CN116850302A - 一种结合在角膜塑形镜上的纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种结合在角膜塑形镜上的纳米粒子及其制备方法和应用，属于纳米药物技术领域。本发明利用BaTiO3压电材料能够自发释放药物的特性，将BaTiO3与阿托品结合，得到BaTiO3@Atopin纳米粒子，并将其涂覆到角膜塑形镜上，用于矫正视力。BaTiO3@Atopin纳米粒子能够长效缓释阿托品药物，提高阿托品药物利用率，提高矫正效果。角膜塑形镜的使用能够减少使用频率，更方便推广。

Description

一种结合在角膜塑形镜上的纳米粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及纳米药物技术领域，尤其涉及一种结合在角膜塑形镜上的纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
近视被世界卫生组织认定为致盲防控中需要被重点防治的眼科疾病，它在全世界的患病率逐年攀高。近视度数越高，患者眼底病变甚至致盲的可能性越高。因此，近视的防控已成为世界各国卫生保健事业的一大挑战。
对于防控儿童近视的进展，降低近视相关的威胁、视力的眼部病变的风险方案并不多。现有的近视有效防控手段有以下两种。其一：低浓度阿托品滴眼液的近视防控效果在2022版《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识》中被指出高达27％～83％，同时对近视控制具有累积效应，因此低浓度阿托品滴眼液(0.01％)可能是现阶段延缓儿童青少年近视进展的最佳药物；其二是角膜塑形镜，作为一种非手术可逆性屈光矫正方法，在临床实验中被证实可以延缓35～65％儿童患者的近视进展，因此也被认为是现阶段最为有效的近视防治手段之一。低浓度阿托品和角膜塑形镜均是有效减缓近视进展的措施，二者作用机制不同，值得注意的是，最新的临床治疗认为两种方案联合在一起并在夜晚治疗，可以达到更好的效果，0.05％阿托品联合角膜塑形镜相比单纯角膜塑形镜在长期控制近视方面的疗效更好。这样的结论也在一场为期2年的大型随机临床试验中得到了验证，联合方案能协同有效控制眼轴长度增加。
但目前阿托品滴眼液联合角膜塑形镜的方案，存在患者依从性差、生物利用率低、给药剂量和浓度难以精确控制、低浓度阿托品低剂量不稳定性与较短时效的保存期等问题，限制了其大量普及应用。近年来，许多研究表明，角膜塑形镜与隐形眼镜都可以作为一种新的药物传递系统，它能够改善滴眼液需频繁给药、药物生物利用率低等不足，并且可以实现药物的缓慢释放，对幼童等依从性差的患者一次性给药有明显优势，同时也对要求准确的剂量控制以及有严格的用药频率的慢性近视具有极大的帮助。目前，载药隐形眼镜/角膜塑形镜制备最普遍的方法是直接将隐形眼镜/角膜塑形镜浸泡在药物中，但是，通过浸泡方法装载的90～95％的眼用药物在非常短的时间内就会从隐形眼镜中释放出来。这种快速释放动力学不适于治疗慢性疾病和需要持续给药的疾病。因此，需要通过对角膜塑形镜的材料进行改性或发展新型的眼科药物缓释技术。
基于压电纳米粒子(BaTiO3)的新型载药体系，利用的是压电材料在受到挤压时会产生轻微电荷，同时在电压作用下发生形变可释放压电颗粒上结合药物的特性。本发明旨在探讨通过构建一种基于压电纳米粒子的新型载药体系，涂抹在角膜塑形镜表面从而稳定高效缓释低浓度阿托品药物。将压电纳米粒子BaTiO3与阿托品结合，得到BaTiO3@Atopin纳米粒子，用于制作角膜塑形镜的涂层能延长其释放时间，可有效抑制屈光改变，控制眼轴增加，降低角膜曲率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结合在角膜塑形镜上的纳米粒子及其制备方法和应用。本发明利用BaTiO3压电材料能够自发释放药物的特性，将BaTiO3与阿托品结合，得到BaTiO3@Atopin纳米粒子，并将其涂覆到角膜塑形镜上，用于矫正视力。BaTiO3@Atopin纳米粒子能够长效缓释阿托品药物，提高阿托品药物利用率，提高矫正效果。角膜塑形镜的使用能够减少用药频率，更方便推广。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种结合在角膜塑形镜上的BaTiO3@Atopin纳米粒子在制备治疗近视药物或器械中的应用。
本发明还提供了一种结合在角膜塑形镜上的BaTiO3@Atopin纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备羟基化钛酸钡纳米颗粒；
(2)将所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与阿托品、三苯基膦、无水四氢呋喃混合，再加入偶氮二甲酸二异丙酯进行反应，反应结束后，经清洗干燥，得到所述BaTiO3@Atopin纳米粒子。
优选的，所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与所述阿托品的摩尔比为(0.5～2)：(0.5～2)。
优选的，所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与所述三苯基膦的摩尔比为(1～2)：(2～3)。
优选的，所述三苯基膦与所述无水四氢呋喃的质量体积比为(0.5～1)g：20mL。
优选的，所述三苯基膦与所述偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为(0.5～2)：(0.5～2)。
优选的，所述混合的转速为400～500rpm，所述混合的时间为3～6min；所述混合是在0℃氮气气氛下进行的。
优选的，所述反应的时间为12～16h；所述干燥为真空干燥，所述干燥的温度为-30～-15℃，所述干燥的时间为5～8h，所述干燥的真空度为10～20Pa。
本发明还提供了一种上述制备方法制得的BaTiO3@Atopin纳米粒子。
本发明还提供了一种利用上述BaTiO3@Atopin纳米粒子制备的角膜塑形镜，所述角膜塑形镜内部有所述BaTiO3@Atopin纳米粒子的涂层。
本发明提供了一种结合在角膜塑形镜上的纳米粒子及其制备方法和应用。本发明的BaTiO3@Atopin纳米粒子对近视的矫正原理如图1所示，本发明利用压电纳米粒子BaTiO3在受到挤压时会产生轻微电荷，同时在电压作用下发生形变可释放压电颗粒上结合药物的特性，将BaTiO3@Atopin纳米粒子结合到角膜塑形镜(OK镜)上，在夜晚状态下，眼睑压力主动触发角膜塑形镜上的压电材料中的阿托品药物稳定释放，同时该轻微电荷还能对眼表角膜起到促进更新与修复的作用，从而提高角膜塑形镜和阿托品对近视的矫正效果，并降低使用频率，减少儿童用药的不便，更具推广价值。
附图说明
图1为本发明BaTiO3@Atopin纳米粒子结合角膜塑形镜后对近视的矫正原理图。
图2为实施例1BaTiO3@Atopin纳米粒子的制备过程示意图。
图3为实施例1制备的BaTiO3纳米颗粒对HLEC细胞的毒性实验结果，其中，A为BaTiO3纳米颗粒的IC50，B为BaTiO3纳米颗粒对HLEC细胞增殖的影响情况，红色为BaTiO3纳米颗粒，绿色为等体积PBS对照。
图4为实施例1制备的BaTiO3纳米颗粒与BaTiO3@Atopin纳米粒子的结构分析结果，其中，A为BaTiO3纳米颗粒的结构特征，B为BaTiO3@Atopin纳米粒子的结构特征，C为单纯的角膜塑形镜内部结构特征，D为BaTiO3@Atopin作为角膜塑形镜涂层的结构特征。
图5为实施例3中LIM模型构建后，A组豚鼠和B组豚鼠的屈光度检测对比结果。
图6为实施例3中LIM模型构建后，A组豚鼠和B组豚鼠的眼后脉络膜的血流速度检测对比结果。
图7为实施例3中用药7天后，各组豚鼠的眼形态特征。
图8为实施例3中用药7天后，各组豚鼠的眼部组织病理学特征。
图9为实施例3中，C、D、E、F、G组豚鼠治疗前后的屈光度变化统计结果。
具体实施方式
本发明提供了一种结合在角膜塑形镜上的BaTiO3@Atopin纳米粒子在制备治疗近视药物或器械中的应用。
本发明还提供了一种结合在角膜塑形镜上的BaTiO3@Atopin纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备羟基化钛酸钡纳米颗粒；
(2)将所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与阿托品、三苯基膦、无水四氢呋喃混合，再加入偶氮二甲酸二异丙酯进行反应，反应结束后，经清洗干燥，得到所述BaTiO3@Atopin纳米粒子。
本发明首先制备了羟基化钛酸钡纳米颗粒。
在本发明中，所述钛酸钡纳米颗粒的制备方法优选为：制备四氯化钛的乙醇溶液，将四氯化钛的乙醇溶液逐滴加入氢氧化钡溶液中，调节pH，搅拌得到混合溶液，将混合溶液进行溶剂热反应，反应结束后离心收集产物，经洗涤、干燥，得到钛酸钡纳米颗粒。
在本发明中，所述四氯化钛的乙醇溶液的浓度优选为10～20μL/mL，进一步优选为11μL/mL。
在本发明中，所述氢氧化钡溶液的浓度优选为40～100mg/mL，进一步优选为62.08mg/mL。
在本发明中，所述四氯化钛和氢氧化钡的摩尔比优选为1：1～4，进一步优选为1：2。
在本发明中，所述pH优选>13。
在本发明中，所述搅拌的转速优选为400～600rpm，进一步优选为500rpm。
在本发明中，所述搅拌的时间优选为100～150min，进一步优选为120min。
在本发明中，所述溶剂热反应优选在有聚四氟乙烯内衬的反应釜中进行。
在本发明中，所述溶剂热反应的温度优选为150～200℃，进一步优选为180℃。
在本发明中，所述溶剂热反应的时间优选为18～30h，进一步优选为24h。
在本发明中，所述洗涤优选采用去离子水与无水乙醇交替洗涤2～4次，进一步优选为采用去离子水与无水乙醇交替洗涤3次。
在本发明中，所述干燥优选为真空冷冻干燥。
在本发明中，所述干燥的温度优选为-30～-15℃，进一步优选为-20℃。
在本发明中，所述干燥的时间优选为16～30h，进一步优选为24h。
在本发明中，所述干燥的真空度优选为10～20Pa，进一步优选为15Pa。
在本发明中，所述羟基化钛酸钡纳米颗粒的制备方法优选为将所述钛酸钡纳米颗粒放入H2O2中反应，反应结束后离心清洗。
在本发明中，所述H2O2的浓度优选为25～40％，进一步优选为30％。
在本发明中，所述反应的温度优选为110～130℃，进一步优选为120℃。
在本发明中，所述反应的时间优选为2.5～4h，进一步优选为3h。
在本发明中，所述离心的转速优选为8000～12000rpm，进一步优选为11000rpm。
在本发明中，所述离心的时间优选为5～15min，进一步优选为10min。
本发明将所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与阿托品、三苯基膦、无水四氢呋喃混合，再加入偶氮二甲酸二异丙酯进行反应，反应结束后，经清洗干燥，得到所述BaTiO3@Atopin纳米粒子。
在本发明中，所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与所述阿托品的摩尔比优选为(0.5～2)：(0.5～2)，进一步优选为1：1。
在本发明中，所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与所述三苯基膦的摩尔比优选为(1～2)：(2～3)，进一步优选为1.85：2.22。
在本发明中，所述三苯基膦与所述无水四氢呋喃的质量体积比优选为(0.5～1)g：20mL，进一步优选为0.582g：20mL。
在本发明中，所述三苯基膦与所述偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比优选为(0.5～2)：(0.5～2)，进一步优选为1：1。
在本发明中，所述混合的转速优选为400～500rpm，进一步优选为450rpm。
在本发明中，所述混合的时间优选为3～6min，进一步优选为5min。
在本发明中，所述混合优选是在0℃氮气气氛下进行的。
在本发明中，所述反应的时间优选为12～16h，进一步优选为12h。
在本发明中，所述干燥优选为真空干燥。
在本发明中，所述干燥的温度优选为-30～-15℃，进一步优选为-20℃。
在本发明中，所述干燥的时间优选为5～8h，进一步优选为6h。
在本发明中，所述干燥的真空度优选为10～20Pa，进一步优选为15Pa。
本发明还提供了一种上述制备方法制得的BaTiO3@Atopin纳米粒子。
本发明还提供了一种利用上述BaTiO3@Atopin纳米粒子制备的角膜塑形镜，所述角膜塑形镜内部有所述BaTiO3@Atopin纳米粒子的涂层。
在本发明中，所述涂层的厚度优选为1～10μm，进一步优选为5μm。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
本实施例提供了一种BaTiO3@Atopin纳米粒子，具体制备过程如下：
(1)羟基化BaTiO3纳米颗粒的制备
首先，取220μLTiCl4分散于20mL乙醇中，配制成TiCl4的乙醇溶液；取1.2416gBa(OH)2·8H2O溶于20mL去离子水中，超声30min使其完全溶解；然后将TiCl4的乙醇溶液逐滴加入Ba(OH)2溶液中，并滴加0.2mol/L的NaOH溶液，使混合溶液pH为13.5；搅拌120min后将溶液转入100mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜中，并将反应釜置于真空干燥箱中180℃下反应24h进行溶剂热反应。反应结束后，离心收集产物并用去离子水和无水乙醇交替洗涤3次，冷冻干燥24h后得到BaTiO3纳米颗粒。将BaTiO3纳米颗粒放入30％的H2O2中加热到120℃反应3h，冷却后，以11000rpm离心10min，再用超纯水清洗3次后，干燥，得到羟基化BaTiO3纳米颗粒。羟基化BaTiO3纳米颗粒的制备过程示意图如图2中A所示。
(2)BaTiO3@Atopin纳米粒子的制备
鉴于阿托品化学结构式是C17H23NO3，具有可以与BaTiO3结合的-OH，利用化学结合的方式，将阿托品稳定的结合上去。
首先取1.85mmol的阿托品，1.85mmol羟基化BaTiO3纳米颗粒和2.22mmol三苯基膦(0.582g)在20mL无水四氢呋喃(THF)中混合，并在0℃氮气气氛下，以450rpm/min，搅拌5分钟。随后向溶液中滴加2.22mmol的偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，0.44mL)，反应过夜。反应结束后，离心收集产物并用去离子水和无水乙醇交替洗涤3次。然后在-20℃、15Pa下，真空干燥6h，得到BaTiO3@Atopin纳米粒子。BaTiO3@Atopin纳米粒子的制备过程示意图如图2中B所示。
经检测，BaTiO3@Atopin纳米粒子最终的载药量为15mg，材料的包封率为2.4％。
实施例2
本实施例以HLEC细胞(购自武汉普诺赛生命科技有限公司)为材料，检测实施例1制备的BaTiO3纳米颗粒的细胞毒性，具体过程如下：
本实验设置了8个浓度梯度，分别是：12.5mg/mL，25mg/mL，50mg/mL，75mg/mL，100mg/mL，1250mg/mL，150mg/mL，200mg/mL。首先在96孔板中加入105个HLEC细胞，6h后，分别加入上述浓度的BaTiO3纳米颗粒，培养24h后测量MTT数值，计算IC50。随后将BaTiO3纳米颗粒浓度控制在100mg/mL单独给予细胞药物处理，并与未滴加药物的对照组(添加与BaTiO3纳米颗粒等体积的PBS)在细胞动态检测仪中持续观测。
检测结果如图3所示，可以看出，实施例1中制备的BaTiO3纳米颗粒的IC50为162.10mg/mL。100mg/mL的BaTiO3纳米颗粒在72h内，对HLEC细胞增殖的影响不明显，毒性较低(图3中红色为BaTiO3纳米颗粒处理HLEC细胞的结果，绿色为等体积PBS溶液处理HLEC细胞的结果)。
实施例3
本实施例将实施例1制备的BaTiO3@Atopin纳米粒子结合到角膜塑形镜(OK镜)上，以验证BaTiO3@Atopin纳米粒子对近视的治疗作用，具体过程如下：
(1)BaTiO3纳米颗粒与BaTiO3@Atopin纳米粒子的结构分析
利用旋涂仪，分别将实施例1制备的BaTiO3、BaTiO3@Atopin稳定的旋转涂抹在特殊制备的豚鼠专用的角膜塑形镜内部(BostonXO材料，主要成分为氟硅丙烯酸酯；角膜直径：6.0mm，光学角膜直径5.0mm，曲率半径R＝3.99mm，角膜曲率K＝84.59，基部曲线3.38mm)，涂抹厚度为5μm。并分别吸取BaTiO3(浓度为1mg/mL)和BaTiO3@Atopin溶液(浓度为1mg/mL)置于碳包覆铜栅上，磷钨酸负染，空气干燥后用JEM-1230型透射电子显微镜进行观察，结果如图4中A～B所示。再利用电镜分别对角膜塑形镜内部与BaTiO3@Atopin作为角膜塑形镜的涂层进行扫描，观测涂层的均匀度，结果如图4中C～D所示。
从图4的A～B可以看出，BaTiO3纳米粒子与BaTiO3@Atopin纳米粒子成品均是直径在100～150nm的小纳米颗粒，即能够稳定的携带药物，同时，相较于滴眼药能够更长时间的停留在眼表，增加阿托品的生物利用率。从图4的C～D可以看出，单纯的角膜塑形镜内部光滑，添加BaTiO3@Atopin纳米粒子涂层后，表层粗糙度增加，但涂层较为均一。
(2)BaTiO3纳米粒子与BaTiO3@Atopin纳米粒子的刺激性分析
取2周龄的三色健康豚鼠28只，体重110～150g，雄性小鼠，购自斯贝福(北京)生物技术有限公司(许可证SCXK(京)2019-0004)。将豚鼠安置在25℃的房间中，控制光照周期为12小时的光/12小时的暗周期(上午9:00开启，晚上9:00关闭)，笼底照度为170勒克斯。豚鼠可以自由饮水，并喂食高纤维豚鼠饮食(Teklad2041，Envigo)，以及每周三次的新鲜水果和蔬菜，作为饮食补充。实验前，检查所有豚鼠的双眼前节和眼底，排除眼部疾病的豚鼠。将豚鼠饲养一周后随即分成七组。
动物实验分组情况如下。A组：对照，正常饲养的豚鼠(LIM-NC)；B组：双眼构建LIM模型组(LIM-Contactlens)；C组：双眼构建LIM后右眼每天18点，给予0.01％的Atopin滴眼液(LIM-Atopin)，持续7天；D组：双眼构建LIM后，左眼不再诱导近视，右眼佩戴角膜塑形镜12h(LIM-OK)，持续7天；E组：双眼构建LIM后，左眼不再诱导近视，右眼同步给予0.01％的Atopin滴眼液并佩戴角膜塑形镜12h(LIM-OK-Atopin)，持续7天；F组：双眼构建LIM后，左眼不再诱导近视，右眼佩戴步骤(1)制备的含BaTiO3涂层的角膜塑形镜12h(LIM-OK@BaTiO3)，持续7天；G组：双眼构建LIM后，左眼不再诱导近视，右眼佩戴步骤(1)制备的含BaTiO3@Atopin涂层的角膜塑形镜12h(LIM-OK@BaTiO3@Atopin)，持续7天。
其中，LIM近视模型的构建过程为：
将需要诱导近视的豚鼠佩戴自制的单眼眼镜-10屈光度(D)刚性透气软性隐形眼镜(高氧气渗透率(65％)的丙烯酸-氟硅树脂材料)。隐形眼镜的总直径6.00mm，光学区域直径为5.00mm，基部曲线为3.38mm。所有接受治疗的眼睛都持续佩戴隐形眼镜，仅在每天早上取下隐形眼镜，换上干净的隐形眼镜，每天检查三次。并且，取下的隐形眼镜，需浸泡在波士顿蛋白去除剂和波士顿Simplus溶液(BauschandLomb，Rochester，NY，USA)的组合液中，在下一次戴上眼睛之前，用Opti-Free软性隐形眼镜溶液(Alcon，FortWorth，TX，USA)彻底冲洗每个镜片。
LIM近视模型诱导结束后，用药前，对上述7组的豚鼠进行屈光度、角膜曲率与眼后脉络膜的血流速度的检测。其中，A、B两组豚鼠的屈光度检测对比结果如图5所示，眼后脉络膜的血流速度如图6所示。
用药后，使用裂隙灯观察豚鼠眼，观察各组豚鼠眼形态与对照组是否一样正常。如图7所示，给药7天后，LIM-OK@BaTiO3和LIM-OK@BaTiO3@Atopin组未观察到明显的不适、结膜充血和水肿，尽管在眼睑上发现了少量分泌物，但完全在正常范围内。
根据角膜药物刺激性的标准(0-3无刺激；4-8轻微刺激；9～12中度刺激；13-16严重刺激)和NMPA的标准(角膜最致密部位的评分标准：1-角膜无浑浊；2-角膜散在或弥漫性浑浊，虹膜清晰可见；3-半透明区易分辨，虹膜模糊；4-出现灰白半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强看清；结膜的评分标准：1-血管正常；2-血管充血呈鲜红色；3-血管成深红色且不易分辨)，LIM-OK@BaTiO3和LIM-OK@BaTiO3@Atopin组的刺激性得分在0和3之间的区域，表明LIM-OK@BaTiO3和LIM-OK@BaTiO3@Atopin组在给药后没有刺激性。但是单纯的给予角膜塑形镜与阿托品联合用药(LIM-OK-Atopin)，并强制超过12h后，对角膜的刺激性显著增加。LIM-NC组、LIM-Contactlens组之间无明显差异。
为了进一步评估本发明BaTiO3纳米粒子与BaTiO3@Atopin纳米粒子的的安全性，本实施例还进行了组织病理学测试，结果如图8所示。可以看出，与LIM-Contactlens组相比，LIM-OK@BaTiO3和LIM-OK@BaTiO3@Atopin组眼睛前部(角膜、结膜、虹膜)和后部(视网膜)没有观察到组织学炎症和毒理学变化。这些结果表明，LIM-OK@BaTiO3@Atopin是安全的，适合直接应用于眼表。
(3)BaTiO3纳米粒子与BaTiO3@Atopin纳米粒子对近视的治疗效果
利用红外偏心屈光摄影仪，检测了各组小鼠治疗前后的屈光变化，鉴定屈光度是否恢复，结果如图9所示。该图中，LIM-OS表示LIM近视模型左眼，LIM-OD表示LIM近视模型右眼。可以看出，LIM-Atopin(C组)、LIM-OK-Atopin(E组)和LIM-OK@BaTiO3@Atopin(G组)的治疗效果显著，其中LIM-OK@BaTiO3@Atopin(G组)效果最好。证明本发明的BaTiO3@Atopin纳米粒子结合角膜塑形镜的技术方案有较好的近视矫正效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种结合在角膜塑形镜上的BaTiO3@Atopin纳米粒子在制备治疗近视药物或器械中的应用。
2.一种结合在角膜塑形镜上的BaTiO3@Atopin纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备羟基化钛酸钡纳米颗粒；
(2)将所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与阿托品、三苯基膦、无水四氢呋喃混合，再加入偶氮二甲酸二异丙酯进行反应，反应结束后，经清洗干燥，得到所述BaTiO3@Atopin纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与所述阿托品的摩尔比为(0.5～2)：(0.5～2)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述羟基化钛酸钡纳米颗粒与所述三苯基膦的摩尔比为(1～2)：(2～3)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述三苯基膦与所述无水四氢呋喃的质量体积比为(0.5～1)g：20mL。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述三苯基膦与所述偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为(0.5～2)：(0.5～2)。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述混合的转速为400～500rpm，所述混合的时间为3～6min；所述混合是在0℃氮气气氛下进行的。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为12～16h；所述干燥为真空干燥，所述干燥的温度为-30～-15℃，所述干燥的时间为5～8h，所述干燥的真空度为10～20Pa。
9.一种权利要求2～8任一项所述制备方法制得的BaTiO3@Atopin纳米粒子。
10.一种利用权利要求9所述BaTiO3@Atopin纳米粒子制备的角膜塑形镜，其特征在于，所述角膜塑形镜内部有所述BaTiO3@Atopin纳米粒子的涂层。
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