CN115322286A - 一种用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿托品缓释软性水凝胶隐形眼镜，并公开了其制备方法，包括以下步骤：阿托品氢键复合物的制备、预聚体的制备、功能隐形眼镜的制备、阿托品的洗脱制得具有阿托品特异性识别位点、能够负载并缓释阿托品的功能隐形眼镜。本发明制备的隐形眼镜具有较好的平衡含水率、亲水性、保湿性、透过率等性能，适用于长期佩戴。
Description
技术领域
本发明涉及载药隐形眼镜技术领域，尤其涉及一种阿托品缓释软性水凝胶隐形眼镜及其制备方法，用于近视的防控。
技术背景
近视作为屈光不正中最常见的类型，患病率逐年攀高，预计到2050年，全球罹患近视的人群将达到47.58亿，届时近视将困扰全球近半数人口，并且，由近视导致的各种并发症亦会增加社会经济负担。因此，近视的防治问题已成为世界各国，尤其是我国卫生保健事业的一大挑战。
阿托品很早便被尝试用来控制近视，但与其较为显著的治疗效果相对的是较高的全身及局部不良反应发生率，这限制了高浓度阿托品在临床的长期应用与推广。1999年，Shih等就开始尝试降低阿托品滴眼液的浓度以减少其不良反应，长达2年的随访观察结果显示，0.5％、0.25％、0.1％这3种浓度的阿托品滴眼液均可在一定程度上控制近视进展，而其中又以0.5％浓度阿托品的效果最佳。由于低浓度阿托品在控制近视进展的同时，能够有效降低不良反应发生率，因此近年来获得广泛的关注和研究，目前已有低浓度阿托品滴眼液上市。
隐形眼镜是一种常用的医用材料，主要用于治疗屈光不正。最初的隐形眼镜是由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制成，透气性好，制作容易，但是其透氧率低，而且硬度高，长期使用会损害角膜。1960年，Wichterl报道了聚甲基丙烯酸羟基乙酯(pHEMA)水凝胶材料，并于1965年提交了一项专利，将水凝胶隐形眼镜用作药物传输载体，以达到持续释放药物的目的。pHEMA水凝胶弹性好、力学性能好，能有效地降低干眼的发生。但是，由于其透氧性较差，含水量不高，故研究者提出了用HEMA与其它单体共聚的方法改进pHEMA隐形眼镜材料的不足。近年来，许多研究表明，隐形眼镜可以作为一种新的药物传递系统，它能够改善滴眼液需频繁给药、药物生物利用率低等不足，并且可以实现药物的缓慢释放，对青光眼等要求准确的剂量控制以及有严格的用药频率的慢性眼病有明显的优势。目前，载药隐形眼镜制备最普遍的方法是直接将隐形眼镜浸泡在药物中，采用该技术制作的隐形眼镜可以增加药物的生物利用率，但是，通过浸泡方法装载的90-95％的眼用药物在非常短的时间内就会从隐形眼镜中释放出来。这种快速释放动力学不适于治疗慢性疾病和需要持续给药的疾病。因此，需要通过对隐形眼镜材料改性等技术发展新型的眼科药物缓释技术。
虽然阿托品用于近视防控已得到认可，并且有阿托品滴眼液已经上市，但目前滴眼液存在患者依从性差、生物利用率低、给药剂量和浓度难以精确控制等问题，限制了其大量普及广泛应用。隐形眼镜同样作为视力矫正镜片，可以作为眼部药物输送的载体，但如何通过隐形眼镜材料的优化设计，将阿托品负载于隐形眼镜上，同时提高药物的负载量并实现药物的缓释释放，是当前急需解决的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿托品缓释软性水凝胶隐形眼镜及其制备方法，用于近视的防控。本发明提供的隐形眼镜具有适宜的含水量和良好的透光性能，具有阿托品特异性识别位点，因此能够有效负载阿托品，并能延长其释放时间。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种阿托品缓释软性水凝胶隐形眼镜的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：阿托品氢键复合物的制备：将阿托品和功能单体加入到溶剂中，超声使其混合均匀，即得阿托品氢键复合物。
步骤2：预聚体的制备：将阿托品氢键复合物、甲基丙烯酸羟基乙酯(HEMA)、交联剂和引发剂混合，超声使其充分溶解，即得预聚体。
步骤3：功能隐形眼镜的制备：取一定量步骤2制备的预聚体置于隐形眼镜模具中，在60～100度条件下热聚合反应6～12小时，或紫外光引发聚合1～60分钟，将其置于乙醇水溶液中浸泡直至可以剥离。
步骤4：阿托品的洗脱：将隐形眼镜在洗脱液中浸泡1～12小时，将阿托品脱除干净，得到具有阿托品特异性识别位点、能够负载并缓释阿托品的功能隐形眼镜。
步骤5：阿托品负载隐形眼镜的制备：在隐形眼镜佩戴前，将其浸泡在阿托品水溶液中1小时以上，即可得到阿托品负载隐形眼镜，可直接佩戴。
进一步的技术方案，所述步骤1中，功能单体为含羧基或者氨基的单体中的一种或两种，包括但不限于丙烯酰胺、甲基丙烯酸、丙烯酸、衣康酸、三氟甲基丙烯酸、组氨酸甲基丙烯酰胺等。
进一步的技术方案，所述步骤1中，所述阿托品为阿托品及其盐类，包括但不限于阿托品、硫酸阿托品、硫酸阿托品一水等。
进一步的技术方案，所述步骤1中，溶剂为水溶液或者醇类，如甲醇、乙醇、乙二醇等。
进一步的技术方案，所述步骤1中，阿托品和功能单体的摩尔比为1∶1～1∶5.
进一步的技术方案，所述步骤2中，交联剂为二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、二甲基丙烯酸二缩乙二醇酯、二甲基丙烯酸三缩乙二醇酯、二甲基丙烯酸聚乙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸二缩乙二醇酯、二乙烯基苯(DVB)、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TRIM)、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)中的一种或两种。
进一步的技术方案，所述步骤2中，引发剂为偶氮类化合物引发剂、过氧化物引发剂或者紫外光引发剂中的一种。
进一步的技术方案，所述步骤2中，阿托品氢键复合物占单体HEMA的质量比为5～40％，优选10～30％。
所述步骤2中，交联剂的质量占单体HEMA的质量比为0.2～8％，优选0.5～5％。
所述步骤2中，引发剂的质量占单体HEMA的质量比为0.1～5％，优选0.2～2％。
进一步的技术方案，所述步骤4中，洗脱液包括但不限于乙醇与水混合溶液、甲醇和乙酸混合溶液、SDS溶液、MES缓冲溶液等。
进一步的技术方案，所述步骤5中，所述的阿托品水溶液是纯的阿托品水溶液或硫酸阿托品水溶液。
有益效果
与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)本发明制备的隐形眼镜且具有较好的平衡含水率、亲水性、保湿性、透过率等性能，适用于长期佩戴。
(2)本发明在隐形眼镜制备过程中引入了模板分子及印迹位点，因此制备的隐形眼镜具有与阿托品相似的空穴，并且由于氢键相互作用的存在，提高了阿托品的负载量。本发明的隐形眼镜对阿托品的负载量均高于市售隐形眼镜，最高载药量可达6.8％，且载药后不会导致透过率下降，不影响使用性能。
(3)本发明制备的隐形眼镜材料中功能单体与阿托品间存在氢键相互作用，因此延长了阿托品从隐形眼镜中的扩散时间。结果显示，阿托品负载隐形眼镜的药物释放速率明显慢于市售隐形眼镜，药物可持续释放长达120h，有利于提高生物利用度。
(4)本发明制备方法简洁、高效且环保，对设备无特殊要求，对环境友好，易于产业化。同时，制备的隐形眼镜可以通过浸泡法反复负载阿托品，可以重复利用。
(5)本发明制备的阿托品负载隐形眼镜所表现的良好的综合性能使其在生物医学尤其是近视防控方面有很大的应用前景。
附图说明
图1是实施例1中组氨酸甲基丙烯酰胺(MAHis)的红外光谱图；
图2是实施例1、2、3及空白隐形眼镜的接触角图；
图3是实施例2、3、4及空白隐形眼镜的透光率；
图4是实施例2、3及空白隐形眼镜的保湿性图；
图5是实施例3的实物图；
图6是实施例2、3及空白隐形眼镜的溶胀率图；
图7是实施例3载药前(a)、阿托品(b)和实施例3载药后(c)的紫外光谱图；
图8是实施例2、3及空白隐形眼镜载药量与浓度的关系图；
图9是实施例3及空白隐形眼镜的阿托品缓释曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进一步详细阐述，但下述实施例对本发明的保护范围并无明确限制。
实施例1
1、组氨酸甲基丙烯酰胺的制备：
将L-组氨酸(2.5g，16mmol)溶于2N NaOH(10mL)水溶液中，并在冰浴中冷却。将甲基丙烯酸酐(6mL)溶于20mL无水乙醇中。将甲基丙烯酸酐溶液逐滴加入500mL三颈圆底烧瓶中的L-组氨酸水溶液中。然后将混合物在室温下反应过夜。反应结束后，蒸干乙醇和水，加入盐酸至pH 2，乙醚萃取3次除去残留的化学物质和副产物。使用2N NaOH将水溶液的pH值调节至5。用乙醇提取产物。通过该工艺，除去了L-组氨酸和NaCl。蒸发乙醇，然后真空干燥过夜。得到MAHis样品，利用傅里叶变换红外光谱仪(FTIR，Nicolet IS10型)对样品进行红外扫描，扫描范围为4000cm-1～500cm-1，分析其化学结构，如附图1所示。从图中可以看出，1174cm-1是C-N键的伸缩振动，795cm-1是N-H变形振动，1700cm-1是C＝O的伸缩振动，1396cm-1是-CH3的变形振动峰，因此确认了组氨酸甲基丙烯酰胺(MAHis)的分子结构。
2、阿托品负载隐形眼镜的制备：
称取67mg(0.173mmol)硫酸阿托品、30mg(0.348mmol)甲基丙烯酸、76.8mg(0.344mmol)MAHis单体及0.2mL乙醇放入离心管中，超声至溶解，形成阿托品氢键复合物。将制得的阿托品氢键复合物、500mg(3.846mmol)HEMA单体，11mg二甲基丙烯酸二缩乙二醇酯，5mg热引发剂AIBN混合，超声溶解后置于隐形眼镜模具中，烘箱70度引发反应8h。将所制备出的隐形眼镜置于乙醇水溶液(乙醇30％，水70％)中浸泡直至可以剥离，再将其浸泡在甲醇和乙酸混合溶液中24h，以除去阿托品，得到具有阿托品特异性识别位点、能够负载并缓释阿托品的功能隐形眼镜。
采用水接触角测试仪(DSA-25型)观察水凝胶隐形眼镜的接触角。打开仪器，调整镜头，使相机始终处于检测状态，设置参数，调整液滴注射器针头，将水凝胶隐形眼镜放置在玻璃片上，滴出液滴，采集图像，测试接触角，结果如附图2所示：实施例1隐形眼镜平均接触角为63.80°，与空白隐形眼镜(不加阿托品氢键复合物的隐形眼镜)相比，接触角变小，证明本发明制备的隐形眼镜可以提高亲水性。
实施例2
称取50mg(0.173mmol)阿托品、30mg(0.348mmol)甲基丙烯酸、38.4mg(0.345mmol)N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)及0.2mL乙醇放入离心管中，超声至溶解，形成阿托品氢键复合物。将制得的阿托品氢键复合物、500mg HEMA单体，10mgEGDMA，5mg光引发剂2959，混合后置于隐形眼镜模具中，紫外引发30min。将所制备出的隐形眼镜置于乙醇水溶液(乙醇30％，水70％)中浸泡直至可以剥离，再将其浸泡在甲醇和乙酸混合溶液中24h，以除去阿托品，得到具有阿托品特异性识别位点、能够负载并缓释阿托品的功能隐形眼镜。
将隐形眼镜泡在去离子水中24h。称量前擦掉多余的水分，记质量为Wswell。再将其烘干，记质量为Wdry。按下列计算：
计算得到该隐形眼镜的平衡含水量为59.02±0.02，表明含水量较高，与商用隐形眼镜相当，适合作为长期佩戴镜片使用。
将隐形眼镜用生理盐水溶胀饱和，置于实验样品池中，以生理盐水作为参比，用752型分光光度计(UV755B)测量水凝胶的透光率，结果如图3所示：从图中可以看出，该隐形眼镜在可见光范围内(400-800nm)透光率在97.86％，透光率与空白隐形眼镜相当。
将冷冻干燥后的试样(质量记为M0)浸入去离子水中，充分溶胀后称重，质量记为Me。将充分溶胀后的试样放入37℃恒温干燥箱中，间隔不同时间测量隐形眼镜的重量，记为Mi(不同隐形眼镜试样各三组平行样)。计算各个时间点的保湿率并绘制保湿率曲线。保湿率计算方式如下
从隐形眼镜的保湿性曲线图图4可以看出，隐形眼镜前100min内失重率曲线斜率比较大，表明水分流失较快，100min到350min内失重率曲线斜率逐渐变小乃至基本没有变化，表明了其失重逐渐趋于平衡，以空白隐形眼镜作为参比，可以看出本发明制备的隐形眼镜的保湿性大于空白隐形眼镜。
采用水接触角测试仪(DSA-25型)观察水凝胶隐形眼镜的接触角。打开仪器，调整镜头，使相机始终处于检测状态，设置参数，调整液滴注射器针头，将互穿网络水凝胶隐形眼镜放置在玻璃片上，滴出液滴，采集图像，测试接触角，结果如图2所示：实施例2隐形眼镜平均接触角为39.1°，与空白隐形眼镜相比，接触角变小，证明功能单体的引入可以提高亲水性。
采用称量法测定隐形眼镜在不同时间下在PBS缓冲溶液中的平衡溶胀率。称取3份干燥至恒量的系列隐形眼镜(记为M1)，置于15mL PBS缓冲溶液中。温度条件采用恒温水浴锅控制，每隔一段时间用滤纸拭干凝胶表面水分，记录水凝胶在各个时间下的的平衡质量(记为M2)，均平行测定3次，使用下列公式计算平衡溶胀率。
结果如图6所示：隐形眼镜在前100min溶胀速率较快，然后缓慢上升，实施例2隐形眼镜的溶胀性能最好，可以达到126.2％。
实施例3
称取50mg(0.173mmol)阿托品、30mg(0.348mmol)甲基丙烯酸、24.6mg丙烯酰胺(0.346mmol)及0.2mL乙醇放入离心管中，超声至溶解，形成阿托品氢键复合物。将制得的阿托品氢键复合物、500mg(3.846mmol)HEMA单体，10mg(0.05mmol)EGDMA，5mg光引发剂2959，混合后置于隐形眼镜模具中，紫外引发30min。将所制备出的隐形眼镜置于乙醇水溶液(乙醇30％，水70％)中浸泡直至可以剥离，再将其浸泡在甲醇和乙酸混合溶液中24h，以除去阿托品，得到具有阿托品特异性识别位点、能够负载并缓释阿托品的功能隐形眼镜。
将隐形眼镜用生理盐水溶胀饱和，置于实验样品池中，以生理盐水作为参比，用752型分光光度计(UV755B)测量水凝胶的透光率，结果如图3所示。从图中可以看出，该隐形眼镜在可见光范围内(400-800nm)透光率在96.16％。
采用称量法测定隐形眼镜在不同时间下在PBS缓冲溶液中的平衡溶胀率，结果如图6所示：隐形眼镜在前100min溶胀速率较快，然后缓慢上升，最高溶胀率可以达到86.4％。
采用水接触角测试仪(DSA-25型)观察互穿网络水凝胶隐形眼镜的接触角，结果如图2所示：实施例3隐形眼镜平均接触角为68.5°。图5所示是该隐形眼镜的实物图，可以看出形貌均匀，透光性良好。
实施例4
称取69.4mg(0.1mm0l)硫酸阿托品一水、30mg(0.348mmol)甲基丙烯酸及0.2mL乙醇放入离心管中，超声至溶解，形成阿托品氢键复合物。将制得的阿托品氢键复合物、500mg(3.846mmol)HEMA单体，15mg(0.1mmol)N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，5mg热引发剂AIBN，混合后置于隐形眼镜模具中，80度反应6小时。将所制备出的隐形眼镜置于乙醇水溶液(乙醇30％，水70％)中浸泡直至可以剥离，再将其浸泡在甲醇和乙酸混合溶液中24h，以除去阿托品，得到具有阿托品特异性识别位点、能够负载并缓释阿托品的功能隐形眼镜。
从图3所示的该隐形眼镜的透过率表征图可以看出，该隐形眼镜在400-800可见光范围内对光的透过率在90％以上，作为隐形眼镜使用不会影响透光性能。
实施例5
阿托品的负载性能研究
采用浸泡法来负载阿托品：将功能隐形眼镜浸泡在阿托品溶液中，在室温下振荡12h，即可得到负载阿托品溶液的隐形眼镜。测量实施例3隐形眼镜载药前、载药后以及阿托品的紫外吸收光，结果如图7所示。可以看出，隐形眼镜在载药前模板分子阿托品已经被洗脱干净，浸泡后成功负载了阿托品，并出现了紫外光谱的红移现象。
为了研究不同浓度对载药量的影响，分别配置了0.5mg/mL、1mg/mL和2mg/mL的阿托品溶液，将所制备的实施例2、3隐形眼镜与空白隐形眼镜分别泡在不同的浓度中，24h以后测量吸光度，然后根据阿托品的标准曲线测量隐形眼镜在不同浓度的阿托品中的载药量，并绘制浓度与载药量的柱状图，如图8所示。结果显示，随着阿托品溶液浓度的升高，隐形眼镜的载药量也越来越高，最高载药量可达6.8％，完全可以满足低浓度阿托品治疗近视载药量的需求。
实施例6
阿托品缓释性能研究
将负载阿托品后的实施例3隐形眼镜浸泡于10mL的PBS(PH＝7.4)缓冲液中，将其放人37℃的摇床中振荡，每隔一段时间取1.5mL的PBS缓冲液，同时补加1.5mL的PBS缓冲液，测量取出的PBS缓冲液的紫外吸光值，通过标准曲线方程计算出各吸光度下对应的阿托品的浓度，然后根据下列公式计算药物累积释放率，最后绘制缓释曲线。第n次的累积释放率记为Wn，第n次取样时释放液中阿托品的浓度记为Cn，载药体系中阿托品的质量记为M0。
结果如图9所示：实施例3隐形眼镜的药物释放速率明显慢于空白隐形眼镜，且累积释放量也小于空白隐形眼镜。这是由于本发明所制备的隐形眼镜中具有与阿托品分子特异性结合的空间位点以及在空间结构上相匹配的三维空穴，对阿托品分子的特异性吸附作用较强，隐形眼镜中的阿托品不易溶出，因此药物释放速率慢于空白隐形眼镜。
Claims (10)
1.一种用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1：阿托品氢键复合物的制备：将阿托品和功能单体加入到溶剂中，超声使其混合均匀，即得阿托品氢键复合物；
步骤2：预聚体的制备：将阿托品氢键复合物、甲基丙烯酸羟基乙酯HEMA、交联剂和引发剂混合，超声使其充分溶解，即得预聚体；
步骤3：功能隐形眼镜的制备：取一定量的预聚体置于隐形眼镜模具中，聚合反应后，将其置于乙醇水溶液中浸泡直至可以剥离；
步骤4：阿托品的洗脱：将隐形眼镜在洗脱液中浸泡1~12小时，将阿托品脱除干净，得到具有阿托品特异性识别位点、能够负载并缓释阿托品的功能隐形眼镜。
2.根据权利要求1所述的用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜的制备方法，其特征在于：还包括步骤5：阿托品负载隐形眼镜的制备：在隐形眼镜佩戴前，将其浸泡在阿托品水溶液中1小时以上，即得阿托品负载隐形眼镜。
3.根据权利要求1所述的用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，
功能单体是丙烯酰胺、甲基丙烯酸、丙烯酸、衣康酸、N-乙烯基吡咯烷酮、三氟甲基丙烯酸、组氨酸甲基丙烯酰胺中的一种或两种的组合；
阿托品是纯阿托品或阿托品盐类；
溶剂为水溶液或醇类溶剂；
阿托品和功能单体的摩尔比为1:1~1:5。
4.根据权利要求2所述的用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜的制备方法，其特征在于：
所述的阿托品盐类是硫酸阿托品、硫酸阿托品一水中的一种；
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，
交联剂为二甲基丙烯酸乙二醇酯（EGDMA）、二甲基丙烯酸二缩乙二醇酯、二甲基丙烯酸三缩乙二醇酯、二甲基丙烯酸聚乙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸二缩乙二醇酯、二乙烯基苯（DVB）、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯（TRIM）、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺（MBAA）中的一种或两种；
引发剂为偶氮类化合物引发剂、过氧化物引发剂或者紫外光引发剂中的一种。
6.根据权利要求1所述的用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，
阿托品氢键复合物占单体HEMA的质量比为5~40%；
交联剂的质量占单体HEMA的质量比为0.2~8%；
引发剂的质量占单体HEMA的质量比为0.1~5%。
7.根据权利要求5所述的用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，
阿托品氢键复合物占单体HEMA的质量比为10~30%；
交联剂的质量占单体HEMA的质量比为0.5~5%；
引发剂的质量占单体HEMA的质量比为0.2~2%。
8.根据权利要求1所述的用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，聚合反应是指在60~100度条件下热聚合反应6~12小时，或紫外光引发聚合1~60分钟；所述步骤4中，洗脱液是乙醇与水混合溶液、甲醇和乙酸混合溶液、SDS溶液、MES缓冲溶液中的一种。
9.根据权利要求2所述的用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜的制备方法，其特征在于：所述的阿托品水溶液是纯的阿托品水溶液或硫酸阿托品水溶液。
10.权利要求1-9任一项所述的制备方法制备的用于近视防控的、负载并缓释阿托品的隐形眼镜。
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