CN116850161A - 紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用 - Google Patents
紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，属于医药技术领域。本发明实施例从细胞试验和活体实验方面，证实表明紫苏醇能够改善肝脂肪变性、对于脂肪肝的发生具有预防和治疗效果，紫苏醇可以在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。同时，紫苏醇作为一种低毒性天然小分子化合物，价格十分低廉，对高脂有诱导的脂质积累有明显缓解作用、缓解高脂诱发肝脂肪变性、在非酒精脂肪肝的治疗药物中发挥作用，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。
背景技术
紫苏醇(POH)是一种天然存在的萜类化合物，可以从薄荷、柠檬草、佛手柑、樱桃、蔓越莓等各种植物中纯化。POH可通过降低脂质过氧化和保留抗氧化酶活性来降低饮食诱导的糖尿病大鸡氧化应激，被认为在糖尿病并发症中具有潜在的抗糖尿病药物作用。此外，基于POH在各种临床前体内外模型中的优秀表现和极具前景的抗癌功能，POH已被推进到人体临床试验。此外美国食品和药物管理局已接受NEO100(一种高度纯化的POH形式)的研究性新药备案。
肝脏是重要的调节全身糖脂代谢的器官，主要通过脂质的摄取、合成、分解代谢、转运和β氧化来维持体内脂质稳态。当肝脏脂肪的摄取和产生显著超过脂质转运和代谢能力时，甘油三酯(TG)在肝脏中蓄积，从而导致肝脏脂肪变性，脂肪酸氧化增加产生过量的ROS引起氧化应激和炎症反应，并发生脂肪肝疾病，严重影响肝脏的正常功能甚至导致肝细胞破裂。肝脏脂肪代谢紊乱可加重脂肪肝的形成，进而引起器官功能衰竭。近年来，植物提取物已被证明具有预防脂肪肝的潜力。
代谢功能障碍相关性脂肪肝(MAFLD)，以前称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，根据肝脂肪变性的证据，已被更好的定义，即具有以下三个标准之一，超重或肥胖，存在Ⅱ型糖尿病或代谢失调。细胞内脂质积累会损伤肝细胞，包括脂毒性、氧化应激、线粒体和内质网功能障碍以及炎症，进而诱发肝细胞死亡和纤维化。中国授权专利公开号：CN114081181A公开了一种紫苏油(主要成份为α-亚麻酸)用于高血脂、脂肪肝、冠心病的食品及制备方法，但是由于紫苏油中紫苏醇的含量很低，两者之间并非显著对应关系。
目前为止，现有技术中没有关于紫苏醇预防和治疗非酒精性脂肪肝和脂肪肝变性的报道，也没有类似的暗示或尝试。
发明内容
本发明的目的在于提供一种紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，旨在解决目前缺乏有效预防或治疗肝脂肪变性或脂肪肝的低毒性天然小分子药物的问题。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
本发明实施例中从活体和细胞试验两方面显示：
紫苏醇(POH)在75uM时对人肝癌细胞(HepG2)活性无明显影响。
紫苏醇(POH)能够通过降低油酸(OA)/棕榈酸(PA)诱导的HepG2细胞内TG和TC水平和胞内脂滴形成，缓解OA/PA诱导的HepG2细胞内脂质紊乱；POH可以增加HepG2细胞线粒体数量、以及线粒体的DNA水平和ATP水平，能够促进HepG2细胞能量代谢；此外POH通过降低HepG2细胞内的ROS水平和增加活性氧(SOD)、过氧化物酶(CAT)的含量，发挥增加HepG2细胞的抗氧化作用。
此外，紫苏醇(POH)能够减少由高脂饮食引起的腹部脂肪的蓄积。并且发现紫苏醇(POH)可以减少肝脏的TG和TC水平，减少肝脏脂质沉积，对高脂有诱导的脂质积累有明显缓解作用，表明紫苏醇(POH)能够改善肝脂肪变性、对于脂肪肝的发生具有预防和治疗效果。
经过本发明上述实施例中从活体和细胞试验结果可知，紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。
作为优选的实施方式，所述的防治包括预防、缓解、治疗。
作为优选的实施方式，所述的脂肪肝为非酒精性脂肪肝。
作为优选的实施方式，所述制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物，制备获得的药物为口服制剂药物。
所述的口服制剂药物为胶囊制剂，软胶囊制剂，口服液制剂，滴丸制剂或片剂制剂药物中的一种。
所述的口服制剂药物中还含有药学上可接受的辅料和/或载体。
作为优选的实施方式，所述紫苏醇的用量优选为100mg/kg。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明实施例中确认，在细胞试验层面上，紫苏醇(POH)能够通过降低油酸(OA)/棕榈酸(PA)诱导的HepG2细胞内TG和TC水平和胞内脂滴形成，缓解OA/PA诱导的HepG2细胞内脂质紊乱；紫苏醇(POH)可以增加HepG2细胞线粒体数量、以及线粒体的DNA水平和ATP水平，能够促进HepG2细胞能量代谢；此外紫苏醇(POH)通过降低HepG2细胞内的ROS水平和增加活性氧(SOD)、过氧化物酶(CAT)的含量，发挥增加HepG2细胞的抗氧化作用。在活体实验层面上，紫苏醇(POH)能够减少由高脂饮食引起的腹部脂肪的蓄积。并且发现POH可以减少肝脏的TG和TC水平，减少肝脏脂质沉积，对高脂有诱导的脂质积累有明显缓解作用，表明POH能够改善肝脂肪变性、对于脂肪肝的发生具有预防和治疗效果。并且验证了紫苏醇(POH)在75uM时对HepG2细胞活性无明显影响。因而证实了紫苏醇(POH)可以在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，并且该药物应用没有影响细胞活性和毒性等副作用的产生。从而为有效预防或治疗肝脂肪变性或脂肪肝，提供了一种的低毒性天然小分子药物-紫苏醇。并且，紫苏醇作为一种低毒性天然小分子化合物，来源广，价格低廉，对高脂诱导的脂质积累有明显缓解作用、缓解高脂饮食诱发肝脂肪变性、在非酒精脂肪肝的治疗药物中发挥作用，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例一中细胞相关实验的示意图。
图2为本发明实施例一中活体研究相关实验的示意图。
图3为不同浓度的POH对HepG2细胞活性的影响结果图。
图4为不同浓度的POH处理后HepG2细胞内TG浓度的检测结果图。
图5为不同浓度的POH处理后HepG2细胞内TC浓度的检测结果图。
图6为POH处理后HepG2细胞的油红O染色结果图。
图7为POH处理后HepG2细胞的线粒体数量检测结果图。
图8为POH处理后HepG2细胞的线粒体DNA水平的检测结果图。
图9为POH处理后HepG2细胞的线粒体的ATP水平的检测结果图。
图10为POH处理后HepG2细胞的ROS水平的检测结果图。
图11为POH处理后HepG2细胞的SOD水平的检测结果图。
图12为POH处理后HepG2细胞的CAT水平的检测结果图。
图13为POH处理后鸡腹部脂肪重量的检测结果图。
图14为POH处理后取腹部脂肪组织进行HE染色后的结果图。
图15为POH处理后鸡皮下脂肪厚度的结果图。
图16为POH处理后鸡肌间脂肪宽度的结果图。
图17为POH处理后鸡肝脏中TG水平检测结果图。
图18为POH处理后鸡肝脏中TC水平检测结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
目前，目前缺少有效缓解脂肪肝变性的低毒性的天然小分子药物。为了解决上述技术问题，本发明提出了一种紫苏醇在制备缓解脂肪肝变性的药物中的应用。
目前研究发现，在15天内鸡食用POH没有表现出毒性作用，且人类在每天服用8g高剂量时也具有安全性。
实施例一
本实施例中分别通过活体以及细胞试验，通过在高脂饮食引起的脂质代谢紊乱的鸡和HepG2细胞中添加紫苏醇，进而探究紫苏醇在脂肪肝变性中的作用和药物应用前景。
本实施例中的小分子为液体药物，体内外实验的小分子的纯度均≥90％。细胞用药物溶于DMSO中，使其母液为100nM并置于-20℃保存。
细胞实验如图1所示。体外采用HepG2细胞检测POH对脂质代谢的影响。首先，将不同浓度的POH添加到DMEM(普通生长培养基)进行细胞培养，待HepG2细胞融合度达80％左右，用CCK8检测POH对细胞的毒性作用。检测无毒性作用后，将细胞进行高脂诱导，即分为油酸/棕榈酸(OA/PA)诱导HepG2人肝癌细胞组、OA/PA诱导HepG2人肝癌细胞+POH组。待HepG2细胞融合度达70％左右，用无血清培养基进行静息培养12-24h；之后换OA/PA(2：1)培养基培养24h，处理组每孔额外加POH。加药前，将小分子置于4℃解冻，按照最终浓度：母液浓度为1：1000比例加入相应的小分子体积，使POH的终浓度为75μM。处理24h后，取细胞测脂质代谢、能量代谢与氧化应激方面与脂肪肝变性密切的指标。具体包括(1)检测POH对HepG2细胞活性影响；(2)检测POH对HepG2细胞脂质代谢进行调控，测胞内TG和TC等变化，以及对细胞进行油红O染色观察细胞脂质积累的变化情况；(3)检测POH对HepG2细胞能量代谢的影响，对细胞进行荧光染色，拍照观察细胞线粒体数量变化；对线粒体进行DNA定量；测量线粒体ATP的变化；(4)检测POH对HepG2细胞氧化应激的影响，测细胞ROS和CAT等氧化方面指标变化。
活体实验如图2所示，实验动物为黄羽肉鸡；一日龄的雄性雏鸡饲养在适宜的条件下，温度为33℃，每周以2℃的速度下降，湿度为60％，并持续光照24h。在3至14日龄的整个实验期间，他们都可以免费获得饲料和水。每天记录它们的采食量，每2天记录一次体重变化；经过1周的适应性喂养，雏鸡被随机分为以下三组(n＝13)。1)正常饮食(Con组)；2)高脂肪饲料(HFD组，75％基础饮食，4％胆固醇，14％猪油，7％蔗糖)和3)高脂肪饲料+500mg/kgPOH(每KG饲料含有500mgPOH)。将POH加入到高脂饲料中，混合均匀后供雏鸡食用。活体实验时间周期为22天。处死前，将雏鸡禁食12小时，将雏鸡处死，收集组织样本进行后续与脂肪肝变性相关的指标检测。具体包括：(1)检测POH对鸡肝脏脂肪沉积的影响；(2)检测POH对鸡腹部脂质沉积的影响。
实验结果显示：
1.POH对HepG2细胞活性无明显影响
如图3所示，分别测试了0uM、25uM、50uM、75uM、100uM的POH对HepG2细胞活性的影响，结果显示，POH在这些浓度下对HepG2细胞活性无明显影响。
2.POH对HepG2细胞脂质代谢进行调控
脂肪肝一般伴随高TG水平，加入POH后胞内TG、TC出现下降(如图4和图5所示)。之后以75μM的POH做后续试验。为进一步探究POH对HepG2细胞脂质代谢的影响，做了油红O染色，图6表示HepG2细胞油红O染色图，可以看出脂滴明显减少。这说明POH可以缓解HepG2人细胞脂质紊乱。
3.POH对增加HepG2人肝癌细胞能量代谢
线粒体是真核生物进行氧化代谢的部位，是糖类、脂肪和氨基酸最终氧化释放能量的场所，经过氧化磷酸化作用产生的ATP供机体所需。测细胞线粒体数量变化研究发现，POH可以增加HepG2细胞线粒体数量(如图7所示)；对线粒体进行DNA定量发现，POH增加线粒体DNA水平(如图8所示)；且POH可以提高线粒体的ATP水平(如图9所示)。表明POH增加线粒体数量表明其对能量代谢有一定的影响。
4.POH对HepG2细胞有抗氧化作用
过量的活性氧，可损伤生长因子、跟脂类等。细胞内高水平活性氧的产生，会让正常细胞不断被攻击，直至受到伤害。测细胞ROS等氧化方面指标变化，发现加入了POH后ROS出现下降(如图10所示)，SOD、CAT作为抗氧化剂，在加入POH后上升(如图11和图12所示)。
5.POH有降低鸡脂质沉积的作用
高脂饮食引起的过量脂质的沉积会引起机体代谢紊乱，引起腹部脂肪增加，对腹部脂肪进行称重后发现，POH具有有效降低鸡腹部脂肪重量的作用(如图13所示)。取鸡腹部脂肪进行HE染色，发现POH可以改善高脂饮食引起的脂肪细胞变大(如图14所示)。高脂易引起机体内的脂质沉积，对鸡皮下脂肪厚度和肌脂肪宽度进行测量发现，相比HFD组，HFD+POH组鸡皮下脂肪厚度和肌脂肪宽度减小(如图15和图16所示)。
6.POH对鸡肝脏具有降脂作用
高脂易引起肝脏损伤，从而导致肝脏变性，会形成NAFLD，严重会引发肝纤维化甚至肝癌。将鸡肝脏进行TG和TC检测，发现POH可以减少肝脏的TG和TC水平(如图17和图18所示)，表明POH改善了脂肪变性作用。
综上实验结果，本发明实施例中从活体和细胞试验两方面显示：
POH在75uM时对HepG2细胞活性无明显影响。
POH能够通过降低油酸(OA)/棕榈酸(PA)诱导的HepG2细胞内TG和TC水平和胞内脂滴形成，缓解OA/PA诱导的HepG2细胞内脂质紊乱；POH可以增加HepG2细胞线粒体数量、以及线粒体的DNA水平和ATP水平，能够促进HepG2细胞能量代谢；此外POH通过降低HepG2细胞内的ROS水平和增加活性氧(SOD)、过氧化物酶(CAT)的含量，发挥增加HepG2细胞的抗氧化作用。
此外，POH能够减少由高脂饮食引起的腹部脂肪的蓄积。并且发现POH可以减少肝脏的TG和TC水平，减少肝脏脂质沉积，对高脂有诱导的脂质积累有明显缓解作用，表明POH能够改善肝脂肪变性、对于脂肪肝的发生具有预防和治疗效果。
经过本发明上述实施例中从活体和细胞试验结果可知，紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。
所述的防治包括预防、缓解、治疗。
所述的脂肪肝为非酒精性脂肪肝。
所述制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物，制备获得的药物为口服制剂药物。
所述的口服制剂药物为胶囊制剂，软胶囊制剂，口服液制剂，滴丸制剂或片剂制剂药物中的一种。
所述的口服制剂药物中还含有药学上可接受的辅料和/或载体。
所述紫苏醇的用量优选为100mg/kg。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
在细胞试验层面上，POH能够通过降低油酸(OA)/棕榈酸(PA)诱导的HepG2细胞内TG和TC水平和胞内脂滴形成，缓解OA/PA诱导的HepG2细胞内脂质紊乱；POH可以增加HepG2细胞线粒体数量、以及线粒体的DNA水平和ATP水平，能够促进HepG2细胞能量代谢；此外POH通过降低HepG2细胞内的ROS水平和增加活性氧(SOD)、过氧化物酶(CAT)的含量，发挥增加HepG2细胞的抗氧化作用。在活体实验层面上，POH能够减少由高脂饮食引起的腹部脂肪的蓄积。并且发现POH可以减少肝脏的TG和TC水平，减少肝脏脂质沉积，对高脂有诱导的脂质积累有明显缓解作用，表明POH能够改善肝脂肪变性、对于脂肪肝的发生具有预防和治疗效果。并且验证了POH在75uM时对HepG2细胞活性无明显影响。因而证实了POH可以在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，并且该药物应用没有影响细胞活性和毒性等副作用的产生。从而为有效预防或治疗肝脂肪变性或脂肪肝，提供了一种的低毒性天然小分子药物-紫苏醇。并且，紫苏醇作为一种低毒性天然小分子化合物，来源广，价格低廉，对高脂诱导的脂质积累有明显缓解作用、缓解高脂饮食诱发肝脂肪变性、在非酒精脂肪肝的治疗药物中发挥作用，具有广泛的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用。
2.根据权利要求1所述的紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述的防治包括预防、缓解、治疗。
3.根据权利要求1所述的紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述的脂肪肝为非酒精性脂肪肝。
4.根据权利要求1所述的紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物，制备获得的药物为口服制剂药物。
5.根据权利要求4所述的紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述的口服制剂药物为胶囊制剂，软胶囊制剂，口服液制剂，滴丸制剂或片剂制剂药物中的一种。
6.根据权利要求4所述的紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述的口服制剂药物中还含有药学上可接受的辅料和/或载体。
7.根据权利要求1所述的紫苏醇在制备防治肝脂肪变性或脂肪肝的药物中应用，其特征在于：所述紫苏醇的用量为100mg/kg。
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