，THF充当溶剂，搅拌反应30min，柱层析分离得到目标产物，呈白色固体，产率54.3%，纯度94.5%，MSm/z(ESI):338.96[M+1]。
使用NMR对最终产物的结构进行表征，如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.96(d，J=7.8Hz，1H)，7.71(t，J=7.5Hz，1H)，7.63(d，J=7.9Hz，1H)，7.54(q，J=7.2Hz，1H)，7.42(t，J=7.5Hz，1H)，7.00(t，J=8.2Hz，1H)，6.91(t，J=9.3Hz，1H)。
实施例7
苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,5-二氟苯甲酸酯的制备：
制备路线：
步骤一、同实施例一中步骤一，完成2-羧基重氮苯氯化物的合成。
步骤二、同实施例一中步骤二，完成二硒化二钾的合成。
步骤三、同实施例一中步骤三，完成2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的合成。
步骤四、同实施例一中步骤四，完成2-（氯甲酰基）苯基次氯硒酸酯的合成。
步骤五、同实施例一中步骤五，完成苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮的合成。
步骤六、苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,5-二氟苯甲酸酯的合成：
在室温下，将苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮（2eq）与2,5-二氟苯甲酰氯（1eq）置于反应瓶中，THF充当溶剂，搅拌反应30min，柱层析分离得到目标产物，呈白色固体，产率53.1%，纯度96.2%，MSm/z(ESI):338.96[M+1]。
使用NMR对最终产物的结构进行表征，如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.96(d，J=7.8Hz，1H)，7.71(t，J=7.5Hz，1H)，7.62(d，J=7.9Hz，1H)，7.42(t，J=7.4Hz，1H)，7.25–7.17(m，2H)，7.17–7.08(m，1H)。
实施例8
苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,6-二氟苯甲酸酯的制备：
制备路线：
步骤一、同实施例一中步骤一，完成2-羧基重氮苯氯化物的合成。
步骤二、同实施例一中步骤二，完成二硒化二钾的合成。
步骤三、同实施例一中步骤三，完成2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的合成。
步骤四、同实施例一中步骤四，完成2-（氯甲酰基）苯基次氯硒酸酯的合成。
步骤五、同实施例一中步骤五，完成苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮的合成。
步骤六、苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,6-二氟苯甲酸酯的合成：
在室温下，将苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮（2eq）与2,6-二氟苯甲酰氯（1eq）置于反应瓶中，THF充当溶剂，搅拌反应30min，柱层析分离得到目标产物，呈白色固体，产率54.3%，纯度96.8%，MSm/z(ESI):338.96[M+1]。
使用NMR对最终产物的结构进行表征，如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.95(d，J=7.8Hz，1H)，7.71(t，J=7.6Hz，1H)，7.63(d，J=7.9Hz，1H)，7.47(p，J=6.4，5.4Hz，1H)，7.41(t，J=7.6Hz，1H)，7.01(t，J=8.4Hz，2H)。
实施例9
苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,3,4-三氟苯甲酸酯的制备：
制备路线：
步骤一、同实施例一中步骤一，完成2-羧基重氮苯氯化物的合成。
步骤二、同实施例一中步骤二，完成二硒化二钾的合成。
步骤三、同实施例一中步骤三，完成2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的合成。
步骤四、同实施例一中步骤四，完成2-（氯甲酰基）苯基次氯硒酸酯的合成。
步骤五、同实施例一中步骤五，完成苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮的合成。
步骤六、苯并[d][1,2]硒唑-3-基2,3,4-三氟苯甲酸酯的合成：
在室温下，将苯并[d][1,2]硒唑-3（2H）-酮（2eq）与2,3,4-三氟苯甲酰氯（1eq）置于反应瓶中，THF充当溶剂，搅拌反应30min，柱层析分离得到目标产物，呈白色固体，产率51.8%，纯度95.8%，MSm/z(ESI):356.95[M+1]。
使用NMR对最终产物的结构进行表征，如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.97(d，J=7.8Hz，1H)，7.72(t，J=7.5Hz，1H)，7.63(d，J=7.9Hz，1H)，7.43(t，J=7.6Hz，1H)，7.29(d，J=6.8Hz，1H)，7.09(q，J=8.7Hz，1H)。
化合物活性评价实验：
为评价实施例1~9制备的化合物对脲酶活性抑制效果，设计了如下实验测试这些化合物对脲酶的半数抑制浓度（IC50），用来评价其对幽门螺旋杆菌的活性抑制效果。
实验方案：
①在96孔板中每个孔中加入25μL脲酶溶液（浓度10U/mL），然后继续在每个孔中按照空白组、对照组和药物组分别加入不同试剂，其中空白组和对照组各加入25μL磷酸盐缓冲溶液，药物组加入25μL不同浓度的受试药物（DMSO-磷酸盐缓冲液配制），37℃下恒温培养75min；
②再向空白组的每个孔中加入50μL的磷酸缓冲液，向对照组及药物组的每个孔中各加入50μL尿素溶液(浓度25mM），37℃下恒温培养30min；
③最后在每个孔中加入50μL溶液A和50μL溶液B，然后在37℃下恒温培养40min进行显色，并在620nm波长下测定其吸光度，根据吸光度进行抑制率计算。
该方案中所用到的各类溶液配制过程如下：
脲酶溶液（浓度10U/mL）：称取1mg脲酶溶解在25ml的磷酸盐缓冲液中，得到脲酶溶液；
磷酸盐缓冲溶液（PH=7.4）：称取磷酸二氢钾（H2PO4)1.36g，氢氧化钠0.316g，溶解于200ml水中，得到磷酸盐缓冲溶液；
DMSO-磷酸盐缓冲溶液：5mL的DMSO与200mL的磷酸盐缓冲溶液混合均匀，得到DMSO-磷酸盐缓冲溶液；
尿素溶液（25mM）：60mg的尿素溶解在40ml的磷酸盐缓冲液中，得到尿素溶液；
溶液A（127mM苯酚+0.168mM硝普钠）：称取0.47g苯酚、2mg硝普钠溶解在40ml的磷酸盐缓冲液中，得到溶液A；
溶液B（125mM的NaOH+11.3mM的NaOCl）：称取0.22g的NaOH固体、164mg的NaOCl溶液，溶解在40ml的磷酸盐缓冲液中，得到溶液B。
受试药物浓度梯度：8/2/0.5/0.125/0.03125μM。
不同化合物的IC50值如下表1所示：
表1 空白组、对照组以及实施例1~9制备的化合物的IC50值
如表1所示，本发明实施例提供的化合物对脲酶的半数抑制浓度最低可达到0.16μM，接近现有药物AHA的1/20，在用于幽门螺旋杆菌的治疗时能够大幅降低病人的用药剂量，从而大幅减少不良反应的发生率以及严重程度，并降低治疗时的用药成本，相对于现有药物具备显著的优势。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异吲哚-1-酮衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)，
其中，R1、R2各自独立地选自H、烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、羧基、酰胺基、羧酸酯基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基烷基醚、有一个或多个取代基的芳基或有一个或多个取代基的杂芳基，R3选自羰基、磺酰基、脲基和硫脲基；
A、B、C、D、E、F、G、J、K各自独立地选自H或N。
2.如权利要求1所述的一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为羰基。
3.如权利要求1所述的一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异吲哚-1-酮衍生物的结构式如式(Ⅱ)所示：
(Ⅱ)，
其中，R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、一氯甲基和硝基；E、F、G、J、K的定义如权利要求1所述。
4.如权利要求3所述的一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(Ⅱ)所示的异吲哚-1-酮衍生物为以下化合物的一种，或其药学上可接受的盐：
，
，
，
，
。
5.如权利要求4所述的一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异吲哚-1-酮衍生物为苯并[d][1,2]硒唑-3-基2-氟苯甲酸酯。
6.如权利要求4所述的一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异吲哚-1-酮衍生物为苯并[d][1,2]硒唑-3-基3-氟苯甲酸酯。
7.如权利要求4所述的一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异吲哚-1-酮衍生物为苯并[d][1,2]硒唑-3-基4-氟苯甲酸酯。
8.如权利要求1或2所述的一种异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，该方法通过如下反应式实现：
，
其中，R1、R2、R3、A、B、C、D、E、F、G、J、K的定义如权利要求1所述；
该方法包括如下步骤：
步骤一、式(Ⅲ)所示的化合物在盐酸存在下与亚硝酸钠反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物；
步骤二、室温下在反应瓶中加入氢氧化钾与水合肼，水充当溶剂，加热升温，随后加入硒粉，搅拌反应后得到含有二硒化二钾的反应液；
步骤三、式(Ⅳ)所示的化合物与二硒化二钾反应，反应结束用酸调整反应液pH至酸性，抽滤，得到的固体用碳酸氢钠溶液溶解，继续抽滤并收集滤液，再用酸调整滤液pH至酸性，再次抽滤得到固体并烘干，为式(Ⅴ)所示的化合物；
步骤四、在室温下，使式(Ⅴ)所示的化合物与过量SOCl2反应，反应结束后将多余的SOCl2除去，得到式(Ⅵ)所示的化合物；
步骤五、将式(Ⅵ)所示的化合物用二氯甲烷溶解，使其与过量氨水反应，反应结束后抽滤并收集固体，得到式(Ⅶ)所示的化合物；
步骤六、THF作为溶剂，使式(Ⅶ)所示的化合物与式(Ⅷ)所示的化合物反应，柱层析即得式(Ⅰ)所示的化合物。
9.如权利要求3或4所述的一种异吲哚-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，该方法通过如下反应式实现：
，
其中，R2、E、F、G、J、K的定义如权利要求1所述；
该方法包括如下步骤：
步骤一、将邻氨基苯甲酸溶于盐酸中，在低于0℃下缓慢滴加亚硝酸钠溶液并不断搅拌，得到含有2-羧基重氮苯氯化物的反应液；
步骤二、室温下在反应瓶中加入氢氧化钾与水合肼，水充当溶剂，加热升温，随后加入硒粉，搅拌反应后得到含有二硒化二钾的反应液；
步骤三、冷却步骤二得到的反应液，然后向其中缓慢加入步骤一得到的反应液，并不断搅拌，60℃下至少反应2h，反应结束后，调整反应液至酸性，使产物沉淀，抽滤得到的固体为2-[(2-羧基苯基)二硒基]苯甲酸的粗产品，然后将该粗产品用碳酸氢钠溶液溶解，抽滤除去不溶固体，再调整滤液至酸性，使产物沉淀，抽滤，得到固体并烘干；
步骤四、在室温下，将步骤三得到的固体溶于过量SOCl2中，回流反应，反应结束后将多余的SOCl2除去，得到黑色油状液体；
步骤五、将步骤四产物用二氯甲烷溶解，缓慢滴入氨水中，并不断搅拌，室温下至少反应2h，反应结束后，抽滤得淡黄色固体，烘干；
步骤六、THF作为溶剂，使步骤五产物与式(Ⅸ)所示化合物反应，柱层析得到式(Ⅱ)所示的化合物。
10.如权利要求1-7任一所述的一种异吲哚-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗幽门螺旋杆菌的药物中的用途。
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