CN116874486A - 氨基酸修饰的s,s-七环羧酸化学合成,抗栓活性和应用 - Google Patents

氨基酸修饰的s,s-七环羧酸化学合成,抗栓活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下式的S,S‑七环羧酸‑AA(AA表示:L‑Ala残基、L‑Phe残基、L‑Ile残基、L‑Leu残基、L‑Trp残基、L‑Asp残基、L‑Glu残基、Gly残基、L‑Lys残基、L‑Asn残基、L‑Pro残基、L‑Gln残基、L‑Arg残基、L‑Ser残基、L‑Thr残基、L‑Val残基、L‑Tyr残基)，公开了它的制备方法,公开了它们的抗动脉血栓活性，公开了它下调生物体内P‑选择素水平。因此本发明公开了它在抗动脉血栓药物研发的应用，以及P‑选择素抑制剂中的应用。

Description

氨基酸修饰的S,S-七环羧酸化学合成,抗栓活性和应用
技术领域
本发明涉及下式的N-{2-[(6S,8aS,15S,17aS)-15-(2-{[(1S)-1-羧基乙基]氨基}-2-氧亚基乙基)-8,17-二氧亚基-5,6,8,8a,9,14,15,17,17a,18-十氢吲哚并[3”',2”':4”,5”]吡啶并[1”,2”:4',5']吡嗪并[1',2':1,2]吡啶并[5,4-b]吲哚-6-基]乙酰基}-L-AA，(AA表示:L-Ala残基、L-Phe残基、L-Ile残基、L-Leu残基、L-Trp残基、L-Asp残基、L-Glu残基、Gly残基、L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Arg残基、L-Ser残基、L-Thr残基、L-Val残基、L-Tyr残基)，包括它的合成方法，包括它的抗动脉血栓活性，涉及它抑制体内P-选择素含量的活性。因而本发明涉及它们在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备P-选择素抑制剂中的应用。
本发明属于生物医药领域。
背景技术
随着我国人口老龄化，心血管疾病发病率处于持续上升的趋势，高于肿瘤和其他疾病，其中血栓是心血管疾病中的重要事件，可以起一系列并发症，比如心肌梗死、脑卒中、肺栓塞等等。随着对血栓形成的生物学研究，出现了更多的抗血栓作用的新靶点，如P-选择素，其属于细胞黏附分子选择素家族中的一种，主要储存于血小板α颗粒与血管内皮细胞Weibel-Palade小体，除了介导白细胞募集到活化的血小板和内皮细胞上，P-选择素尚可通过稳定GPⅡb/Ⅲa和纤维蛋白原之间的相互作用，增加血栓素A2(TXA2)的分泌，参与血小板聚集。
吲哚二酮哌嗪类生物碱的多种生物活性包括抑制血小板聚集的活性都已公开。发明人也曾经公开了一系列具有抗动脉血栓活性的吲哚二酮哌嗪类衍生物，发明人假设，两个吲哚二酮哌嗪类药效团融合，S,S-七环羧酸应有强的抗动脉血栓活性，发明人进一步假设，用17种氨基酸修饰这种新型七环醛，应具有更强的抗动脉血栓活性。于是，发明人提出本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物，(AA表示:L-Ala残基、L-Phe残基、L-Ile残基、L-Leu残基、L-Trp残基、L-Asp残基、L-Glu残基、Gly残基、L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Arg残基、L-Ser残基、L-Thr残基、L-Val残基、L-Tyr残基)。
本发明的第二个内容是提供(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物，(AA表示:L-Ala残基、L-Phe残基、L-Ile残基、L-Leu残基、L-Trp残基、L-Asp残基、L-Glu残基、Gly残基、L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Arg残基、L-Ser残基、L-Thr残基、L-Val残基、L-Tyr残基)的合成方法，该方法包括：
(1)以L-色氨酸苄酯和1,1,3,3-四甲氧基丙烷为原料，在三氟醋酸的催化下进行Pictet-Spengler缩合,得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)；
(2)用甲醇溶解1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯，在Pd/C催化下，氢解脱去苄酯得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；
(3)以1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOB t)为缩合剂，1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸在N,N-二甲基甲酰胺(无水DMF)中进行分子间缩合为(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮(3)；
(4)(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，在冰醋酸、水、浓盐酸的条件下，将缩醛转变为醛基得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮(4)；
(5)(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在高锰酸钾为氧化剂的条件下，进行氧化反应得到(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1-羧甲基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(5)。
(6)(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1-羧甲基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)为缩合剂的条件下，与17种天然氨基酸苄酯进行酰胺缩合反应，得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA-OBzl)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物。AA表示：L-Ala残基、L-Phe残基、L-Ile残基、L-Leu残基、L-Trp残基、L-Asp残基、L-Glu残基、Gly残基、L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Arg残基、L-Ser残基、L-Thr残基、L-Val残基、L-Tyr残基(6a-q)。
(7)将6a-q用甲醇溶液溶解，在Pd/C催化下，氢解脱去苄酯得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物(7a-q)。
本发明的第三个内容是评价氢解脱去苄酯得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物在抗动脉血栓的活性。
本发明的第四个内容是评价氢解脱去苄酯得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物在体内P-选择素表达活性。
附图说明
图1.(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物的合成路线。i)CH2Cl2,1,1,3,3-四甲氧基丙烷,三氟乙酸,室温6小时；ii)氢气,Pd/C,室温反应10小时；iii)DCC,HOBt,室温反应10h；iv)水,冰醋酸,浓盐酸,0℃下反应1小时；v)KMnO4,室温反应12小时；vi)DCC,HOBt,室温反应10h；AA-OBzl(6a中的AA为L-Ala残基；6b中的AA为L-Asp残基；6c中的AA为L-Glu残基；6d中的AA为L-Phe残基；6e中的AA为L-Gly残基；6f中的AA为L-Ile残基；6g中的AA为L-Lys残基；6h中的AA为L-Leu残基；6i中的AA为Asn残基；6j中的AA为L-Pro残基；6k中的AA为L-Gln残基；6l中的AA为L-Arg残基；6m中的AA为L-Ser残基；6n中的AA为L-Thr残基；6o中的AA为L-Val残基；6p中的AA为L-Trp残基；6q中的AA为L-Tyr残基)；ⅶ)氢气,Pd/C,室温反应10小时；(7a中的AA为L-Ala残基；7b中的AA为L-Asp残基；7c中的AA为L-Glu残基；7d中的AA为L-Phe残基；7e中的AA为L-Gly残基；7f中的AA为L-Ile残基；7g中的AA为L-Lys残基；7h中的AA为L-Leu残基；7i中的AA为Asn残基；7j中的AA为L-Pro残基；7k中的AA为L-Gln残基；7l中的AA为L-Arg残基；7m中的AA为L-Ser残基；7n中的AA为L-Thr残基；7o中的AA为L-Val残基；7p中的AA为L-Trp残基；7q中的AA为L-Tyr残基)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)
冰浴搅拌下，在5g(17.0mmol)L-Trp-OBzl中加入150mLCH2Cl2，5mL1,1,3,3-四甲氧基丙烷，5mL三氟醋酸。反应14h后点TLC板监测原料点消失，有新点产生(CH2Cl2:CH3OH＝30:1)，终止反应。将反应液分别用饱和NaHCO3萃洗3次，饱和NaCl萃洗3次，合并CH2Cl2层，无水NaSO4干燥2h，减压过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱层析进行纯化(CH2Cl2:CH3OH＝100:1)，得5.87g(87％)标题化合物，为棕红色油状物。ESI-MS(m/e):393[M+H]-
实施例2制备1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)
在3.96g(10.0mmol)1中，加入150mL CH3OH溶解，加入400mg Pd/C，充入氢气后室温搅拌反应，反应18h后点TLC板监测原料点消失，有新点产生(CH2Cl2:CH3OH＝30:1)，终止反应。减压过滤，滤液减压浓缩后得2.726g(8.9mmol)黄色固体，产率89％。ESI-MS(m/e):303[M-H]-
实施例3制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(3)
在886mg(2.91mmol)2中，加入50mL无水DMF溶解，加入1.29g(3.4mmol)HATu，然后用三甲基吡啶将反应液的pH调至8-9，反应24h后点TLC板监测原料点变浅，有新点产生(CH2Cl2:CH3OH＝60:1)，终止反应；反应液减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，先后分别用饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液，5％KH SO4溶液，饱和NaCl溶液，5％NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液萃洗3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥2h后，减压过滤，滤液减压浓缩后得深黄色固体。硅胶柱层析进行异构体的分离：(石油醚:乙酸乙酯,2.5:1)得278mg(0.48mmol)黄色固体，1HNMR NOESY谱鉴定为SR构型；1H NMR(300MHZ，DMS O-d6):δ/ppm＝10.975(s,1H),10.950(s,1H),7.484(d,J＝7.8Hz,1H),7.434(d,J＝7.8Hz,1H),7.370(d,J＝8.0Hz,1H),7.329(d,J＝7.8Hz,1H),7.070(t,J＝7.8Hz,2H),6.981(m,2H),5.837(m,1H),5.206(m,1H),4.517(t,J＝5.5Hz,1H),4.470(dd,J＝1.5Hz,J＝4.2Hz,1H),4.360(dd,J＝1.5Hz,J＝4.2Hz,1H),4.169(dd,J＝1.8Hz,J＝2.4Hz,1H),3.470(dd,J＝1.2Hz,J＝5.7Hz,1H),3.288(m,1H),3.273(s,3H),3.191(s,3H),3.124(s,3H),3.075(s,3H),2.841(dd,J＝4.2Hz,J＝5.7Hz,1H),2.769(dd,J＝4.2Hz,J＝5.7Hz,1H),2.527(dt,J＝1.5Hz,J＝5.4Hz,1H),2.419(dt,J＝1.5Hz,J＝5.4Hz,1H),2.172(m,2H).
实施例4(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮(4)
在200mg(0.35mmol)3中，加入3mL冰醋酸、2mL水、1mL浓盐酸，全程冰浴下反应1h，有黄色固体析出，TLC点板检测原料点消失，终止反应。后处理：在冰浴搅拌的条件下，使用2M NaOH调节反应液pH值至中性，将反应液用乙酸乙酯萃取，反复3次，收集乙酸乙酯层，使用饱和碳酸氢钠水溶液萃洗乙酸乙酯层3次，收集酯层用无水硫酸钠干燥12h，减压过滤，将滤液减压浓缩至干，得到151mg(90.9％)标题化合物，为土黄色固体，ESI-MS(m/e):479[M+H]-。1HNMR(300MHZ，DMSO-d6):δ/ppm＝11.072(s,1H),10.933(s,1H),9.786(s,1H),9.632(s,1H),7.486(t,J＝8.4Hz,2H),7.385(d,J＝8.4Hz,2H),7.110(t,J＝7.2Hz,2H),7.016(t,J＝6.0Hz,2H),6.095(t,J＝6.0Hz,1H),5.484(s,1H),4.546(dd,J＝4.2Hz,11.4Hz,1H),4.406(d,J＝9Hz,1H),3.616(s,1H),3.451(dd,J＝2.1Hz,12.0Hz,1H),3.215(dd,J＝3.0Hz,17.1Hz,2H),3.047(d,J＝5.1Hz,2H),2.887(d,J＝12.6Hz,1H),2.840(d,J＝12.6Hz,1H).
实施例5制备化合物(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1-羧甲基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(5)
称取240mg(0.5mmol)S,S-化合物4于25ml茄瓶中，加入5ml DMF至反应瓶中，置于磁力搅拌器上搅拌溶解后，称取158mg(1mmol)KMnO4加入反应瓶中，室温反应12h，TLC监测显示原料点消失(CH2Cl2:MeOH＝20:1),有新点产生(EA:HAc:H2O＝10:1:1),减压过滤，除去MnO4,吹干溶剂。经C-18硅胶柱层析分离，得到128mg(产率：50％)黄色固体粉末，为标题化合物。mp:315.7-317.1℃；＝-66.0(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):511[M-H]-；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,4H),7.08–7.03(m,2H),6.98–6.90(m,2H),5.97(dd,J＝10.4,3.9Hz,2H),4.45(dd,J＝11.7,3.9Hz,2H),3.24(dt,J＝31.7,15.9Hz,4H),2.82–2.72(m,1H),2.64(dd,J＝15.6,10.5Hz,1H).
实施例6制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-丙氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7a)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入143mg(0.44mmol)Ala-OBzl·TOS,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到129mg(产率80％)S,S-Ala-OBzl棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Ala-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到39mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:230.5-232.9℃；＝-99.70(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):653.23249[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,2H),8.34(d,J＝7.2Hz,2H),7.52–6.82(m,8H),6.16(t,J＝6.7Hz,2H),4.62–4.54(m,2H),4.38–4.23(m,2H),2.81(d,J＝5.4Hz,4H),2.73(s,4H),1.35–1.14(m,6H).
实施例7制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-天冬氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7b)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入134mg(0.44mmol)Asp(OBzl)-OBzl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到150mg(产率69％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Asp(OBzl)-OBzl,加入5mg Pd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到34mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:192.9-194.0℃；＝-90.06(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):741.21645[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,2H),8.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.51–6.88(m,8H),6.20–6.04(m,2H),4.65–4.48(m,4H),3.21(d,J＝11.8Hz,4H),2.74(d,J＝10.1Hz,4H),2.62(d,J＝4.5Hz,4H).
实施例8制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-谷氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7c)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入142mg(0.44mmol)Glu(OBzl)-OBzl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,15:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到202mg(产率90％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Glu(OBzl)-OBzl,加入5mg Pd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到34mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:192.9-194.0℃；＝-99.80(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):769.24669[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,2H),8.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.47–6.92(m,8H),6.16(t,J＝6.7Hz,2H),4.66–4.52(m,2H),4.36(d,J＝4.7Hz,2H),3.28–3.11(m,4H),2.82(t,J＝9.2Hz,4H),2.28(s,4H),2.06–1.71(m,4H).
实施例9制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-苯丙氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7d)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入120mg(0.44mmol)Phe-OBzl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到150mg(产率78％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Phe-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到40mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:216.2-218.9℃；＝-67.59(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):830.71389[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,2H),8.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(t,J＝8.3Hz,4H),7.20(d,J＝5.2Hz,10H),7.02(dt,J＝32.2,7.2Hz,4H),6.15(t,J＝6.8Hz,2H),4.68–4.51(m,4H),3.28–3.00(m,2H),2.95–2.86(m,2H),2.77(t,J＝11.1Hz,8H).
实施例10制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-甘氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7e)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入165mg(0.44mmol)Gly-OBzl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到99mg(产率63％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Gly-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到39mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:233.1-234.5℃；＝-148.04(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):625.20145[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,2H),8.39(s,2H),7.48–6.93(m,8H),6.15(t,J＝6.8Hz,4H),4.59(dd,J＝11.8,3.7Hz,2H),3.83(d,J＝5.4Hz,4H),3.22(dd,J＝19.8,7.8Hz,4H),2.76(dd,J＝28.5,13.8Hz,4H)
实施例11制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-异亮氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7f)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入95mg(0.44mmol)Ile-OBzl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到131mg(产率73％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Ile-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到35mg(产率87.5％)淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:243.5-246.6℃；＝-57.82(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):737.33014[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,2H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.47–6.89(m,8H),6.18–6.04(m,2H),4.54(dd,J＝11.6,3.6Hz,2H),4.40–4.28(m,2H),3.23–3.12(m,4H),2.96–2.80(m,2H),2.75(dd,J＝23.7,9.1Hz,4H),1.80–1.33(m,4H),0.83(d,J＝6.8Hz,12h).
实施例12制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-赖氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7g)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入170mg(0.44mmol)Lys(Z)-OBzl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到200mg(产率82.6％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Lys(Z)-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,5:1:1),反应完全，过滤旋干，得到15mg(产率50％)淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:314.4-316.6℃；＝-106.42(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):767.35470[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,2H),8.70(s,2H),7.18(ddd,J＝32.4,24.3,7.4Hz,8H),6.09(d,J＝10.5Hz,2H),4.59(d,J＝8.9Hz,2H),4.03(s,2H),3.19(d,J＝11.6Hz,4H),3.04(s,2H),2.73–2.62(m,2H),1.70–0.99(m,12h).
实施例13制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-亮氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7h)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入93mg(0.44mmol)Leu-OBzl·TOS,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到123mg(产率68％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Leu-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到40mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:247.9-250.3℃；＝-97.08(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):767.35470[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,2H),8.22(d,J＝7.8Hz,2H),7.45–6.91(m,8H),6.16(t,J＝6.9Hz,2H),4.57(dd,J＝11.6,3.7Hz,2H),4.37(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),3.25(d,J＝3.7Hz,2H),2.88–2.66(m,6H),1.68–1.37(m,6H),0.86(d,J＝4.5Hz,12h).
实施例14制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-天冬酰胺)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7i)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入111mg(0.44mmol)Asn-OBzl·HCl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到121mg(产率67％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Asn-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到27mg(产率67.5％)淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:265.5-266.5℃；＝-75.82(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):739.24684[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,2H),8.30(d,J＝7.3Hz,2H),7.49–7.05(m,8H),6.99(s,4H),6.14(s,2H),4.58(d,J＝7.1Hz,4H),3.28–2.89(m,4H),2.74(d,J＝12.5Hz,4H),2.65(s,4H).
实施例15制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-脯氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7j)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入153mg(0.44mmol)Pro-OBzl·HCl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到125mg(产率72％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Pro-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到40mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:284.1-286.1℃；＝-260.70(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):705.26286[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.65–10.27(m,2H),7.49–6.89(m,4H),6.14(d,J＝4.3Hz,2H),4.73–4.59(m,2H),4.32(t,J＝23.8Hz,2H),3.50(d,J＝28.3Hz,4H),3.21(dd,J＝15.3,7.7Hz,4H),2.97–2.69(m,4H),2.30–1.57(m,8H).
实施例16制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-谷氨酰胺)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7k)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入117mg(0.44mmol)Gln-OBzl·HCl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到133mg(产率73％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Gln-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,5:1:1),反应完全，过滤旋干，得到40mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:283.1-284.8℃；＝-61.30(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):767.28199[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,2H),8.41(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(s,4H),7.07(t,J＝7.5Hz,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,2H),6.83(s,2H),6.15(t,J＝6.9Hz,2H),4.59(dd,J＝11.8,4.0Hz,2H),4.25(dt,J＝11.5,7.3Hz,2H),3.23(dd,J＝9.7,5.6Hz,2H),2.90(dd,J＝13.5,8.2Hz,2H),2.86–2.70(m,4H),2.21–2.06(m,4H),2.00–1.74(m,4H).
实施例17制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-精氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7l)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入133mg(0.44mmol)Arg(NO2)-OBzl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到198mg(产率92％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Arg(NO2)-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌72h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,5:1:1),反应完全，过滤旋干，C18纯化得到20mg(产率54％)淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:275.1-276.7℃；＝-55.21(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):859.34484[M+Cl]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,2H),8.29(s,2H),7.59–6.89(m,8H),6.13(s,2H),4.60(s,2H),4.21(d,J＝6.1Hz,2H),3.19(d,J＝16.1Hz,4H),3.08(s,4H),2.68(d,J＝26.1Hz,4H),2.35(s,2H),1.69(d,J＝34.4Hz,4H),1.49(s,4H).
实施例18制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-丝氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7m)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入99mg(0.44mmol)Ser-OBzl·HCl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到110mg(产率65％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Ser-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌72h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到40mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:258.5-261.0℃；＝58.75(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):685.22190[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,2H),8.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.54–6.90(m,8H),6.16(t,J＝6.5Hz,2H),4.60(d,J＝8.1Hz,2H),4.46(d,J＝4.0Hz,2H),3.80–3.69(m,2H),3.65(d,J＝6.9Hz,4H),3.30–3.07(m,4H),2.85(dd,J＝14.9,7.6Hz,4H).
实施例19制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-苏氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7n)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入105mg(0.44mmol)Thr-OBzl·HCl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到100mg(产率57％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Thr-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到40mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:245.5-246.9℃；＝-60.61(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):713.25162[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,2H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.43–6.91(m,8H),6.17(d,J＝6.9Hz,2H),4.64(d,J＝11.4Hz,2H),4.36(d,J＝8.8Hz,2H),4.19(d,J＝18.7Hz,2H),3.24(d,2H),2.92(d,J＝6.1Hz,4H),2.74(d,J＝13.2Hz,2H),1.04(d,J＝4.7Hz,6H).
实施例20制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-缬氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7o)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入168mg(0.44mmol)Val-OBzl·TOS,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到148mg(产率83％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Val-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到40mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:232.9-233.4℃；＝-77.32(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):709.29426[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,2H),8.03(d,J＝7.6Hz,2H),7.20(m,8H),6.13(s,2H),4.55(d,J＝8.9Hz,2H),4.28(s,2H),3.18(d,J＝9.7Hz,4H),2.85(d,J＝16.0Hz,4H),2.00(s,2H),0.86(s,12h).
实施例21制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-色氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7p)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入294mg(0.44mmol)Trp-OBzl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到176mg(产率84％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Trp-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到40mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:229.2-230.9℃；＝-107.07(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):883.31972[M-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,2H),10.78(d,J＝19.7Hz,2H),8.23(d,J＝7.7Hz,2H),7.55–7.23(m,8H),7.18–6.85(m,8H),6.18(t,J＝6.7Hz,2H),4.66(d,J＝6.3Hz,2H),4.58(dd,J＝11.8,4.0Hz,2H),3.33–3.14(m,4H),3.05(dd,J＝14.6,7.4Hz,2H),2.76(dd,J＝27.5,11.7Hz,6H).
实施例22制备(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-酪氨酸)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮化合物(7q)
精确称取100mg(0.2mmol)S,S-化合物5,88mg(0.44mmol)DCC,58mg(0.44mmol)HOBt于25ml茄瓶中，少量DMF溶解，冰浴活化30min,再加入116mg(0.44mmol)Tyr-OBzl,NMM调节反应液pH值至8，常温搅拌12h,TLC监测反应(DCM:MeOH,20:1)。反应原料完全后，在反应液中加入5倍反应液的超纯水，加入EA萃取，依次使用饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，5％KHSO4溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)，饱和NaHCO3溶液(10ml×3)，饱和NaCl溶液(10ml×3)洗涤。将得到的有机层液体用无水Na2SO4干燥2小时，减压过滤，使用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂，得到147mg(产率74％)棕黄色固体。
20ml甲醇溶解50mg S,S-Trp-OBzl,加入5mgPd/C,充入H2，室温搅拌12h，TLC监测反应(DCM:MeOH:HAc,10:1:1),反应完全，过滤旋干，得到40mg淡黄色固体，即为标题化合物。
mp:223.5-226.6℃；＝-42.90(c＝0.10,MeOH)；FT-ICR-MS(m/e):883.31705[M+HCOOH-H]-,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,2H),9.20(s,2H),8.15(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(t,J＝8.6Hz,4H),7.07(t,J＝7.4Hz,2H),7.00–6.91(m,6H),6.60(d,J＝8.2Hz,4H),6.15(t,J＝6.8Hz,2H),4.53(dd,J＝14.6,9.4Hz,4H),3.18(d,J＝9.3Hz,4H),2.96–2.88(m,2H),2.78(d,J＝3.7Hz,6H).
实施例23评价7a-q的抗动脉血栓活性
1)实验动物
SD品系雄性大鼠，体重180g-220g，购自北京维通利华实验动物有限公司。
2)实验分组与给药
阴性对照组；0.5％CMCNa溶液，3ml/kg；
阳性对照组：阿司匹林(Aspirin)，剂量为167μmol/kg，灌胃给药；
实验组：根据前期实验摸索得到的数据，确定目标化合物5a-q给药剂量为0.1μmol/kg，S,S-化合物5给药剂量为0.1μmol/kg。所有目标化合物均为灌胃给药，给药体积依据手术当天实验大鼠的体重按3ml/kg的比例进行计算。所有化合物溶液均现用现配。
3)实验材料
肝素钠：配制浓度(2.4mg/ml)，百灵威科技有限公司乌拉坦：配制浓度(20g/100ml)，麻醉剂量(7ml/kg)，国药集团化学试剂有限公司
生理盐水：石家庄四药有限公司
大鼠固定板、5ml注射器、1ml注射器、动脉夹、弯镊、剪刀
4)制备及处理实验插管
将长度约为25.0cm的聚乙烯管(外径2.0mm、内径1.0mm)中间加热后拉成细管，用剪刀剪开后成为带有斜口的细管并定长至10.0cm，将其作为旁路插管的两端插管。插管中间段由内径3.5mm的聚乙烯管制成并定长至8.0cm。使用纱纸打磨丝线，使其表面粗糙后定长至6.0cm后再称重，选取重量介于3.9mg-4.1mg的丝线备用。
配制浓度为1％的硅油乙醚溶液，将制备好的插管浸入其中持续2min，取出后晾干，在右颈动脉插管方向插入丝线并使用动脉插管压紧，避免在血液循环过程中滑落，将插管组装完成后用para膜固定，避免在血液循环过程中出现漏血的情况。
5)手术实验部分
灌胃给药：麻醉前30分钟灌胃给药，做好标记。
麻醉：大鼠按体重，腹腔注射20％乌拉坦(1.2-1.6ml/200g)
手术：每只大鼠手术及循环时间一起最好控制在30分钟之内，循环时间固定为15分钟。将麻醉好的大鼠在鼠板上用皮筋固定牙齿及四肢，用镊子提起大鼠颈中部皮肤，剪开皮肤，暴露肌肉；分离左侧颈动脉：使用镊子轻轻分离肌肉，在气管旁，位置较深处可以看到跳动的鲜红色的动脉血管，挑起动脉，分离出伴行的迷走神经。放置两根4cm的手术线于动脉下；分离右侧颈静脉：用镊子将右侧皮肤向外打开，右手持止血钳将颈部的肌肉轻轻打开，可以见到在表浅部位存在的一根颜色较深的暗红色的静脉血管。用弯镊挑起静脉血管，应该无其他结缔组织附着，此时静脉血管为一根白色的血管，看起来较细。放置两根4cm手术线于静脉血管下，结扎远心端，在静脉血管上用眼科剪剪一小口，将静脉插管插入颈静脉中，并用手术线结扎紧；给肝素：肝素生理盐水(84mg/200ml，1ml·kg-1)；动脉插管：将动脉远心端结扎，近心端使用动脉夹夹住。眼科剪在动脉上剪口，并将动脉插管插入，并用手术线结扎；松开动脉夹，开始循环，并计时循环15分钟。将大鼠四肢及牙齿的皮筋松开，放置在干净干燥的毛巾上，同时在大鼠身上盖毛巾保温；循环15分钟，将循环插管在静脉插管端剪开，然后在动脉插管端剪开，取出挂栓的棉线，在干净、干燥的卫生纸上正反各沾一下，每次压线三下，尽量除去表面附着的浮血，装回原来的EP管中，在天平上称重，计算栓重。
6)实验结果及讨论：
实验结果如表1所示：空白对照组的血栓湿重为35.6±3.0mg，阿司匹林作为阳性对照组的血栓湿重为20.8±5.9mg,二者之间具有统计学差异，证明抗栓模型成功建立。
化合物5以及目标化合物灌胃给药，剂量为0.1μmol/kg。数据分析结果显示，S,S-5,7a,7c,7d,7e,7f,7g,7h,7i,7j,7k,7l,7m,7n,7o,7p,7q与空白对照CMC Na组相比P<0.05，具有统计学差异，说明修饰前和修饰后均有抑制动脉血栓的活性；7b与空白对照CMCNa组相比P>0.05，没有统计学差异；S,S-5,7c,7e,7g,7i,7m,7n与阳性对照阿司匹林组相比，P>0.05,没有统计学差异，说明在0.1μmol/kg的剂量下显示出了与阿司匹林活性相当的动脉血栓活性。
表1 7a-q的抗动脉血栓活性
注：灌胃给药，Aspirin 167μmol/kg，目标化合物0.1μmol/kg，n＝12,
a)与CMC Na比P<0.05,与ASA比P<0.05；b)与CMC Na比P<0.01,与167(μmol/Kg)ASA比P>0.05；c)与5-S,S相比P>0.05.
实施例24评价化合物7n抗动脉血栓的剂量依赖关系
根据以上体内活性试验，选择活性较好的目标化合物进行抗栓活性量效实验。采用SD大鼠颈总动脉-颈外静脉体外循环旁路丝线法抗栓模型，记录并统计线栓湿重评价目标化合物是否具有抗动脉血栓剂量依赖性关系。
1)实验动物
SD品系雄性大鼠，体重180g-220g，购自北京维通利华实验动物有限公司。
2)实验分组与给药
阴性对照组；0.5％CMCNa溶液，3ml/kg；
阳性对照组：阿司匹林(Aspirin)，剂量为167μmol/kg，灌胃给药；
实验组：7n为三个剂量分别是0.1μmol/kg、0.01μmol/kg、0.001μmol/kg；阳性对照阿司匹林剂量为167μmol/kg，阴性对照为生理盐水。所有化合物溶液均现用现配。
3)实验材料
肝素钠：配制浓度(2.4mg/ml)，百灵威科技有限公司乌拉坦：配制浓度(20g/100ml)，麻醉剂量(7ml/kg)，国药集团化学试剂有限公司
生理盐水：石家庄四药有限公司
大鼠固定板、5ml注射器、1ml注射器、动脉夹、弯镊、剪刀
4)制备及处理实验插管
将长度约为25.0cm的聚乙烯管(外径2.0mm、内径1.0mm)中间加热后拉成细管，用剪刀剪开后成为带有斜口的细管并定长至10.0cm，将其作为旁路插管的两端插管。插管中间段由内径3.5mm的聚乙烯管制成并定长至8.0cm。使用纱纸打磨丝线，使其表面粗糙后定长至6.0cm后再称重，选取重量介于3.9mg-4.1mg的丝线备用。
配制浓度为1％的硅油乙醚溶液，将制备好的插管浸入其中持续2min，取出后晾干，在右颈动脉插管方向插入丝线并使用动脉插管压紧，避免在血液循环过程中滑落，将插管组装完成后用para膜固定，避免在血液循环过程中出现漏血的情况。
5)手术实验部分
灌胃给药：麻醉前30分钟灌胃给药，做好标记。
麻醉：大鼠按体重，腹腔注射20％乌拉坦(1.2-1.6ml/200g)
手术：每只大鼠手术及循环时间一起最好控制在30分钟之内，循环时间固定为15分钟。将麻醉好的大鼠在鼠板上用皮筋固定牙齿及四肢，用镊子提起大鼠颈中部皮肤，剪开皮肤，暴露肌肉；分离左侧颈动脉：使用镊子轻轻分离肌肉，在气管旁，位置较深处可以看到跳动的鲜红色的动脉血管，挑起动脉，分离出伴行的迷走神经。放置两根4cm的手术线于动脉下；分离右侧颈静脉：用镊子将右侧皮肤向外打开，右手持止血钳将颈部的肌肉轻轻打开，可以见到在表浅部位存在的一根颜色较深的暗红色的静脉血管。用弯镊挑起静脉血管，应该无其他结缔组织附着，此时静脉血管为一根白色的血管，看起来较细。放置两根4cm手术线于静脉血管下，结扎远心端，在静脉血管上用眼科剪剪一小口，将静脉插管插入颈静脉中，并用手术线结扎紧；给肝素：肝素生理盐水(84mg/200ml，1ml·kg-1)；动脉插管：将动脉远心端结扎，近心端使用动脉夹夹住。眼科剪在动脉上剪口，并将动脉插管插入，并用手术线结扎；松开动脉夹，开始循环，并计时循环15分钟。将大鼠四肢及牙齿的皮筋松开，放置在干净干燥的毛巾上，同时在大鼠身上盖毛巾保温；循环15分钟，将循环插管在静脉插管端剪开，然后在动脉插管端剪开，取出挂栓的棉线，在干净、干燥的卫生纸上正反各沾一下，每次压线三下，尽量除去表面附着的浮血，装回原来的EP管中，在天平上称重，计算栓重。
6)实验结果及讨论：
实验结果如表2所示：空白对照组的血栓湿重为29.51±3.26mg，阿司匹林作为阳性对照组的血栓湿重为19.66±2.45mg,二者之间具有统计学差异，证明抗栓模型成功建立。(0.1μmol/kg)7n的栓重与生理盐水组相比P<0.01,与阿司匹林组相比P>0.05,说明在0.1μmol/kg的剂量下7n表现出了优秀的抗动脉血栓活性。在降低10剂量之后，(0.01μmol/kg)7n组的栓重与生理盐水组相比P<0.01，且与(0.001μmol/kg)7n相比P<0.01，说明在降低10倍计量后7n仍具有抗动脉血栓活性，且存在剂量依赖关系；在降低100倍剂量后，(0.001μmol/kg)7n的栓重与(0.01μmol/kg)7n组相比P<0.01，且与生理盐水组相比P>0.05，说明已经不具有抗动脉血栓活性。
表2三种剂量的化合物7n的抗动脉血栓活性
a)与生理盐水比P<0.01；b)与生理盐水比P<0.01,与167μmol/kg阿司匹林比P>0.05；c)与生理盐水比P>0.05,与(0.01μmol/kg)7n比P<0.01；n＝11
实施例25评价7a-q抑制体内P-选择素表达的活性
1)实验材料：
柠檬酸钠(CAS：68-04-2，国药集团化学试剂有限公司)、NS(石家庄四药有限公司)、蒸馏水；
2)实验样本：
大鼠抗动脉血栓实验，体循环后动脉血
3)实验方法：
采用大鼠P-选择素酶联免疫试剂盒来进行检测。
4)试剂的配制：1在96孔板上设置标准品孔，标准品孔各加不同浓度的标准品50μL；设置样本孔，在酶标包被板上待测样品孔中先加样品稀释液40μL，然后再加待测样品10μL(样品最终稀释度为5倍)；设置空白孔，空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同；
2除空白孔外，每孔加入酶标试剂100μL；
3用封板膜封板后置37℃温育60min；
4将浓缩洗涤液用蒸馏水20倍稀释后备用(即1倍体积的浓洗涤液用19倍体积超纯水稀释)；小心揭掉封板膜，弃去液体，尽量甩干孔内液体，每孔加满洗涤液，静置30s后弃去，拍干，重复5次；
5每孔先加入显色剂A 50μL，再立刻加入显色剂B 50μL，在摇床轻轻震荡30s混匀，37℃避光显色15min；
6每孔加终止液50μL，终止反应(此时蓝色立转黄色)；在终止反应15分钟内用酶标仪在450nm波长依序测量各孔的O.D值；
7根据标准品的O.D值绘制标准曲线，计算血清样本待测物质的浓度。
5)实验结果：
每组选取3个样品进行测定，分别计算各组P-选择素含量的平均值和标准差。采用One-Way ANOVA对各组数据进行比较，P<0.05被认为具有统计学意义。实验结果显示，CMCNa组血浆中P-选择素浓度相对于sham组明显升高，说明模型成立，目标化合物7a,7b,7c,7d,7e,7f,7h,7i,7j,7k,7l,7m,7n,7o,7p,7q与CMC Na组相比，P<0.05,说明目标化合物会降低血浆中P-选择素浓度。因其具有抗动脉血栓的活性，可能是与降低血液中P-选择素水平有关。
表3 7a-q抑制体内P-选择素表达的活性
注：n＝3；CMC Na为空白对照；a)表示与CMC Na组比较P>0.05；b)表示与CMC Na组比较P<0.01；c)表示与CMC Na组比较P<0.05。

Claims (4)

1.下式的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[乙基-AA]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮(AA表示:L-Ala残基、L-Phe残基、L-Ile残基、L-Leu残基、L-Trp残基、L-Asp残基、L-Glu残基、Gly残基、L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Arg残基、L-Ser残基、L-Thr残基、L-Val残基、L-Tyr残基)。
2.权利要求1的N-{2-[(6S,8aS,15S,17aS)-15-(2-{[(1S)-1-羧基乙基]氨基}-2-氧亚基乙基)-8,17-二氧亚基-5,6,8,8a,9,14,15,17,17a,18-十氢吲哚并[3”',2”':4”,5”]吡啶并[1”,2”:4',5']吡嗪并[1',2':1,2]吡啶并[5,4-b]吲哚-6-基]乙酰基}-L-AA的制备方法，该方法包括：
(1)以L-色氨酸苄酯和1,1,3,3-四甲氧基丙烷为原料，在三氟醋酸的催化下进行Pictet-Spengler缩合,得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)；
(2)用甲醇溶解1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯，在Pd/C催化下，氢解脱去苄酯得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；
(3)以1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)为缩合剂，1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸在N,N-二甲基甲酰胺(无水DMF)中进行分子间缩合为(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮(3)；
(4)(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，在冰醋酸、水、浓盐酸的条件下，将缩醛转变为醛基得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮(4)；(5)(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1S)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在高锰酸钾为氧化剂的条件下，进行氧化反应得到(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1-羧甲基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(5)。
(6)(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1-羧甲基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)为缩合剂的条件下，与17种天然氨基酸苄酯进行酰胺缩合反应，得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA-OBzl)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物。AA表示：L-Ala残基、L-Phe残基、L-Ile残基、L-Leu残基、L-Trp残基、L-Asp残基、L-Glu残基、Gly残基、L-Lys残基、L-Asn残基、L-Pro残基、L-Gln残基、L-Arg残基、L-Ser残基、L-Thr残基、L-Val残基、L-Tyr残基(6a-q)。
(7)将6a-q用甲醇溶液溶解，在Pd/C催化下，氢解脱去苄酯得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物(7a-q)。
3.权利要求1的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物在抗动脉血栓药物研究中的应用。
4.权利要求1的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S-乙酰基-AA)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮系列化合物在P-选择素抑制剂中的应用。
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