CN116847865A - 用于治疗疾病的节旋藻 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及节旋藻的提取物或藻胆蛋白对于内皮细胞和相关疾病的有益效果。对此，在第一方面，本发明涉及药物组合物，特别是包含由于所述有益效果而作为可植入装置的活性成分的节旋藻的提取物或藻胆蛋白的包衣。对此，在第二方面，本发明涉及药物制剂/组合物，其包含由于所述有益效果而作为用于治疗性和预防性治疗或预防以下疾病的活性成分的节旋藻的提取物或藻胆蛋白：新生内膜增生，再狭窄，血栓形成，栓塞，细菌感染，优选血流感染，原发性菌血症和败血症。
Description
描述
本发明涉及节旋藻的提取物或藻胆蛋白对于内皮细胞和相关疾病的有益效果。
对此，在第一方面，本发明涉及药物组合物，特别是包含由于所述有益效果而作为可植入装置的活性成分的节旋藻的提取物或藻胆蛋白的包衣。
对此，在第二方面，本发明涉及药物制剂/组合物，其包含由于所述有益效果而作为用于治疗性和预防性治疗或预防以下疾病的活性成分的节旋藻的提取物或藻胆蛋白：新生内膜增生，再狭窄，血栓形成，栓塞，细菌感染，优选血流感染，原发性菌血症和败血症。
节旋藻是自由漂浮的丝状多细胞光合蓝细菌的一个属，其特征在于呈开放的左手螺旋的圆柱形多细胞的毛状体。由钝顶节旋藻(A.Platensis)和极大节旋藻(A.Maxima)制成称为螺旋藻的膳食补充剂。节旋藻，特别是螺旋藻，富含蛋白质、维生素、必需氨基酸、矿物质和必需脂肪酸[1]。除了其作为对肉、蛋和羽衣的颜色、产奶量和生育力具有已知效果的饲料的用途之外，还发现其具有额外的药理特性。许多临床前研究和一些临床研究表明了从胆固醇的降低到免疫系统的增强、肠内乳杆菌属(lactobacilli)的增加、重金属和药物的解毒以及抗氧化、抗炎特性的几种治疗效果[1-4]。
细胞内活性氧种类(ROS)的过量产生与许多心血管疾病(包括动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭和相关内皮功能障碍)的发病机理有关[5]。Dartsch报告了超氧自由基(freesuperoxide radicals)的剂量依赖性灭活(抗氧化作用)以及抗炎作用，其特征在于嗜中性粒细胞代谢活性的剂量依赖性降低和氧化爆发(oxidative burst)期间产生的超氧自由基剂量的依赖性灭活[5]。另外，Chu等人可以证明螺旋藻的水提取物具有对抗成纤维细胞中自由基引起的细胞凋亡性细胞死亡的保护作用[6]。这种抗氧化潜力主要归因于通过水提取从螺旋藻中制备的藻胆蛋白[7,8]。来自节旋藻，特别是螺旋藻的纯化的肽抑制血管紧张素II诱导的人内皮细胞系中细胞内活性氧种类(ROS)的产生[9]。此外，细胞形态的变化与细胞内ROS的产生相关，并且可通过用纯化的肽处理来恢复。
这些发现在一项对大鼠的动物研究中得到证实，在该研究中探讨了螺旋藻对抗4-硝基喹啉-1-氧化物(4NQO)诱导的肝毒性和肾单位毒性的保护作用。4NQO施用增强了氧化应激，同时肝和肾中非酶促[还原型谷胱甘肽(GSH)]和酶促抗氧化剂[(超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)]的水平下降，并导致实验动物血清中肝和肾标志物[丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、尿素、肌酸酐和尿酸]的水平升高。螺旋藻水提取物的口服预治疗阻止了那些4NQO诱导的实验大鼠血清中肝和肾酶水平的变化。其对抗4NQO诱导的脂质过氧化，并在肝和肾中维持肝和肾抗氧化防御系统接近正常[10]。
然而，现有技术没有提到节旋藻(特别是节旋螺旋藻(spirulina Arthrospira))的提取物和/或藻胆蛋白对内皮细胞的有益效果。
内皮细胞(EC)单层是正常血管壁的重要组成部分，提供了血流与血管壁周围组织之间的界面。EC也参与包括血管生成、炎症和血栓形成的预防在内的生理事件。很明显，血管对损伤反应的每个阶段都受内皮细胞的影响或可由其控制。因此，由有毒的内源性或外源性物质(诸如由某些细菌产生的物质)引起的内皮功能紊乱会产生显著的生理后果。此外，在植入支架后，通过局部递送血管内皮生长因子(VEGF)(一种内皮细胞促分裂原)，可以促进EC在支架表面生长。
因此，本发明人进行了研究，以分析节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物和/或藻胆蛋白是否可以影响组织培养板中内皮细胞单层的形成，以及节旋藻，特别是螺旋藻是否可以影响细菌毒素如脂多糖(LPS)对原代人静脉内皮细胞(HUVEC)的毒性影响。
令人惊讶的是，本发明人发现节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物和/或藻胆蛋白对内皮细胞和内皮细胞单层的形成具有保护和治疗作用。螺旋藻的提取物和/或藻胆蛋白的这种有益效果得到了所给出的实施例和附图的有力支持。
因此，本发明一方面涉及节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物或膳食补充剂方面的用途，所述疾病或疾患受益于对内皮细胞和内皮细胞单层形成的所述保护和治疗作用。
此外，非常需要为节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物提供新型应用，以开发其健康和治疗能力。螺旋藻提取物是有利的安全天然组合物，没有任何已知的副作用和不利方面。
因此，节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物可用于与内皮细胞和相关疾病的临床或治疗相互作用，特别是使用可植入装置来预防和治疗此类疾病。
根据本发明，术语“节旋藻”是指自由漂浮的丝状多细胞光合蓝细菌的属，其特征在于呈开放左手螺旋的圆柱形多细胞毛状体。膳食补充剂优选由钝顶节旋藻和/或极大节旋藻(称为螺旋藻)的生物质制成。螺旋藻是多种属于节旋藻属的类似蓝细菌物种的常用名称和商业名称。节旋藻属包括但不限于以下物种：钝顶节旋藻、极大节旋藻、纺锤节旋藻(A.fusiformis)、印度节旋藻(A.Indica)、内蒙古节旋藻(A.innermongoliensis)、詹氏节螺旋藻(A.jenneri)、马氏节旋藻(A.Massartii)和鄂尔多斯节旋藻(A.erdosensis)。根据本发明，以下物种是优选的，即钝顶节旋藻、极大节旋藻和纺锤节旋藻或商购可得的螺旋藻。
节旋藻，特别是螺旋藻的提取物可优选通过水提取[6]获得，参见实施例2。这种水提取物可从例如Sigma Aldrich,Munich，德国商购获得。
在本发明的另一个优选实施方案中，例如通过浓缩、分级或添加的方式使节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物富含天然生物质的生物活性(优选自身的)成分或化合物。特别地，此类生物活性化合物选自次生植物物质类别，优选为光合活性色素、藻胆蛋白、藻蓝蛋白、叶黄素、叶绿素、β-胡萝卜素、海胆酮、黄嘌呤、脂肪酸、亚麻酸(ALA)、亚油酸、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(AA)、低聚糖和多酚。
在另一个优选实施方案中，节旋藻(特别是螺旋藻)的浓缩提取物包含超过15w/w的藻胆蛋白，优选超过30w/w的藻胆蛋白，或超过45w/w的藻胆蛋白，或超过60w/w的藻胆蛋白，或超过75w/w的藻胆蛋白，或超过90w/w的藻胆蛋白，最高为99w/w的藻胆蛋白。重量比(w/w)是参照干重计算的。在优选实施方案中，包含藻胆蛋白的提取物是固体物质，特别是粉末。
可通过如实施例2所述制备螺旋藻提取物，然后通过冻干或其它已知方法产生干物质来富集藻胆蛋白。
为了测量富集度，可使用A620/A280的吸光度比率来评估C-藻蓝蛋白的纯度，其中0.7的纯度被认为是食品级，3.9的纯度被认为是反应级，大于4.0的纯度被认为是藻蓝蛋白的分析级[11]。
Kumar等人描述了通过使用硫酸铵沉淀，然后使用DEAE-纤维素-11和乙酸盐缓冲液进行单步色谱从钝顶螺旋藻中纯化藻蓝蛋白的简单方法。用65％硫酸铵沉淀导致80％的藻蓝蛋白回收，纯度为1.5(A620/A280)。通过色谱法，可以实现80％的纯度为4.5(A620/A280)的藻蓝蛋白回收[12]。
这种节旋藻(特别是螺旋藻)的浓缩提取物通过使用柱和收集级分可获得或通过使用柱和收集级分获得。此外，优选使用水或缓冲液，特别是等渗缓冲液作为提取剂。如果需要，可将藻胆蛋白富集到几乎100％w/w，提供纯形式或纯物质。
藻胆蛋白是寡聚蛋白质，其由相同数量的分子量分别约为18kDa和21kDa的α和β亚单位组成。α/β对主要以三聚体或六聚体的形式构成色素。α和β亚单位都有胆素发色团，其包含通过硫醚键联连接至脱辅基蛋白的半胱氨酸氨基酸的线性四吡咯环[13]。
特别地，藻蓝蛋白属于藻胆蛋白家族，所述藻胆蛋白家族位于蓝细菌类囊体膜外表面的超分子藻胆体中，并作为主要的光合辅助色素。它们包括藻红蛋白(PE)、藻蓝蛋白(C-PC)和别藻蓝蛋白(A-PC)，其中C-藻蓝蛋白含量相对较高[14]。藻蓝蛋白具有可简单检测的特征性淡蓝色，吸收橙色和红色光(特别是在620nm附近)，并在约650nm处发射荧光。
因此，藻胆蛋白，特别是纯形式或以几乎纯的物质提供的藻蓝蛋白也适用于根据本发明的所有公开的实施方案。
根据本发明，术语“藻胆蛋白”意指并包括选自下组的以下化合物：藻蓝蛋白、C-藻蓝蛋白、别藻蓝蛋白(同义词：A-藻蓝蛋白)、R-藻蓝蛋白和藻红蛋白。
因此，本发明涉及藻胆蛋白在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物或膳食补充剂方面的用途，所述疾病或疾患受益于对内皮细胞和内皮细胞单层形成的所述保护和治疗作用。
可植入装置包括，例如，支架、支架移植物、合成旁路移植物(bypass graft)、栓塞过滤器、封堵器系统、可拆卸线圈、起搏器和除颤器导线、平板、螺丝、脊柱笼、牙科植入物、心室辅助装置、人工心脏、人工心脏瓣膜、瓣膜成形术装置、人工关节和可植入传感器。通常，植入的医疗器械必须设计成与宿主身体充分生物相容。
否则，身体将通过血栓形成、炎症或其它有害反应表现出对植入物的排斥。此外，再狭窄涉及血管的反冲和收缩。随后，响应于血管的损伤，血管的反冲和收缩之后是响应于血管损伤的中膜平滑肌细胞的增殖。响应于血管损伤，中膜中的平滑肌细胞和外膜层的成纤维细胞经历表型变化，这导致金属蛋白酶分泌到周围基质中、腔内迁移、增殖和蛋白质分泌。各种其它炎症因子也被释放到受伤区域，包括血栓烷A2、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。
因此，此类可植入装置可被设计或由具有使组织装置界面处的身体反应最小化的表面性质的材料设计或制造，并且在植入过程(例如经皮腔内冠状动脉球囊血管成形术(percutaneous transluminal coronary balloon angioplasty)(PTCA)等)中可能发生对组织的损伤，特别是血管中的内皮细胞单层可能受到损伤。
因此，内皮细胞生长因子和原位环境条件对于调节血管损伤部位的内皮细胞贴壁、生长和分化至关重要。因此，对于再狭窄和其它血管疾病，需要开发用于涂覆医疗装置的新方法和组合物，其将促进和加速在植入的装置表面上形成功能性内皮，使得在目标血管段或移植的管腔上形成汇合的EC单层，以及预防或治疗新内膜增生，或预防或治疗再狭窄，或预防或治疗血栓形成，或预防或治疗栓塞。
本发明提供了如权利要求中所公开的用于植入到血管的管腔或具有管腔的器官中的医疗装置。该医疗装置包含含有节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物的涂层。
因此，本发明涉及用于预防或治疗选自下组的血管疾病的药物组合物：新生内膜增生、再狭窄、血栓形成或栓塞，其包含节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物和/或藻胆蛋白。
具体而言，本发明涉及用于再生(特别是再内皮化)和/或加速形成内皮细胞(特别是内皮细胞单层)的包含节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物和/或藻胆蛋白的药物组合物，其中例如内皮细胞，特别是内皮细胞单层，通过将支架或其它装置/植入物放置到血管中而受到损伤。
此外，本发明涉及用于预防或治疗包含节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物和/或藻胆蛋白的药物组合物，其选自下组的血管疾病：新生内膜增生、再狭窄、血栓形成或栓塞，其中用于植入到身体血管或管腔结构中的医疗装置涂覆有节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物。
根据本发明，这种所述血管损伤可导致进一步的并发症，如细菌感染、血流感染、原发性菌血症和败血症。如实施例和附图中所述，节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物可有效对抗细菌毒素如脂多糖。
具体而言，本发明涉及用于预防或治疗细菌感染，优选血流感染、原发性菌血症和败血症的包含节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物和/或藻胆蛋白的药物组合物。
此外，本发明涉及包含节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物和/或藻胆蛋白的药物组合物，其用于预防或治疗选自下组的疾病：细菌感染、优选血流感染、原发性菌血症和败血症，其中用于植入到身体血管或管腔结构中的医疗装置涂覆有节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物和/或藻胆蛋白。
此外，本发明涉及如上所述的用于植入到身体血管或管腔结构中的医疗装置，其中所述医疗装置具有涂层，并且所述涂层包含节旋藻或螺旋藻的提取物和/或藻胆蛋白，并且其中所述涂层用于预防或治疗选自血管疾病类的疾病，所述血管疾病选自下组：新生内膜增生、再狭窄、血栓形成或栓塞，或者用于预防或治疗选自下组的疾病：细菌感染、血流感染、原发性菌血症和脓毒症。
Pschyrembel(例如https://www.pschyrembel.de/)中充分描述了所有提及的疾病和缺陷。
活性剂，即节旋藻(特别是螺旋藻)的提取物和/或藻胆蛋白，可以通过用于固体药物制剂的常规方法施用，所述方法混合例如所有活性剂并将它们与常规赋形剂或辅料一起制粒，例如制成小丸。
药物制剂可以以液体或固体形式施用，用于口服、肠内或包括静脉内途径在内的肠胃外应用。在这一点上，所有常规的应用形式都是可能的，特别是其可以以盖仑制剂的形式(如片剂、包衣片、丸剂、胶囊、糖衣丸、糖浆、溶液、混悬剂)获得。优选地，水用作注射介质，其含有注射溶液中常见的添加物质，诸如稳定剂、溶解中间体和缓冲剂。如果需要，适于口服应用的制剂可含有调味剂或甜味剂。
如本文中所用，术语“治疗/处理(treating)”和“治疗/处理(treatment)”或“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指以任何方式治疗疾患或症状、预防疾患或疾病的形成、或以其它方式预防、阻碍、延缓或逆转疾患或疾病或其它不希望的症状的进展的任何和所有用途。因此，术语“治疗/处理(treating)”和“治疗/处理(treatment)”或“预防(preventing)”和“预防(prevention)”应在其最广泛的上下文中考虑。例如，治疗不一定意味着治疗受试者直至完全康复。
如本文中所用，术语“受试者”包括人和动物。通常，受试者是人或患者。
下面，通过实施例和附图更详细地描述本发明。然而，这些实施例不旨在以任何方式限制本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1：通过RT-CES系统测量细胞指数(CI)的方案
xCELLigence系统可从ACEA Biosciences,San Diego,CA,USA获得：其由最多带有六个96孔E-板的平板工作站(plate station)以及用于自动和实时数据采集和显示的软件组成。该系统测量集成在组织培养E板底部的微电极之间的电阻抗。其允许基于测量的细胞-电极阻抗实时监测HUVEC(人脐带血管内皮细胞)或其它细胞的贴壁、扩散和增殖的变化。可根据下式从这些数据计算称为“细胞指数(CI)”的参数
其中Rb(f)和Rcell(f)分别是没有细胞或有细胞存在时的频率依赖性电极电阻(阻抗的分量)。N是测量其处阻抗的频率点的数量。
因此，CI是包含电极的孔中细胞状态的定量量度。在相同的生理条件下，附着在电极上的细胞越多，Rcell(f)值越大，导致CI的值越大。此外，对于相同的孔中存在的细胞数量，细胞(铺展细胞)形态的变化也将导致CI的变化。给定时间点的“归一化细胞指数”通过将该时间点的细胞指数除以参考时间点的细胞指数来计算。因此，在参考时间点的归一化细胞指数是1。
在活细胞不存在(只有细胞培养基)或有死细胞悬浮液的情况下，细胞指数值将接近于零。在细胞附着到电极上之后，在整个实验中，测量的信号与细胞数量线性相关，具有足够的准确性，这已示于许多出版物中[参见例如15]。
实施例2：HUVEC的培养及SP提取物的制备
内皮细胞
本研究中使用的人静脉内皮细胞(HUVEC)购自Lonza(巴塞尔，瑞士)。根据最佳培养基和生长条件，将HUVEC培养在37℃、含5％CO2的标准湿润培养箱中。在第4代使用细胞进行实验。
细胞培养实验用螺旋藻提取物(简称SP)的制备
将螺旋藻粉(Biospirulina,Sanatur GmbH,Singen，德国)在无菌0.9％ NaCl溶液(B.Braun,Melsungen，德国)中于室温(10mg/ml)搅拌过夜。然后将提取物以3400g离心5分钟，随后用0.45μm和0.22μm过滤器进行过滤。将提取物于4℃下贮存直至进一步处理。
实施例3：SP对HUVEC单层形成的影响及其对脂多糖(简称LPS)介导的细胞毒性的影响
研究设计
实验被设计为使用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的前瞻性、受控体外研究。在一组实验中确定最佳HUVEC数，以便在整个实验持续期间获得显著的细胞指数值和恒定的细胞生长。从这些实验中，选择最佳细胞密度为3000个细胞/孔。
SP对HUVEC单层形成的影响
此后，通过xCELLigence system E-plate 16(ACEA Biosciences,Inc.)以10分钟的间隔实时评估浓度递增(0.125μg/ml、50μg/ml、250μg/ml)的SP对人静脉内皮细胞的生存力、贴壁和增殖的内在作用，持续80小时。
根据SP的浓度，在加入螺旋藻提取物(SP)后56小时观察到细胞指数的增加。加入0.125μg/ml螺旋藻后的细胞指数(CI)为CI＝4.53，加入50μg/ml后CI＝5.25，加入250μg/mlSP后CI＝4.97。
表1：补充钝顶螺旋藻的Tukey-Kramer显著水平。
| 对照 | 0.125μg/ml | 50μg/ml | 250μg/ml | |
| 对照 | - | - | 0.05 | 0.05 |
| 0.125μg/ml | - | 0.05 | - | |
| 50μg/ml | - | - | ||
| 250μg/ml | - |
图2显示了在培养时间内，与未经处理的HUVEC相比，在细胞培养基中补充不同浓度的SP后的HUVEC密度。
脂多糖(简称LPS)对HUVEC单层形成的影响
通过加入大肠杆菌的LPS(5μg/ml,Merck KGaA,Darmstadt，德国[产品L6638，溶于DMSO中])，在下文中：LPA)作为细菌脂多糖(LPS)的毒性组分，观察到HUVEC单层密度的显著和浓度依赖性降低。与未经处理的HUVEC的4.155相比，在向细胞培养基中加入5μg/ml LPA后，CI降低至3.61。很明显，大部分HUVEC在短时间LPA处理后立即脱离(见CI图3箭头“处理”下方)，随后重新附着。对于未经处理的HUVEC或用SP处理的HUVEC(图1和图2)，没有观察到这种作用，尽管向细胞中加入了相同体积的(培养基或含有SP提取物的培养基)。这似乎是LPA的特殊作用。
这两个样品显著不同(ANOVA:p<0.001)。Tukey-Kramer检验显示对照培养物不同于补充有5μg/ml LPA的HUVEC(p<0.05)。
表2：以[μg/ml]为单位补充LPA的Tukey-Kramer显著性水平。
| 对照 | 5μg/ml LPA | |
| 对照 | - | 0.05 |
图3显示了在培养时间内，与未经处理的HUVEC相比，在用5μg/ml LPA补充细胞培养基后的HUVEC密度。
SP对LPA(5μg/ml)所致内皮细胞损伤的影响
向细胞培养基中加入5μg/ml LPA(红色曲线)诱导-如在图3中已看到的-在加入LPA后56小时与对照细胞相比从4.155至3.61的贴壁HUVEC的显著减少。这种下降被最初添加的0.125μg/ml SP完全补偿。不再观察到LPA对HUVEC的有害作用。
在用50μg/ml SP补充细胞培养基，然后加入5μg/ml LPA后，与未经处理的对照细胞相比，甚至有更多的HUVEC贴壁/增殖(图4)。所以在这种情况下，适当浓度的SP甚至会过度补偿LPA的毒性作用。
表3：LPA补充的Tukey-Kramer显著水平。
| 对照 | 5μg/ml LPA | 5μg/ml LPA+0.125μg/ml SP | 5μg/ml LPA+50μg/ml SP | |
| 对照 | - | 0.05 | - | - |
| 5μg/ml LPA | - | - | 0.05 | |
| 5μg/ml LPA+0.125μg SP | - | 0.05 | ||
| 5μg/ml LPA+50μg SP | - |
图4显示了在不同SP浓度不存在或存在的情况下，用5μg/ml LPA补充细胞培养基后，HUVEC密度随时间的发展。
该研究表明，螺旋藻的水提取物i.)导致-与对照细胞相比-内皮细胞单层的加速形成，以及ii.)对由LPS引起的内皮细胞脱落具有保护作用，这取决于提取物的SP浓度。浓度为0.125μg/ml的螺旋藻可逆转LPA的有害作用，浓度为50μg/ml时，尽管存在LPA，内皮化仍加速。
实施例4：
如实施例2所述进行原代人内皮细胞(HUVEC)的培养和AP提取物(“螺旋藻”提取物)的制备。
在这两个系列的实验中，都使用了来自同一商购可得的批次(Lonza，巴塞尔，瑞士)的HUVEC。在每种情况下，将每孔1.5*104个细胞/ml接种到24孔细胞培养板中。在内皮细胞生长培养基-2(EGM2,Lonza)中培养细胞。沉降在第0天发生，第一次培养基更换发生在第2天，第二次培养基更换发生在第4天。在每种情况下，在更换培养基之前，对贴壁HUVEC的数量进行定量。
如实施例2所述，在等渗NaCl溶液中制备螺旋藻提取物(AP)。将商购可得的来自螺旋藻的冻干藻胆蛋白(PC)(Sigma-Aldrich by Merck KGaA,Darmstadt，德国)溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。添加到细胞培养基中的体积概括于表4中：
表4：细胞培养基的添加物
| PC 1.5[μg/ml] | 5ml EGM2+15μl PC，于PBS中 | 0.3％的培养基 |
| PC 3.0[μg/ml] | 5ml EGM2+30μl PC，于PBS中 | 0.6％的培养基 |
| PC 6.0[μg/ml] | 5ml EGM2+60μl PC，于PBS中 | 1.2％的培养基 |
| AP 50[μg/ml] | 6.06ml EGM2+15μl AP提取物 | 0.25％的培养基 |
| AP 100[μg/ml] | 6.06ml EGM2+30μl AP提取物 | 0.5％的培养基 |
| AP 200[μg/ml] | 6.06ml EGM2+60μl AP提取物 | 1.0％的培养基 |
结果：
表5显示了添加三种浓度的节旋藻提取物后2天和4天的HUVEC密度[细胞/cm2]。
显然，与对照细胞(130％)和另外两种AP浓度(50μg/ml:161.6％；200μg/ml:145.8％)相比，100μg/ml后HUVEC的增殖以180％最强。
表5：在以3个浓度添加节旋藻提取物后2天和4天以[细胞/cm2]为单位的HUVEC密度
表6显示了添加三种浓度的藻蓝蛋白后2天和4天的HUVEC密度。
表6：添加三种浓度的藻蓝蛋白后第2天和第4天的HUVEC密度[细胞/cm2]。
同样，对于藻蓝蛋白的平均浓度(PC 3[μg/ml])-(其与100μg/ml节旋藻提取物(AP)中的藻蓝蛋白浓度大致相同)-与对照细胞和分别添加1.5μg/ml和6μg/ml藻蓝蛋白的培养物相比，贴壁内皮细胞的增殖显著增加。
关于结果，应该考虑的是，除了细胞培养基的稍微不同的稀释度以及不同的溶液介质之外，藻蓝蛋白的不同纯度也是特别重要的。商购可得的藻蓝蛋白(Sigma)的纯度为3.7，而我们的提取物的纯度为1。
这些实验清楚地表明，不仅水性AP提取物增加了人内皮细胞的生长速率，而且保护其免受细菌毒素的侵害，这具有治疗益处。此外，纯化的成分诸如藻蓝蛋白增加了内皮细胞的生长率并促进内皮化。
因此，药物组合物中提供的纯化的AP成分如藻蓝蛋白、叶黄素、叶绿素、β-胡萝卜素、海胆酮、黄嘌呤、脂肪酸、亚麻酸(ALA)、亚油酸、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(AA)、低聚糖和多酚的应用可用于
-改善内皮化和抵御细菌毒素(bacterial noxes)以防止血栓形成和栓塞的涂层植入物
-作为改善植入物的内皮化的丸剂或输注剂，或作为预防血栓形成和栓塞以及抵御细菌毒素的全身性药物
实施例5：
钝顶节旋藻(AP)及其一些衍生产品作为抗氧化剂或降低心血管疾病风险因素的剂具有公认的生物活性。此外，AP产品作为潜在的抗癌剂变得越来越重要。然而，可用产品的成分因来源、生产和加工类型而有很大差异，这可对其生物作用产生重大影响。因此，使用基于细胞阻抗(CI)的测量方法，就其内皮化能力对五种不同的AP粉末的组成和生物学影响进行了研究，所述粉末是商业获得的或在公共生物技术研究所生产的。
研究设计
实验被设计为使用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的受控体外对照。在一组实验中确定了3500个细胞/孔的最佳HUVEC数量，以便在整个实验持续期间获得显著的细胞指数值和恒定的细胞生长。
此后，通过来自ACEA Biosciences,Inc.的xCELLigence system E-plate 16(参见实施例1)，在超过90小时的时间内，以30分钟的间隔，实时评估浓度递增(50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)的AP对人静脉内皮细胞的生存力、贴壁和增殖的影响。
内皮细胞
本研究中使用的HUVEC购自Lonza(巴塞尔，瑞士)。根据最佳培养基和生长条件，在37℃、含5％ CO2的标准湿润培养箱中培养细胞。HUVEC在第4代用于实验。
用于细胞培养实验的制备节旋藻提取物
AP粉末由四个供应商购买(A:Biospirulina-Taiwan(钝顶螺旋藻)，SanaturGmbH,Singen，德国；B:Premium Spirulina(钝顶螺旋藻)，Aspermühle,Goch-Asperden，德国；C:Bio Spirulina(钝顶螺旋藻)，Aspermühle,Goch-Asperden，德国；D:IvarssonsHawaian Spirulina(太平洋螺旋藻)，Schriesheim，德国；)，第五种粉末(E)(钝顶螺旋藻)在德国森夫滕堡勃兰登堡理工大学生物技术研究所生产)。使用透明聚乙烯食品安全袋在1.7L工作容积的立式平板式生物反应器中生产粉末E。通过监测光密度连续跟踪AP生长，并通过测量AP生物量的干重间歇跟踪AP生长。使用空气和CO2(1％)的混合物喷射，将培养基中由AP产生的氧气冲洗掉。监测可能影响AP生长的因素：自动校正pH、温度、氧气浓度和填充水平以补偿蒸发损失。将生物反应器恒温至25℃，并通过LED灯进行外部照明，其中以24/0h的光周期应用0至5000μmol/(m2*s)的适应性光子通量密度。进一步的细节描述于文献(Jung CGH,Waldeck P,Petrick I,Braune S,Küpper J-H,Jung F.Bioreactor for thecultivation of Arthrospira platensis under controlled conditions.J CellBiotechnol.2021.DOI:10.3233/JCB-210032)中。
将AP粉末在无菌0.9％ NaCl溶液(B.Braun,Melsungen，德国)中于室温下搅拌过夜(10mg/ml)。然后将提取物以3400g离心5分钟，随后使用0.45μm和0.22μm过滤器(TPP)进行过滤。将提取物于4℃下贮存在直至进一步加工。
结果
图5a、图6a和图7a显示了细胞指数(CI)的最大值，其代表在用五种不同的AP粉末以50μg/ml、100μg/ml或200μg/ml补充培养基进行的90小时的培养时间后，接种的内皮细胞的增殖。图5b、图6b和图7b显示了暴露于相应的AP浓度后，在整个研究期间CI的变化过程。
在表7中，显示了90小时后所有制剂的CI平均值的成对比较。可以得出结论：制剂D优于制剂A、B、C、E，而制剂A劣于所有制剂。
表7：所有成对比较的Tukey-Kramer检验
向细胞培养基中加入五种AP制剂显著影响HUVEC的生长(p<0.001)。在添加100μg/ml制剂A后观察到最低的HUVEC生长，为2.33±0.93，而对于干粉D观察到最高的增长，为4.87±0.2。这对应于109％的增加。图6b显示了补充不同粉末后CI的增加。
在表7中显示了90小时后所有制剂的CI平均值的成对比较。虽然干粉D优于所有制剂，但制剂A劣于制剂C、D和E
表7：所有成对比较的Tukey-Kramer检验
向细胞培养基中添加五种AP制剂显著影响HUVEC的生长(p<0.001)。在添加200μg/ml粉末A后，发生最低的HUVEC增加，为2.26±0.46，而在添加粉末D后，看到最高生长，为4.78±0.53，对应于211.5％的增加。图7b显示了补充不同粉末后CI的持续增加。
在表8中显示了90小时后所有制剂的CI平均值的成对比较。虽然制剂D优于所有其它制剂，但粉末A劣于C、D和E。
表8：所有成对比较的Tukey-Kramer检验
该研究揭示了AP组成，尤其是对HUVEC增殖的影响在五种AP粉末之间显著不同，高达109％。
因此，提供了允许可靠地检测不同AP制剂的生物作用的定量差异的方法。
显示了以下物质的以下浓度：
藻蓝蛋白：(μg/ml)
A＝0.81±0.03
B＝1.67±0.009
C＝1.59±0.006
D＝0.70±0.01
E＝1.69±0.125
别藻蓝蛋白：(μg/ml)
A＝0.40±0.005
B＝0.61±0.003
C＝0.50±0.001
D＝0.53±0.008
E＝0.39±0.045
藻红蛋白：(μg/ml)
A＝0.11±0.0001
B＝0.19±0.0002
C＝0.14±0.0001
D＝0.16±0.003
E＝0.12±0.045
附图说明：
图1：不同条件下细胞指数随时间变化的测量示意图。
图2：在添加0.125μg/ml SP、50μg/ml SP、250μg/ml SP或1000μg/ml Sp(图中定义的每种SP的符号)后，在培养对照HUVEC期间平均归一化的细胞指数曲线的过程。给出了n＝7次实验(每次处理)的算术平均值的图。
图3：在80小时的培养时间内，与经LPA处理的HUVEC相比，细胞培养孔中未经处理的HUVEC单层形成的平均归一化的细胞指数曲线。呈现了每次处理n＝7次实验的算术平均值的图
图4：在80小时的培养时间内，与对照细胞相比，SP对LPA诱导的(5μg/ml)HUVEC损伤/脱离的作用。对照培养物的平均归一化的CI，用5μg/ml LPA处理的HUVEC的CI，用0.125μg/ml SP+5μg/ml LPA处理的HUVEC的CI，用50μg/ml SP+5μg/ml处理的HUVEC的CI(曲线符号定义于图中)。呈现了每次处理n＝7次实验的算术平均值的图。
图5：在用50[μg/ml]的五种不同的钝顶节旋藻粉末补充培养基后90h，CI的最大值(图5a)和过程(图5b)。
图6：在用100[μg/ml]的五种不同的钝顶节旋藻粉末补充培养基后90h，CI的最大值(图6a)和过程(图6b)。
图7：在用200[μg/ml]的五种不同的钝顶节旋藻粉末补充培养基后90h，CI的最大值(图7a)和过程(图7b)。
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Claims (14)
1.一种包含藻胆蛋白的药物组合物，其用于预防或治疗选自下组的血管疾病：新生内膜增生、再狭窄、血栓形成或栓塞。
2.一种包含藻胆蛋白的药物组合物，其用于预防或治疗选自下组的疾病：细菌感染、血流感染、原发性菌血症和败血症。
3.一种包含节旋藻或螺旋藻的提取物的药物组合物，其用于预防或治疗选自下组的血管疾病：新生内膜增生、再狭窄、血栓形成或栓塞。
4.一种包含节旋藻或螺旋藻的提取物的药物组合物，其用于预防或治疗选自下组的疾病：细菌感染、血流感染、原发性菌血症和败血症。
5.一种供使用的包含节旋藻或螺旋藻的提取物的药物组合物，其中节旋藻或螺旋藻的浓缩提取物包含超过15w/w的藻胆蛋白，或超过30w/w的藻胆蛋白或超过45w/w的藻胆蛋白，或超过60w/w的藻胆蛋白，或超过75w/w的藻胆蛋白，或超过90w/w的藻胆蛋白。
6.根据权利要求1至权利要求5所述的用于预防或治疗疾病的包含节旋藻或螺旋藻的提取物和/或藻胆蛋白的药物组合物，其中用于植入到身体血管或管腔结构中的医疗装置涂覆有节旋藻或螺旋藻的提取物和/或藻胆蛋白。
7.根据权利要求1至6中任一项供使用的药物组合物，其中所述藻胆蛋白选自下组：藻蓝蛋白、C-藻蓝蛋白、别藻蓝蛋白、R-藻蓝蛋白和藻红蛋白。
8.一种用于植入到身体血管或管腔结构中的医疗装置，其中所述医疗装置具有涂层，并且所述涂层包含节旋藻或螺旋藻的提取物和/或藻胆蛋白。
9.根据权利要求7所述的用于植入到身体血管或管腔结构中的医疗装置，其中所述可植入装置选自下组：支架、支架移植物、合成旁路移植物、栓塞过滤器、封堵器系统、可拆卸线圈、起搏器和除颤器导线、平板、螺丝、脊柱笼、牙科植入物、心室辅助装置、人工心脏、人工心脏瓣膜、瓣膜成形术装置、人工关节和可植入传感器。
10.根据权利要求8或9所述的用于植入到身体血管或管腔结构中的医疗装置，其中所述医疗装置具有涂层，并且所述涂层包含根据权利要求1至5中任一项的节旋藻或螺旋藻的提取物和/或藻胆蛋白，并且其中所述涂层用于预防或治疗选自血管疾病类的下组疾病：新生内膜增生、再狭窄、血栓形成或栓塞，或用于预防或治疗选自下组的疾病：细菌感染、血流感染、原发性菌血症和败血症。
11.根据权利要求1至7中任一项使用的药物组合物，其特征在于所述药物组合物可用于盖仑制剂，尤其是口服制剂，诸如片剂、包衣片、丸剂、胶囊、糖衣丸、糖浆、溶液、混悬剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述供使用的药物组合物或医疗装置，其中节旋藻选自钝顶节旋藻、极大节旋藻和纺锤节旋藻属种。
13.根据前述权利要求中任一项所述供使用的药物组合物或医疗装置，其中通过浓缩、分级或添加的方式使节旋藻或螺旋藻的提取物富含生物活性化合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物或医疗装置，其中节旋藻或螺旋藻的提取物富含选自次生植物物质类的化合物：光合活性色素、藻胆蛋白、藻蓝蛋白、叶黄素、叶绿素、β-胡萝卜素、海胆酮、黄嘌呤、脂肪酸、亚麻酸(ALA)、亚油酸、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(AA)、低聚糖、多酚。
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