CN116832147A

CN116832147A - Glp1多肽药物冻干闪释片及其制备方法

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Publication number: CN116832147A
Application number: CN202311090980.4A
Authority: CN
Inventors: 王伊; 董亚南; 李艳芳; 王洪飞; 李鹏飞
Original assignee: Demiao Biotechnology Beijing Co ltd
Current assignee: Guangwu Huiwen Biotechnology Beijing Co ltd
Priority date: 2023-08-28
Filing date: 2023-08-28
Publication date: 2023-10-03
Anticipated expiration: 2043-08-28
Also published as: CN116832147B

Abstract

本发明提供了GLP1多肽药物冻干闪释片及其制备方法，本发明提供的GLP1多肽药物冻干口崩片包含如下质量百分数的原料：30%~50%GLP1多肽‑mEV原液、0.1%~1.0%表面活性剂、3%~5%骨架剂、1%~3%粘合剂、0.01%~1%助悬剂，余量为水。所述GLP1多肽为载利拉鲁肽和司美格鲁肽其中一种或多种。本发明还提供了GLP1多肽药物冻干闪释片的制备方法，该闪释片采用冷冻干燥技术制备，所得产品装载量大、溶出效果好，利于GLP1多肽的口腔吸收。并且该闪释片的制备方法简便，易于实施。

Description

GLP1多肽药物冻干闪释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及GLP1多肽药物冻干闪释片及其制备方法。

背景技术

胰高血糖素样肽(GLP1)广泛应用于二型糖尿病与重度肥胖治疗，患者长期通过注射给药。尽管创新的GLP1药物不断迭代，目前仍然很难扭转一个痛苦的现实：患者需要终生持续通过注射给药。诺和诺德公司的口服索马鲁肽/司美格鲁肽(Semaglutide)产品上市后，虽然首次实现了GLP1类药物的口服给药，但其口服生物利用度仍然较低（仅1%）。且该药物成本高，患者需要每日服用，经济负担较重。因此，在二型糖尿病与重度肥胖治疗领域，缺少一种可以低成本、高效率口服递送GLP1药物的技术。

牛奶细胞外囊泡(mEV)是一种可从牛奶中大量提取的由磷脂双分子膜形成的生物纳米颗粒。它的天然功能包括从母体（母牛）向后代（牛犊）的胃肠道递送生物活性分子（蛋白质、小核酸等）。已有研究证实mEV可耐受消化道内消化酶、低pH等环境因素的破坏，通过消化道吸收进入血液循环。由于牛奶的广泛食用基础，大多数人群对mEV的长期暴露（通过饮用牛奶）决定了mEV的人体口服应用是安全、可耐受的。因此，mEV近年来作为一种潜在的口服药物递送载体受到较多关注。

此前的技术中，不乏以mEV装载小分子药物的先例。前期研究中，虽然装载GLP1（利拉鲁肽Liraglutide）的mEV经口腔给药后可由舌下静脉丛吸收进入血液循环。但到目前为止，针对装载GLP1的mEV口腔给药与舌下吸收没有成熟的口服固体剂型。一些现有技术中，制备获得的是装载利拉鲁肽的mEV的溶液制剂，然而尽管mEV的溶液稳定性相较于其它类型的细胞外囊泡(EV)有显著提升，但mEV在高浓度溶液中如何保持稳定仍然是一个待解决的技术问题。mEV纳米颗粒的溶液浓度在超过1×10¹²p/mL后，其聚集、融合、容器壁吸附等问题就凸显出来。另外一些方案中，虽然制备获得了冻干舌下片，但为了维持mEV在冻干过程中的活性，需要添加较大量甘露醇或微晶纤维素，若实现压片则过于紧实从而导致口腔崩解释放困难。并且，冻干粉体积增加过度，在临床拟用剂量下含服困难较大。

适宜的冻干固体制剂的单片溶液体积通常不大，在1毫升以下，而mEV口腔吸收的临床拟用剂量在10¹³颗粒甚至更高。因此需要一种可达到1×10¹³p/mL甚至更高浓度的mEV原液浓缩工艺及与之配套的稳定剂配方。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供药物浓度高、溶出效率高、利于口腔舌下吸收的GLP1多肽药物冻干闪释片及其制备方法。

本发明提供了GLP1多肽药物冻干口崩片，其包含如下质量百分数的原料：30%~50%GLP1多肽-mEV原液、0.1%~1.0%表面活性剂、3%~5%骨架剂、1%~3%粘合剂、0.01%~1%助悬剂，余量为水；

所述表面活性剂选自泊洛沙姆188。

进一步的，所述骨架剂选自甘露醇、海藻糖中的一种；优选的，所述骨架剂为海藻糖。

进一步的，所述粘合剂选自普鲁兰多糖、明胶中的一种；优选的，所述粘合剂为普鲁兰多糖。

进一步的，所述助悬剂选自普鲁兰多糖、黄原胶中的一种；优选的，所述助悬剂为黄原胶。

进一步的，所述GLP1多肽-mEV原液的制备原料中：每毫克GLP1多肽，加入0~1.2mg辅料和1×10¹⁰~1×10¹³ mEV颗粒。

所述辅料选自多聚赖氨酸，鱼精蛋白，多聚精氨酸，岩藻糖或甘露醇中的一种，优选的，所述辅料为多聚精氨酸。

一些实施例中，本发明提供的GLP1多肽药物冻干口崩片中包含如下质量百分数的原料： 50%GLP1多肽-mEV原液、0.2%表面活性剂、3%骨架剂、2%粘合剂、0.1%助悬剂，余量为水。在本发明实施例中，所述原料的质量分数以冻干前质量计算。

本发明提供的舌下片中，包括表面活性剂在内的辅料例如骨架剂、粘合剂或助悬剂的选择都合理，从而使制得的舌下片具有更优秀的崩解效果和舌下吸收效率。前期实验表明，相对于其他辅料的选择，泊洛沙姆188、海藻糖、普鲁兰多糖、黄原胶的组合更有利于辅助GLP1-mEV更好的维持稳定性、提高口腔中的释放性能和舌下吸收效率。所述GLP1多肽为利拉鲁肽、司美格鲁肽中的一种或多种。

一些实施例中，所述GLP1多肽为利拉鲁肽，所述利拉鲁肽冻干口崩片中包含如下质量百分数的原料：30%~50% 利拉鲁肽-mEV原液、0.1%~1.0% 泊洛沙姆188 、3%~5% 海藻糖、1%~3% 普鲁兰多糖、0.01%~1%黄原胶，余量为水。

具体实施例中，所述利拉鲁肽冻干口崩片中包含如下质量百分数的原料：50% 利拉鲁肽-mEV原液、0.2% 泊洛沙姆188 、3% 海藻糖、2% 普鲁兰多糖、0.1%黄原胶，余量为水。

一些实施例中，所述GLP1多肽为司美格鲁肽，所述司美格鲁肽冻干口崩片中包含如下质量百分数的原料：30%~50% 司美格鲁肽-mEV原液、0.1%~1.0% 泊洛沙姆188 、3%~5%海藻糖、1%~3% 普鲁兰多糖、0.01~1%黄原胶、余量为水。

具体实施例中，所述司美格鲁肽冻干口崩片中包含如下质量百分数的原料：50%司美格鲁肽-mEV原液、0.2% 泊洛沙姆188 、3% 海藻糖、2% 普鲁兰多糖、0.1%黄原胶，余量为水。

本发明还提供了如前所述的GLP1多肽药物冻干口崩片的制备方法，包括如下步骤：

(1)GLP1多肽向mEV的装载，获得GLP1多肽-mEV原液；

(2)GLP1多肽-mEV原液经超滤浓缩后，获得浓缩液，

(3)取表面活性剂、骨架剂、粘合剂、助悬剂、甜味剂和矫味剂混合后，加入浓缩液，得到药液；

(4)将步骤（3）中的药液进行剪切；

(5)将步骤（4）中剪切后的药液进行脱气；

(6)将步骤（5）中脱气后的药液灌装至窝槽中；

(7)将灌装完的药液预冻；

(8)将预冻完成的药品冻干，设定初始温度为-30 ℃，具体冻干过程如下：

冷浸温度：≤-40 ℃；真空控制：≤200 ubar

板层温度：由-30 ℃升至-25 ℃，5分钟；维持-25℃，60分钟；由-25 ℃升至-15℃，10分钟；维持15 ℃，60分钟。由-15 ℃升至-5 ℃，10分钟；维持-5℃，60分钟；由-5 ℃升至10 ℃，25分钟；维持10 ℃，100分钟，由10 ℃升至25 ℃，15分钟；维持25 ℃，60分钟。

进一步的，所述GLP1多肽向mEV的装载包括：

将GLP1多肽溶液与牛奶外泌体溶液混合后进行超声处理，

所述GLP1多肽溶液中，溶剂为含有100 mM NaCl 的20 mM Tris缓冲液，pH值为8.0；

所述牛奶外泌体溶液中，溶剂为含有100 mM NaCl 的20 mM Tris缓冲液，以含有甘氨酸的Na₂CO₃/NaHCO₃缓冲液调节pH值为7.0~10.0；

所述超声处理的条件包括：99%功率， 5℃，超声处理12h。

进一步的，所述GLP1多肽-mEV原液的超滤浓缩包括：

将GLP1多肽-mEV原液以含有PEG3350的PBS缓冲液溶解后，利用截留分子量为750kDa的中空纤维柱，浓缩至体积为原液的1/5（流速为405mL/min）。试验表明，该步骤的超滤浓缩对于提高药物的装载量具有重要的积极意义。本发明对超滤浓缩的参数进行优化，获得最优的效果，从而更进一步的提高装载效果。

进一步的，所述步骤（2）中的剪切在乳化机中；

进一步的，所述步骤（3）中的脱气在乳化机中或脱气瓶中。

进一步的，所述剪切的转速为 100-3000 rpm，所述剪切时间为3-20分钟；优选的，所述乳化机的转速为300 rpm，所述剪切时间为10分钟。

进一步的，所述预冻温度为-60到-80℃；优选的，所述预冻温度为-60℃。

进一步的，所述预冻时间为10-100分钟；优选的，所述预冻时间为30分钟。

本发明提供了一种GLP1多肽药物冻干闪释片，该闪释片采用冷冻干燥技术制备，所得产品装载量大、溶出效果好、舌下吸收效率高。并且该闪释片的制备方法简便，易于实施。

附图说明

图1示无添加剂mEV电镜结果；

图2示0.5% PEG3350添加剂存在下mEV电镜结果；

图3示5% PEG3350添加剂存在下mEV电镜结果；

图4示动物药效试验中血糖浓度检测结果；

图5示动物血药浓度结果；

图6示各组给药后的血糖浓度检测结果；

图7示LRT-mEV与SMT-mEV给药后的血糖浓度检测结果。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。本发明实施例中所采用试剂均为市售获得。

实施例1 生产制备装载利拉鲁肽的mEV高浓度原液

目的：将利拉鲁肽(LRT)装载至mEV后，以切向流超滤技术浓缩mEV溶液并保持mEV颗粒数与结构的稳定性。

材料：牛奶外泌体（mEV）的制备参照专利202110097550.X。

方法：

1、装载：

(1) 化学装载法

a. 共取4个15 mL管，各取总颗粒数7.5E+10个mEV并用20 mM Tris 8.0+100 mMNaCl缓冲液将EV稀释至终体积2 mL。分别用0.1 M Glycine pH 7.0, 0.1 M Na₂CO₃/NaHCO₃pH 9.04，0.1 M Na₂CO₃/NaHCO₃ pH 10.08缓冲液将稀释好的mEV溶液调节pH值至7.0，8.0，9.0，10.0，并用对应pH的缓冲液将所有EV样品定容至终体积6 mL。将不同pH的mEV各等分为15份至每份中EV总颗粒数为5.0E+09，记作mEV溶液。

b. 将配制好的0.5 - 2 mg/mL利拉鲁肽溶液（利拉鲁肽Liraglutide即LRT，溶解于20 mM Tris 8.0+100 mM NaCl缓冲液中），各取100 uL加入到总颗粒数5.0E+09、pH不同的mEV溶液中，颠倒混匀，获得一组LRT-mEV溶液。

c. 向LRT-mEV溶液中，分别加入下列添加剂中的一种：多聚赖氨酸、鱼精蛋白、多聚精氨酸、岩藻糖、甘露醇（终浓度保证LRT:添加剂=1:1）。

d. 各样品置入大型超声清洗机中，设定99%功率，温度为5℃，超声处理时间12h。

e. 将样品经过Capto Core700层析柱处理，去除游离LRT，得到纯化后的LRT-mEV原液样品。

(2) 渗透压刺激装载法

a. 配制50% m/v 蔗糖水溶液，即称取25 g 蔗糖颗粒溶解于50 mL 超纯水中。配制LRT的0.1*PBS溶液，即称取14.10mg粉末溶于1.41 mL 0.1*PBS中，至终浓度10 mg/mL。

b. 配制含有不同蔗糖浓度的mEV溶液（4E+10p/mL），蔗糖浓度分别为：0%，1%，3%，5%，10%，15%，20%，30% (m/v)。

c. 向mEV的蔗糖溶液中加入LRT的0.1*PBS溶液，直至该溶液中蔗糖浓度降至0.2%。

2、中空纤维柱切向流超滤浓缩

(3) 实验前处理：

10% m/v PEG3350配制：取60mL 50% PEG3350储液后用水定容至终体积300mL。

将利用前述化学法装载并纯化后的LRT-mEV原液样品（450mL，颗粒浓度1.6E+13p/mL）等分为3份：

a. 一份命名为0% PEG3350-EV，取150mL LRT-mEV原液加入1*PBS定容至终体积400 mL；

b. 一份命名为0.5% PEG3350-EV，取150 mL LRT-mEV原液加入20mL 10% m/vPEG3350后用 PBS定容至终体积400mL，此时PEG3350终浓度为0.5%；

c. 一份命名为5% PEG3350-EV，取150mL LRT-mEV原液加入200mL 10% m/vPEG3350后用PBS定容至终体积400mL，此时PEG3350终浓度为5%。

(4) 中空纤维柱切向流超滤浓缩：

a. 清洗Cytiva AKTA FLUX：使用纯净水以405mL/min的流速将中空纤维柱(MWCO=750kDa)洗净直至滤出液体pH在7.4左右。

b. 开始浓缩，流速405mL/min。

c. 浓缩至20 mL。

d. 加入100mL PBS缓冲液洗滤。

e. 浓缩至20mL并收集浓缩液。

3、颗粒检测：

使用厦门福流nanoFCM纳米流式仪对所得mEV-LRT产品样品进行颗粒数检测

4、 LRT检测：

使用GLP-1多肽单克隆抗体(ANTIBODYSHOP ABS 046-03/ABS 033-108)检测所得mEV-LRT产品样品中的LRT多肽含量，具体ELISA检测方法参照抗体生产厂家说明书。

5、结果：

（1）.化学装载法：

比较mEV在不同pH、添加剂及不同浓度LRT储液条件下经低功率超声后对LRT的单颗粒装载量，pH10条件下mEV对LRT的单颗粒装载量最高，该条件下单个mEV颗粒可装载约3000~20000个LRT多肽分子；整体上，添加多聚精氨酸与不加添加剂条件下mEV对LRT的装载相对最好。且取等体积不同浓度的LRT储液进行装载后，LRT的添加量越高，mEV对LRT的装载量越高。

表1 不同浓度LRT储液、添加剂、及pH条件下mEV对LRT的装载量比较

（2）.渗透压刺激装载结果：

比较不同强度渗透压刺激对LRT在mEV中的单颗粒装载量，20% w/v蔗糖浓度下，单个mEV颗粒对LRT的装载量最高，可装载2600个LRT多肽分子；该方法下mEV对LRT的装载效果不及化学装载方法。

表2 不同强度渗透压刺激对LRT在mEV中的单颗粒装载量比较

（3）.中空纤维柱切向流超滤浓缩结果

LRT-mEV原液在浓缩前的浓度为6.0E+12p/mL，总颗粒数为2.4E+15p。在0.5%及5%PEG3350存在下经中空纤维柱切向流超滤浓缩后总颗粒数比0% PEG3350高，5% PEG3350条件下颗粒数最高达1.5E+15个，浓度达到7.5E+13p/mL。所得总颗粒数占浓缩前总颗粒数的62.5%，浓度较浓缩前提升12.5倍。电镜结果显示，5% PEG3350存在下，mEV的分散性较好。

表3 mEV在不同浓度PEG3350下的浓缩效果

实施例2 生产制备装载司美格鲁肽的mEV高浓度原液

目的：将司美格鲁肽(SMT)装载至mEV后，以切向流超滤技术浓缩mEV溶液并保持mEV颗粒数与结构的稳定性。

材料：牛奶外泌体（mEV）的制备参照专利202110097550.X。

方法：

1、装载：具体方法详见“实施例1”

2、中空纤维柱切向流超滤浓缩 (具体方法详见“实施例1”)

3、颗粒检测：使用厦门福流nanoFCM纳米流式仪对所得mEV-SMT产品样品进行颗粒数检测

4、 SMT检测：使用LC-MS/MS检测所得mEV-SMT产品样品中的SMT多肽含量，具体检测方法参照文献（DOI: 10.1016/j.jchromb.2023.123688）。

结果：

1. 装载：

利用与LRT装载条件类似的方法（pH10.0, 无添加剂），单个mEV颗粒可装载20000-40000个SMT多肽分子。

表4 SMT在mEV中的单颗粒装载量

装载时SMT与mEV的比例增加，单颗粒装载量提高。但当SMT加料量饱和后，加料量进一步增加无法进一步提升装载量，同时会降低SMT的利用率造成浪费（下表）。实际制剂生产中应同时考虑经济性与装载效率。

表5 SMT与mEV起始比例对装载量的影响

2. 中空纤维柱切向流超滤浓缩结果：

与LRT类似，使用5% PEG3350对mEV-SMT进行浓缩后，浓度较浓缩前提升至少10倍以上，终浓度最高可达8E+13p/mL。

表6 SMT在mEV中的单颗粒装载量

实施例3：制备GLP1多肽-mEV冻干口崩片

一、LRT -mEV冻干口崩片的制备

以利拉鲁肽(LRT)装载至mEV为原料，按照下表的处方进行LRT-mEV冻干口崩片的制备

表7 LRT -mEV冻干口崩片处方（按冻干前质量计算）

（1）称取处方量LRT-mEV、普鲁兰糖、海藻糖、泊洛沙姆188于100ml剪切杯中干混后加入约50%处方量纯净水，搅拌溶解。称取处方量的黄原胶，加剩余处方量的纯净水，搅拌溶解。两者混合。

（2）剪切：采用乳化机进行剪切，转速：300rpm，时间：10分钟。

（3）脱气：将药液转移至125 ml的脱气瓶中，抽真空脱气至无气泡。

（4）灌装：采用移液枪灌装至0.4 ml铝窝中，0.4 g/片。

（5）预冻：将灌装完的铝窝放置-60 ℃的低温冰箱中预冻，预冻时间20分钟，预冻完成后在此冰箱存放至进冻干机。

（6）冻干过程：将预冻完成的样品转至1.7m2冻干机中进行冻干，冻干曲线如下：

进箱温度：-30 ℃；冷阱温度：≤-40 ℃

表8 冻干程序

表9 评测结果

二、SMT -mEV冻干口崩片的制备

以司美格鲁肽(SMT)装载至mEV为原料，按（一）中所述方法及处方进行SMT-mEV冻干口崩片的制备。

表10 评测结果

实施例4：GLP1多肽-mEV冻干闪释片的动物药效试验

目的：以db/db小鼠随机血糖试验，评价GLP1多肽-mEV冻干口崩片的降血糖效果并检测利拉鲁肽的血药浓度

一、LRT-mEV冻干闪释片药效试验方法：

1、动物药效试验：

a. 试验分组

表11

b. 给药次数：0h与7h各一次

c. 检测db/db小鼠0点血糖，异氟烷麻醉后舌下给药：

a) A-C组小鼠：将冻干闪释片切成3-6个小片，小心将一小片塞入小鼠舌下，后滴加20uL水溶解药片，分3或6次给药，每次滴加水后间隔10min吸收。

b) 阳性对照组：参照文献方法（doi: 10.1002/cmdc.202100758）将LRT-mEV溶液从db/db小鼠舌下滴入，分3次给药共计90uL，每次滴加后间隔10min吸收。

c) 阴性对照组：未给药。

d. 首次给药后于4h、7h、22h、24h、26h、28h与33h检测一次各组小鼠血糖，每次检测血糖2个重复（试验期间小鼠进食、饮水均不受限制——检测随机血糖）

2、血药浓度检测

(1) 采血

组A-C与阳性对照组中各9只小鼠于给药后不同时间点(首次给药后4h，22h与33h)进行采血。每组每个时间点处死3只小鼠进行采血。

(2) 血样中利拉鲁肽含量以LC-MS/MS方法进行检测

血样中利拉鲁肽定量检测方法参照文献中报道的操作流程进行（Shiqi Dong,Yuan Gu, Guangli Wei, Duanyun Si, Changxiao Liu , Determination ofliraglutide in rat plasma by a selective liquid chromatographytandem massspectrometry method: Application to a pharmacokinetics study. Chromb(2017),doi:10.1016/j.jchromb.2018.05.020）

结果：

1. 动物药效随机血糖结果

动物药效随机血糖结果显示，阳性对照组小鼠在给药后4h内血糖明显下降，并于7h内显著回升。第二次给药后血糖处于低于基线的水平直至33h恢复至基线水平。闪释片给药组(A-C)在首次给药后7h内血糖无显著下降，但二次给药后血糖出现显著下降，且下降幅度及持续时间与每片所含mEV颗粒数呈正相关关系，且A组小鼠血糖下降幅度大于阳性对照组小鼠。

2. 血药浓度结果

动物血药浓度结果表明，阳性对照组小鼠LRT血药浓度于首次给药后4h达峰并逐渐下降。A-C组小鼠LRT血药浓度于二次给药后达峰(7-22h内）。

上述结果显示LRT-mEV制成的口服冻干闪释片在小鼠口腔中可快速溶解，且LRT可在小鼠舌下高效吸收进入血液循环，实现降糖效果。

二、SMT -mEV冻干闪释片药效试验方法

目的：以db/db小鼠随机血糖试验，评价SMT-mEV冻干口崩片的降血糖效果，并比较LRT-mEV与SMT-mEV的给药频次差异

方法：

1、动物药效试验1：

a.试验1分组

表12

b.给药次数：口服组0h与7h各一次，皮下注射组0h注射一次

c.检测db/db小鼠血糖及给药方法同前。

2、动物药效试验2

a.试验2分组

表13

b.给药次数：LRT-mEV组Day1-Day7每日给药两次，SMT-mEV组在Day1给药两次，此后不再给药。

c.检测db/db小鼠血糖及给药方法同前。

结果：

1. 动物药效试验1随机血糖结果

动物试验1结果显示口服给予db/db小鼠SMT-mEV闪释片后，小鼠血糖呈明显下降趋势，提示SMT在mEV作用下经口腔吸收。且mEV含量高的制剂（A组）相较于mEV含量低的制剂（B组）起效更快，提示吸收效果更好。

2. 动物药效试验2随机血糖结果

动物试验2结果显示SMT作为第二代长效GLP1药物，SMT-mEV首日口服给药后的药效在db/db小鼠体内可持续5-6天，降血糖效果与每日口服给予LRT-mEV组相似。

Claims

1.GLP1多肽药物冻干口崩片，其特征在于，其包含如下质量百分数的原料：

30%~50%GLP1多肽-mEV原液、0.1%~1.0%表面活性剂、3%~5%骨架剂、1%~3%粘合剂、0.01%~1%助悬剂，余量为水；

所述表面活性剂选自泊洛沙姆188。

2.根据权利要求1所述的GLP1多肽药物冻干口崩片，其特征在于，所述骨架剂选自甘露醇、海藻糖中的一种；优选的，所述骨架剂为海藻糖。

3.根据权利要求1所述的GLP1多肽药物冻干口崩片，其特征在于，所述粘合剂选自明胶、普鲁兰多糖中的一种；优选的，所述粘合剂为普鲁兰多糖。

4.根据权利要求1所述的GLP1多肽药物冻干口崩片，其特征在于，所述助悬剂选自黄原胶、普鲁兰多糖中的一种；优选的，所述助悬剂为黄原胶。

5.根据权利要求1所述的GLP1多肽药物冻干口崩片，其特征在于，所述GLP1多肽-mEV原液的制备原料包括：每毫克GLP1多肽，加入0~1.2mg辅料和1×10¹⁰~1×10¹³ mEV颗粒；

所述辅料选自多聚赖氨酸、鱼精蛋白、多聚精氨酸、岩藻糖或甘露醇中的一种，优选的，所述辅料为多聚精氨酸。

6.根据权利要求1所述的GLP1多肽药物冻干口崩片，其特征在于，所述GLP1多肽为利拉鲁肽。

7.根据权利要求1~6中任一项所述的GLP1多肽药物冻干口崩片，其特征在于，其中包含如下质量百分数的原料：30%~50% 利拉鲁肽-mEV原液、0.1%~1.0% 泊洛沙姆188 、3%~5% 海藻糖、1%~3% 普鲁兰多糖、0.01%~1%黄原胶，余量为水。

8.根据权利要求1所述的GLP1多肽药物冻干口崩片，其特征在于，所述GLP1多肽为司美格鲁肽。

9.根据权利要求1~5或8中任一项所述的GLP1多肽药物冻干口崩片，其特征在于，其中包含如下质量百分数的原料：30%~50% 司美格鲁肽-mEV原液、0.1%~1.0% 泊洛沙姆188 、3%~5% 海藻糖、1%~3% 普鲁兰多糖、0.01~1%黄原胶、余量为水。

10.权利要求1~9任一项所述的GLP1多肽药物冻干口崩片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)GLP1多肽向mEV的装载，获得GLP1多肽-mEV原液；

(2)GLP1多肽-mEV原液经超滤浓缩后，获得浓缩液，

(4)将步骤（3）中的药液进行剪切；

(5)将步骤（4）中剪切后的药液进行脱气；

(6)将步骤（5）中脱气后的药液灌装至窝槽中；

(7)将灌装完的药液预冻；

冷浸温度：≤-40 ℃；真空控制：≤200 ubar

板层温度：由-30 ℃升至-25 ℃，5分钟；维持-25℃，60分钟；由-25 ℃升至-15 ℃，10分钟；维持15 ℃，60分钟；由-15 ℃升至-5 ℃，10分钟；维持-5℃，60分钟；由-5 ℃升至10℃，25分钟；维持10 ℃，100分钟，由10 ℃升至25 ℃，15分钟；维持25 ℃，60分钟。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述GLP1多肽向mEV的装载包括：

将GLP1多肽溶液与牛奶外泌体溶液混合后进行超声处理，

所述超声处理的条件包括：99%功率， 5℃，超声处理12h。

12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述GLP1多肽-mEV原液的超滤浓缩包括：

将GLP1多肽-mEV原液以含有PEG3350的PBS缓冲液溶解后，上截留分子量为750kDa的中空纤维柱，流速为405mL/min，浓缩至体积为原液的1/20。

13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述剪切的转速为 100-3000 rpm，所述剪切时间为 3-20分钟；优选的，所述乳化机的转速为300 rpm，所述剪切时间为 10分钟。

14.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述预冻温度为 -60到-80℃；优选的，所述预冻温度为-60 ℃。

15.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述预冻时间为10-100分钟；优选的，所述预冻时间为30分钟。