CN116854752A - 肝素三糖结构化合物及其制药应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种肝素三糖结构化合物及其制备方法，所述肝素三糖结构化合物具有单一光学活性，核心结构为Glc(1→4)IdoA(1→4)GlcNS，能够治疗或预防脓毒症，降低死亡率，保护脓毒症患者的脏器，降低患者体内的细胞因子，但几乎没有抗凝活性，且对HPA水解具有抵抗性，不具有血小板因子4的结合活性，因此在治疗用途的同时出血风险极低。式A化合物结构明确，利于制备和质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物技术领域，具体涉及肝素三糖结构化合物、其制备方法，以及其治疗脓毒症的活性与制药应用。
背景技术
目前临床对脓毒症的定义为因机体对感染(例如因各种病原体所致)的反应紊乱所导致的危机生命的脏器功能障碍。以往临床定义脓毒症时还使用过“全身炎症反应综合征”、“全身炎性反应综合征”、因感染、创伤、烧伤等引起的“多器官功能障碍综合征”或“多器官功能失调综合征”等。
脓毒症主因全身炎症紊乱失衡而导致的进行性内皮功能障碍，白细胞及血小板激活，抗凝/促凝系统紊乱，最后常引起多器官功能障碍综合征(MODS)。全身过度炎症反应、血管内皮细胞损伤以及被异常激活的凝血反应等是脓毒症最主要的病理生理特征。而后者则可以导致机体产生高凝状态，微循环内大量微血栓生成，从而加重机体的炎症反应。炎症与凝血互为因果，相互促进，最终导致弥漫性血管内凝血(disseminated intravascularcoagulation,DIC) 和多器官功能障碍综合征(multiple organs dysfunction syndrome,MODS)，甚至多器官功能衰竭(multiple organs dysfunction failure,MOF)。伴有循环和细胞代谢障碍的脓毒症又称脓毒症休克，是脓毒症的一个亚型，其主要临床表现为持续性低血压，其院内病死率超过40％。
脓毒症是重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因，具有病情凶险，病死率高的特点。
由于脓毒症发病率高且机制十分复杂，目前临床无特异性的治疗药物，药物治疗效果欠佳，通常需要联合多种药物和器械进行综合治疗，包括：控制感染源、病灶脓肿切开引流、清除感染坏死组织，严重者须联合抗凝药、血管活化药物、激素类药物，以及ICU病房氧疗通气、肝肾功能支持等器械辅助手段。脓毒症和脓毒症休克己成为重症医学面临的重要难题，开发脓毒症治疗药物迫在眉睫。
发明内容
本发明提供了一种肝素三糖结构化合物，其具有有价值的药理性质，特别是降低脓毒症的死亡率，抑制脓毒症发展过程中的器官损伤，保护脓毒症中的血管内皮细胞。
本发明还进一步提供了所述肝素三糖类化合物的制备方法。
一种肝素三糖结构化合物，其具有式A结构(从左到右的3个单糖分别用B、C、D来表示)：
其中：
R1相同或不同，独立地选自-OSO3Y或-NHSO3Y，
R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，独立地选自H或-SO3Y，
R7为-C1-5烷基、-C1-5亚烷基-NH2、-C1-5亚烷基-NHSO3Y，
每个Y相同或不同，独立地选自H或一价阳离子，所述一价阳离子选自Na+，K+，Li+，NH4 +等。
所述式A化合物是具有单一光学活性的化合物，即Glc(1→4)IdoA(1→4)GlcNS，D糖端基为α或β构型。
优选，R1相同，为-NHSO3Y。
优选，R1不同，其中B糖的R1为-OSO3Y，D糖的R1为-NHSO3Y。
优选，R2、R3和R5相同，为H，R4和R6为-SO3Y。
优选，R7为-C1-3烷基、-C2-4亚烷基-NH2、-C2-4亚烷基-NHSO3Y。在本发明的一些实施方式中，R7为甲基、乙基、-C2H4NH2、-C2H4NHSO3Y、-C3H6NH2或-C3H6NHSO3Y。
优选，所述每个Y都相同，选自H，Na+，K+，Li+，NH4 +。
优选，所述每个Y相同或不同，独立地选自Na+，K+，Li+，NH4 +。在本发明的一个实施方式中，所述每个Y都相同，选自Na+，K+，Li+，NH4 +。
本领域技术人员可以理解，任一个或两个或以上个Y选自Na+，K+，Li+，NH4 +等一价阳离子的式A化合物，其本质上是Y为H的式A化合物的盐，当Y为一价阳离子时，式A中对应的基团为其阴离子基团，如-COO-、-SO3 -。
在本发明的一个实施方式中，Y为H，R1＝NHSO3H，R2＝R3＝R5＝H，R4＝R6＝SO3H，R7＝Me，并且D糖端基甲酯为α构型，所述化合物的结构式如下，本发明中以CV010指代。
在本发明的一个实施方式中，Y为Na+，R1＝NHSO3Na，R2＝R3＝R5＝H，R4＝R6＝SO3Na，R7＝Me，并且D糖端基甲酯为α构型，所述化合物的结构式如下，本发明中以CV016指代。
在本发明的一个实施方式中，Y为H，B糖的R1＝OSO3H，D糖的R1＝NHSO3H，R2＝R3＝R5＝H， R4＝R6＝SO3H，R7＝Me，并且D糖端基甲酯为α构型，所述化合物的结构式如下，本发明中以 CV012指代。
在本发明的一个实施方式中，Y为Na+，B糖的R1＝OSO3Na，D糖的R1＝NHSO3Na， R2＝R3＝R5＝H，R4＝R6＝SO3Na，R7＝Me，并且D糖端基甲酯为α构型，所述化合物的结构式如下，本发明中以CV018指代。
本发明还提供式A化合物的制备方法。
根据本发明，所述式A化合物通过全保护三糖中间体式E[E]，依次经过脱羟基保护基，O-磺酸化，任选的叠氮还原反应，最后进行N-磺酸化得到。
所述全保护三糖中间体E中，Rx可以为叠氮基或OR11，R11、R21、R31、R41、R51和R61可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基；优选R21、R31和R51相同，R11、R41和R61相同或不同，且均不同于R21、R31和R51；进一步优选 R21、R31和R51相同，均为苄基，R11、R41和R61相同或不同，独立地选自乙酰基、苯甲酰基。
优选，所述反应中，一次性将要磺酸化的羟基全部脱保护，并在所述羟基O-磺酸化后，一次性将所有不被磺酸化的羟基脱保护。
在本发明的一个实施方式中，本发明采用所述反应方法，合成R2＝R3＝R5＝H，R4和R6为 -SO3Y，R1为-NHSO3Y的式A化合物。所述合成方法以全保护三糖中间体1为原料，依次经过脱羟基保护基，O-磺酸化和叠氮还原，最后进行N-磺酸化。在本发明的一个具体实施例中，本发明采用所述合成方法合成CV010和CV016：
在本发明的另一个实施方式中，本发明采用所述合成反应方法，合成R2＝R3＝R5＝H，R4和R6为-SO3Y，B糖的R1为OSO3Y，D糖的R1为NHSO3Y的式A化合物。所述合成方法以全保护三糖中间体2为原料，依次经过脱羟基保护基，O-磺酸化，最后进行N-磺酸化。在本发明的一个具体实施例中，本发明采用所述合成方法合成CV012和CV018：
其中R11、R21、R31、R41、R51和R61可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基；Y的定义如前述。在制备CV010和CV016的一个具体实施方式中，R21、R31和R51均为苄基，R41为乙酰基，R61为苯甲酰基，Y为H或Na+。在制备 CV012和CV018的一个具体实施方式中，R11和D糖上的R41均为乙酰基，R21、R31和R51均为苄基，B糖上的R41和R61为苯甲酰基，Y为H或Na+。
所述全保护三糖中间体E可以由单糖中间体F[F]和二糖受体4/>发生糖基化反应得到。
Rx可以为叠氮基或OR11，R11、R21、R31、R41、R51和R61可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基；X为适合与其他受体反应的离去基团，以形成糖苷之间的键。
优选，X为羟基、硫代烷基、硫代芳基、卤素、三氯亚氨代乙酰基、磷酸酯、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基。
优选R21、R31和R51相同，R11、R41和R61相同或不同，且均不同于R21、R31和R51；进一步优选R21、R31和R51相同，均为苄基，R11、R41和R61相同或不同，独立地选自乙酰基、苯甲酰基。
根据本发明，所述糖基化反应温度为-80℃～-10℃。所述反应可以在强酸条件下进行，所述强酸例如三氟甲磺酸、TBSOTf、TMSOTf等。
不受特殊理论的限制，发明人发现单糖中间体F的6位形成的是酰基，有利于合成全保护三糖E时提高产物中α构型的比例，甚至得到全α构型的三糖；并且所述酰基在糖基化反应中对酸稳定不会脱落，保证了全保护三糖E的高收率。
在本发明的一个实施方式中，全保护三糖中间体1由单糖中间体3和二糖受体4发生糖基化反应得到，反应式如下：
在本发明的另一个实施方式中，全保护三糖中间体2由单糖中间体5和二糖受体4发生糖基化反应得到，反应式如下：
所述二糖中间体4，可以通过单糖中间体6和单糖中间体7得到，反应式如下：
上述制备方法中用到的单糖6、单糖7和二糖受体4可以按照本领域已知的合成方法制备，例如：Preactivation-based,iterative one-pot synthesis of anticoagulantpentasaccharide fondaparinux Sodium.Org.Chem.Front.,2019,6,3116；TotalSynthesis of Anticoagulant Pentasaccharide Fondaparinux.ChemMedChem,2014,9,1071–1080。单糖6、单糖7和二糖受体4 中的基团定义与前述相应基团的定义相同。
因此，本发明还提供上述合成方法中的各中间体及其制备方法。
一种单糖中间体3，其结构如下：其中优选R21和R31均为苄基，R41为氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基。在本发明的一个实施方式中所述单糖中间体3的R21和R31均为苄基，R41为乙酰基，既可以为α构型也可以为β构型，命名为3-1，结构式为/>
其制备方法的反应式如下：
一种单糖中间体5，其结构如下：其中优选R21和R31均为苄基， R11和R41相同或不同，选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基。在本发明的一个实施方式中所述单糖中间体5的R21和R31均为苄基，R41为苯甲酰基，R11为乙酰基，既可以为α构型也可以为β构型，命名为5-1，结构式为/>
其制备方法的反应式如下：
一种二糖中间体4，其结构如下：其中优选R21和R51为苄基，R41和R61相同或不同，选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基。在本发明的一个实施方式中，所述二糖中间体4的R21和R51为苄基，R41为乙酰基，R61为苯甲酰基，命名为4-1，结构式为/>
二糖中间体4-1可以采用本领域已知的合成方法制备，例如Total Synthesis ofAnticoagulant Pentasaccharide Fondaparinux.ChemMedChem,2014,9,1071–1080。
一种全保护三糖中间体1，其结构式如下：
其中R21、R31、R41、R51和R61可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基。在本发明的一个具体实施方式中，R21、R31和R51均为苄基，R41为乙酰基，R61为苯甲酰基。
一种全保护三糖中间体2，其结构式如下：
其中R11、R21、R31、R41、R51和R61可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基。在本发明的一个具体实施方式中，R11为乙酰基， B糖上的R41为苯甲酰基，D糖上的R41为乙酰基，R21、R31和R51均为苄基，R61为苯甲酰基。
本发明还提供了中间体I、II和III。
所述化合物I的结构如下：
其中，R21、R31和R51可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基。
所述化合物II的结构如下：
其中，R21、R31和R51可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基，Y定义与式A中相同，优选Y为H或Na+。
所述化合物III的结构如下：
其中Y定义与式A中相同，优选Y为H或Na+。
所述中间体I、II和III分别为由三糖中间体1依次经过脱羟基保护基，磺酸化和叠氮还原而产生的，反应式如下：
所述脱羟基保护基、磺酸化和叠氮还原都可以采用本领域已知的反应方法和条件进行。在本发明的一个实施方式中，中间体1在碱存在条件下，同时脱除R41、R61和甲酯得到中间体 I。在本发明的一个实施方式中，中间体I在SO3·NMe3的作用下得到O-磺酸化后的中间II。在本发明的一个实施方式中，中间体II通过催化氢化反应将苄基和Cbz脱除，同时将叠氮还原生成氨基，得到中间体III。在本发明的一个实施方式中，在SO3·Py的作用下式III化合物中的氨基进行磺酸化得到化合物CV010，用钠型离子交换树脂进行离子交换，得到化合物CV016。所述钠离子交换树脂可以是本领域已知的树脂，包括但不限于AmberliteIR120Na+、 Dowex-50-WX4-Na+等。
本发明还提供中间体IV、V和VI。
所述化合物IV的结构如下：
其中R21、R31和R51可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基。
所述化合物V的结构如下：
其中R21、R31和R51可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基，Y定义与式A中相同，优选Y为H或Na+。
所述化合物VI的结构如下：
其中Y定义与式A中相同，优选Y为H+或 Na+。
所述中间体IV、V和VI分别为由三糖中间体2依次经过脱羟基保护基，磺酸化而产生的，反应式如下：
所述脱羟基保护基、磺酸化都可以采用本领域已知的反应方法和条件进行。在本发明的一个实施方式中，中间体2在碱存在条件下，同时脱除R11、R41、R61和甲酯得到中间体IV。在本发明的一个实施方式中，中间体IV在SO3·NMe3的作用下得到O-磺酸化后的中间V。在本发明的一个实施方式中，中间体V通过催化氢化反应将苄基和Cbz脱除，得到中间体VI。在本发明的一个实施方式中，在SO3·Py的作用下式VI化合物中的氨基进行磺酸化得到化合物CV012，用钠型离子交换树脂进行离子交换，得到化合物CV018。所述钠离子交换树脂可以是本领域已知的树脂，包括但不限于Amberlite IR120Na+、Dowex-50-WX4-Na+等。
2016版脓毒症及脓毒症休克国际处理指南中，依据脓毒症相关的序贯器官衰竭评分 (sequential(sepsis-related)organ failure assessment，SOFA)作为评估脏器功能障碍的标准，用以脓毒症的诊断；并强调，要早期识别和合理处理以改善其预后。当感染或疑似感染患者的SOFA评分较基线时升高≥2分时可诊断为脓毒症。
SOFA评分表
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有研究认为脓毒症早期微循环血栓可能对机体存在保护作用：①可以把病原体封闭在微血栓内，阻碍其在血管内的移动；②微血栓可能成为保护性屏障，限制病原体通过血流传播；③纤维蛋白、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物能够募集和活化中性粒细胞及巨噬细胞，增强局部细胞免疫应答；④微血管内血栓可以刺激局部抗菌肽的聚集，利于病原体的清除。因此，这种微血管内的血栓形成也被称为免疫血栓，对脓毒症患者有利。若脓毒症早期给予不合适的抗凝治疗，导致微血管内血栓溶解，将破坏局部免疫防御机制，使病原菌随血流播散。由于式A化合物具有微弱的抗凝活性，引起出血的风险极低，其在治疗脓毒症时，可以在判断出患者为脓毒症时即用药，而无需等到患者出现明显高凝状态时才用药，有利于早期治疗脓毒症，改善其预后。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的式A化合物或其溶剂化物作为活性成分，任选地还含有一种或多种药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是制药领域中常用或已知的各种辅料，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂等。
在本发明的一种实施方式中，所述药物组合物用于治疗或预防脓毒症或脓毒症休克，保护脓毒症患者的器官，保护脓毒症患者的血管内皮细胞，和/或，降低脓毒症患者体内TNF-α、 IL-1β和/或IL-6。
根据本发明，所述脓毒症包括但不限于由各种病原体引起的感染或炎症所致，所述病原体包括但不限于病毒、细菌(例如革兰氏阴性菌(如铜绿假胞杆菌))、真菌、立克次体、螺旋体、衣原体等。
根据本发明，所述的器官包括但不限于心脏、肺脏、脾脏、肝脏和/或肾脏。所述保护器官(或脏器)包括但不限于减轻器官的组织损伤，保护或维持器官功能。
根据本发明，所述体内TNF-α、IL-1β和/或IL-6的含量包括血液中的，组织和/或器官中的 TNF-α、IL-1β和/或IL-6。
所述药物组合物中含有式A化合物的量(以式A化合物计)为0.1-1000mg，优选1-500mg，更优选为5-100mg。
所述药物组合物中式A化合物(以式A化合物计)占药物组合物的质量百分比为0.01％-95％，根据剂型不同例如可以为0.1％-10％，0.3～5％，或者10％-90％，优选为20％-80％，更优选为30％-70％等含量范围。
所述药物组合物的剂型可以是口服剂的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、糖浆剂等；也可以是注射给药的剂型，例如注射液、粉针剂等，通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内的途径注射给药。所有使用的剂型形式都是药学领域普通技术人员所熟知的。例如所述药物组合物可以为注射液，式A化合物在注射液中的浓度可以为1-15mg/ml，例如5mg/ml、10mg/ml、12.5mg/ml等。
所述药物组合物的施用途径包括但不限于：口服的；含服的；舌下的；透皮的；肺的；直肠的；肠胃外的，例如，通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的；通过植入储库或储液器。
式A化合物的施用剂量(以式A化合物计)将取决于接受者的年龄、健康和体重，联用药物的种类，治疗频率，给药途径等。药物可以单一日剂量施用，每天给药一次、每两天给药一次、每三天给药一次、每四天给药一次，或者总日剂量以每天两次、三次或四次的分开剂量施用。式A化合物用药量(以式A化合物计)为0.01-100mg/kg/天，优选为0.1-10mg/kg/天，例如为0.5mg/kg/天，1mg/kg/天、2mg/kg/天、5mg/kg/天等等。
所述药物组合物可以和其他的治疗剂联合应用给药或者制成组合药物。所述其他治疗剂根据疾病和病症类型不同，可以是其他的治疗脓毒症的药物等。
其他的治疗脓毒症的药物包括但不限于：抗生素、血容量扩充剂、血管活性药物、糖皮质激素、血制品、血糖控制药物、抗凝药等。
本发明提供式A化合物在制备治疗或预防脓毒症或脓毒症休克的药物中的应用。所述药物能够降低脓毒症患者的死亡率。
本发明提供式A化合物在制备保护脓毒症患者的器官的药物中的应用。
本发明提供式A化合物在制备保护脓毒症患者的血管内皮细胞的药物中的应用。
本发明提供式A化合物在制备降低脓毒症患者体内TNF-α、IL-1β和/或IL-6的药物中的应用。
本发明提供式A化合物和其他的治疗脓毒症的药物联合在制备治疗或预防脓毒症或脓毒症休克的药物中的用途。
本发明提供式A化合物和其他的治疗脓毒症的药物联合在制备保护脓毒症患者的器官的药物中的用途。
本发明提供式A化合物和其他的治疗脓毒症的药物联合在制备保护脓毒症患者的血管内皮细胞的药物中的用途。
本发明提供式A化合物和其他的治疗脓毒症的药物联合在制备降低脓毒症患者体内 TNF-α、IL-1β和/或IL-6的药物中的用途。
本发明提供式A化合物在制备和其他的治疗脓毒症的药物联合治疗或预防脓毒症或脓毒症休克药物中的用途。
本发明提供式A化合物在制备和其他的治疗脓毒症的药物联合保护脓毒症患者的器官的药物中的用途。
本发明提供式A化合物在制备和其他的治疗脓毒症的药物联合保护脓毒症患者的血管内皮细胞的药物中的用途。
本发明提供式A化合物在制备和其他的治疗脓毒症的药物联合降低脓毒症患者体内 TNF-α、IL-1β和/或IL-6的药物中的用途。
本发明提供一种治疗或预防脓毒症或脓毒症休克，保护脓毒症患者的器官，保护脓毒症患者的血管内皮细胞，和/或，降低脓毒症患者体内TNF-α、IL-1β和/或IL-6的方法，其特征在于，对有需要的患者施用治疗有效量的式A化合物或其溶剂化物、或者含有式A化合物或其溶剂化物的药物组合物。
本发明式A化合物具有明确且高效的脓毒症治疗和预防效果，但几乎没有抗凝活性，且对HPA水解具有抵抗性，即稳定性高，不具有血小板因子4的结合活性。因此在治疗用途的同时出血风险极低。式A化合物结构明确，利于制备和质量控制。
附图说明
图1：小鼠LPS脓毒症模型中CV016和Suramin对其生存率的作用
图2：CV016和Suramin对脓毒症小鼠器官损伤的HE染色结果
图3：CV016和Suramin对脓毒症小鼠血清细胞因子水平的影响
图4：小鼠铜绿假胞杆菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)感染模型中CV016对其生存率的作用
图5：CV016对铜绿假胞杆菌感染小鼠器官损伤的HE染色结果
图6：CV016对铜绿假胞杆菌感染小鼠肺脏细菌计数结果
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
Ac：乙酰基；AgOTf：三氟甲磺酸银；Bn：苄基；Bz：苯甲酰基；ClAc：单氯乙酰基；CSA：樟脑磺酸；Cbz：苄氧基羰基；CsF：氟化铯；DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷；DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；PMB：对甲氧基苄基；TfOH：三氟甲磺酸；TBSOTf：叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯；TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基硅酯；Tol：甲苯。
实施例1三糖中间体III-1的制备
1、单糖中间体3-1的制备方法
以盐酸氨基葡萄糖8为原料与苄氧甲酰氯反应得到中间体9；经过两步反应得到1,6-关环中间体10；催化氢化和偶氮转移反应得到2位叠氮基保护的共用中间体11；在溴化苄和氢化钠作用下将3位和4位羟基全苄基化得到中间体12；在乙酸酐和TBSOTf作用下得到1,6-开环中间体13；在苄胺作用下脱除端基乙酰基得到中间体14；最后在碳酸钾及三氯乙腈作用下得到三氯乙酰亚胺酯供体3-1。
各步骤反应条件及收率如下：a)CbzCl,NaOH,H2O,59％；b)1)TsCl,Py,MS,2)EtOH, DBU,NaI,两步产率49％；c)1)4atm H2,Pd/C,MeOH,2)TfN3,CuSO4,Et3N,MeOH,两步产率 82％；d)BnBr,NaH,DMF,0℃,85％；e)Ac2O,TBSOTf,94％；f)BnNH2,DCM,89％；g)Cl3CCN,K2CO3,DCM,r.t.,98％。
2、全保护三糖中间体1-1的制备方法
合成的单糖中间体3-1混合构型不用分离可直接用于下一步反应。三氯乙酰亚胺酯供体是一种比较常见的糖基供体，通常来说反应条件较为温和并且反应产率较高。单糖中间体3-1 与根据已知文献方法合成的二糖中间体4-1进行糖基化偶联，在三氟甲磺酸作用下生成全保护的三糖1-1。
单糖中间体3-1(2.83g，502.24mmol)和糖基受体二糖中间体4-1(2.74g，324.23mmol) 用重蒸DCM溶解后加入到含有预活化分子筛的反应烧瓶中，于室温条件下持续搅拌30 min用以平衡反应。将反应体系温度降至-20℃后，缓慢滴加三氟甲磺酸(26.53μL，0.33mmol)， TLC检测反应，反应完全后加硅胶过滤除去分子筛，所得滤液浓缩后直接硅胶柱层析(PE/EA ＝5:1)纯化得到全保护三糖中间体1-1(3.42g，87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.41–7.25(m,22H),7.21–7.18(m,6H),5.46(d,J＝3.1Hz,1H),5.14(t,J＝3.6Hz,1H),5.02(d,J＝2.2Hz,2H),4.88(s,1H),4.85(d, J＝3.0Hz,2H),4.82(d,J＝5.3Hz,2H),4.77(d,J＝4.2Hz,1H),4.74(d,J＝3.8Hz,1H),4.64(d, J＝3.8Hz,1H),4.58(d,J＝10.4Hz,1H),4.54(d,J＝10.9Hz,1H),4.32(d,J＝2.7Hz,1H),4.30 (d,J＝2.2Hz,3H),4.24(d,J＝3.6Hz,1H),4.21(d,J＝3.9Hz,1H),4.14(t,J＝4.3Hz,1H),4.02 (t,J＝4.0Hz,1H),3.99–3.90(m,2H),3.73(dt,J＝9.9Hz,3.2Hz,1H),3.63(d,J＝3.8Hz,1H), 3.61(d,J＝2.8 1H),3.58(s,3H),3.47(t,J＝9.4Hz,1H),3.31(s,3H),3.21(dd,J＝10.2,3.5Hz, 1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.75,170.52,169.35,165.42,155.81,138.23,137.69, 137.58,137.42,136.24,133.37,130.01,129.38,128.74,128.52,128.49,128.44,128.39,128.24, 128.17,128.13,128.06,127.96,127.88,127.76,127.35,99.32,98.87,98.50,80.05,79.12,77.29, 75.62,75.28,74.98,74.90,74.56,74.44,73.32,70.07,69.33,69.12,68.92,67.00,63.62,62.45, 62.33,55.29,54.56,52.10,20.87.
HRMS[M+Na]+m/z 1275.46443(calcd for C67H72N4NaO20,1275.4638).
3、三糖中间体III-1的制备方法
全保护三糖1-1在LiOH、H2O2和NaOH的共同作用下将Ac、Bz和甲酯同时脱除得到三羟基化合物I-1；在SO3·NMe3的作用下加热得到O-磺酸化后的中间化合物II-1；通过催化氢化反应将苄基和Cbz脱除，同时将叠氮还原生成氨基，得到二氨基化合物III-1。
全保护的三糖化合物1-1(342.62mg,0.26mmol)溶于5.00mL四氢呋喃后，室温条件下依次滴加6.23mL 1.25N的LiOH溶液和13.13mL 30％的H2O2溶液，持续搅拌12小时后加入14.34mL甲醇和7.82mL的6N的NaOH溶液，继续搅拌至少12小时。TLC检测反应完全后在冰水浴条件下用4N盐酸调节pH至2，然后将反应液用DCM萃取三遍减压浓缩后硅胶柱层析(DCM:MeOH＝15:1)得到化合物I-1(258.0mg,93％)，取中间体I-1进行高效液相色谱分析后发现只有一根单峰即说明其纯度很高。在氩气保护条件下中间体I-1(258.02 mg,0.24mmol)和SO3·NMe3(897.62mg,5.33mmol)溶于3mL无水DMF中，反应体系加热至65℃持续搅拌至少12h，取反应液用高效液相色谱监测反应程度，与化合物I-1的出峰时间对比，当新生成的峰保留时间更短且为单峰时即为反应完全，停止加热后使反应体系自然升至室温，浓缩反应液后用Sephadex LH-20凝胶柱纯化得到中间体II-1(304.13mg,93％)。将中间体II-1(304.13mg,0.22mmol)溶于3.00mL甲醇、叔丁醇和水(v/v/v＝2:1:1)组成的混合溶剂中，加入钯碳(50.00mg)，在4atm的氢气压力下搅拌24h，然后加滤纸过滤除去钯碳后浓缩反应液得到中间体III-1(184.93mg,98％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.33(d,J＝3.7Hz,1H),5.15(s,1H),4.88(d,J＝3.7Hz,1H),4.79(d,J＝1.8Hz,1H),4.32–4.25(m,3H),4.23(d,J＝3.1Hz,2H),4.13(d,J＝2.1Hz,1H),4.11–4.06(m,2H),3.95(d,J＝5.6Hz,1H),3.85(t,J＝9.8Hz,2H),3.77(t,J＝9.9Hz,1H),3.69 (d,J＝9.5Hz,1H),3.65(s,1H),3.47(t,J＝9.7Hz,1H),3.35(s,3H),3.26(dd,J＝10.7Hz,3.6Hz, 1H),3.22(dd,J＝10.5Hz,3.7Hz,1H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ175.15,98.88,96.32,91.44,76.78,73.00,70.50,70.26,69.39, 69.19,68.94,68.67,67.32,66.61,66.16,62.96,55.32,54.22,54.03.
HRMS[M–H]-m/z 769.0596(calcd for C19H33N2O24S3,769.0586).
实施例2化合物CV010的制备
中间体III-1(35mg,0.045mmol)溶于0.50mL水，然后用4N的NaOH溶液调节pH在9-10 之间并维持所述pH，然后分批加入三氧化硫吡啶络合物(216mg，1.366mmol)，TLC检测反应完全，中和反应液pH约为7-8，然后浓缩反应液用Sephadex G-25凝胶柱分离纯化，得到化合物CV010(39mg,94％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.37(d,J＝3.6Hz,1H),5.18(d,J＝3.0Hz,1H),4.97(d,J＝3.6 Hz,1H),4.78(d,J＝2.8Hz,1H),4.33-4.26(m,4H),4.21–4.14(m,2H),4.06(t,J＝3.2Hz,1H), 3.92(td,J＝8.0Hz,7.5Hz,3.5Hz,2H),3.70(t,J＝9.5Hz,1H),3.64(d,J＝10.1Hz,1H),3.59(d, J＝10.1Hz,1H),3.52(t,J＝9.5Hz,1H),3.37(s,3H),3.35(s,1H),3.22(ddd,J＝13.1Hz,10.1 Hz,3.6Hz,2H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ175.37,99.29,98.32,96.95,76.88,75.94,75.90,70.98,70.05, 69.87,69.24,69.15,68.94,68.56,66.87,66.49,57.92,57.76,55.43.
HRMS[M–H]-m/z 928.9717(calcd for C19H33N2O30S5,928.9722).
实施例3化合物CV016的制备
将化合物CV010(39.4mg,0.042mmol)用Dowex-50-WX4-Na+柱交换成钠盐，收集含糖组分浓缩溶剂，得到化合物CV016(44mg,98％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.35(d,J＝3.6Hz,1H),5.16(d,J＝3.0Hz,1H),4.95(d,J＝3.6 Hz,1H),4.75(d,J＝2.8Hz,1H),4.27(dq,J＝13.0Hz,3.8Hz,2.9Hz,4H),4.19–4.12(m,2H), 4.04(t,J＝3.2Hz,1H),3.90(td,J＝8.0Hz,7.5Hz,3.5Hz,2H),3.68(t,J＝9.5Hz,1H),3.61(d,J ＝10.1Hz,1H),3.56(d,J＝10.1Hz,1H),3.50(t,J＝9.5Hz,1H),3.35(s,3H),3.33(s,1H),3.20 (ddd,J＝13.1Hz,10.1Hz,3.6Hz,2H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ174.36,99.23,98.22,96.93,76.84,75.93,75.89,70.96,70.01, 69.84,69.22,69.13,68.91,68.51,66.84,66.46,57.89,57.73,55.40.
HRMS[M-6Na+5H]-m/z 928.9754(calcd for C19H33N2O30S5,928.9722).
实施例4三糖中间体VI-1的制备
1、单糖中间体5-1的制备方法
以五羟基葡萄糖为起始原料，与乙酸酐作用后生成全乙酰化的葡萄糖中间体16；在三氟化硼乙醚溶液的作用下，中间体16与对甲苯硫酚反应生成硫代葡萄糖苷化合物17；在 MeOH/MeONa的碱性条件下脱除乙酰基，然后与苄叉试剂苯甲醛缩二甲醇反应，得到中间体 18；将中间体18与二叔丁基氧化锡于无水甲醇中共回流，随后用4-甲氧基苄氯选择性的保护 3位羟基得到中间体19；中间体19溶于吡啶中，滴加乙酸酐得到葡萄糖2位乙酰化的化合物20；而后用DDQ催化脱去PMB保护基得到化合物21；在冰浴且强碱性条件下，滴加溴化苄得到化合物22；将化合物22与冰乙酸加热共回流得到葡萄糖上4、6位裸露羟基的化合物23；避光条件下，滴加苯甲酰基氯选择性的将葡萄糖6位羟基用Bz基团保护，得到化合物24；中性氧化银的条件下滴加溴化苄得到最终的单糖片段5-1。
a)Ac2O,pydine,89％；b)TolSH,BF3·Et2O,DCM,86％；c)1)MeONa,MeOH,DCM；2)Benzaldehyde Dimethylacetal,CSA,DMF,两步收率83％；d)1)Bu2SnO,MeOH,reflux；2)PMBCl,CSF,DMF,90℃,两步收率75％；e)Et3N,Ac2O,DMAP,0℃,46％；f)DDQ,DCM, H2O,78％；g)；Ag2O,BnBr,DCM,60％；h)Ac2O,92℃,98％；i)BzCl,Et3N,THF,0℃,69％；j) Ag2O,BnBr,60％.
2、全保护三糖中间体2-1的制备方法
合成的单糖中间体5-1混合构型不用分离可直接用于下一步反应。单糖中间体5-1与根据已知文献方法合成的二糖中间体4-1进行糖基化偶联，在三氟甲磺酸酐作用下生成全保护的三糖2-1。
取50mL两口瓶，加入磁子连接双排管装置，打开油泵，烤瓶1min，关掉油泵，取出磁子，称取分子筛(2.5g,powder)加入两口瓶中，再次连接双排管装置，打开油泵，烤瓶10min左右，烤至瓶中分子筛松软可在瓶壁自由滑落到瓶底且不占壁。关掉油泵，将磁子放入两口瓶，再次打开油泵，烤瓶2min后置于磁力搅拌器上，打开氩气，流速开至5L/min，进行换气操作使两口瓶处于氩气保护状态，关掉油泵，氩气流速调至1L/min且保持直到反应结束。待两口瓶冷却至室温，分别称取硫代糖供体5-1(500mg,0.82mmol)和二苯亚砜(134 mg,0.66mmol)溶于5mL重蒸的二氯甲烷中，与分子筛在室温下平衡30min。将反应置于 -78℃下，滴加三氟甲磺酸酐(98μL,0.58mmol)活化，TLC立即监测，硫代糖供体5-1完全消失后，将葡萄糖胺受体4-1(692mg,0.82mmol)溶于1.5mL重蒸的二氯甲烷中缓慢滴加到反应体系中，待反应升至0℃，TCL监测受体反应完后，三乙胺淬灭反应，把分子筛滤出，滤液浓缩。柱层析分离(PE/EA＝5:1→3:1→2:1)得全保护三糖化合物2-1(740mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-7.98(m,4H),7.54-7.34(m,7H),7.30-7.21(m,17H),7.16-7.09(m,5H),7.05(dd,J＝7.0,2.2Hz,2H),5.50(dd,J＝12.3,6.1Hz,2H),5.21(dd,J＝9.1, 5.2Hz,1H),5.03(dd,J＝8.5,4.6Hz,2H),4.84-4.73(m,3H),4.64(s,3H),4.57(dd,J＝10.8,3.0 Hz,4H),4.44(dd,J＝12.3,3.5Hz,1H),4.38(d,J＝12.4Hz,1H),4.31(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H), 4.23(d,J＝12.4Hz,2H),4.17-4.07(m,3H),3.95(dd,J＝16.6,6.7Hz,2H),3.71-3.62(m,4H), 3.57(dd,J＝19.8,10.2Hz,2H),3.39(dd,J＝10.2,3.5Hz,1H),3.27(s,3H),2.10(s,3H),1.88(s, 3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.89,169.92,169.61,166.13,165.61,155.83,138.43, 137.84,137.66,137.54,136.34,133.18,130.12,129.89,129.66,129.21,128.53,128.51,128.49, 128.47,128.44,128.39,128.37,128.34,128.24,128.20,128.17,127.95,127.91,127.79,127.54, 127.46,127.34,98.86,98.63,98.37,78.43,77.42,77.30,77.15,77.10,76.78,76.49,76.35,76.20, 75.45,74.45,74.34,73.46,73.16,72.62,71.06,70.94,69.73,68.93,66.91,63.05,62.16,55.27, 54.38,52.28,21.08,20.89.
HRMS[M+Na]+m/z found 1354.4832(cacld for C74H77NNaO22,1354.4829).
3、三糖中间体VI-1的制备方法
全保护三糖2-1在LiOH、H2O2和NaOH的共同作用下将Ac、Bz和甲酯同时脱除得到四羟基化合物IV-1；在SO3·NMe3的作用下加热得到O-磺酸化后的中间化合物V-1；通过催化氢化反应将苄基和Cbz脱除，得到氨基化合物VI-1。
将全保护三糖2-1(100mg,0.075mmol)溶于6.9mL THF置于磁力搅拌器上，向体系中依次滴加1.8mL 1.25N LiOH溶液和3.8mL 30％H2O2溶液，室温反应至少达到12h，再向体系中依次滴加4.2mL MeOH和2.3mL 4N NaOH溶液，继续反应12h，TLC监测反应，CMC 显色原料点消失，会在下方有一新点生成且拖尾明显。0℃下滴加6N盐酸调节pH至2～3，而后用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，滤除水合硫酸钠，减压浓缩。迅速进行柱层析分离 (DCM/MeOH＝20:1→15:1)得四羟基裸露的中间体IV-1(66mg,88％,无色固体)。称量化合物IV-1(100mg,0.098mmol)和SO3·NMe3(542mg,4.0mmol)置于反应瓶中，将反应瓶中空气置换出去且用氩气保护，向反应瓶中注入5mL无水DMF，于55℃下反应并用HPLC 不断监测反应状态，原料峰逐渐降低，产物峰逐渐升高，直至原料峰完全消失，且产物峰为一单峰时，将反应停止，旋干DMF，粗品用甲醇溶解上样，DCM/MeOH体积比1:1作为洗脱液，过Sephadex LH-20凝胶柱，茴香醛显色，收集显色部分，旋干得中间体V-1(119mg, 84％,淡黄色固体)。将中间体V-1用高效液相色谱检测，HPLC方法选定，波长210nm处检测只有一根单峰，且出峰时间和反应过程中产物锋的出峰时间一致。中间体V-1(200mg, 0.14mmol)溶于2mL甲醇，1mL叔丁醇和1mL水，反应液中加入Pd/C(30mg)置于氢气发生器装置内，4atm的氢气压力下搅拌48h。反应完全后用硅藻土过滤，滤液浓缩得中间体VI-1(131mg,99％)。
1H NMR(400MHz,D2O)显示芳香区无氢的信号峰。1H NMR(400MHz,D2O)δ5.13(d,J＝3.8Hz,1H),5.03(s,1H),4.85(d,J＝3.5Hz,1H),4.27(d,J＝9.5Hz,1H),4.24-4.15(m,5H), 4.13-3.94(m,4H),3.85(dd,J＝16.3,6.2Hz,3H),3.65(d,J＝9.4Hz,1H),3.53(dd,J＝6.0,3.6 Hz,1H),3.48(d,J＝9.5Hz,1H),3.30(d,J＝2.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ174.93,99.44,95.89,95.13,81.73,76.29,74.81,72.44,69.95, 69.71,68.92,68.64,68.53,67.50,66.47,66.29,66.01,55.30,55.03,54.05.
实施例5化合物CV012的制备
将中间体VI-1(60mg,0.071mmol)溶于1.5mL水中置于磁力搅拌器上，向反应液中滴加2N NaOH溶液调节pH至9～10，SO3·Py(226mg,1.42mmol)分六次加入到反应液中，每半小时加一批，每批次加入38mg，且每次加完SO3·Py后，滴加2N NaOH溶液调节pH至 9～10并维持在这个pH范围内，直至SO3·Py全部加完后，室温反应6h。反应结束用盐酸调 pH到中性，反应液浓缩，粗品用水溶解上样，以水为洗脱液过Sephadex G-25凝胶柱，浓缩的化合物CV012(62mg,94％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.21(d,J＝3.8Hz,1H),5.14(s,1H),4.97(d,J＝3.6Hz,1H),4.38(d,J＝9.5Hz,1H),4.35-4.19(m,6H),4.05-3.89(m,3H),3.72-3.58(m,5H),3.37(s,3H), 3.21(dd,J＝10.1,3.6Hz,1H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ175.89,99.43,98.57,95.35,81.87,77.43,74.56,72.39,69.99, 69.92,69.79,68.53,68.31,67.53,66.92,66.33,65.29,57.84,55.48.
实施例6化合物CV018的制备
化合物CV012(66mg,0.071mmol)以水为洗脱液Dowex-50-WX4-Na+柱交换成钠盐，茴香醛显色，收集显色部分，得目标化合物CV018(74mg,99％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.18(d,J＝3.8Hz,1H),5.10(s,1H),4.93(d,J＝3.6Hz,1H),4.35(d,J＝9.5Hz,1H),4.30-4.16(m,6H),3.98-3.84(m,3H),3.69-3.53(m,5H),3.33(s,3H), 3.19(dd,J＝10.1,3.6Hz,1H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ174.91,99.26,98.18,95.04,81.75,77.23,74.28,72.08,69.95, 69.85,69.70,68.50,68.17,67.46,66.83,66.25,65.24,57.78,55.37.
用实施例3和6制备的CV016和CV018进行以下实验。
实施例7CV016及Suramin在小鼠脓毒症模型中的治疗效果实验
CV016及Suramin的抗小鼠脓毒症生存率实验
15只雄性C57BL/6J小鼠，6-8周，体重20-25g，随机分为3组，每组5只，按照下表进行 CV016及Suramin脓毒症小鼠生存率实验，每组小鼠均腹腔注射40mg/kg的LPS，30min后，第②组小鼠分别皮下注射CV016(40mg/kg)，第③组小鼠分别皮下注射Suramin(40mg/kg)，每天观察小鼠状态并记录小鼠生存率。
实验结果如图1所示：小鼠LPS脓毒症模型组在72h内全部死亡，生存率为0％，在观察期 80h甚至更长的时间内，LPS+CV016(40mg/kg)组生存率为80％，而用同样浓度的Suramin (40mg/kg)时，LPS+Suramin(40mg/kg)组小鼠存活率仅达到60％。实验结果表明CV016可有效提高脓毒症小鼠的生存率，阳性对照Suramin也可以提高脓毒症小鼠存活率，CV016的抗脓毒症效果好于Suramin。
CV016可改善脓毒症模型小鼠的器官损伤
20只雄性C57BL/6J小鼠，6-8周，体重20-25g，随机分为4组，每组5只，按照下表进行 CV016及Suramin脓毒症小鼠器官损伤实验，除对照组之外，每组小鼠均腹腔注射40mg/kg的 LPS，30min后，第③组小鼠分别皮下注射CV016(40mg/kg)，第④组小鼠分别皮下注射Suramin(40mg/kg)，24h时后，解剖小鼠，取肺、肾、脾、肝等器官。用HE染色法进一步研究CV016给药后小鼠器官的损伤情况。
石蜡包埋：肺、肾、脾、肝等离体器官放入4％多聚甲醛中固定24h。包埋盒中分别放入各组肺、肾、脾、肝等离体器官，放入脱水机中脱水，脱水程序设置为：70％乙醇、80％乙醇、85％乙醇、90％乙醇和95％乙醇依次浸泡各1h，然后无水乙醇、无水乙醇和无水乙醇各浸泡45min。然后将包埋盒取出后置于通风橱中，乙醇/二甲苯(v/v＝1:1)浸泡30min，二甲苯浸泡30min，二甲苯/石蜡(v/v＝1:1)90℃加热浸泡1h，石蜡200-300℃加热浸泡1h，石蜡200-300℃加热浸泡14h。石蜡浸泡结束后取出，于组织包埋机中进行包埋操作。
HE染色：首先将包埋组织的蜡块用切片机切成3μm的切片，真空干燥箱预热至65℃后将切片放入烘烤3-4h。脱蜡，将载玻片置于二甲苯中浸泡15min脱蜡，重复三次。将脱蜡结束的切片依次置于无水乙醇、95％乙醇、90％乙醇、80％乙醇以及70％各浸泡5min，最后蒸馏水浸泡5min。将载玻片放入苏木素中染色6min，蒸馏水中浸泡30s，75％乙醇浸泡30s，95％乙醇浸泡3min。将载玻片放入伊红中染色3min，95％乙醇浸泡1min，95％乙醇浸泡1min，无水乙醇1min，二甲苯1min。最后用中性树胶封片，室温放置至少24h后即可显微镜观察处理。
由于重度脓毒症患者会出现多器官衰竭现象，用LPS建立脓毒症小鼠模型24h时，解剖小鼠，取肺、肾、脾、肝等器官，用HE染色法进一步研究CV016给药后脏器的损伤情况。
结果如图2所示，Control组在光学显微镜下显示出正常的肺组织结构，LPS模型的脓毒症小鼠则显示肺部充血严重、炎性细胞浸润、肺泡壁增厚和间质性水肿等病理结果，LPS+CV016 组肺部充血减少，而且肺泡壁增厚及间质性水肿情况明显好于LPS组，说明CV016可有效改善脓毒症小鼠肺部损伤状态，且效果优于Suramin组。Control组显示出正常的肾组织结构，而LPS 组的小鼠表现出明显的肾脏损害，例如肾小管结构破坏或扩张、液泡退化和刷缘缺失等，这些病理变化在LPS+CV016组得到了明显改善，且效果优于Suramin组。Control组显示出正常的肝组织结构；而LPS脓毒症模型小鼠表现出明显的肝脏损害，例如充血、肿胀以及肝窦白细胞增多等，这些病理变化在LPS+CV122组得到了明显改善，且效果优于Suramin组。Control 组显示出正常的脾脏组织结构；而LPS脓毒症模型小鼠表现出明显的脾脏损伤，蓝髓和红髓边界不清晰并且有融合的现象，蓝髓中大部分是免疫细胞，可以明显看出免疫细胞有数量减少和死亡现象，这些病理变化在LPS+CV122组得到了明显改善，且效果优于Suramin组。
CV016降低LPS脓毒症模型小鼠的细胞因子水平
20只雄性C57BL/6J小鼠随机分为4组，每组5只，如下表：第①组小鼠注射0.9％NaCl(100 μL/只)，第②-④小鼠分别腹腔注射LPS(20mg/kg，100μL/只)，30min后，第③组小鼠注射40mg/kg的CV016，第④组小鼠注射40mg/kg的Suramin，3h后，小鼠摘眼球取血于1.5mL 离心管中。所取全血置于37℃1h，然后于4℃冰箱中过夜，再置于离心机(3000g，20min， 4℃)离心，分离血清。
用小鼠TNF-ɑ、IL-6、IL-1β的ELISA试剂盒检测血清中的细胞因子水平。向96孔板中加入 100μL的TNF-ɑ、IL-6、IL-1β的捕获抗体溶液，4℃孵育过夜。Wash Buffer洗涤3次，加200μL/ 孔的Assay Diluent A封闭，37℃1h，洗涤3次。加100μL/孔的TNF-ɑ、IL-6、IL-1β标准品和样品，37℃2h，洗涤3次，加100μL稀释后的TNF-ɑ、IL-6、IL-1β抗体溶液，37℃1h，洗涤3 次，加100μL的Avidin-HRP溶液，室温30min，洗涤3次，加100μL TMB，室温避光30min。加100μL的终止液来终止反应。阳性孔应从蓝色变为黄色。15min内用酶标仪读取450nm处的吸光度，根据标准曲线计算细胞因子水平。
结果如图3所示：对照组即正常小鼠血清中TNF-ɑ、IL-6、IL-1β的含量很低，而LPS刺激后小鼠TNF-ɑ、IL-6、IL-1β水平短期内急剧升高，并且符合细胞因子风暴特点，LPS+CV016 组与LPS组相比极显著地抑制了TNF-ɑ的水平(***P<0.001)，LPS+Suramin组也显著地抑制了TNF-ɑ的水平(**P<0.01)，但是抑制效果不如CV016。同样的现象在血清中的IL-6,IL-1β中也存在，CV016也能显著地抑制LPS导致的IL-6和IL-1β升高，而且效果强于Suramn。
实施例8CV016治疗铜绿假胞杆菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)感染小鼠实验
C57BL/6J雄性小鼠，6-8周，体重20-25g，所有小鼠均在南开大学实验动物中心无特定病原体、湿度和温度适中的条件下饲养。
实验分为两组：①铜绿假胞杆菌模型组，②铜绿假胞杆菌治疗组。每组各5只小鼠。建立铜绿假胞杆菌感染模型时小鼠采用腹腔注射，感染量为1×106CFU/只。模型组：感染后30min 和20h后注射0.9％NaCl，每只小鼠注射100μL体积。治疗组：感染后30min和20h后给药CV016 (50mg/kg)，药物采用背部皮下注射，用0.9％NaCl溶解，每只小鼠注射100μL体积。
1、生存率实验
每小时观察小鼠存活情况，并记录小鼠生存率。实验结果如图4所示：铜绿假胞杆菌模型组在72h内生存率为40％，而CV016治疗组在72h内生存率为80％，增加了40％的生存率。
2、HE染色与肺部菌落计数
在首次注射72h后脱颈处死小鼠并解剖，取心、肝、脾、肺和肾组织，HE染色法(方法同实施例7)进一步研究CV016给药后小鼠器官的损伤情况和肺部菌落计数实验。
(1)HE染色结果
结果如图5所示，Control组在光学显微镜下显示出正常的肺组织结构，PA模型的小鼠则显示肺部充血严重、炎性细胞浸润、肺泡壁增厚和间质性水肿等病理结果，PA+CV016组肺部充血减少，而且肺泡壁增厚及间质性水肿情况明显好于PA组，说明CV016可有效改善脓毒症小鼠肺部损伤状态；Control组显示出正常的肝组织结构；而PA模型的脓毒症小鼠表现出明显的肝脏损害，例如充血、肿胀以及肝窦白细胞增多等，这些病理变化在PA+CV016组得到了明显改善；Control组显示出正常的脾脏组织结构；而PA模型的脓毒症小鼠表现出明显的脾脏损伤，蓝髓和红髓边界不清晰并且有融合的现象，蓝髓中大部分是免疫细胞，可以明显看出免疫细胞有数量减少和死亡现象，这些病理变化在PA+CV016组得到了明显改善。Control 组显示出正常的肾组织结构，而PA组的小鼠表现出明显的肾脏损害，例如肾小管结构破坏或扩张、液泡退化和刷缘缺失等，这些病理变化在PA+CV016组得到了明显改善。各组的心组织切片均无异常现象。
(2)肺部菌落计数方法与结果
取肺组织研磨滴板计数，结果如图6所示，CV016治疗组肺部菌落数明显小于PA组，说明CV016保护了肺部组织，减少了细菌对肺的侵袭。
实施例9CV016与CV018的抗凝活性测定
1、实验原理
肝素(Heparin)先与过量的ATIII生成复合物(AT-Hep.)，理论上认为肝素全部生成了具有抑制凝血酶活性的AT-Hep.复合物。AT-Hep.复合物再与过量的FXa结合，剩余的游离FXa可以水解底物S2765，pNA产物在405nm显色，然后用bs2000软件应用量反应平行线4.4法计算效价。
Heparin+AT III→[AT-Hep.]
[AT-Hep.]+[FXa(excess)]→[FXa-AT-Hep.]+[residual FXa]
[residual FXa]+Substrate→Peptide+pNA
2、测试方法
活性测试所需要的ATIII，FXa，和显色底物S2765均为北京Adhoc国际生物技术公司市售，其中，人源抗凝血酶Antithrombin(ATIII)，AG00-0132；牛源活化X因子ActivatedFactor X (FXa)，AG00-0121；FXa因子发色底物S2765，AG00-0102-10。
按照下表分别配制相应溶液：
低分子肝素钠标准品/样品准备：标准品或者样品均稀释至1.0IU/ml(起始剂量在药典范围内可以适当调整)，然后分别稀释至A-E五个浓度梯度[A]0.1600(或0.2/0.18都可) IU/ml×0.75＝[B]0.1200IU/ml×0.75＝[C]0.0900IU/ml×0.75＝[D]0.0675IU/ml×0.75＝[E] 0.0506IU/ml，按照下表操作顺序加样，然后酶标仪读取450nm处的OD值，用bs2000软件应用量反应平行线4.4法计算效价。
酶活测定操作顺序
3、经测定：
标准品低分子量肝素钠(H0185000，低分子肝素分析生物标准品，购自北京Adhoc国际生物技术公司)效价100IU/mg；
CV016测得效价PT＝0.00084499IU/mg，CV018测得效价PT＝0.00003235IU/mg。
效价越大，抗凝活性越好。由上述实验可见，CV016与CV018基本无抗凝活性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种肝素三糖结构化合物，其具有式A结构，从左到右的3个单糖分别用B、C、D来表示：
其中：
R1相同或不同，独立地选自-OSO3Y或-NHSO3Y，
R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，独立地选自H或-SO3Y，
R7为-C1-5烷基、-C1-5亚烷基-NH2、-C1-5亚烷基-NHSO3Y，
每个Y相同或不同，独立地选自H或一价阳离子，所述一价阳离子选自Na+，K+，Li+，NH4 +等；
优选，R1相同，为-NHSO3Y；或者，R1不同，其中B糖的R1为-OSO3Y，D糖的R1为-NHSO3Y；
优选，R2、R3和R5相同，为H，R4和R6为-SO3Y；
优选，R7为-C1-3烷基、-C2-4亚烷基-NH2、-C2-4亚烷基-NHSO3Y；
优选，所述每个Y都相同，选自H，Na+，K+，Li+，NH4 +；
优选，所述每个Y相同或不同，独立地选自Na+，K+，Li+，NH4 +；
优选，所述每个Y都相同，选自Na+，K+，Li+，NH4 +。
2.如权利要求1所述的化合物，其选自如下结构化合物：
3.一种药物组合物，其含有权利要求1或2所述的化合物或其溶剂合物；
优选，所述药物组合物用于治疗或预防脓毒症或脓毒症休克，保护脓毒症患者的器官，保护脓毒症患者的血管内皮细胞，和/或，降低脓毒症患者体内TNF-α、IL-1β和/或IL-6；优选，所述的器官选自心脏、肺脏、脾脏、肝脏和/或肾脏。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含其他的治疗药物，所述其他治疗药物选自脓毒症治疗药物。
5.权利要求1或2所述的化合物或其溶剂合物在制备药物中的应用；
优选，所述药物用于治疗或预防脓毒症或脓毒症休克，保护脓毒症患者的器官，保护脓毒症患者的血管内皮细胞，和/或降低脓毒症患者体内TNF-α、IL-1β和/或IL-6；优选，所述的器官选自心脏、肺脏、脾脏、肝脏和/或肾脏。
6.一种全保护三糖中间体，其具有式E所示结构：
其中，
Rx为叠氮基或OR11，R11、R21、R31、R41、R51和R61可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基；
优选R21、R31和R51相同，R11、R41和R61相同或不同，且均不同于R21、R31和R51；
进一步优选R21、R31和R51相同，均为苄基，R11、R41和R61相同或不同，独立地选自乙酰基、苯甲酰基。
7.如权利要求6所述的全保护三糖中间体，其选自如下结构化合物：
优选，式1化合物中R21、R31和R51均为苄基，R41为乙酰基，R61为苯甲酰基；
优选，式2化合物中R11为乙酰基，B糖上的R41为苯甲酰基，D糖上的R41为乙酰基，R21、R31和R51均为苄基，R61为苯甲酰基。
8.化合物I化合物II或化合物III其中，
R21、R31和R51可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基；
每个Y相同或不同，独立地选自H或一价阳离子，所述一价阳离子选自Na+，K+，Li+，NH4 +等；优选，每个Y相同，选自H或Na+。
9.化合物IV化合物V或化合物VI其中，
R21、R31和R51可以相同或不同，独立地选自氯乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基；
每个Y相同或不同，独立地选自H或一价阳离子，所述一价阳离子选自Na+，K+，Li+，NH4 +等；优选，每个Y相同，选自H或Na+。
10.权利要求1或2所述式A化合物的制备方法，其特征在于，通过权利要求6或7所述的全保护三糖中间体式E化合物，依次经过脱羟基保护基，O-磺酸化，任选的叠氮还原反应，最后进行N-磺酸化得到。
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