CN116829712A - 用于将dna有效载荷原位递送到痤疮丙酸杆菌种群中的噬菌体衍生颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及携带具有痤疮丙酸杆菌噬菌体包装信号和目标基因的DNA载体的痤疮丙酸杆菌。本发明包括用于产生噬菌体衍生颗粒的携带具有痤疮丙酸杆菌噬菌体包装信号和目标基因的DNA载体的痤疮丙酸杆菌生产细胞，所述噬菌体衍生颗粒可以稳健地转导允许转基因表达的痤疮丙酸杆菌接收细胞。本发明包括携带这些载体的痤疮丙酸杆菌噬菌体衍生颗粒、含有这些载体或通过转导这些噬菌体衍生颗粒来修饰的痤疮丙酸杆菌、以及使用这些噬菌体衍生颗粒的方法。
Description
技术领域
本发明涉及痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)噬菌粒及其产生方法。
发明背景
皮肤是人体最大的器官，并且是我们的身体与我们的环境之间最大的界面。因此，其还作为屏障保护我们免受物理(例如UV、创伤)、化学(例如酸、碱)和微生物(病毒、细菌、真菌)威胁。这种保护不仅是脂质基质包围的致密且相互连接的死细胞的连续层(角质层)所构成的其被动物理隔离性质的结果。这也要归功于由分泌抗微生物肽(AMP)、产生细胞因子和趋化因子以招募淋巴样免疫细胞、感知皮肤损伤和触发创伤愈合机制等多个过程的不同类型的皮肤和免疫细胞协调的活性机制1。
皮肤是我们出生后与微生物接触的第一个器官，它充满了与种类繁多的微生物紧密接触的大量免疫细胞，并且由此，皮肤免疫系统需要发展从致病微生物中识别有益微生物的能力，以避免持续的免疫应答和炎症。这种教育的一部分发生在生命早期，此时特定的细菌物种在皮肤上定殖并调节免疫应答以使它们被耐受2。这些特定的细菌物种随后能够稳定地在皮肤上定殖，建立群落并成为共生菌株。
皮肤在整个身体中在生理上和空间上是不均匀的：根据身体部位存在油性(例如脸颊、背部)、潮湿(例如腹股沟皱褶、指间网状间隙、肘前皱褶)和干燥皮肤(例如掌侧前臂、手掌小鱼际)3。这些不同的身体部位与不同的生理条件相关，并携带不同的微生物，油性部位主要定殖有痤疮丙酸杆菌(以前称为Propionibacterium acnes)，而葡萄球菌(Staphylococcus)和棒状杆菌(Corynebacterium)物种在潮湿部位更丰富4。除了这些生理特征外，皮肤在空间上也是不均匀的，具有不同的附属物：汗腺、毛囊、皮脂腺。这些附属物的定殖只是在最近才被研究，但与皮肤表面(角质层)相比显示出差异4-6。
这些皮肤附属物是特定的解剖学部位，因为它们没有角质层。因此，这些附属物内部的微生物与活的角质形成细胞接触，并且由于靠近真皮而可以接触到更多种多样的免疫细胞。毛囊具有特定的免疫性质。其能够招募特异性免疫细胞，诸如单核细胞来源的朗格汉斯细胞前体7，并且活跃地维持常驻记忆T细胞(TRM)8，使其成为抗原呈递的潜在必要场所。毛囊也被剥夺了效应T细胞，并具有强的免疫抑制环境，使其成为免疫赦免区9。
公开文献中的实例指示，皮肤驻留细菌通过完整的皮肤屏障主动参与宿主免疫，并以物种和菌株依赖性方式激活特异性免疫细胞(Chen等人,Nature 2018；555(7697):543)。例如，一些但并非所有的表皮葡萄球菌(S.epidermidis)菌株诱导保护免于皮肤感染的表皮葡萄球菌特异性IL-17+CD8+T细胞的活化(Naik等人,Nature 2015,520(7545):104-108)。
由于不存在角质层，皮肤附属物也对化学物质更可透，因为这些将仅需要穿过紧密连接屏障而不需要穿过通常防止水交换的角质层，并且作为结果所有水溶性物质都能扩散。
包含毛囊和皮脂腺的毛囊皮脂腺亚单位主要由痤疮丙酸杆菌定殖，痤疮丙酸杆菌在这种皮脂丰富和厌氧环境中旺盛生长。痤疮丙酸杆菌(以前称为Propionibacteriumacnes)是一种革兰氏阳性杆状耐氧细菌，1897年首次从皮肤中分离。它属于放线菌目(Actinomycetales)，是丙酸杆菌科(Propionibacteriaceae)的一部分，并属于丙酸杆菌属(Cutibacterium)。该属包括其它人皮肤物种，诸如贪婪丙酸杆菌(Cutibacteriumavidum)、颗粒丙酸杆菌(Cutibacterium granulosum)和Cutibacterium humerusii10。痤疮丙酸杆菌是人皮肤上最普遍和丰富的细菌之一，在人皮肤上其在皮肤表面(角质层)上和在毛囊中均可找到。在毛囊内部，它与多种多样的活细胞，诸如角质形成细胞、干细胞、皮脂腺细胞和免疫细胞直接接触，这与角质层上不同(在那里其主要与死亡的角化细胞接触)。痤疮丙酸杆菌是一种共生细菌，但也与几种皮肤疾病，诸如寻常痤疮11或进行性斑状色素减少症12-14相关。
特别地，对痤疮丙酸杆菌的新发现揭示了特定的种系型可能在痤疮发展中起关键作用11。确切地说，痤疮丙酸杆菌种系型IA1在痤疮中的作用正在被广泛强调。Fitz-Gibbon和他的同事证明，核糖体型RT4和RT5(归类在遗传谱系IA1中)特征性的染色体区域，基因座1、2和3与痤疮强烈相关15。由于这些染色体区域在与健康皮肤相关的核糖体型(即RT6)中不存在，它们代表消除痤疮相关的痤疮丙酸杆菌菌株的潜在靶标。
能够通过去除特定促炎菌株来编辑痤疮丙酸杆菌种群以预防或治疗疾病(诸如寻常痤疮)或利用它们的赦免位置进入毛囊皮脂腺单位以调节宿主免疫应答或改善伤口愈合是有吸引力的治疗方法。为了实施此类方法，可以原位遗传修饰痤疮丙酸杆菌菌株或提供体外遗传修饰的痤疮丙酸杆菌。由于在物种和菌株水平上的大的个体内和个体间微生物组多样性，似乎难以提供能够定殖于大多数患者的皮肤的工程化痤疮丙酸杆菌菌株的单一菌株或混合物。
将DNA原位递送至痤疮丙酸杆菌种群提供了一种通过使得能够潜在地利用预先建立的菌株而不干扰局部微生物组来规避此类困难的方法。先，迄今为止，还没有能够在痤疮丙酸杆菌内部稳健和自主地复制的遗传元件(诸如质粒)。但是，出于若干原因，将遗传物质原位递送至痤疮丙酸杆菌是一项具有挑战性的任务。首少数描述的遗传修饰包括通过同源重组进行的合成DNA的基因组插入16-18。这种体外方法已显示具有极低的效率，并且依赖于使用抗生素选择标记来选择此类事件。此外，这些遗传修饰限于几种特定的菌株(KPA17202，一种RT6痤疮丙酸杆菌)并且可能无法推广到所有的痤疮丙酸杆菌菌株。其次，为了对痤疮丙酸杆菌进行原位遗传修饰，我们需要将DNA递送到痤疮丙酸杆菌中。唯一描述的将DNA引入痤疮丙酸杆菌的方法是使用电穿孔19,20，这是一种只能在体外进行的方法。
本发明使用噬菌体衍生颗粒解决了缺乏复制性和稳定的DNA载体以及将它们递送到痤疮丙酸杆菌的问题。
发明概述
本发明包括痤疮丙酸杆菌噬菌粒、包含这些噬菌粒的细菌细胞、制造包含这些噬菌粒的噬菌体衍生颗粒的方法、包含这些噬菌粒的噬菌体衍生颗粒、和使用这些噬菌粒、颗粒和细胞的方法，特别是用于治疗痤疮丙酸杆菌相关的病症和/或疾病。
本发明包括重组DNA噬菌粒载体、包含这些载体的噬菌体衍生颗粒、和携带载体的痤疮丙酸杆菌，其中载体包含：
-允许将DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号；和-目标基因。
在一个实施方案中，DNA载体包含：
-允许将DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号；其中噬菌体包装信号序列与序列SEQ ID NO:66具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性；和
-目标基因。
在一个实施方案中，DNA载体包含：
-允许将DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号；
-目标基因；和
-允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的选择标记。
在一个实施方案中，DNA载体包含：
-允许将DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号；其中噬菌体包装信号序列与序列SEQ ID NO:66具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性；
-目标基因；和
-允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的选择标记。
在一个实施方案中，DNA载体包含：
-允许将DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号；
-目标基因；
-允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点；和
-任选的允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的选择标记。
在一个实施方案中，DNA载体包含：
-允许将DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号；其中噬菌体包装信号序列与序列SEQ ID NO:66具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性；
-目标基因；
-允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点；和
-任选的允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的选择标记。
在一个实施方案中，噬菌体包装信号序列与选自序列SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:80和SEQ ID NO:81的噬菌体包装信号序列具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性。
在一个实施方案中，DNA载体进一步包含痤疮丙酸杆菌噬菌体复制起点。
在一个实施方案中，DNA载体进一步包含痤疮丙酸杆菌噬菌体复制起点，其中噬菌体复制起点序列与序列SEQ ID NO:67具有至少75、77、80、83、85、87、90、93、95、96、97、98、99或100％的同一性。
在一个实施方案中，目标基因是编码抗原的DNA。
本发明包括用于产生含有重组DNA载体的痤疮丙酸杆菌噬菌体衍生颗粒的携带重组DNA载体的痤疮丙酸杆菌生产细胞。
DNA载体通常包装到由痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组或辅助噬菌体产生的蛋白中。痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组可以例如通过用痤疮丙酸杆菌噬菌体的转化或转导引入到痤疮丙酸杆菌生产细胞中，而辅助噬菌体可以例如在将DNA载体引入到痤疮丙酸杆菌生产细胞之前或之后通过转化或接合引入到痤疮丙酸杆菌生产细胞中(图1)。
携带重组DNA载体的痤疮丙酸杆菌生产细胞通常包含导致产生携带DNA载体的噬菌体衍生颗粒的痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组。
在一个实施方案中，痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组是非工程化/野生型基因组。
在另一实施方案中，痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组是工程化的。
在一个实施方案中，DNA载体包含仅能在痤疮丙酸杆菌生产细胞中复制而不能在痤疮丙酸杆菌接收细胞中复制的复制起点。
在一个实施方案中，DNA载体包含：
-允许将DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号；
-至少一个目标基因；
-仅允许在痤疮丙酸杆菌生产细胞中复制的复制起点；和
-任选的允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的选择标记。
在一个实施方案中，选择标记是营养缺陷型标记，并且痤疮丙酸杆菌生产细胞生长依赖于该营养缺陷型标记。
在一个实施方案中，选择标记是抗生素抗性标记。
在一个实施方案中，DNA载体进一步包含CRISPR-Cas系统。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向痤疮丙酸杆菌染色体基因座。优选地，靶向的基因座不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞中。优选地，CRISPR阵列表达一个或几个靶向染色体基因座的crRNA。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向几个痤疮丙酸杆菌染色体基因座。优选地，靶向的基因座不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞中。优选地，来自CRISPR-Cas系统的CRISPR阵列表达一个或几个靶向染色体基因座的crRNA。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向痤疮丙酸杆菌质粒基因座。优选地，靶向的基因座不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞中。优选地，来自CRISPR-Cas系统的CRISPR阵列表达一个或几个靶向质粒基因座的crRNA。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向几个痤疮丙酸杆菌质粒基因座。优选地，靶向的基因座不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞中。优选地，来自CRISPR-Cas系统的CRISPR阵列表达一个或几个靶向质粒基因座的crRNA。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统不在痤疮丙酸杆菌生产细胞中表达。优选地，CRISPR-Cas系统在痤疮丙酸杆菌生产细胞中被抑制。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向与宿主疾病相关的促炎序列。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向与寻常痤疮相关的促炎序列。
在一个实施方案中，DNA载体包含靶向DNA载体自身的CRISPR-Cas系统。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌噬菌体中的同源重组的模板。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌染色体中的同源重组的模板。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌内源质粒中的同源重组的模板。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于同源重组的模板和靶向模板区外部的DNA载体自身的CRISPR-Cas系统。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于同源重组的模板和靶向模板区外部的DNA载体自身的CRISPR-Cas系统，其中来自CRISPR-Cas系统的RNA向导(crRNA或sgRNA)与DNA靶标不完全匹配。
在一个实施方案中，DNA载体包含允许DNA载体在染色体内部的整合的整合酶基因表达盒和位点特异性重组位点。
在一个实施方案中，DNA载体包含先导编辑器基因表达盒和一个或多个pegRNA。
在一个实施方案中，DNA载体包含碱基编辑器基因表达盒和一个或多个crRNA或sgRNA。
在一个实施方案中，选择标记是catA。
在一个实施方案中，选择标记是ermE。
在一个实施方案中，选择标记是hygB。
本发明包括包含任何本发明的DNA载体的痤疮丙酸杆菌噬菌体衍生颗粒。
本发明包括痤疮丙酸杆菌，特别是包含任何本发明的DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌。
在一个特定实施方案中，工程化痤疮丙酸杆菌包含至少一个、两个、三个或更多个DNA载体，特别是本发明的DNA载体。
在一个特定实施方案中，工程化痤疮丙酸杆菌包含本发明的DNA载体，所述DNA载体包含编码抗原的DNA。
本发明包括在通过噬菌体衍生颗粒转导任何本发明的载体后工程化的痤疮丙酸杆菌。
本发明包括工程化痤疮丙酸杆菌，其基因组在通过含有任何本发明的载体的噬菌体衍生颗粒的转导后被改变。
本发明包括通过用任何本发明的载体转导痤疮丙酸杆菌、用载体携带的目标基因修饰痤疮丙酸杆菌、对修饰进行选择而产生的工程化痤疮丙酸杆菌。
本发明包括通过用任何本发明的载体转导痤疮丙酸杆菌、用载体携带的目标基因修饰痤疮丙酸杆菌、对修饰进行选择、并清除(curing)工程化痤疮丙酸杆菌的载体而产生的工程化痤疮丙酸杆菌。
在一个实施方案中，工程化痤疮丙酸杆菌已经通过载体携带的CRISPR-Cas系统修饰并通过含有任何来自本发明的载体的噬菌体衍生颗粒转导。
在一个实施方案中，工程化痤疮丙酸杆菌已经通过将外源基因插入痤疮丙酸杆菌染色体来修饰。
在一个实施方案中，工程化痤疮丙酸杆菌已经通过将外源基因插入痤疮丙酸杆菌质粒来修饰。
在一个实施方案中，工程化痤疮丙酸杆菌已经通过痤疮丙酸杆菌染色体中的内源基因序列的缺失或突变来修饰。
在一个实施方案中，工程化痤疮丙酸杆菌已经通过痤疮丙酸杆菌染色体中一个或几个核苷酸的缺失、插入或替换来修饰。
在一个实施方案中，工程化痤疮丙酸杆菌已经通过痤疮丙酸杆菌质粒中一个或几个核苷酸的缺失、插入或替换来修饰。
本发明包括产生含有任何本发明的载体的痤疮丙酸杆菌噬菌体衍生颗粒的方法，该方法包括将任何本发明的DNA载体引入到痤疮丙酸杆菌生产细胞中，并使该生产细胞与痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组接触。
本发明包括工程化痤疮丙酸杆菌的方法，该方法包括将任何本发明的DNA载体引入到痤疮丙酸杆菌中。该方法可进一步包括选择修饰的痤疮丙酸杆菌。该方法可进一步包括选择具有外源基因插入到痤疮丙酸杆菌染色体中或内源质粒中的修饰的痤疮丙酸杆菌。该方法可进一步包括选择具有痤疮丙酸杆菌染色体或内源质粒中一个或几个核苷酸的一个或几个缺失、插入或替换的修饰的痤疮丙酸杆菌。
本发明包括通过任何本发明的方法产生的噬菌体衍生颗粒。
本发明包括治疗痤疮丙酸杆菌相关的病症或疾病的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用本发明的噬菌体衍生颗粒或产生此类噬菌体衍生颗粒的细菌。本发明进一步涉及用于治疗痤疮丙酸杆菌相关的病症或疾病的方法的本发明的噬菌体衍生颗粒或产生此类噬菌体衍生颗粒的细菌。
本发明包括修饰痤疮丙酸杆菌以治疗病症或疾病或皮肤状况或用于化妆品应用的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用本发明的噬菌体衍生颗粒或产生此类噬菌体衍生颗粒的细菌。本发明进一步涉及用于治疗病症或疾病或皮肤状况的方法的本发明的噬菌体衍生颗粒或产生此类噬菌体衍生颗粒的细菌。
在一个实施方案中，该方法非原位进行。
在一个实施方案中，该方法原位进行。
在一个实施方案中，该方法用分离自受试者的痤疮丙酸杆菌菌株非原位进行。
附图概述
为了更好地理解本文中公开的主题并例示如何可在实践中实施该主题，将参照附图以非限制性实例的方式描述实施方案。具体参照附图，要强调的是，显示的细节是示例性的，并且是为了说明性讨论本发明的实施方案的目的。
图1描绘了被痤疮丙酸杆菌噬菌体感染的携带具有包装信号和转基因的DNA载体的痤疮丙酸杆菌生产细胞，随后产生携带DNA载体的噬菌体衍生颗粒，以及该噬菌体衍生颗粒在与痤疮丙酸杆菌接收细胞结合时转导DNA载体，所述DNA载体复制并导致转基因表达。备选地，痤疮丙酸杆菌生产者不被噬菌体感染，但也携带辅助噬菌体，所述辅助噬菌体被诱导以触发噬菌体衍生颗粒产生。
图2描绘了分离的痤疮丙酸杆菌噬菌体的宿主范围确定。1指示具有全斑点裂解(full spot lysis)的菌株感染；0.5指示菌株感染的效率较低，观察到单个噬菌斑而不是全斑点裂解。
图3描绘了凝胶。将来自噬菌体衍生颗粒滴定的单个菌落划线，并用引物IC208(SEQ ID NO:82)/IC310(SEQ ID NO:83)进行单个菌落上的PCR以证实噬菌粒的存在。1和2是指来自携带相同噬菌粒的噬菌体衍生颗粒的独立生产和滴定的转导体。B和W分别是噬菌粒提取物(阳性对照)和ATCC 11828菌株(阴性对照)上的PCR。划线后质粒的存在证实转导体携带复制性噬菌粒。
图4描绘了使用携带重组模板的非复制性载体的痤疮丙酸杆菌基因组工程化的方法。图4A描绘了接合到痤疮丙酸杆菌中的含有痤疮丙酸杆菌染色体的单个同源臂(HA)的载体(pEB_HR01)。因为该载体在痤疮丙酸杆菌中不是复制性的，所以仅进行单个重组事件的痤疮丙酸杆菌细胞稳定地保持抗生素标记并且能够在抗生素平板上生长。不进行第一重组事件的细胞或进行第一和第二重组事件的细胞不能在抗生素平板(红霉素)上生长。图4B描绘了接合到痤疮丙酸杆菌中的含有痤疮丙酸杆菌染色体的两个同源臂的载体(pEB_HR02)。使用抗生素选择(ErmE)和反选择(SacB)进行最终重组体的选择。
图5描绘了使用携带重组模板的复制性CRISPR-Cas系统选择载体的痤疮丙酸杆菌基因组工程化的方法。将含有用于与染色体的同源DNA重组的模板的复制性CRISPR-Cas系统选择载体接合到痤疮丙酸杆菌中。该模板含有两个同源臂(LHA和RHA)，其导致痤疮丙酸杆菌染色体中的同源重组和CRISPR-Cas系统的靶序列的去除。由此，当对表达CRISPR-Cas系统的载体的存在进行选择时，只有重组痤疮丙酸杆菌能够在红霉素的存在下生长。
图6描绘了使用携带CRISPR-Cas系统的自靶向复制性载体和重组模板的痤疮丙酸杆菌基因组工程化的方法。图6A描绘了一种载体，其含有侧翼为两个同源臂的抗生素选择标记和靶向同源区外部的载体的CRISPR-Cas系统，该载体接合到痤疮丙酸杆菌中。CRISPR-Cas系统切割该载体，导致模板的线性化和质粒丢失。由此，只有重组细胞能够在抗生素的存在下生长。图6B描绘了一种载体，其含有侧翼为两个同源臂的突变等位基因和靶向同源区外部的载体以及痤疮丙酸杆菌染色体的非突变等位基因的CRISPR-Cas系统，该载体接合到痤疮丙酸杆菌中。CRISPR-Cas系统切割载体，导致模板的线性化和质粒丢失以及痤疮丙酸杆菌染色体。由此，只有重组细胞能够在红霉素的存在下生长。
图7描绘了使用噬菌体衍生颗粒的序列特异性杀伤或质粒清除的方法。痤疮丙酸杆菌噬菌体衍生颗粒结合痤疮丙酸杆菌细胞(1)，允许注射编码CRISPR-Cas系统的DNA载体(2)。CRISPR-Cas系统被表达(3)，并且以序列特异性方式切割染色体(4)和/或质粒(5和6)。染色体的切割导致细胞死亡(4)，而质粒的切割导致质粒丢失(6)或——如果质粒编码毒素-抗毒素系统——导致细胞死亡(5)。
图8描绘了携带具有不同大小的噬菌体包装信号(cos)的DNA载体的噬菌体衍生颗粒的痤疮丙酸杆菌转导体。将噬菌体衍生颗粒的每一个悬浮液(也含有噬菌体)与痤疮丙酸杆菌ATCC 11828假溶原(pseudolysogene)混合，将混合物在室温下温育1小时，稀释，并将4μL的每种稀释物在红霉素(5μg/mL)的存在下铺板在布鲁氏菌平板上。对于含有相同DNA载体的每个噬菌体衍生颗粒，使用来自独立生产的两个悬浮液(例如pIC400.1和pIC400.2)。
图9(A和B)描绘了在1/10稀释的不同痤疮丙酸杆菌培养物上清液中存在鸡卵清蛋白(OVA)时来自ELISA的吸光度值。图9A和图9B代表两个独立的复制物。柱形图表示相同的上清液培养物的三次技术重复的平均值。痤疮丙酸杆菌菌株ATCC 11828(WT)用作阴性对照。
图10描绘了来自工程化以分泌卵清蛋白的不同痤疮丙酸杆菌菌株的培养物上清液上的卵清蛋白特异性蛋白印迹。从左到右：(1)Pageruler ladder，(2)来自菌株Ca0s22120的上清液，(3)来自菌株Ca0s22122的上清液，(4)来自菌株Ca0s22126的上清液，(5)来自菌株Ca0s22128的上清液，(6)来自菌株Ca0s22130的上清液，(7)来自菌株Ca0s22132的上清液，(8)来自菌株Ca0s16973的上清液，(9)卵清蛋白。
发明详述
本发明人首次证实了通过转导噬菌体衍生颗粒在痤疮丙酸杆菌中引入重组复制性DNA。
本发明人还首次证实了由携带重组自复制性DNA载体的痤疮丙酸杆菌菌株生产痤疮丙酸杆菌噬菌体衍生颗粒。
本发明涉及携带包含噬菌体包装信号和目标基因的DNA载体的痤疮丙酸杆菌菌株、含有DNA载体的噬菌体衍生颗粒的产生、以及该噬菌体衍生颗粒体外或原位转导痤疮丙酸杆菌并随后在转导的痤疮丙酸杆菌细胞中表达目标基因的用途。本发明还涉及通过由噬菌体衍生颗粒转导DNA载体所获得的修饰的痤疮丙酸杆菌菌株，修饰的痤疮丙酸杆菌菌株含有或不含有DNA载体。
痤疮丙酸杆菌噬菌体天然存在于人皮肤中，并自1964年首次分离以来已经多次分离。最近，痤疮丙酸杆菌噬菌体的测序已经揭示了不寻常的高水平的核苷酸保守性，具有约85％的同一性。迄今为止描述的所有痤疮丙酸杆菌噬菌体均为基因组大小限制在30kb左右并具有类似的基因组结构的长尾噬菌体科。尽管它们的遗传多样性较小，但大多数痤疮丙酸杆菌噬菌体具有感染若干种痤疮丙酸杆菌种系型的能力，并由此被视为广宿主范围的。它们的原位感染性和它们的广宿主范围使它们成为工程化以将转基因递送到痤疮丙酸杆菌种群中的相关平台。
本发明人首次显示，噬菌体衍生颗粒可由野生型或工程化的痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组和具有包装信号的重组DNA载体在痤疮丙酸杆菌细胞(“生产细胞”)中的共存而产生。噬菌体衍生颗粒能够将DNA载体转导到痤疮丙酸杆菌“接收”细胞中，并表达转基因，诸如抗生素抗性基因，从而允许选择转导体。这广泛地扩大了直接在皮肤上工程化痤疮丙酸杆菌种群的可能性，为许多应用(工业、治疗、化妆、环境)铺平了道路。本发明包括携带DNA载体，特别是噬菌粒的痤疮丙酸杆菌“生产”细胞，和产生噬菌体衍生颗粒的方法，以及它们修饰或杀死痤疮丙酸杆菌的用途。
DNA载体
本发明包括用于痤疮丙酸杆菌的重组DNA载体。优选地，DNA载体是重组DNA载体，其并未整合到痤疮丙酸杆菌染色体中。该载体允许转移至子代细胞。该载体优选是噬菌粒。DNA载体优选包含允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点和噬菌体包装信号。
在各种实施方案中，DNA载体包含噬菌体包装信号、允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点、允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的选择标记、目标基因和允许在痤疮丙酸杆菌生产细胞中复制但不允许在痤疮丙酸杆菌接收细胞中复制的复制起点的任意组合。
在一个实施方案中，DNA载体包含噬菌体包装信号、允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点、允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的第一选择标记和目标基因。
在一个实施方案中，DNA载体包含噬菌体包装信号、允许在痤疮丙酸杆菌生产细胞中复制但不允许在痤疮丙酸杆菌接收细胞中复制的复制起点、允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的第一选择标记和目标基因。
优选地，目标基因对痤疮丙酸杆菌是外源性的，也就是说，并未天然在痤疮丙酸杆菌中发现的基因。
在一个实施方案中，DNA载体包含噬菌体包装信号，其中噬菌体包装信号序列与序列SEQ ID NO:66具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性；允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点；允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的选择标记；和目标基因。
在一个实施方案中，DNA载体包含噬菌体包装信号，其中噬菌体包装信号序列与序列SEQ ID NO:66具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性；允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点；允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的选择标记；和目标基因。
在一个实施方案中，DNA载体包含噬菌体包装信号，其中噬菌体包装信号序列与序列SEQ ID NO:66具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性；允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点；允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的选择标记；允许在第一细菌中选择的选择标记，其中所述第一细菌是大肠杆菌(E.coli)；允许在第一细菌中复制的复制起点，其中所述第一细菌是大肠杆菌；和目标基因。
在一个实施方案中，可以使用电穿孔、使用原生质体电穿孔、使用化学转化、使用接合、使用自然感受态或使用转导将DNA载体有效地引入痤疮丙酸杆菌生产细胞并在其中稳定复制。
在一个实施方案中，可以使用物理方法(诸如痤疮丙酸杆菌细胞的电穿孔或痤疮丙酸杆菌原生质体的电穿孔)将DNA载体有效地转化到痤疮丙酸杆菌生产细胞中并在其中稳定复制。
在一个实施方案中，使用变溶菌素处理或溶菌酶处理、变溶菌素和溶菌酶处理、或变溶菌素和溶菌酶以及珠磨处理随后重悬在低渗培养基中来产生痤疮丙酸杆菌原生质体。
在一个实施方案中，使用痤疮丙酸杆菌原生质体与DNA载体或DNA载体+玻璃珠的混合物，可以将DNA载体有效地转化到痤疮丙酸杆菌生产细胞中并在其中稳定复制。
在一个实施方案中，通过转导将DNA载体递送至痤疮丙酸杆菌中。在一个实施方案中，DNA载体包含痤疮丙酸杆菌噬菌体的一个包装信号，所述痤疮丙酸杆菌噬菌体选自以下：PAC7(通常具有序列SEQ ID NO:68)；PAC1(通常具有序列SEQ ID NO:69)；PAC9(通常具有序列SEQ ID NO:70)；PAC2(通常具有序列SEQ ID NO:71)；PAC10(通常具有序列SEQ IDNO:72)；PAC22(通常具有序列SEQ ID NO:73)；PAC13(通常具有序列SEQ ID NO:74)；和PAC263(通常具有序列SEQ ID NO:75)，并且所述DNA载体被包装到由痤疮丙酸杆菌噬菌体的基因组表达的蛋白中，所述痤疮丙酸杆菌噬菌体选自以下噬菌体：PAC7(通常具有序列SEQ ID NO:68)；PAC1(通常具有序列SEQ ID NO:69)；PAC9(通常具有序列SEQ ID NO:70)；PAC2(通常具有序列SEQ ID NO:71)；PAC10(通常具有序列SEQ ID NO:72)；PAC22(通常具有序列SEQ ID NO:73)；PAC13(通常具有序列SEQ ID NO:74)；和PAC263(通常具有序列SEQ IDNO:75)，所述蛋白允许将DNA载体转导到痤疮丙酸杆菌中。
在一个实施方案中，DNA载体包含包装信号，其序列与上述包装信号的任一种的序列具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性。
在一个实施方案中，噬菌体包装信号具有与选自SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:80和SEQ ID NO:81的噬菌体包装信号序列具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性的序列。
在一个实施方案中，通过接合将DNA载体递送到痤疮丙酸杆菌中。
在一个实施方案中，DNA载体包含选自以下的转移起点：oriT_pMRC01(通常具有序列SEQ ID NO:1)；oriT_RSF1010(通常具有序列SEQ ID NO:2)；oriT_pRS01(通常具有序列SEQ ID NO:3)；oriT_pMV158(通常具有序列SEQ ID NO:4)；oriT_pTF1(通常具有序列SEQID NO:5)；oriT_pSC101(通常具有序列SEQ ID NO:6)；oriT_pBTK445(通常具有序列SEQ IDNO:7)；oriT_pBBR1(通常具有序列SEQ ID NO:8)；oriT_R721(通常具有序列SEQ ID NO:9)；oriT_pRmeGR4a(通常具有序列SEQ ID NO:10)；oriT_ColE1(通常具有序列SEQ ID NO:11)；oriT_pTiC58(通常具有序列SEQ ID NO:12)；oriT_pMdT1(通常具有序列SEQ ID NO:13)；oriT_R1(通常具有序列SEQ ID NO:14)；oriT_Tn5520(通常具有序列SEQ ID NO:15)；oriT_QKH54(通常具有序列SEQ ID NO:16)；oriT_R64(通常具有序列SEQ ID NO:17)；oriT_R751(通常具有序列SEQ ID NO:18)；oriT_RP4(通常具有序列SEQ ID NO:19)；oriT_pKL1(通常具有序列SEQ ID NO:20)；oriT_RK2(通常具有序列SEQ ID NO:21)；oriT_R1162(通常具有序列SEQ ID NO:22)；oriT_Tn4555(通常具有序列SEQ ID NO:23)；oriT_pHT(通常具有序列SEQ ID NO:24)；oriT_Tn4399(通常具有序列SEQ ID NO:25)；oriT_Tn916(通常具有序列SEQ ID NO:26)；oriT_pST12(通常具有序列SEQ ID NO:27)；oriT_pCU1(通常具有序列SEQID NO:28)；oriT_pSU233(通常具有序列SEQ ID NO:29)；oriT_F(通常具有序列SEQ ID NO:30)；oriT_pMAB01(通常具有序列SEQ ID NO:31)；oriT_R388(通常具有序列SEQ ID NO:32)；oriT_pS7a(通常具有序列SEQ ID NO:33)；oriT_pS7b(通常具有序列SEQ ID NO:34)；oriT_R702(通常具有序列SEQ ID NO:35)；oriT_pMUR274(通常具有序列SEQ ID NO:36)；oriT_R100(通常具有序列SEQ ID NO:37)；oriT_pVCR94deltaX(通常具有序列SEQ ID NO:38)；oriT_R46(通常具有序列SEQ ID NO:39)；oriT_pGO1(通常具有序列SEQ ID NO:40)和oriT_pIP501(通常具有序列SEQ ID NO:41)。
在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMRC01(通常具有序列SEQ IDNO:1)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_RSF1010(通常具有序列SEQ ID NO:2)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pRS01(通常具有序列SEQ ID NO:3)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMV158(通常具有序列SEQ ID NO:4)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pTF1(通常具有序列SEQ ID NO:5)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pSC101(通常具有序列SEQ ID NO:6)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pBTK445(通常具有序列SEQ ID NO:7)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pBBR1(通常具有序列SEQ ID NO:8)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R721(通常具有序列SEQ ID NO:9)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pRmeGR4a(通常具有序列SEQ ID NO:10)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_ColE1(通常具有序列SEQ ID NO:11)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pTiC58(通常具有序列SEQ ID NO:12)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMdT1(通常具有序列SEQ ID NO:13)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R1(通常具有序列SEQ ID NO:14)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_Tn5520(通常具有序列SEQ ID NO:15)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_QKH54(通常具有序列SEQ ID NO:16)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R64(通常具有序列SEQ ID NO:17)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R751(通常具有序列SEQ ID NO:18)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_RP4(通常具有序列SEQ ID NO:19)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pKL1(通常具有序列SEQID NO:20)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_RK2(通常具有序列SEQ ID NO:21)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R1162(通常具有序列SEQ ID NO:22)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_Tn4555(通常具有序列SEQ ID NO:23)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pHT(通常具有序列SEQ ID NO:24)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_Tn4399(通常具有序列SEQ ID NO:25)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_Tn916(通常具有序列SEQ ID NO:26)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pST12(通常具有序列SEQ ID NO:27)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pCU1(通常具有序列SEQ ID NO:28)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pSU233(通常具有序列SEQ ID NO:29)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_F(通常具有序列SEQ ID NO:30)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMAB01(通常具有序列SEQ ID NO:31)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R388(通常具有序列SEQ ID NO:32)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pS7a(通常具有序列SEQ ID NO:33)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pS7b(通常具有序列SEQ ID NO:34)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R702(通常具有序列SEQ ID NO:35)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMUR274(通常具有序列SEQ ID NO:36)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R100(通常具有序列SEQ ID NO:37)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pVCR94deltaX(通常具有序列SEQ ID NO:38)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R46(通常具有序列SEQ ID NO:39)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pGO1(通常具有序列SEQ ID NO:40)。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pIP501(通常具有序列SEQ ID NO:41)。
在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点(oriT)，其序列与上述oriT中任一个的序列具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性。
在一个实施方案中，供体细菌(诸如大肠杆菌)携带选自以下的接合质粒、接合转座子或整合性接合元件(ICE)：pMRC01、RSF1010、pRS01、pMV158、pTF1、pSC101、pBTK445、pBBR1、R721、pRmeGR4a、ColE1、pTiC58、pMdT1、R1、Tn5520、QKH54、R64、R751、RP4、pKL1、RK2、R1162、Tn4555、pHT、Tn4399、Tn916、pST12、pCU1、pSU233、F、pMAB01、R388、pS7a、pS7b、R702、pMUR274、R100、pVCR94deltaX、R46、pGO1和pIP501；并且所述供体细菌用于将DNA载体有效地转移到痤疮丙酸杆菌受体细胞中。在一个实施方案中，DNA载体含有转移起点和选自以下的接合质粒、接合转座子和整合性接合元件(ICE)的相关松弛酶：pMRC01；RSF1010；pRS01；pMV158；pTF1；pSC101；pBTK445；pBBR1；R721；pRmeGR4a；ColE1；pTiC58；pMdT1；R1；Tn5520；QKH54；R64；R751；RP4；pKL1；RK2；R1162；Tn4555；pHT；Tn4399；Tn916；pST12；pCU1；pSU233；F；pMAB01；R388；pS7a；pS7b；R702；pMUR274；R100；pVCR94deltaX；R46；pGO1和pIP501。
在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点和以下接合质粒、接合转座子和整合性接合元件(ICE)的松弛酶，所述接合质粒、接合转座子和整合性接合元件(ICE)选自：pMRC01；RSF1010；pRS01；pMV158；pTF1；pSC101；pBTK445；pBBR1；R721；pRmeGR4a；ColE1；pTiC58；pMdT1；R1；Tn5520；QKH54；R64；R751；RP4；pKL1；RK2；R1162；Tn4555；pHT；Tn4399；Tn916；pST12；pCU1；pSU233；F；pMAB01；R388；pS7a；pS7b；R702；pMUR274；R100；pVCR94deltaX；R46；pGO1和pIP501。
在一个优选实施方案中，DNA载体包含选自以下的转移起点：oriT_pMRC01(SEQ IDNO:1)；oriT_RSF1010(SEQ ID NO:2)；oriT_pRS01(SEQ ID NO:3)；oriT_pMV158(SEQ IDNO:4)；oriT_pTF1(SEQ ID NO:5)；oriT_pSC101(SEQ ID NO:6)；oriT_pBTK445(SEQ ID NO:7)；oriT_pBBR1(SEQ ID NO:8)；oriT_R721(SEQ ID NO:9)；oriT_pRmeGR4a(SEQ ID NO:10)；oriT_ColE1(SEQ ID NO:11)；oriT_pTiC58(SEQ ID NO:12)；oriT_pMdT1(SEQ ID NO:13)；oriT_R1(SEQ ID NO:14)；oriT_Tn5520(SEQ ID NO:15)；oriT_QKH54(SEQ ID NO:16)；oriT_R64(SEQ ID NO:17)；oriT_R751(SEQ ID NO:18)；oriT_RP4(SEQ ID NO:19)；oriT_pKL1(SEQ ID NO:20)；oriT_RK2(SEQ ID NO:21)；oriT_R1162(SEQ ID NO:22)；oriT_Tn4555(SEQ ID NO:23)；oriT_pHT(SEQ ID NO:24)；oriT_Tn4399(SEQ ID NO:25)；oriT_Tn916(SEQ ID NO:26)；oriT_pST12(SEQ ID NO:27)；oriT_pCU1(SEQ ID NO:28)；oriT_pSU233(SEQ ID NO:29)；oriT_F(SEQ ID NO:30)；oriT_pMAB01(SEQ ID NO:31)；oriT_R388(SEQ ID NO:32)；oriT_pS7a(SEQ ID NO:33)；oriT_pS7b(SEQ ID NO:34)；oriT_R702(SEQID NO:35)；oriT_pMUR274(SEQ ID NO:36)；oriT_R100(SEQ ID NO:37)；oriT_pVCR94deltaX(SEQ ID NO:38)；oriT_R46(SEQ ID NO:39)；oriT_pGO1(SEQ ID NO:40)；和oriT_pIP501(SEQ ID NO:41)。
在一个实施方案中，DNA载体包含与这些ICE中任一种具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性的转移起点(oriT)。
在一个实施方案中，本发明包括DNA载体，其包含允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点、允许接合到痤疮丙酸杆菌中的oriT、允许在转移接合痤疮丙酸杆菌中进行选择的选择标记、和允许在供体细菌中进行选择的选择标记。在另一实施方案中，本发明包括DNA载体，其包含如上定义的允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点和允许接合到痤疮丙酸杆菌中的oriT。
在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点选自：R6K(通常具有序列SEQ ID NO:42)；RK2(通常具有序列SEQ ID NO:43)；pBBR1(通常具有序列SEQ ID NO:44)；pRO1600(通常具有序列SEQ ID NO:45)；RSF1010(通常具有序列SEQ ID NO:46)；pAMβ1(通常具有序列SEQ ID NO:47)；pLME106(通常具有序列SEQ ID NO:48)；pTZC1(通常具有序列SEQ ID NO:49)；pBC1(通常具有序列SEQ ID NO:50)；pEP2(通常具有序列SEQ ID NO:51)；pWVO1(通常具有序列SEQ ID NO:52)；pAP1(通常具有序列SEQ ID NO:53)；pWKS1(通常具有序列SEQ ID NO:54)；pLME108(通常具有序列SEQ ID NO:55)；pLS1(通常具有序列SEQID NO:56)；pUB6060(通常具有序列SEQ ID NO:57)；p545(通常具有序列SEQ ID NO:58)；pJD4(通常具有序列SEQ ID NO:59)；pIJ101(通常具有序列SEQ ID NO:60)；pSN22(通常具有序列SEQ ID NO:61)；pGP01(通常具有序列SEQ ID NO:62)；pIP501(通常具有序列SEQ IDNO:63)；pCU1(通常具有序列SEQ ID NO:64)；和pBAV1K-T5(通常具有序列SEQ ID NO:65)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是R6K(通常具有序列SEQ IDNO:42)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是RK2(通常具有序列SEQ ID NO:43)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pBBR1(通常具有序列SEQ ID NO:44)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pRO1600(通常具有序列SEQ ID NO:45)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是RSF1010(通常具有序列SEQ ID NO:46)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pAMβ1(通常具有序列SEQ ID NO:47)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pLME106(通常具有序列SEQ ID NO:48)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pTZC1(通常具有序列SEQ ID NO:49)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pBC1(通常具有序列SEQ ID NO:50)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pEP2(通常具有序列SEQID NO:51)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pWVO1(通常具有序列SEQ ID NO:52)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pAP1(通常具有序列SEQ ID NO:53)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pWKS1(通常具有序列SEQ ID NO:54)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pLME108(通常具有序列SEQ ID NO:55)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pLS1(通常具有序列SEQ ID NO:56)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pUB6060(通常具有序列SEQ ID NO:57)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是p545(通常具有序列SEQ ID NO:58)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pJD4(通常具有序列SEQ ID NO:59)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pIJ101(通常具有序列SEQ ID NO:60)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pSN22(通常具有序列SEQ ID NO:61)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pGP01(通常具有序列SEQ ID NO:62)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pIP501(通常具有序列SEQ ID NO:63)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pCU1(通常具有序列SEQ ID NO:64)。在一个实施方案中，允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pBAV1K-T5(通常具有序列SEQ ID NO:65)。
在一个实施方案中，DNA载体包含允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点。在一个实施方案中，DNA载体包含选自以下的复制起点：R6K(SEQ ID NO:42)；RK2(SEQ ID NO:43)；pBBR1(SEQ ID NO:44)；pRO1600(SEQ ID NO:45)；RSF1010(SEQ ID NO:46)；pAMβ1(SEQ IDNO:47)；pLME106(SEQ ID NO:48)；pTZC1(SEQ ID NO:49)；pBC1(SEQ ID NO:50)；pEP2(SEQID NO:51)；pWVO1(SEQ ID NO:52)；pAP1(SEQ ID NO:53)；pWKS1(SEQ ID NO:54)；pLME108(SEQ ID NO:55)；pLS1(SEQ ID NO:56)；pUB6060(SEQ ID NO:57)；p545(SEQ ID NO:58)；pJD4(SEQ ID NO:59)；pIJ101(SEQ ID NO:60)；pSN22(SEQ ID NO:61)；pGP01(SEQ ID NO:62)；pIP501(SEQ ID NO:63)；pCU1(SEQ ID NO:64)；和pBAV1K-T5(SEQ ID NO:65)。
优选地，复制起点具有与上述复制起点中的任一种的序列具有至少80、83、85、87、90、93、95、97、98、99或100％的同一性的序列。
在各种实施方案中，选择标记选自ermE、catA、hygB、ermX、tetW、erm(50)和其它高GC抗生素抗性基因。在一个实施方案中，选择标记不是ermE。在一个实施方案中，选择标记是catA。在一个实施方案中，选择标记是hygB。
在一个实施方案中，DNA载体进一步包含CRISPR-Cas系统。通常，CRISPR-Cas系统包含CRISPR阵列。通常，CRISPR-Cas系统包含RNA向导(crRNA或sgRNA)。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向痤疮丙酸杆菌染色体基因座。优选地，靶向的基因座不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞中。优选地，来自CRISPR-Cas系统的CRISPR阵列表达一个或几个靶向染色体基因座的crRNA。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向几个痤疮丙酸杆菌染色体基因座。优选地，靶向的基因座不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞中。优选地，来自CRISPR-Cas系统的CRISPR阵列表达一个或几个靶向染色体基因座的crRNA。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向痤疮丙酸杆菌质粒基因座。优选地，靶向的基因座不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞中。优选地，来自CRISPR-Cas系统的CRISPR阵列表达一个或几个靶向质粒基因座的crRNA。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向几个痤疮丙酸杆菌质粒基因座。优选地，靶向的基因座不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞中。优选地，来自CRISPR-Cas系统的CRISPR阵列表达一个或几个靶向质粒基因座的crRNA。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统不在痤疮丙酸杆菌生产细胞中表达。优选地，CRISPR-Cas系统在痤疮丙酸杆菌生产细胞中被抑制。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向与宿主疾病相关的促炎序列。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统靶向与寻常痤疮相关的促炎序列。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于同源重组的模板，且CRISPR-Cas系统靶向DNA载体自身。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌噬菌体中的同源重组的模板。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌染色体中的同源重组的模板。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌内源质粒中的同源重组的模板。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于同源重组的模板和靶向模板区外部的DNA载体自身的CRISPR-Cas系统。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于同源重组的模板和靶向模板区外部的DNA载体自身的CRISPR-Cas系统，其中来自CRISPR-Cas系统的RNA向导(crRNA或sgRNA)与DNA靶标不完全匹配。
在一个实施方案中，DNA载体包含允许DNA载体在染色体内部的整合的整合酶基因表达盒和位点特异性重组位点。
在一个实施方案中，DNA载体包含碱基编辑器基因表达盒和一个或多个crRNA或sgRNA。
在一个实施方案中，碱基编辑器用于通过编辑参与基因的转录或翻译的一个或几个核苷酸来使所述基因的表达失活。更具体地，碱基编辑器靶向启动子、RBS或起始密码子的一个或几个核苷酸。
在一个实施方案中，碱基编辑器用于引入提前终止密码子。
在一个实施方案中，碱基编辑器用于引入一个或几个稀有密码子。
在另一实施方案中，碱基编辑器用于通过编辑参与基因的转录或翻译的一个或几个核苷酸来调节所述基因的表达。更具体地，碱基编辑器靶向启动子、RBS或起始密码子的一个或几个核苷酸，导致基因表达的提高或降低。
在另一实施方案中，碱基编辑器用于回复突变，所述突变导致基因或途径的失活、其活性的降低或提高。
在另一实施方案中，碱基编辑器用于回复突变，所述突变导致致病性的提高。
在一个实施方案中，碱基编辑器用于通过编辑参与基因调控的一个或几个核苷酸来修饰基因的调控，所述核苷酸诸如操纵子序列、转录因子结合位点、核糖开关、RNA酶识别位点、蛋白酶切割位点、甲基化位点或翻译后修饰位点(磷酸化、糖基化、乙酰化、原核类泛素化(pupylation)……)的核苷酸。
在一个实施方案中，DNA载体包含先导编辑器基因表达盒和一个或多个pegRNA。
在一个实施方案中，先导编辑器用于引入一个或几个提前终止密码子。
在一个实施方案中，先导编辑器用于引入一个或几个稀有密码子。
在一个实施方案中，先导编辑器用于引入或缺失在阅读框中诱导移码的核苷酸。
在另一实施方案中，先导编辑器用于通过置换、缺失或插入参与基因的转录或翻译的一个或几个核苷酸来调节所述基因的表达。更具体地，先导编辑器是在启动子、RBS或起始密码子中置换、缺失或插入一个或几个核苷酸，导致基因表达的提高或降低。
在另一实施方案中，先导编辑器用于回复突变，所述突变导致基因或途径的失活或其活性的降低。
在另一实施方案中，先导编辑器用于回复突变，所述突变导致致病性的提高。
在一个实施方案中，载体是包含大肠杆菌复制子和大肠杆菌抗性标记的质粒，该大肠杆菌抗性标记允许从痤疮丙酸杆菌中提取质粒并在大肠杆菌中转化和复制。
在一个实施方案中，载体是包含大肠杆菌复制子和大肠杆菌抗性标记的质粒，该大肠杆菌抗性标记允许从大肠杆菌中提取质粒并在痤疮丙酸杆菌中转化和复制。
在一个实施方案中，载体包含2个复制起点，一个仅允许在痤疮丙酸杆菌或痤疮丙酸杆菌生产细胞中复制，第二个复制起点允许在另一种细菌中复制。
在一个实施方案中，包含用于同源重组的模板DNA的载体允许表达提高重组率的基因。
在一个实施方案中，用于同源重组的模板含有重组点上游和下游的同源臂。这些同源臂的大小可以为至少50、100、500或至少1000bp。
在一个实施方案中，DNA载体包含的目标基因可以是对痤疮丙酸杆菌为外源的转基因。转基因包括但不限于：
-编码荧光蛋白(例如UnaG)的DNA，一旦添加特定底物，该荧光蛋白导致荧光的痤疮丙酸杆菌细胞；
-编码酶报告子(例如LacZ)的DNA，该酶报告子导致由痤疮丙酸杆菌菌落产生发色化合物；
-编码人蛋白(例如白细胞介素)的DNA；
-编码抗原(例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、自身抗原、变应原或移植物特异性抗原)的DNA；
-CRISPR-Cas系统；
-先导编辑系统；或
-碱基编辑器系统。
在一个特定实施方案中，如下文所定义，由DNA载体编码的目标基因是编码抗原的DNA，更特别为编码选自肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、自身抗原、变应原和移植物特异性抗原的抗原的DNA。
包含DNA载体的痤疮丙酸杆菌菌株和工程化痤疮丙酸杆菌菌株本发明包括包含任何本发明的DNA载体的痤疮丙酸杆菌。本发明进一步包括通过任何本发明的方法产生的痤疮丙酸杆菌。由此，本发明包括在通过噬菌体衍生颗粒转导任何本发明的DNA载体后已经被修饰过的痤疮丙酸杆菌，无论是保留DNA载体还是随后将DNA载体从痤疮丙酸杆菌中去除(即清除)。
由此，本发明包括通过包括以下的方法产生的痤疮丙酸杆菌：从含有本发明的DNA载体的痤疮丙酸杆菌生产细胞产生噬菌体衍生颗粒；使这些噬菌体衍生颗粒与痤疮丙酸杆菌接收细胞接触，导致DNA载体转导到痤疮丙酸杆菌接收细胞中，并用载体携带的目标基因(例如CRISPR-Cas系统)和/或插入到痤疮丙酸杆菌染色体中的外源基因来修饰痤疮丙酸杆菌接收细胞；对修饰进行选择；并清除痤疮丙酸杆菌的载体。
本发明包括工程化痤疮丙酸杆菌，其已经被携带本发明的载体的噬菌体或噬菌体衍生颗粒转导的CRISPR-Cas系统修饰。
本发明包括工程化痤疮丙酸杆菌，其已经通过转导DNA载体和随后在痤疮丙酸杆菌染色体中插入外源基因来修饰。
本发明包括工程化痤疮丙酸杆菌，其已经通过转导DNA载体和随后在痤疮丙酸杆菌染色体或痤疮丙酸杆菌内源质粒中缺失或突变内源基因来修饰。
本发明包括通过转导本发明的DNA载体所产生的痤疮丙酸杆菌。
本发明包括已经通过递送质粒(特别是通过接合递送质粒)来修饰的工程化痤疮丙酸杆菌。在一个特定实施方案中，所述质粒包含CRISPR-Cas系统。在另一特定实施方案中，所述质粒包含外源基因。在另一特定实施方案中，所述质粒使得能够在痤疮丙酸杆菌染色体中插入外源基因。在另一特定实施方案中，所述质粒使得能够在痤疮丙酸杆菌染色体或痤疮丙酸杆菌内源质粒中缺失或突变内源基因。在一个特定实施方案中，所述质粒包含如上定义的允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点和/或如上定义的转移起点。
痤疮丙酸杆菌(以前称为Propionibacterium acnes)在历史上基于recA和tly测序分为三种主要的种系型：IA、IB、II和III。这些种系型已经采用不同的多基因座序列分型(MLST)方案进一步细分为IA1、IA2、IB、II和III。最近，Fitz-Gibbon等人(Fitz-Gibbon,S.等人(2013)J Invest Dermatol 133,2152–2160)已经引入了基于16S rRNA基因的序列多样性的新分类法(核糖体分型)以及种系型的精细化分类：IA-1、IA-2、IB-1、IB-2、IB-3、IC、II、III。本公开涉及这种分类，但是这种分类与其它分类之间的一致性是本领域技术人员公知的，并可获自以下综述(1.Dréno,B.等人(2018).Journal of the European Academyof Dermatology and Venereology 32,5–14)。在一个特定实施方案中，痤疮丙酸杆菌由此可以来自选自种系型IA-1、IA-2、IB-1、IB-2、IB-3、IC、II和III的种系型。
通过比较从痤疮和健康志愿者分离的菌株的全基因组序列，Fitz-Gibbon及其同事可根据先前的研究来鉴定痤疮相关菌株(IA-2和IB-1)和健康相关菌株(II)。更引人关注的是，他们发现了存在于痤疮相关菌株中且不存在于中性和健康菌株中的特定基因座(基因座1、基因座2和基因座3)。在随后的宏基因组分析中发现了类似的基因座，证实了这些基因座的存在与寻常痤疮之间的关联(Barnard,E.等人(2016)Scientific Reports 6,srep39491)。
最近已经研究了特定菌株种系型诱导免疫应答的能力(Yu等人(2016)Journal ofInvestigative Dermatology 136:2221-2228)。Yu等人证明，当与外周血单核细胞(PBMC)一起温育时，不同的痤疮丙酸杆菌种系型诱导不同的细胞因子概况。更特别地，他们显示痤疮相关的种系型IA-2p+(即具有与痤疮相关的大质粒)、IB-1和IC诱导高水平的炎性IFN-γ和IL-17，但诱导低水平的IL-10，这表明这些特定的种系型可以诱导Th1和Th17应答。他们还显示，种系型IB-3、II和III诱导较低水平的IL-17(而对种系型III而言诱导较低水平的IFN-γ)，但诱导较高水平的IL-10，这表明诱导Treg应答。他们进一步显示，种系型IA-1、IA-2p-(即没有与痤疮相关的大质粒)和IB-2诱导较低水平的IFN-γ和IL-10，并诱导较高水平的IL-17，这表明主要诱导Th17应答。
因此，取决于将本发明的工程化痤疮丙酸杆菌用于特定适应症时所需的特定免疫应答，使用给定的痤疮丙酸杆菌种系型或菌株可能是有利的。因此，在一个特定实施方案中，痤疮丙酸杆菌来自选自种系型IA-2p+、IB-1和IC的种系型。在另一实施方案中，痤疮丙酸杆菌来自选自种系型IA-1、IA-2p-和IB-2的种系型。在又一实施方案中，痤疮丙酸杆菌来自选自种系型IB-3、II和III的种系型。
此外，先前的研究显示，在表皮葡萄球菌中，可以通过工程化所述菌株在相同物种内用不同菌株来诱导不同的T细胞应答(Chen等人(2019)“Decoding commensal-hostcommunication through genetic engineering of Staphylococcus epidermidis”bioRxiv https://doi.org/10.1101/664656)。
因此，在一个特定实施方案中，痤疮丙酸杆菌是诱导、或经工程化以诱导给定的T细胞应答的菌株。在一个特定实施方案中，更特别当痤疮丙酸杆菌细胞意在用于预防和/或治疗癌症时，所述痤疮丙酸杆菌是诱导或经工程化以诱导提高水平的IFN-γ和/或IL-17a的菌株。在一个特定实施方案中，更特别当痤疮丙酸杆菌细胞意在用于预防和/或治疗感染时，所述痤疮丙酸杆菌是诱导或经工程化以诱导提高水平的IFN-γ和/或IL-17的菌株。在一个特定实施方案中，更特别当痤疮丙酸杆菌细胞意在用于预防和/或治疗自身免疫疾病时，所述痤疮丙酸杆菌是诱导或经工程化以诱导提高水平的IL-10的菌株。在一个特定实施方案中，更特别当痤疮丙酸杆菌细胞意在用于预防和/或治疗过敏(诸如哮喘)时，所述痤疮丙酸杆菌是诱导或经工程化以诱导提高水平的IFN-g和/或IL-10的菌株。在一个特定实施方案中，更特别当痤疮丙酸杆菌细胞意在用于预防和/或治疗移植排斥时，所述痤疮丙酸杆菌是诱导或经工程化以诱导提高水平的IL-10的菌株。
可以产生包含本发明的重组自复制性DNA载体(或包含质粒，特别是如上定义的接合质粒)的痤疮丙酸杆以便表达目标分子和调节痤疮丙酸杆菌-宿主相互作用。目标分子可以携带在痤疮丙酸杆菌中的自复制性DNA载体上(或可以携带在质粒上，特别是在接合质粒上)，或可以通过自复制性DNA载体(或质粒，特别是如上文定义的接合质粒)的作用插入到痤疮丙酸杆菌的染色体中。
在一个实施方案中，DNA载体用于痤疮丙酸杆菌染色体工程化。
在一个实施方案中，DNA载体用于痤疮丙酸杆菌质粒工程化。
在一个实施方案中，DNA载体用于痤疮丙酸杆菌噬菌体工程化。
在一个实施方案中，DNA载体(或质粒，特别是如上文定义的接合质粒)用于表达目标分子和调节痤疮丙酸杆菌-宿主相互作用。在一个实施方案中，DNA载体(或质粒，特别是如上文定义的接合质粒)用于在痤疮丙酸杆菌中表达转基因。转基因可以克隆到在给定启动子(组成型或诱导型)和随后的给定终止子的控制下的重组自主复制DNA载体中(或质粒中，特别是接合质粒中)。将该载体向痤疮丙酸杆菌中的转移允许转基因的表达。转基因例如可以是CRISPR/Cas系统或可以编码人蛋白，诸如白细胞介素。在一个实施方案中，DNA载体(或质粒，特别是接合质粒)在单个启动子的控制下或在不同启动子的控制下编码几种转基因。启动子可以是内源或外源的、诱导型或组成型的。
在一个实施方案中，DNA载体(或质粒，特别是接合质粒)用于修饰痤疮丙酸杆菌基因组。在一个实施方案中，将载体(或质粒，特别是接合质粒)向痤疮丙酸杆菌中的转移允许CRISPR/Cas系统的表达，所述CRISPR/Cas系统在特定位点处切割痤疮丙酸杆菌基因组(质粒或染色体)，导致痤疮丙酸杆菌基因组的修饰。在一个实施方案中，载体(或质粒，特别是接合质粒)进一步包含目标基因和与切割位点的同源性，以促进目标基因整合到痤疮丙酸杆菌基因组中。
将DNA载体递送到痤疮丙酸杆菌菌株中
在一个实施方案中，通过使痤疮丙酸杆菌与任何本发明的DNA载体接触来进行任何本发明的DNA载体向痤疮丙酸杆菌生产细胞中的递送。
在一个实施方案中，通过转染(例如电穿孔)到DNA载体在其中稳定地复制的痤疮丙酸杆菌细胞中来进行任何本发明的DNA载体向痤疮丙酸杆菌生产细胞中的递送。在一个实施方案中，从dam(-)大肠杆菌细胞(诸如ET12567)纯化转染的DNA载体并电穿孔到在24℃下成为感受态的痤疮丙酸杆菌细胞中。
在一个实施方案中，通过转染(例如电穿孔)到痤疮丙酸杆菌原生质体中来进行任何本发明的DNA载体向痤疮丙酸杆菌生产细胞中的递送。在一个实施方案中，使用变溶菌素处理或溶菌酶处理、变溶菌素和溶菌酶处理、或变溶菌素和溶菌酶以及珠磨处理随后重悬到低渗培养基中来产生痤疮丙酸杆菌原生质体。
在一个实施方案中，通过将痤疮丙酸杆菌原生质体与DNA载体混合来进行任何本发明的DNA载体向痤疮丙酸杆菌生产细胞中的递送。在一个实施方案中，玻璃珠与DNA载体一起加入，并进行珠磨以便将DNA引入到痤疮丙酸杆菌原生质体中。
在一个实施方案中，通过转导将本发明的DNA载体递送到痤疮丙酸杆菌中。在一个实施方案中，DNA载体包含痤疮丙酸杆菌噬菌体的一个包装信号，所述痤疮丙酸杆菌噬菌体选自以下噬菌体：PAC7(通常具有序列SEQ ID NO:68)；PAC1(通常具有序列SEQ ID NO:69)；PAC9(通常具有序列SEQ ID NO:70)；PAC2(通常具有序列SEQ ID NO:71)；PAC10(通常具有序列SEQ ID NO:72)；PAC22(通常具有序列SEQ ID NO:73)；PAC13(通常具有序列SEQ IDNO:74)和PAC263(通常具有序列SEQ ID NO:75)，并且所述DNA载体被包装到由痤疮丙酸杆菌噬菌体的基因组表达的蛋白中，所述痤疮丙酸杆菌噬菌体选自以下噬菌体：PAC7(通常具有序列SEQ ID NO:68)；PAC1(通常具有序列SEQ ID NO:69)；PAC9(通常具有序列SEQ IDNO:70)；PAC2(通常具有序列SEQ ID NO:71)；PAC10(通常具有序列SEQ ID NO:72)；PAC22(通常具有序列SEQ ID NO:73)；PAC13(通常具有序列SEQ ID NO:74)和PAC263(通常具有序列SEQ ID NO:75)，所述蛋白允许将DNA载体转导到痤疮丙酸杆菌中。
在一个实施方案中，通过接合将任何本发明的DNA载体递送到痤疮丙酸杆菌生产细胞中。在一个实施方案中，DNA载体包含转移起点。在一个实施方案中，供体细菌(诸如大肠杆菌)用于将DNA载体有效地转移到DNA载体稳定地在其中复制的痤疮丙酸杆菌受体细胞中。在一个实施方案中，DNA载体包含选自以下的转移起点：oriT_pMRC01(通常具有序列SEQID NO:1)；oriT_RSF1010(通常具有序列SEQ ID NO:2)；oriT_pRS01(通常具有序列SEQ IDNO:3)；oriT_pMV158(通常具有序列SEQ ID NO:4)；oriT_pTF1(通常具有序列SEQ ID NO:5)；oriT_pSC101(通常具有序列SEQ ID NO:6)；oriT_pBTK445(通常具有序列SEQ ID NO:7)；oriT_pBBR1(通常具有序列SEQ ID NO:8)；oriT_R721(通常具有序列SEQ ID NO:9)；oriT_pRmeGR4a(通常具有序列SEQ ID NO:10)；oriT_ColE1(通常具有序列SEQ ID NO:11)；oriT_pTiC58(通常具有序列SEQ ID NO:12)；oriT_pMdT1(通常具有序列SEQ ID NO:13)；oriT_R1(通常具有序列SEQ ID NO:14)；oriT_Tn5520(通常具有序列SEQ ID NO:15)；oriT_QKH54(通常具有序列SEQ ID NO:16)；oriT_R64(通常具有序列SEQ ID NO:17)；oriT_R751(通常具有序列SEQ ID NO:18)；oriT_RP4(通常具有序列SEQ ID NO:19)；oriT_pKL1(通常具有序列SEQ ID NO:20)；oriT_RK2(通常具有序列SEQ ID NO:21)；oriT_R1162(通常具有序列SEQ ID NO:22)；oriT_Tn4555(通常具有序列SEQ ID NO:23)；oriT_pHT(通常具有序列SEQ ID NO:24)；oriT_Tn4399(通常具有序列SEQ ID NO:25)；oriT_Tn916(通常具有序列SEQ ID NO:26)；oriT_pST12(通常具有序列SEQ ID NO:27)；oriT_pCU1(通常具有序列SEQID NO:28)；oriT_pSU233(通常具有序列SEQ ID NO:29)；oriT_F(通常具有序列SEQ ID NO:30)；oriT_pMAB01(通常具有序列SEQ ID NO:31)；oriT_R388(通常具有序列SEQ ID NO:32)；oriT_pS7a(通常具有序列SEQ ID NO:33)；oriT_pS7b(通常具有序列SEQ ID NO:34)；oriT_R702(通常具有序列SEQ ID NO:35)；oriT_pMUR274(通常具有序列SEQ ID NO:36)；oriT_R100(通常具有序列SEQ ID NO:37)；oriT_pVCR94deltaX(通常具有序列SEQ ID NO:38)；oriT_R46(通常具有序列SEQ ID NO:39)；oriT_pGO1(通常具有序列SEQ ID NO:40)和oriT_pIP501(通常具有序列SEQ ID NO:41)。在一个实施方案中，供体细菌(诸如大肠杆菌)携带选自以下的接合质粒、接合转座子或整合性接合元件(ICE)：pMRC01；RSF1010；pRS01；pMV158；pTF1；pSC101；pBTK445；pBBR1；R721；pRmeGR4a；ColE1；pTiC58；pMdT1；R1；Tn5520；QKH54；R64；R751；RP4；pKL1；RK2；R1162；Tn4555；pHT；Tn4399；Tn916；pST12；pCU1；pSU233；F；pMAB01；R388；pS7a；pS7b；R702；pMUR274；R100；pVCR94deltaX；R46；pGO1和pIP501，并且所述供体细菌用于将DNA载体有效地转移到痤疮丙酸杆菌受体细胞中。在一个实施方案中，DNA载体含有转移起点和选自以下的接合质粒、接合转座子或整合性接合元件(ICE)的相关松弛酶：pMRC01；RSF1010；pRS01；pMV158；pTF1；pSC101；pBTK445；pBBR1；R721；pRmeGR4a；ColE1；pTiC58；pMdT1；R1；Tn5520；QKH54；R64；R751；RP4；pKL1；RK2；R1162；Tn4555；pHT；Tn4399；Tn916；pST12；pCU1；pSU233；F；pMAB01；R388；pS7a；pS7b；R702；pMUR274；R100；pVCR94deltaX；R46；pGO1和pIP501。
在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMRC01(通常具有序列SEQID NO:1)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_RSF1010(通常具有序列SEQID NO:2)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pRS01(通常具有序列SEQID NO:3)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMV158(通常具有序列SEQID NO:4)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pTF1(通常具有序列SEQ IDNO:5)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pSC101(通常具有序列SEQ IDNO:6)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pBTK445(通常具有序列SEQ IDNO:7)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pBBR1(通常具有序列SEQ IDNO:8)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R721(通常具有序列SEQ IDNO:9)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pRmeGR4a(通常具有序列SEQID NO:10)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_ColE1(通常具有序列SEQID NO:11)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pTiC58(通常具有序列SEQID NO:12)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMdT1(通常具有序列SEQID NO:13)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R1(通常具有序列SEQ IDNO:14)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_Tn5520(通常具有序列SEQ IDNO:15)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_QKH54(通常具有序列SEQ IDNO:16)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R64(通常具有序列SEQ IDNO:17)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R751(通常具有序列SEQ IDNO:18)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_RP4(通常具有序列SEQ IDNO:19)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pKL1(通常具有序列SEQ IDNO:20)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_RK2(通常具有序列SEQ IDNO:21)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R1162(通常具有序列SEQ IDNO:22)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_Tn4555(通常具有序列SEQ IDNO:23)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pHT(通常具有序列SEQ IDNO:24)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_Tn4399(通常具有序列SEQ IDNO:25)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_Tn916(通常具有序列SEQ IDNO:26)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pST12(通常具有序列SEQ IDNO:27)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pCU1(通常具有序列SEQ IDNO:28)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pSU233(通常具有序列SEQ IDNO:29)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_F(通常具有序列SEQ ID NO:30)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMAB01(通常具有序列SEQ IDNO:31)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R388(通常具有序列SEQ IDNO:32)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pS7a(通常具有序列SEQ IDNO:33)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pS7b(通常具有序列SEQ IDNO:34)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R702(通常具有序列SEQ IDNO:35)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pMUR274(通常具有序列SEQID NO:36)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R100(通常具有序列SEQID NO:37)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pVCR94deltaX(通常具有序列SEQ ID NO:38)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_R46(通常具有序列SEQ ID NO:39)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pGO1(通常具有序列SEQ ID NO:40)。在一个优选实施方案中，DNA载体包含转移起点oriT_pIP501(通常具有序列SEQ ID NO:41)。
在一个实施方案中，供体细菌选自：携带接合质粒、接合转座子或整合性接合元件(ICE)的大肠杆菌、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、Cutibacterium granulosum、Cutibacterium humerusii、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)。
在一个实施方案中，通过以下方法进行接合：在高密度下生长供体细菌(诸如大肠杆菌)，所述供体细菌包含可移动的DNA载体和接合机制(conjugative machinery)(ICE、质粒、接合转座子)。通过离心沉淀供体细胞，并洗涤以除去生长期间添加以维持可移动和接合性DNA载体的抗生素。供体细胞随后在痤疮丙酸杆菌细胞的存在下混合。将混合物供体细胞-痤疮丙酸杆菌在布鲁氏菌琼脂平板上点样，并令其在37℃下在厌氧条件下接合(mate)。接合后，从接合平板收获细胞，重新悬浮在BHI肉汤中并铺板到补充有以下的布鲁氏菌琼脂平板上：
-杀死供体细胞但不杀死痤疮丙酸杆菌的化合物，或
-选择可移动DNA载体的抗生素。
在温育若干天后，将痤疮丙酸杆菌菌落在补充有适当选择的布鲁氏菌琼脂平板上划线，并经由特异性PCR证实接合质粒的存在。还通过PCR分析证实了痤疮丙酸杆菌的身份以及不存在供体细胞。
在一个实施方案中，根据以下方案进行接合：将2mL包含可移动DNA载体和接合机制(ICE、质粒、接合转座子)的大肠杆菌供体细胞的隔夜培养物在LB肉汤中生长，并以6,000×g沉淀1分钟。弃去上清液，并用500μL预灭菌的LB培养基洗涤沉淀，采用相同条件再次离心。沉淀物随后重新悬浮在200μL浓缩10倍的指数生长的(OD600＝0.5)痤疮丙酸杆菌受体BHI培养物中。将混合物大肠杆菌-痤疮丙酸杆菌(50μL/点)在布鲁氏菌琼脂平板上点样，并令其在37℃下在厌氧条件下接合24小时。此后，从接合平板收获细胞，重新悬浮在300μLBHI肉汤中，并铺板到布鲁氏菌琼脂平板上，该布鲁氏菌琼脂平板根据存在于可移动DNA载体中的选择标记已补充有50μg/mL的多黏菌素B与5μg/mL的红霉素或3.5μg/mL的氯霉素。7天后，在存在选择的情况下生长的痤疮丙酸杆菌细胞在补充有适当选择的布鲁氏菌琼脂平板上划线，并经由特异性PCR证实接合质粒的存在。还通过PCR分析证实了痤疮丙酸杆菌的身份以及不存在大肠杆菌供体菌株。
修饰内源痤疮丙酸杆菌质粒的方法
已经描述了天然存在的痤疮丙酸杆菌质粒21,22，并且它们中的一些能够通过接合从一个痤疮丙酸杆菌转移至另一个20。能够修饰此类质粒对于研究它们的作用，特别是它们在寻常痤疮中的促炎作用，或将它们用于痤疮丙酸杆菌的进一步遗传操作而言是有意义的。本发明人已经开发了修饰痤疮丙酸杆菌质粒的方法。
在一个实施方案中，该方法包括，在第一步骤中，向痤疮丙酸杆菌中引入复制性载体，其包含：
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记，
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的复制起点，
-如上定义的噬菌体包装信号，和
-用于痤疮丙酸杆菌内源质粒中的同源重组的模板。
在一个实施方案中，该方法包括，在第一步骤中，在痤疮丙酸杆菌中引入复制性载体，其包含：
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记，
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的复制起点，
-如上定义的噬菌体包装信号，和
-CRISPR-Cas系统，
-用于痤疮丙酸杆菌内源质粒中的同源重组的模板。
引入可以通过电穿孔、原生质体电穿孔、接合、化学转化或转导来实现。痤疮丙酸杆菌重组体随后优选在抗生素的存在下生长。
随后通常用痤疮丙酸杆菌噬菌体感染重组体以产生携带DNA载体的噬菌体衍生颗粒。
随后通常将噬菌体衍生颗粒与含有内源质粒(诸如pIMPLE-HL096PA1)的痤疮丙酸杆菌接收细胞混合。随后通常在适当的抗生素上选择痤疮丙酸杆菌转导体。
在第二步骤中，痤疮丙酸杆菌转导体在抗生素A的存在下生长至高密度以提高同源重组事件发生的机会。同源重组通常导致引入选择标记，提供对抗生素B的抗性。在致密培养物中，通常存在携带野生型内源质粒的痤疮丙酸杆菌菌株和携带带有抗性标记的重组内源质粒的痤疮丙酸杆菌菌株。随后优选洗涤高密度培养物，并通常将其置于对第三抗生素C具有抗性的受体痤疮丙酸杆菌菌株的存在下。用抗生素C和B选择转移接合子通常导致具有重组质粒的接收细胞的选择。
通过本发明的方法能够进行的其它修饰包括在质粒上插入大肠杆菌复制子和大肠杆菌抗性标记，其允许从痤疮丙酸杆菌提取质粒并在大肠杆菌中转化和复制。
此外，携带用于同源重组的模板DNA的质粒优选允许表达提高重组率的基因。
用于同源重组的模板通常含有重组点上游和下游的同源臂。这些同源臂优选为50、100、500、1000bp长或更长。
痤疮丙酸杆菌基因组工程化和工程化的痤疮丙酸杆菌菌株
本发明包括痤疮丙酸杆菌基因组工程化的方法和已通过任何本发明的方法工程化的痤疮丙酸杆菌菌株。“工程化菌株”是通过任何本发明的方法获得的含有在自然界中发现或未发现的改变的菌株。例如，工程化痤疮丙酸杆菌菌株可包含任何本发明的载体或DNA。
本发明包括通过接合将目标DNA递送到痤疮丙酸杆菌菌株中的方法。本发明还包括经由噬菌体衍生颗粒将目标DNA递送到痤疮丙酸杆菌菌株中的方法。本发明包括用复制性和非复制性载体方法工程化痤疮丙酸杆菌染色体的方法。
在一个实施方案中，通过转导将DNA载体递送到痤疮丙酸杆菌中。在一个实施方案中，DNA载体包含来源于痤疮丙酸杆菌噬菌体的噬菌体包装信号(cos)。在一个实施方案中，可以产生含有DNA载体的噬菌体衍生颗粒，并且其允许将DNA载体转导到痤疮丙酸杆菌细胞中。
在一个实施方案中，本发明包括使用包含至少一个具有一个或两个同源臂的重组模板的载体的复制性和非复制性载体方法。
为了工程化痤疮丙酸杆菌基因组，本发明人已经开发了使用复制性和非复制性载体的方法。
非复制性载体方法
在一个实施方案中，非复制性载体方法使用至少包含以下的载体：
-如上定义的噬菌体包装信号；
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记；
-具有一个或两个同源臂的重组模板；
-仅允许在痤疮丙酸杆菌生产细胞中复制的复制起点；和
-任选的反选择标记，诸如SacB。
非复制性载体方法使用携带痤疮丙酸杆菌复制子的载体，所述载体仅在痤疮丙酸杆菌生产细胞中复制，而不在其它痤疮丙酸杆菌细胞中复制。由此，此类载体能够在痤疮丙酸杆菌生产细胞中复制，在与噬菌体基因组接触时被包装到噬菌体衣壳中，导致噬菌体衍生颗粒，并由噬菌体衍生颗粒转导到痤疮丙酸杆菌接收细胞中，在痤疮丙酸杆菌接收细胞中它们不复制。
该方法包括将含有用于在基因组内部的同源DNA重组的模板的质粒引入到痤疮丙酸杆菌生产细胞中。模板可含有一个(图4A)或两个(图4B)导致同源重组的同源区。
在一个实施方案中，该方法包括痤疮丙酸杆菌生产细胞，其携带质粒，所述质粒含有用于染色体内部的同源DNA重组的模板，其中同源DNA不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞中、来源于痤疮丙酸杆菌噬菌体的噬菌体包装信号(cos)、如上文定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记、和用于痤疮丙酸杆菌生产细胞但不在痤疮丙酸杆菌接收细胞中复制的复制起点。模板可以含有一个(图4A)或两个(图4B)导致同源重组的同源区。生产细胞通常被痤疮丙酸杆菌噬菌体感染，导致产生含有具有同源臂的DNA载体的噬菌体衍生颗粒。噬菌体衍生颗粒优选与痤疮丙酸杆菌接收细胞(例如ATCC 11828)混合。转导体可在抗生素平板上选择、在抗生素平板上划线并通过PCR筛选质粒整合。因为质粒在痤疮丙酸杆菌中是非复制性的，仅稳定维持抗生素标记的重组细胞能够在抗生素平板上生长。
在模板DNA上存在两个同源臂的情况下，第一重组事件(也称为交叉(cross-over))通常导致质粒的完全整合。这之后通常是第二重组事件，其去除质粒骨架并导致染色体的修饰或导致野生型wt基因座的重构。
在一个实施方案中，痤疮丙酸杆菌生产细胞携带含有位于痤疮丙酸杆菌选择标记(例如ermE)侧翼的左同源臂(LHA)和右同源臂(RHA)的载体(pEB_HR02)。两个同源臂通常与痤疮丙酸杆菌生产细胞染色体不匹配。在一个实施方案中，载体还含有来源于痤疮丙酸杆菌噬菌体的噬菌体包装信号(cos)、用于痤疮丙酸杆菌的选择标记和用于痤疮丙酸杆菌生产细胞但不在痤疮丙酸杆菌接收细胞中复制的复制起点。在一个实施方案中，DNA载体还在质粒骨架上含有痤疮丙酸杆菌反选择标记，诸如sacB，其允许第二重组事件的选择。携带pEB_HR02的痤疮丙酸杆菌生产细胞通常被噬菌体感染，导致产生包含pEB_HR02的噬菌体衍生颗粒。通常将噬菌体衍生颗粒置于痤疮丙酸杆菌接收细胞(例如ATCC 11828)的存在下。转导体通常在补充有抗生素(例如红霉素)的平板上选择、在补充有抗生素(例如红霉素)的平板上划线并通过PCR确认质粒的整合。因为质粒在痤疮丙酸杆菌接收细胞中是非复制性的，因此能够在抗生素(例如红霉素)的存在下生长的痤疮丙酸杆菌克隆已经经历了单个同源重组事件，所述单个同源重组事件导致全质粒整合。为了选择最终的重组基因座，通常将细胞暴露于反选择(例如蔗糖)和抗生素(例如红霉素)，这导致sacB活性(全质粒保持整合在染色体中)造成的细胞死亡。通常通过PCR筛选存活者中成功的最终重组基因座的存在。在一个实施方案中，DNA载体仅含有一个同源臂(pEB_HR01)。在一个实施方案中，在皮肤上施加pEB_HR01和pEB_HR02噬菌体衍生颗粒，并且不施加抗生素选择。
在一个实施方案中，痤疮丙酸杆菌生产细胞携带含有位于痤疮丙酸杆菌选择标记ErmE侧翼的左同源臂(LHA)和右同源臂(RHA)的质粒(载体)(pEB_HR02)。载体还优选含有大肠杆菌复制起点、大肠杆菌选择标记、来自接合质粒的oriT和松弛酶以及痤疮丙酸杆菌反选择标记，诸如sacB。pEB_HR02可以转化到大肠杆菌供体菌株(例如Ec0s2862)中。转化体通常被选择、生长并与痤疮丙酸杆菌接收细胞(例如ATCC 11828)混合。转移接合子通常在补充有抗生素(例如红霉素)的平板上选择、在补充有抗生素(例如红霉素)的平板上划线并通过PCR确认质粒的整合。因为质粒在痤疮丙酸杆菌接收细胞中是非复制性的，因此能够在抗生素(例如红霉素)的存在下生长的痤疮丙酸杆菌克隆已经经历了单个同源重组事件，所述单个同源重组事件导致全质粒整合。为了选择最终的重组基因座，通常将细胞暴露于反选择(例如蔗糖)和抗生素(例如红霉素)，这导致sacB活性(全质粒保持整合在染色体中)造成的细胞死亡。通常通过PCR筛选存活者中成功的最终重组基因座的存在。
复制性CRISPR-Cas系统选择载体方法
本发明包括复制性载体，其包含用于痤疮丙酸杆菌的复制起点。
在一个实施方案中，复制性CRISPR-Cas选择载体方法使用至少具有以下的载体：
-如上定义的来源于痤疮丙酸杆菌噬菌体的噬菌体包装信号(cos)；
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记；
-用于痤疮丙酸杆菌的复制起点；
-具有两个同源臂的重组模板；以及
-用于在痤疮丙酸杆菌中表达的CRISPR-Cas系统。
在一个实施方案中，复制性CRISPR-Cas选择载体方法使用至少具有以下的载体：
-如上定义的用于大肠杆菌的选择标记；
-用于大肠杆菌的复制起点；
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记；
-具有两个同源臂的重组模板；
-用于痤疮丙酸杆菌的复制起点；以及
-在痤疮丙酸杆菌中表达的CRISPR-Cas系统。
由此，此类载体能够在大肠杆菌中复制，并能够在痤疮丙酸杆菌中复制。它们还携带CRISPR-Cas系统，所述CRISPR-Cas系统能够在需要重组的野生型基因座处诱导双链断裂，导致痤疮丙酸杆菌接收细胞死亡。
在一个实施方案中，该方法包括使用携带复制性CRISPR-Cas系统选择载体的痤疮丙酸杆菌生产细胞(例如菌株ATCC 6919)，所述载体含有用于染色体内部的同源DNA重组的模板和来源于痤疮丙酸杆菌噬菌体的噬菌体包装信号(cos)。在一个实施方案中，模板含有两个导致同源重组同源区(图5)。生产细胞优选不含有CRISPR-Cas系统所靶向的野生型基因座。痤疮丙酸杆菌生产细胞通常被痤疮丙酸杆菌噬菌体感染，导致产生携带DNA载体的噬菌体衍生颗粒。通常使噬菌体衍生颗粒与痤疮丙酸杆菌接收细胞接触。在转导到痤疮丙酸杆菌接收细胞中之后，已经用DNA模板载体重组的细胞不被CRISPR-Cas系统靶向，因为例如它们不再具有相关的PAM序列。在含有抗生素的培养基(例如红霉素平板)上铺板通常确保存活的细胞已被转导并仍携带表达CRISPR-Cas系统的DNA载体(例如质粒)。通常将单个菌落在含有抗生素的培养基(例如红霉素平板)上划线，并通常通过PCR和测序证实重组基因座。
在一个实施方案中，进行质粒清除的步骤以消除质粒。
在一个实施方案中，痤疮丙酸杆菌生产细胞含有CRISPR-Cas系统的DNA靶标，但CRISPR-Cas系统不在痤疮丙酸杆菌生产细胞中表达，而是在痤疮丙酸杆菌接收细胞中表达。更优选地，CRISPR-Cas系统在痤疮丙酸杆菌生产细胞中被抑制，但在痤疮丙酸杆菌接收细胞中不被抑制。
此类方法可用于无痕编辑，诸如替换、缺失或插入，因为不需要引入选择标记来选择重组体，选择通过CRISPR-Cas杀伤进行。
自靶向复制性载体方法
在一个实施方案中，本发明包括自靶向复制性载体方法。在一个实施方案中，本发明包括使用CRISPR-Cas系统在一个或几个靶序列中编程切割DNA载体(例如质粒)，导致重组模板的线性化，这已经显示提高重组效率9。为了能够克隆自靶向载体，可以使用诱导型CRISPR-Cas系统，例如使用在编码Cas核酸酶的基因上游的诱导型启动子。通过将该诱导型启动子与核糖开关组合，可以确保对CRISPR-Cas系统表达的甚至更严格的抑制。产生自靶向CRISPR-Cas系统的另一策略依赖于在痤疮丙酸杆菌生产细胞中被抑制而在痤疮丙酸杆菌接收细胞中不被抑制的启动子。以这种方式，CRISPR-Cas系统将仅在痤疮丙酸杆菌接收细胞中转导后才具有活性。
采用此类策略，例如，可以使用侧翼为同源臂的抗生素标记(图6A)进行基因置换，或者通过利用CRISPR-Cas系统在靶向痤疮丙酸杆菌染色体时杀死细菌的能力进行无痕重组(图6B)来进行基因置换。
在引入和选择DNA载体(例如质粒)后，通常发生同源事件，导致PAM序列的去除。
另外，携带用于同源重组的模板DNA的DNA载体(例如质粒)通常允许表达提高重组率的基因。
在一个实施方案中，DNA载体包含用于同源重组的模板和靶向在模板区外部的DNA载体自身的CRISPR-Cas系统，其中来自CRISPR-Cas系统的RNA向导(crRNA或sgRNA)与DNA靶标不完全匹配。
在一个实施方案中，本发明包括复制性载体方法，该方法使用至少具有以下的载体：
-如上定义的来源于痤疮丙酸杆菌噬菌体的噬菌体包装信号(cos)；
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记；
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的复制起点；以及
-用于在痤疮丙酸杆菌中表达的CRISPR-Cas系统。
在一个实施方案中，载体携带CRISPR-Cas系统，所述CRISPR-Cas系统能够诱导双链断裂，导致除通过自发突变或重组不再携带CRISPR-Cas系统靶序列的痤疮丙酸杆菌接收细胞外的大多数痤疮丙酸杆菌接收细胞的死亡。
通过工程化痤疮丙酸杆菌菌株表达蛋白
本发明包括通过工程化痤疮丙酸杆菌菌株来表达蛋白。通过将表达盒并入到DNA载体中，可以通过转导的痤疮丙酸杆菌来表达蛋白。表达盒内的启动子可以是诱导型或组成型的，其允许通过工程化痤疮丙酸杆菌菌株诱导型表达或组成型表达蛋白。几种蛋白的表达可以作为单个转录单元(操纵子)或作为分开的转录单元进行。在一个特定实施方案中，所述蛋白是如下定义的抗原，诸如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、自身抗原、变应原或移植物特异性抗原。
痤疮丙酸杆菌噬菌体
本发明包括痤疮丙酸杆菌噬菌体和相关的工程化噬菌体、产生这些噬菌体的方法、以及使用这些噬菌体来转导痤疮丙酸杆菌的方法。
痤疮丙酸杆菌中的噬菌体衍生颗粒
本发明包括包含任何本发明的DNA载体的噬菌体衍生颗粒和产生这些噬菌体衍生颗粒的方法。
在一个实施方案中，使携带任何本发明的DNA载体的痤疮丙酸杆菌菌株与痤疮丙酸杆菌噬菌体接触，导致将噬菌体基因组引入痤疮丙酸杆菌菌株中，并表达组装噬菌体衣壳和在噬菌体衣壳内部包装DNA载体所必需的噬菌体蛋白。
在一个实施方案中，使携带任何包含以下的DNA载体的痤疮丙酸杆菌菌株与痤疮丙酸杆菌噬菌体接触，导致将噬菌体基因组引入痤疮丙酸杆菌菌株中，并表达组装噬菌体衣壳和在噬菌体衣壳内部包装DNA载体所必需的噬菌体蛋白：如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记、如上定义的痤疮丙酸杆菌噬菌体包装信号(cos位点)和如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的复制起点。
在一个实施方案中，噬菌体基因组是野生型噬菌体基因组。
在一个实施方案中，痤疮丙酸杆菌噬菌体是PAC7(通常具有序列SEQ ID NO:68)。
在一个实施方案中，噬菌体基因组是工程化的噬菌体基因组。
噬菌体衍生颗粒可以通过本领域中已知的方法纯化。本发明包括纯化的包含本发明的DNA载体的噬菌体衍生颗粒。在一个实施方案中，纯化的噬菌体衍生颗粒在分离的组合物或药物组合物中。组合物可包含至少104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或更多个纯化的噬菌体衍生颗粒。
通过噬菌体衍生颗粒的痤疮丙酸杆菌的序列特异性杀伤
在一个实施方案中，本发明包括通过携带CRISPR-Cas系统的噬菌体衍生颗粒的痤疮丙酸杆菌的特异性杀伤。
近来已使用携带编码CRISPR-Cas系统的载体(例如质粒)的噬菌体衍生颗粒来进行细菌的原位序列特异性杀伤10,11。本发明人已经开发了产生此类噬菌体衍生颗粒以靶向痤疮丙酸杆菌的方法，其为本发明所包括。
在所述方法中，使包含本发明的DNA载体的痤疮丙酸杆菌生产菌株与痤疮丙酸杆菌噬菌体(诸如PAC7(通常具有序列SEQ ID NO：68))接触以产生高滴度噬菌体悬浮液。
在一个实施方案中，痤疮丙酸杆菌包含DNA载体，所述DNA载体包含：
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记，
-如上定义的痤疮丙酸杆菌噬菌体包装信号(cos位点)，
-如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的复制起点，和
-靶向特异性痤疮丙酸杆菌接收细胞染色体基因座的CRISPR-Cas系统(pTarget)。
通常将高滴度痤疮丙酸杆菌噬菌体悬浮液添加到痤疮丙酸杆菌中。悬浮液通常含有野生型噬菌体与携带质粒的噬菌体衍生颗粒的混合物。携带pTarget CRISPR-Cas系统靶向的基因座的痤疮丙酸杆菌细胞的接触通常用含有pTarget的噬菌体衍生颗粒来进行。这可以在体内或体外进行。对于含有包含pTarget的噬菌体衍生颗粒的裂解物，通常观察到序列特异性杀伤。
在一个实施方案中，包含pTarget载体(例如质粒)的噬菌体衍生颗粒不与噬菌体混合，并允许携带CRISPR-Cas系统靶向的DNA的细胞的序列特异性杀伤。
痤疮丙酸杆菌质粒清除
已经描述了天然存在的痤疮丙酸杆菌质粒，且它们中的一些与促炎表型15,23和寻常痤疮16-18有关。能够清除此类质粒对研究它们的作用，特别是它们在寻常痤疮中的促炎作用是有意义的。本发明人已经开发了一种清除痤疮丙酸杆菌质粒的方法。
在第一步骤中，携带DNA载体的痤疮丙酸杆菌生产细胞，所述DNA载体包含：
-如上定义的痤疮丙酸杆菌噬菌体包装信号，
-任选的如上定义的用于痤疮丙酸杆菌的选择标记，
-如上定义的仅允许在痤疮丙酸杆菌生产细胞中复制的复制起点，和
-转基因，诸如靶向靶痤疮丙酸杆菌接收细胞中待清除的内源质粒的遗传序列的CRISPR-Cas系统，该序列优选在保守区诸如复制起点中或在与寻常痤疮相关的基因座中，被痤疮丙酸杆菌噬菌体感染，导致产生携带DNA载体的噬菌体衍生颗粒。
进行痤疮丙酸杆菌噬菌体衍生颗粒与携带待清除的内源质粒(诸如pIMPLE-HL096PA1)的痤疮丙酸杆菌接收细胞的接触。这可以在体内或体外进行。
在一些实施方案中，可以在适当的抗生素上选择痤疮丙酸杆菌转导体。通常将单个菌落在具有含抗生素的培养基的平板上划线，并通常通过PCR筛选质粒的存在。随后清除其中没有获得质粒pIMPLE-HL096PA1的阳性PCR的单个菌落的包含CRISPR-Cas系统的载体(例如质粒)，并通常将其低温储存。
治疗方法
本发明包括治疗痤疮丙酸杆菌相关的病症或疾病的方法。
本发明包括工程化的痤疮丙酸杆菌菌株用于治疗和/或预防多种皮肤疾病和病症的用途。
本发明包括使用如上定义的工程化痤疮丙酸杆菌菌株治疗皮脂产生减少、毛囊角化过度、皮肤细菌定殖和炎症的方法。
本发明包括如上定义的工程化痤疮丙酸杆菌在化妆品和其它组合物中的用途。
在一个实施方案中，本发明包括通过工程化痤疮丙酸杆菌表达治疗性分子。
在一个实施方案中，本发明包括通过工程化痤疮丙酸杆菌表达非治疗性分子。
痤疮丙酸杆菌是人皮肤上最普遍和丰富的细菌之一，在人皮肤上其在皮肤表面(角质层)上和在毛囊中均可找到12。在毛囊内部，它与多种多样的活细胞，诸如角质形成细胞、干细胞、皮脂腺细胞和免疫细胞直接接触。这与角质层上的情况不同，在那里其主要与死亡的角化细胞接触13。由此，使用痤疮丙酸杆菌作为细菌底盘在毛囊内部和外部原位产生和递送治疗性分子似乎是引人关注的。
噬菌体衍生颗粒和/或产生它们的细菌可以通过真皮施用方法或其它合适的施用于受试者的方法递送至皮肤。
根据本发明的受试者是动物，优选哺乳动物，甚至更优选人。但是，术语“受试者”也可以是指需要治疗的非人动物，特别是哺乳动物，诸如狗、猫、马、牛、猪、绵羊、驴、兔、雪貂、沙鼠、仓鼠、毛丝鼠、大鼠、小鼠、豚鼠和非人灵长类动物等，或非哺乳动物，诸如家禽。
根据本发明的人受试者可以是产前阶段的人、新生儿、儿童、婴儿、青少年或任何年龄的成人。
优选地，定期施用治疗，优选每天和每月之间，更优选每天和每两周之间，更优选每天和每周之间，甚至更优选每天施用治疗。在一个特定实施方案中，一天数次施用治疗，优选一天2或3次，甚至更优选一天3次。
采用根据本发明的工程化痤疮丙酸杆菌细菌的治疗的持续时间优选包含1天至20周之间，更优选1天至10周，再更优选1天至4周，甚至更优选1天至2周。在一个特定实施方案中，治疗的持续时间为大约1周。备选地，只要感染、病症和/或疾病持续，治疗就可以持续。
根据本发明的工程化痤疮丙酸杆菌细菌的药物或兽药组合物的形式、施用途径和施用剂量可以由本领域技术人员根据疾病、病症和/或感染的类型和严重程度(例如取决于疾病、病症和/或感染中涉及的细菌物种及其在患者或受试者体内的定位)和根据患者或受试者(特别是其年龄、体重、性别和一般身体状况)来调整。
特别地，待施用的根据本发明的工程化痤疮丙酸杆菌细菌的量必须通过本领域普通技术人员公知的标准程序来确定。必须考虑患者或受试者的生理数据(例如年龄、大小和体重)和施用途径以确定适当的剂量，以便将向患者或受试者施用治疗有效量。
优选地，每次施用的根据本发明的工程化痤疮丙酸杆菌细菌的总量包含104至1015个细菌。
本发明包括用于表达毒素诸如核酸酶、更优选CRISPR-Cas系统以杀死转导的痤疮丙酸杆菌种群的质粒。
本发明包括用于表达CRISPR-Cas系统的质粒，其中CRISPR-Cas系统靶向仅存在于特定菌株中而不存在于其它菌株中的序列，从而允许痤疮丙酸杆菌种群中的菌株特异性杀伤。
本发明包括痤疮丙酸杆菌染色体或痤疮丙酸杆菌内源质粒的修饰。例如考虑导致痤疮丙酸杆菌-宿主关系改变的修饰，诸如缺失、替换和/或插入。
本发明包括用于表达治疗性分子的载体(例如质粒)，所述载体含有一个或几个参与治疗性分子产生的基因。
在其中治疗性分子不能从痤疮丙酸杆菌细胞中自由扩散的情况下，诸如在治疗性蛋白的情况下，优选在载体(例如质粒上)编码与允许在痤疮丙酸杆菌细胞的细胞膜或壁上分泌或输出的信号肽的融合体。分泌系统或信号肽的实例包括：TAT、SEC和VII/WXG100型分泌系统。更具体地，信号肽可以从选自以下蛋白的蛋白中提取：PPA0532(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6AAD1)；PPA0533(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6AAD0)；PPA0534(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6AAC9)；PPA0598(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6AA63)；PPA0644(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6AA16)；PPA0687(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A9X2)；PPA0721(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A9T8)；PPA0816(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A9J4)；PPA1310(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A856)；PPA1498(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A7M0)；PPA1662(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A771)；PPA1715(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A720)；PPA1939(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A6F6)；PPA2097(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A608)；PPA2105(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A601)；PPA2106(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A600)；PPA2142(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A5W4)；PPA2164(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A5U3)；PPA2175(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A5T2)；PPA2152(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A5V4)；PPA1340(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A826)和PPA2239(截至2020年11月4日在UniprotKB数据库中通常称为Q6A5M0)。
在其中分泌是不需要或不起作用的情况下，可将裂解模块添加到载体(例如质粒)中以裂解细胞并释放治疗性分子。
在一个特定实施方案中，所述治疗性分子可以展示在痤疮丙酸杆菌细胞的细胞膜或壁上。为了展示，目标蛋白通常需要N端分泌信号肽，诸如上述的N端分泌信号肽，以及C端LPXTG基序，其允许来自痤疮丙酸杆菌的F类分选酶(Girolamo,S.D.等人,Biochem J476,665–682(2019))将目标蛋白共价连接到细胞壁上。此外，可以在LPXTG基序的上游整合富含PT的区域。备选地，可以使用组合了LPXTG基序，随后是疏水性氨基酸和带正电荷的C端的更经典的细胞壁分选序列(CWSS)。
为了控制治疗性分子的表达，可以将一个或几个基因作为一个操纵子或作为单个分开的基因置于诱导型系统的控制下，所述诱导型系统诸如诱导型启动子、核糖开关、基于RNA的诱导方法或其组合。可以测试几种转录强度的几种启动子，并与不同的RBS强度组合，以优化治疗性分子的原位产生。RBS文库方法可用于选择用于体外或原位表达的最佳RBS变体。
治疗性分子的实例包括但不限于抗体、基于抗体的药物、Fc融合蛋白、抗凝血剂、血液因子、骨形成蛋白、工程蛋白支架、酶、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。其它实例包括非共价结合靶标的那些(例如单克隆抗体)、影响共价键的那些(例如酶)和在没有特异性相互作用的情况下发挥活性的那些(例如血清白蛋白)。
本文中还考虑了用于治疗例如癌症、免疫病症、感染和/或其它疾病的治疗性分子(例如重组治疗性蛋白)。本公开还考虑了工程化的蛋白，包括双特异性mAb和多特异性融合蛋白，以及具有优化的药代动力学的蛋白。
在一些实施方案中，治疗性蛋白是依那西普(Etanercept)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、英夫利昔单抗(Infliximab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、甘精胰岛素、阿法依泊汀(Epoetin alfa)、聚乙二醇非格司亭(Pegfilgrastim)、兰尼单抗(Ranibizumab)、阿法达依泊汀(Darbepoetinalfa)、干扰素β-la、干扰素β-la、门冬胰岛素、Rhu胰岛素、辛凝血素α、赖脯胰岛素、西妥昔单抗(Cetuximab)、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素β-lb、依他凝血素α、门冬胰岛素、A型肉毒杆菌毒素、倍他依泊汀(Epoetin beta)、Rec抗血友病因子、非格司亭(Filgrastin)、地特胰岛素、那他珠单抗(Natalizumab)、胰岛素(优泌林)或帕利珠单抗(Palivizumab)。
在本公开的上下文中可以表达的抗体、抗体片段和/或Fc融合蛋白的实例包括但不限于阿巴伏单抗(Abagovomab)、阿昔单抗(Abciximab)、阿克托舒单抗(Actoxumab)、阿达木单抗、阿德木单抗(Adecatumumab)、阿非莫单抗(Afelimomab)、阿托珠单抗(Afutuzumab)、培戈-阿拉赛珠单抗(Alacizumab pegol)、ALD、阿仑单抗(Alemtuzumab)、阿莫罗布单抗(Alirocumab)、喷替酸阿妥莫单抗(Altumomab pentetate)、阿麦妥单抗(Amatuximab)、马安那莫单抗(Anatumomab mafenatox)、阿尼鲁单抗(Anifrolumab)、安芦组单抗(Anrukinzumab)、阿泊珠单抗(Apolizumab)、阿西莫单抗(Arcitumomab)、阿塞珠单抗(Aselizumab)、阿替奴单抗(Atinumab)、阿特立单抗(Atlizumab)(或托珠单抗(tocilizumab))、阿托木单抗(Atorolimumab)、巴匹组单抗(Bapineuzumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、巴维昔单抗(Bavituximab)、贝妥莫单抗(Bectumomab)、贝利木单抗(Belimumab)、贝那利珠单抗(Benralizumab)、柏替木单抗(Bertilimumab)、贝索单抗(Besilesomab)、贝伐珠单抗、贝洛托舒单抗(Bezlotoxumab)、比西单抗(Biciromab)、比玛卢单抗(Bimagrumab)、比伐珠单抗-美登木素生物碱(Bivatuzumab mertansine)、博纳吐单抗(Blinatumomab)、布索组单抗(Blosozumab)、维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、布雷奴单抗(Briakinumab)、柏达鲁单抗(Brodalumab)、卡那单抗(Canakinumab)、莫坎妥珠单抗(Cantuzumab mertansine)、雷坎妥组单抗(Cantuzumab ravtansine)、卡帕珠单抗(Caplacizumab)、卡罗单抗喷地肽(Capromab pendetide)、卡芦单抗(Carlumab)、卡妥索单抗(Catumaxomab)、西利珠单抗(Cedelizumab)、培塞利珠单抗(Certolizumab pegol)、西妥昔单抗、泊西他组单抗(Citatuzumab bogatox)、西妥木单抗(Cixutumumab)、克拉扎珠单抗(Clazakizumab)、克立昔单抗(Clenoliximab)、泰坦-克利妥珠单抗(Clivatuzumabtetraxetan)、可那木单抗(Conatumumab)、康赛珠单抗(Concizumab)、克雷内治单抗(Crenezumab)、达西组单抗(Dacetuzumab)、达克珠单抗(Daclizumab)、达罗托组单抗(Dalotuzumab)、达雷妥尤单抗(Daratumumab)、登赛珠单抗(Demcizumab)、地诺单抗(Denosumab)、地莫单抗(Detumomab)、阿托度单抗(Dorlimomab aritox)、曲齐妥单抗(Drozitumab)、杜力戈图单抗(Duligotumab)、度匹鲁单抗(Dupilumab)、度司妥单抗(Dusigitumab)、依美昔单抗(Ecromeximab)、依库珠单抗(Eculizumab)、埃巴单抗(Edobacomab)、依决洛单抗(Edrecolomab)、依法利珠单抗(Efalizumab)、依芬古单抗(Efungumab)、埃迪鲁单抗(Eldelumab)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、艾西莫单抗(Elsilimomab)、依那妥组单抗(Enavatuzumab)、培恩莫单抗(Enlimomab pegol)、依诺凯组单抗(Enokizumab)、依诺苏单抗(Enoticumab)、恩妥昔单抗(Ensituximab)、西依匹莫单抗(Epitumomab cituxetan)、依帕珠单抗(Epratuzumab)、厄利珠单抗(Erlizumab)、厄妥索单抗(Ertumaxomab)、埃达组单抗(Etaracizumab)、依曲利组单抗(Etrolizumab)、依洛尤单抗(Evolocumab)、艾韦单抗(Exbivirumab)、法索单抗(Fanolesomab)、法拉莫单抗(Faralimomab)、法妥组单抗(Farletuzumab)、法司努单抗(Fasinumab)、FBTA、泛维珠单抗(Felvizumab)、非扎奴单抗(Fezakinumab)、非拉妥组单抗(Ficlatuzumab)、芬妥木单抗(Figitumumab)、法兰妥单抗(Flanvotumab)、芳妥珠单抗(Fontolizumab)、福雷芦单抗(Foralumab)、福拉韦单抗(Foravirumab)、非苏木单抗(Fresolimumab)、福拉奴单抗(Fulranumab)、伏妥昔单抗(Futuximab)、加利昔单抗(Galiximab)、加尼妥单抗(Ganitumab)、更汀芦单抗(Gantenerumab)、加维莫单抗(Gavilimomab)、吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)、吉伏组单抗(Gevokizumab)、吉妥昔单抗(Girentuximab)、格巴妥木单抗(Glembatumumab vedotin)、戈利木单抗(Golimumab)、戈利昔单抗(Gomiliximab)、古塞库单抗(Guselkumab)、艾巴利珠单抗(Ibalizumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、艾芦库单抗(Icrucumab)、伊戈伏单抗(Igovomab)、英西单抗(Imciromab)、伊马曲单抗(Imgatuzumab)、英克拉库单抗(Inclacumab)、雷英妥昔单抗(Indatuximab ravtansine)、英夫利昔单抗、英妥木单抗(Intetumumab)、伊诺莫单抗(Inolimomab)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab 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monatox)、奥戈伏单抗(Oregovomab)、奥替苏单抗(Orticumab)、奥昔组单抗(Otelixizumab)、奥塞芦单抗(Oxelumab)、奥扎奈珠单抗(Ozanezumab)、奥利组单抗(Ozoralizumab)、帕吉昔单抗(Pagibaximab)、帕利珠单抗、帕尼单抗(Panitumumab)、帕巴库单抗(Panobacumab)、帕萨妥珠单抗(Parsatuzumab)、帕考珠单抗(Pascolizumab)、帕替组单抗(Pateclizumab)、帕曲妥单抗(Patritumab)、佩图莫单抗(Pemtumomab)、培拉凯珠单抗(Perakizumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、培克珠单抗(Pexelizumab)、匹地利珠单抗(Pidilizumab)、维汀-匹那妥珠单抗(Pinatuzumabvedotin)、平妥单抗(Pintumomab)、普拉鲁单抗(Placulumab)、泊洛妥珠单抗(Polatuzumabvedotin)、泊奈组单抗(Ponezumab)、普立昔单抗(Priliximab)、瑞托萨昔单抗(Pritoxaximab)、普林木单抗(Pritumumab)、PRO、奎利珠单抗(Quilizumab)、雷妥莫单抗(Racotumomab)、雷曲妥单抗(Radretumab)、雷韦单抗(Rafivirumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、兰尼单抗、雷昔库单抗(Raxibacumab)、瑞加韦单抗(Regavirumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab)、利妥木单抗(Rilotumumab)、利妥昔单抗、罗妥木单抗(Robatumumab)、罗来度单抗(Roledumab)、罗莫单抗(Romosozumab)、隆利组单抗(Rontalizumab)、罗维珠单抗(Rovelizumab)、卢利珠单抗(Ruplizumab)、沙马组单抗(Samalizumab)、萨瑞鲁单抗(Sarilumab)、沙妥莫单抗喷地肽(Satumomab 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celmoleukin)、妥韦单抗(Tuvirumab)、乌妥昔单抗(Ublituximab)、乌瑞芦单抗(Urelumab)、乌珠单抗(Urtoxazumab)、乌司奴单抗(Ustekinumab)、万替妥单抗(Vantictumab)、伐利昔单抗(Vapaliximab)、伐利组单抗(Vatelizumab)、维多珠单抗(Vedolizumab)、维妥组单抗(Veltuzumab)、维帕莫单抗(Vepalimomab)、维森库单抗(Vesencumab)、维西珠单抗(Visilizumab)、伏洛昔单抗(Volociximab)、玛汀-沃瑟妥珠单抗(Vorsetuzumabmafodotin)、伏妥莫单抗(Votumumab)、扎芦木单抗(Zalutumumab)、扎木单抗(Zanolimumab)、扎土希单抗(Zatuximab)、齐拉木单抗(Ziralimumab)和阿佐莫单抗(Zolimomab aritox)。
在本公开的上下文中可以表达的Fc融合蛋白的其它实例包括但不限于依那西普、阿法西普(Alefacept)、阿巴西普(Abatacept)、利纳西普(Rilonacept)、罗米司亭(Romiplostim)、贝拉西普(Belatacept)和阿柏西普(Aflibercept)。
在本公开的上下文中可以表达的抗凝血剂和/或血液因子的实例包括但不限于蛋白C、蛋白S和抗凝血酶、因子I-VIII、凝血酶原酶、凝血酶原、凝血酶血管性血友病因子(vWF)、纤维蛋白原、纤维蛋白和血纤维蛋白肽。
在本公开的上下文中可以表达的骨形成蛋白(BMP)的实例包括但不限于BMP1-BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP 10和BMP15。
在本公开的上下文中可以表达的酶的实例包括但不限于由国际生物化学与分子生物学联合会(IUBMB)分配Enzyme Commission Number(EC)编号(例如EC1-EC6)的任何酶(Webb,Edwin C.Enzyme nomenclature 1992:recommendations of the NomenclatureCommittee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology onthe nomenclature and classification of enzymes.圣地亚哥：由学术出版社为国际生物化学与分子生物学联合会出版.ISBN 0-12-227164-5(1992),其通过引用并入本文)。其它实例包括：苯乙烯单加氧酶(StyAB)、甲苯双加氧酶(TODC1C2AB)、荧光素酶和乳糖酶。在一些实施方案中，酶是甲苯双加氧酶。在一些实施方案中，酶是苯乙烯单加氧酶。
在本公开的上下文中可以表达的生长因子的实例包括但不限于肾上腺髓质素(AM)、血管生成素(Ang)、自分泌运动因子、骨形成蛋白(BMP)、脑源性神经营养因子(BDNF)、表皮生长因子(EGF)、促红细胞生成素(EPO)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、生长分化因子-9(GDF9)、肝细胞生长因子(HGF)、肝癌源性生长因子(HDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、迁移刺激因子、肌肉生长抑制素(GDF-8)、神经生长因子(NGF)和其它神经营养因子、血小板源性生长因子(PDGF)、促血小板生成素(TPO)、转化生长因子α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-P)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子(P1GF)、胎牛生长激素(FBS)和IL-1-IL7。
在本公开的上下文中可以表达的肽类激素的实例包括但不限于胰淀素(或胰岛淀粉样多肽)、抗苗勒氏管激素(或苗勒管抑制因子或激素)、脂联素、促肾上腺皮质激素(或促皮质素)、血管收缩素和血管紧张素、抗利尿激素(或后叶加压素、精胺酸血管加压素)、心房利钠肽(或心钠素)、脑利钠肽、降血钙素、胆囊收缩素、促肾上腺皮质激素释放激素、脑啡肽、内皮缩血管肽、促红细胞生成素、促卵泡激素、甘丙肽、胃泌素、生长激素释放肽、胰高血糖素、促性腺激素释放激素、生长激素释放激素、人体绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳激素、生长激素、抑制素、胰岛素、胰岛素样生长因子(或生长调节素)、瘦蛋白、促脂解素、促黄体激素、黑色素细胞刺激素、胃动素、食欲素、催产素、胰多肽、甲状旁腺激素、催乳素、催乳素释放激素、松弛素、肾素、分泌素、生长抑素、促血小板生成素、促甲状腺激素(或促甲状腺素)和促甲状腺素释放激素。
在本公开的上下文中可以表达的干扰素(IFN)的实例包括但不限于IFN-a、IFN-β、IFN-ω和IFN-γ。
在本公开的上下文中可以表达的白细胞介素的实例包括但不限于白细胞介素1-17。在一些实施方案中，白细胞介素是白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-10、白细胞介素-11或白细胞介素-13。
在本公开的上下文中可以表达的治疗性蛋白的另一些实例包括但不限于胰岛素(血糖调节剂)、醋酸普兰林肽(血糖控制)、生长激素GH(生长障碍)、培维索孟(Pegvisoman)(生长激素受体拮抗剂)、美卡舍明(Mecasermin)(IGFl，生长障碍)、因子VIII(凝血因子)、因子IX(凝血因子)、蛋白C浓缩物(抗凝)、α1-蛋白酶抑制剂(抗胰蛋白酶抑制剂)、促红细胞生成素(刺激红细胞生成)、非格司亭(粒细胞集落刺激因子，G-CSF；刺激中性粒细胞增殖)、沙格司亭(Sargramostim)36,37(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF)、奥普瑞白介素(白细胞介素ll、IL11)、人促卵泡激素(FSH)、人体绒毛膜促性腺激素(HCG)、促黄体素α(人促黄体激素)、白细胞介素2(IL2)、白细胞介素-1受体激动剂、地尼白介素(IL2和白喉毒素的融合体)、复合α干扰素1(复合干扰素)、干扰素-2a(IFNa2a)、干扰素-2b(IFNa2b)、干扰素-n3(IFNan3)、干扰素-pia(rIFN-β)、干扰素-βlb(rIFN-β)、干扰素-ylb(IFNy)、鲑降钙素(32个氨基酸的线性多肽激素)、特立帕肽(人甲状旁腺激素1-34个残基的一部分)、艾塞那肽(作用类似于胰高血糖素样肽1的肠降糖素拟似物)、奥曲肽(模拟天然生长抑素的八肽)、Dibotermin-α(重组人骨形成蛋白2)、重组人骨形成蛋白7、醋酸组氨瑞林(促性腺激素释放激素；GnRH)、帕利夫明(Palifermin)(角质形成细胞生长因子，KGF)、贝卡普勒明(Becaplermin)(血小板源性生长因子，PDGF)、奈西利肽(重组人B型利钠肽)、来匹芦定(Lepirudin)(水蛭素的重组变体，另一种变体是比伐芦定(Bivalirudin))、阿那白滞素(Anakinra)(白细胞介素1(IL1)受体拮抗剂)、恩夫韦肽(HIV-1gp41衍生肽)、β-葡糖脑苷脂酶(水解为葡萄糖和神经酰胺)、阿糖苷酶α(降解糖原)、拉罗尼酶(消化溶酶体内的糖胺聚糖)、艾度硫酸酯酶(切割O-硫酸酯，防止GAG积累)、加硫酶(从GAG切割末端硫酸酯)、半乳糖苷酶-β(人α-半乳糖苷酶A，水解鞘糖脂类)、乳糖酶(消化乳糖)、胰酶(脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶；消化食物)、腺苷脱氨酶(代谢腺苷)、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA，参与分解血凝块的丝氨酸蛋白酶)、因子Vila(丝氨酸蛋白酶，引起血液凝结)、Drotrecogin-a(丝氨酸蛋白酶，人活化蛋白C)、胰蛋白酶(丝氨酸蛋白酶，水解蛋白)、A型肉毒杆菌毒素(蛋白酶，使参与突触囊泡融合的SNAP-25失活)、B型肉毒杆菌毒素(蛋白酶，使参与突触囊泡融合的SNAP-25失活)、胶原酶(肽链内切酶，消化天然胶原)、人脱氧核糖核酸酶I(内切核酸酶，DNA酶I，切割DNA)、透明质酸酶(水解透明质酸)、木瓜蛋白酶(半胱氨酸蛋白酶，水解蛋白)、L-天冬酰胺酶(催化L-天冬酰胺转化为天冬氨酸和氨)、拉布立酶(尿酸氧化酶，催化尿酸转化为尿囊素)、链激酶(阿尼普酶是茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APS AC))和抗凝血酶III(丝氨酸蛋白酶抑制剂)。
在本公开的上下文中可以表达的治疗性蛋白的另一些实例包括如下定义的抗原。
本发明进一步包括包含用于表达抗原的载体(例如质粒)的工程化痤疮丙酸杆菌，所述抗原诸如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、自身抗原、变应原或移植物特异性抗原。
本文中使用的“抗原”是指含有一个或多个引发免疫应答的表位(例如线性和/或构象)的分子。抗原可以是任何类型。特别地，其可以是蛋白、多肽或肽、碳水化合物、脂质、核酸，诸如DNA或RNA。在一个特定实施方案中，其是蛋白、多肽或肽。如本文中预期的那样，“蛋白”应理解为包括蛋白、多肽和肽。此外，为了本发明的目的，“抗原”涵盖了包括对天然序列的修饰，诸如缺失、添加和替换(通常在性质上是保守的)的蛋白，只要该蛋白保持引发免疫应答的能力即可。这些修饰可以是有意的，如通过定点诱变，或者可以是偶然的，诸如通过产生抗原的宿主的突变。
在一个特定实施方案中，所述抗原诱导免疫应答，特别是对所述抗原特异性的免疫应答的激活或增强。在一个替代实施方案中，所述抗原导致免疫应答，特别是针对所述抗原的免疫应答的耐受或抑制。
在一个特定实施方案中，所述抗原降低受试者的炎症应答。
在一个特定实施方案中，所述抗原是肿瘤抗原。
“肿瘤抗原”在本文中是指在肿瘤细胞中产生的抗原物质。肿瘤抗原可以是例如含肽的肿瘤抗原，诸如多肽肿瘤抗原或糖蛋白肿瘤抗原。肿瘤抗原也可以是例如含糖的肿瘤抗原，诸如糖脂肿瘤抗原或神经节苷脂肿瘤抗原。
肿瘤抗原包括但不限于(a)含多肽的肿瘤抗原，包括多肽(其长度范围可以为例如大约8至大约20个氨基酸，尽管该范围之外的长度也是常见的)、脂多肽和糖蛋白，和(b)含糖的肿瘤抗原，包括多糖、黏蛋白、神经节苷脂、糖脂和糖蛋白。此外，肿瘤抗原可以是(a)与癌细胞相关的全长分子，(b)其同源物和修饰形式，包括具有缺失、添加和/或替换部分的分子，和(c)其片段。肿瘤抗原包括例如由CD8+淋巴细胞识别的I类限制性抗原或由CD4+淋巴细胞识别的II类限制性抗原。
大量肿瘤抗原在本领域中是已知的，包括：(a)癌-睾丸抗原，诸如NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、BAGE、GAGE和MAGE家族多肽，例如GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6和MAGE-12(其可用于例如定位(address)黑色素瘤、肺肿瘤、头颈肿瘤、NSCLC肿瘤、乳腺肿瘤、胃肠肿瘤和膀胱肿瘤)，(b)突变的抗原，例如p53(与多种实体瘤，例如结肠直肠癌、肺癌、头颈癌相关)、p21/Ras(与例如黑色素瘤、胰腺癌和结肠直肠癌相关)、CD 4(与例如黑色素瘤相关)、MUM 1(与例如黑色素瘤相关)、胱天蛋白酶-8(与例如头颈癌相关)、CIA 0205(与例如膀胱癌相关)、HLA-A2-R1701、β连环蛋白(与例如黑色素瘤相关)、TCR(与例如T细胞非霍奇金淋巴瘤相关)、BCR-abl(与例如慢性髓细胞性白血病相关)、磷酸丙糖异构酶、IA 0205、CDC-27和LDLR-FUT，(c)过表达的抗原，例如半乳凝素4(与例如结肠直肠癌相关)、半乳凝素9(与例如霍奇金病相关)、蛋白酶3(与例如慢性髓细胞性白血病相关)、WT 1(与例如多种白血病相关)、碳酸酐酶(与例如肾癌相关)、醛缩酶A(与例如肺癌相关)、PRAME(与例如黑色素瘤相关)、HER-2/neu(与例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌相关)、α-胎蛋白(与例如肝细胞瘤相关)、SA(与例如结肠直肠癌相关)、胃泌素(与例如胰腺癌和胃癌相关)、端粒酶催化蛋白、MUC-1(与例如乳腺癌和卵巢癌相关)、G-250(与例如肾细胞癌相关)和癌胚抗原(与例如乳腺癌、肺癌和胃肠道癌症诸如结肠直肠癌相关)，(d)共有抗原，例如黑色素瘤-黑色素细胞分化抗原诸如MART-l/Melan A、gplOO、MC1R、促黑色素细胞激素受体、酪氨酸酶，酪氨酸酶相关蛋白-1/TRP1和酪氨酸酶相关蛋白-2/TRP2(与例如黑色素瘤相关)，(e)前列腺相关抗原，诸如PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2(与例如前列腺癌相关)，(f)免疫球蛋白独特型(例如与骨髓瘤和B细胞淋巴瘤相关)，和(g)其它肿瘤抗原，诸如含多肽和含糖抗原，包括(i)糖蛋白，诸如唾液酸化Tn和唾液酸化Lex(与例如乳腺癌和结肠直肠癌相关)以及多种黏蛋白；糖蛋白可以偶联到载体蛋白上(例如，MUC-1可以偶联到LH上)；(ii)脂多肽(例如连接到脂质部分上的MUC-1)；(iii)多糖(例如Globo H合成多聚己糖)，其可以偶联到载体蛋白(例如KLH)上；(iv)神经节苷脂，诸如GM2、GM12、GD2、GD3(与例如脑癌、肺癌、黑色素瘤相关)，其也可以偶联到载体蛋白(例如KLH)上。
其它肿瘤抗原包括pi 5、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、Epstein Barr病毒抗原、EBNA、人乳头状瘤病毒(HPV)抗原(包括E6和E7)、乙型肝炎和丙型肝炎病毒抗原、人T细胞亲淋巴病毒抗原、TSP-180、pl85erbB2、pl80erbB-3、c-met、mn-23Hl、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、p 16、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV 18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环素C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS等。
在另一实施方案中，所述抗原是病毒抗原。
“病毒抗原”在本文中是指由病毒基因组编码的蛋白。
在某些实施方案中，病毒抗原优选包括在病毒生命周期的至少一个阶段期间暴露于病毒表面上的表位。病毒抗原优选在多种血清型或分离株中是保守的。适合用于本发明的上下文中的病毒抗原包括但不限于衍生自下述病毒中的一种或多种的抗原以及下文鉴定的特定抗原实例。
正黏病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自正黏病毒，诸如甲型流感、乙型流感、和丙型流感的那些。在某些实施方案中，正黏病毒抗原选自一种或多种病毒蛋白，包括血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、基质蛋白(M1)、膜蛋白(M2)、一种或多种转录酶组件(PB1、PB2和PA)。在某些实施方案中，病毒抗原包括HA和NA。在某些实施方案中，流感抗原来源于大流行间(年度)的流感毒株，而在另一些实施方案中，流感抗原来源于具有引起大流行爆发潜力的毒株(即与目前流行毒株中的血凝素相比具有新的血凝素的流感毒株，或在禽类受试者中具有致病性并在人群中具有水平传播潜力的流感毒株，或对人具有致病性的流感毒株)。
副黏病毒科病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自副黏病毒科病毒，诸如肺病毒(RSV)、副黏病毒(PIV)、偏肺病毒和麻疹病毒(麻疹)的那些。
肺病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自肺病毒，诸如呼吸道合胞病毒(RSV)、牛呼吸道合胞病毒、小鼠肺炎病毒和火鸡鼻气管炎病毒的那些。优选地，肺病毒是RSV。在某些实施方案中，肺病毒抗原选自一种或多种以下蛋白，包括表面蛋白融合体(F)、糖蛋白(G)和小疏水蛋白(SH)、基质蛋白M和M2、核衣壳蛋白N、P和L以及非结构蛋白NS1和NS2。在另一些实施方案中，肺病毒抗原包括F、G和M。
副黏病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自副黏病毒，诸如1-4型副流感病毒(PIV)、腮腺炎、仙台病毒、猴病毒5、牛副流感病毒、尼帕病毒、亨尼帕病毒和新城疫病毒的那些。在某些实施方案中，副黏病毒是PIV或腮腺炎。在某些实施方案中，副黏病毒抗原选自以下蛋白中的一种或多种：血凝素-神经氨酸酶(HN)、融合蛋白F1和F2、核蛋白(NP)、磷蛋白(P)、大蛋白(L)和基质蛋白(M)。在另一些实施方案中，副黏病毒蛋白包括HN、F1和F2。在另一些实施方案中，副黏病毒是尼帕病毒或亨尼帕病毒，且抗原选自以下蛋白中的一种或多种：融合(F)蛋白、糖蛋白(G)蛋白、基质(M)蛋白、核衣壳(N)蛋白、大(L)蛋白和磷蛋白(P)。
痘病毒科：病毒抗原包括但不限于衍生自正痘病毒，诸如天花，包括但不限于重型天花和轻型天花的那些。
偏肺病毒：病毒抗原包括但不限于偏肺病毒，诸如人偏肺病毒(hMPV)和禽偏肺病毒(aMPV)。在某些实施方案中，偏肺病毒抗原选自一种或多种以下蛋白，包括表面蛋白融合体(F)、糖蛋白(G)和小疏水蛋白(SH)、基质蛋白M和M2、核衣壳蛋白N、P和L。在另一些实施方案中，偏肺病毒抗原包括F、G和M。
麻疹病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自麻疹病毒，诸如麻疹的那些。在某些实施方案中，麻疹病毒抗原选自以下蛋白中的一种或多种：血凝素(H)、糖蛋白(G)、融合因子(F)、大蛋白(L)、核蛋白(NP)、聚合酶磷蛋白(P)和基质(M)。
小核糖核酸病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自小核糖核酸病毒，诸如肠道病毒、鼻病毒、嗜肝RNA病毒、心脏病毒和口蹄疫病毒的那些。在某些实施方案中，抗原衍生自肠道病毒，而在另一些实施方案中，肠道病毒是脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)。在再一些实施方案中，抗原衍生自鼻病毒。
肠道病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自肠道病毒，诸如1、2或3型脊髓灰质炎病毒、1至22和24型柯萨奇病毒A、1至6型柯萨奇病毒B、1至9、11至27和29至34型艾柯(ECHO)病毒和肠道病毒68至71的那些。在某些实施方案中，抗原衍生自肠道病毒，而在另一些实施方案中，肠道病毒是脊髓灰质炎病毒。在某些实施方案中，肠道病毒抗原选自以下衣壳蛋白中的一种或多种：VP0、VP1、VP2、VP3和VP4。
布尼亚病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自正布尼亚病毒，诸如加利福尼亚脑炎病毒、白蛉病毒(诸如裂谷热病毒)、或内罗病毒(诸如克里米亚-刚果出血热病毒)的那些。鼻病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自鼻病毒的那些。在某些实施方案中，鼻病毒抗原选自以下衣壳蛋白中的一种或多种：VP0、VP1、VP2、VP2和VP4。
嗜肝RNA病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自嗜肝RNA病毒，诸如仅通过示例的方式，甲型肝炎病毒(HAV)的那些。
披膜病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自披膜病毒，诸如风疹病毒、阿尔法病毒或动脉炎病毒的那些。在某些实施方案中，抗原衍生自风疹病毒(Rubivirus)，诸如仅通过示例的方式，风疹病毒(Rubella virus)。在某些实施方案中，披膜病毒抗原选自E1、E2、E3、C、NSP-1、NSPO-2、NSP-3或NSP-4。在某些实施方案中，披膜病毒抗原选自E1、E2或E3。
黄病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自黄病毒，诸如蜱传脑炎(TBE)病毒、登革热(1、2、3或4型)病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、西尼罗河脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、俄罗斯春夏脑炎病毒、波瓦桑脑炎病毒的那些。在某些实施方案中，黄病毒抗原选自PrM、M、C、E、NS-1、NS-2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5。在某些实施方案中，黄病毒抗原选自PrM、M和E。
瘟病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自瘟病毒，诸如牛病毒性腹泻(BVDV)、经典型猪瘟(CSFV)或边界病(BDV)的那些。
嗜肝DNA病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自嗜肝DNA病毒，诸如乙型肝炎病毒的那些。在某些实施方案中，嗜肝DNA病毒抗原选自表面抗原(L、M和S)、核心抗原(HBc、HBe)。
丙型肝炎病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自丙型肝炎病毒(HCV)的那些。在某些实施方案中，HCV抗原选自E1、E2、E1/E2、NS345多蛋白、NS345-核心多蛋白、核心、和/或来自非结构区的肽中的一种或多种。在某些实施方案中，丙型肝炎病毒抗原包括以下中的一种或多种：HCV E1和/或E2蛋白、E1/E2异二聚体复合物、核心蛋白和非结构蛋白或这些抗原的片段，其中可任选修饰非结构蛋白以去除酶活性但保留免疫原性。
弹状病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自弹状病毒，诸如狂犬病病毒(Lyssavirus)(狂犬病病毒(Rabies virus))和水泡性病毒(VSV)的那些。弹状病毒抗原可选自糖蛋白(G)、核蛋白(N)、大蛋白(L)、非结构蛋白(NS)。
杯状病毒科：病毒抗原包括但不限于衍生自杯状病毒科，诸如诺沃克病毒和诺沃克样病毒(诸如夏威夷病毒和雪山病毒)的那些。
冠状病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自冠状病毒、SARS、人呼吸道冠状病毒、禽传染性支气管炎(IBV)、小鼠肝炎病毒(MHV)和猪传染性肠胃炎病毒(TGEV)的那些。在某些实施方案中，冠状病毒抗原选自刺突(S)、包膜(E)、基质(M)、核衣壳(N)和血凝素-酯酶糖蛋白(HE)。在某些实施方案中，冠状病毒抗原衍生自SARS病毒。在某些实施方案中，冠状病毒衍生自WO 04/92360中描述的SARS病毒抗原。
逆转录病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自逆转录病毒，诸如肿瘤病毒、慢病毒或泡沫病毒的那些。在某些实施方案中，肿瘤病毒抗原衍生自HTLV-1、HTLV-2或HTLV-5。在某些实施方案中，慢病毒抗原衍生自HIV-1或HIV-2。在某些实施方案中，抗原衍生自HIV-1亚型(或进化支)，包括但不限于HIV-1亚型(或进化支)A、B、C、D、F、G、H、J、K、O。在另一些实施方案中，抗原衍生自HIV-1流行重组型(CRF)，包括但不限于A/B、A/E、A/G、A/G/I等。在某些实施方案中，逆转录病毒抗原选自gag、pol、env、tax、tat、rex、rev、nef、vif、vpu和vpr。在某些实施方案中，HIV抗原选自gag(p24gag和p55gag)、env(gp160和gp41)、pol、tat、nef、rev vpu、小蛋白(优选p55 gag和gp140v缺失)。在某些实施方案中，HIV抗原衍生自以下毒株中的一种或多种：HIVIIIb、HIVSF2、HIVLAV、HIVLAI、HIVMN、HIV-1CM235、HIV-1US4、HIV-1SF162、HIV-1TV1、HIV-1MJ4。在某些实施方案中，抗原衍生自内源性人逆转录病毒，包括但不限于HERV-K(“旧”HERV-K和“新”HERV-K)。
呼肠病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自呼肠病毒，诸如正呼肠病毒、轮状病毒、环状病毒或科罗拉多蜱媒热病毒的那些。在某些实施方案中，呼肠病毒抗原选自结构蛋白λ1、λ2、λ3、μ1、μ2、σ1、σ2或σ3，或非结构蛋白σNS、μΝS或ols。在某些实施方案中，呼肠病毒抗原衍生自轮状病毒。在某些实施方案中，轮状病毒抗原选自VP1、VP2、VP3、VP4(或切割产物VP5和VP8)、NSP 1、VP6、NSP3、NSP2、VP7、NSP4或NSP5。在某些实施方案中，轮状病毒抗原包括VP4(或切割产物VP5和VP8)和VP7。
细小病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自细小病毒，诸如细小病毒B19的那些。在某些实施方案中，细小病毒抗原选自VP-1、VP-2、VP-3、NS-1和NS-2。在某些实施方案中，细小病毒抗原是衣壳蛋白VP1或VP-2。
丁型肝炎病毒(HDV)：病毒抗原包括但不限于衍生自HDV的那些，特别是来自HDV的δ-抗原。
戊型肝炎病毒(HEV)：病毒抗原包括但不限于衍生自HEV的那些。
庚型肝炎病毒(HGV)：病毒抗原包括但不限于衍生自HGV的那些。
人疱疹病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自人疱疹病毒，诸如仅通过示例的方式，单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人疱疹病毒6(HHV6)、人疱疹病毒7(HHV7)和人疱疹病毒8(HHV8)的那些。在某些实施方案中，人疱疹病毒抗原选自立即早期蛋白(α)、早期蛋白(β)和晚期蛋白(γ)。在某些实施方案中，HSV抗原衍生自HSV-1或HSV-2毒株。在某些实施方案中，HSV抗原选自糖蛋白gB、gC、gD和gH、融合蛋白(gB)、或免疫逃逸蛋白(gC、gE或gl)。在某些实施方案中，VZV抗原选自核心、核衣壳、被膜或包膜蛋白。减毒的VZV活疫苗是市售的。在某些实施方案中，EBV抗原选自早期抗原(EA)蛋白、病毒衣壳抗原(VCA)和膜抗原(MA)的糖蛋白。在某些实施方案中，CMV抗原选自衣壳蛋白、包膜糖蛋白(诸如gB和gH)和被膜蛋白。在另一些实施方案中，CMV抗原可以选自以下蛋白中的一种或多种：pp65、IE1、gB、gD、gH、gL、gM、gN、gO、UL128、UL129、gUL130、UL150、UL131、UL33、UL78、US27、US28、RL5A、RL6、RL10、RL11、RL12、RL13、UL1、UL2、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL14、UL15A、UL16、UL17、UL18、UL22A、UL38、UL40、UL41A、UL42、UL116、UL119、UL120、UL121、UL124、UL132、UL147A、UL148、UL142、UL144、UL141、UL140、UL135、UL136、UL138、UL139、UL133、UL135、UL148A、UL148B、UL148C、UL148D、US2、US3、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US29、US30和US34A。CMV抗原还可以是一种或多种CMV蛋白的融合体，诸如仅通过示例的方式，pp65/IE1(Reap等人,Vaccine(2007)25:7441-7449)。
乳头状多瘤空泡病毒：抗原包括但不限于衍生自乳头状多瘤空泡病毒，诸如乳头状瘤病毒和多瘤病毒的那些。在某些实施方案中，乳头状瘤病毒包括HPV血清型1、2、4、5、6、8、11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63和65。在某些实施方案中，HPV抗原衍生自血清型6、11、16或18。在某些实施方案中，HPV抗原选自衣壳蛋白(L1)和(L2)，或E1-E7，或其融合体。在某些实施方案中，HPV抗原被配制为病毒样颗粒(VLP)。在某些实施方案中，多瘤病毒包括BK病毒和JK病毒。在某些实施方案中，多瘤病毒抗原选自VP1、VP2或VP3。
腺病毒：抗原包括衍生自腺病毒的那些。在某些实施方案中，腺病毒抗原衍生自腺病毒血清型36(Ad-36)。在某些实施方案中，抗原衍生自编码Ad-36外壳蛋白或其片段的蛋白或肽序列(WO 2007/120362)。
在另一实施方案中，所述抗原是细菌抗原。
适合用于本发明的上下文中的细菌抗原的实例包括但不限于衍生自细菌的蛋白、多糖和脂多糖。在某些实施方案中，细菌抗原包括在细菌生命周期的至少一个阶段期间暴露于细菌表面上的表位。细菌抗原优选在多种血清型中是保守的。在某些实施方案中，细菌抗原包括衍生自下述细菌中的一种或多种的抗原以及下文鉴定的特定抗原实例：
脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)：脑膜炎奈瑟球菌抗原包括但不限于衍生自脑膜炎奈瑟球菌血清组诸如A、C、W135、Y、X或B的蛋白、糖类(包括多糖或脂寡糖)。脑膜炎奈瑟球菌蛋白抗原的可用组合包括ΝΗΒΑ、fHbp和/或NadA免疫原中的一种、两种或三种。
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)：肺炎链球菌抗原包括但不限于来自肺炎链球菌的糖(包括多糖或寡糖)和/或蛋白。在某些实施方案中，糖抗原选自以下肺炎球菌血清型中的一种或多种：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和/或33F。疫苗或免疫原性组合物可包括多种血清型，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或更多种血清型。7价、9价、10价、11价和13价缀合物组合在本领域中也是已知的，23价非缀合组合也如此。例如，10价组合可包括来自血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F的糖。11价组合可进一步包括来自血清型3的糖。12价组合可以添加到10价混合物中：血清型6A和19A；6A和22F；19A和22F；6A和15B；19A和15B；r 22F和15B；13价组合可以添加到11价混合物中：血清型19A和22F；8和12F；8和15B；8和19A；8和22F；12F和15B；12F和19A；12F和22F；15B和19A；15B和22F等。在某些实施方案中，蛋白抗原可选自以下文献中鉴定的蛋白：WO98/18931、WO98/18930、美国专利6,699,703、美国专利6,800,744、WO97/43303、WO97/37026、WO 02/079241、WO 02/34773、WO00/06737、WO 00/06738、WO 00/58475、WO 2003/082183、WO 00/37105、WO 02/22167、WO02/22168、WO 2003/104272、WO 02/08426、WO 01/12219、WO 99/53940、WO 01/81380、WO2004/092209、WO 00/76540、WO 2007/116322、LeMieux等人,Infect.Imm.(2006)74:2453-2456、Hoskins等人,J.Bacteriol.(2001)183:5709-5717、Adamou等人,Infect.Immun.(2001)69(2):949-958、Briles等人,J.Infect.Dis.(2000)182:1694-1701、Talkington等人,Microb.Pathog.(1996)21(1):17-22、Bethe等人,FEMS Microbiol.Lett.(2001)205(1):99-104、Brown等人,Infect.Immun.(2001)69:6702-6706、Whalen等人,FEMSImmunol.Med.Microbiol.(2005)43:73-80、Jomaa等人,Vaccine(2006)24(24):5133-5139。在另一些实施方案中，肺炎链球菌蛋白可选自多聚组氨酸三联体家族(PhtX)、胆碱结合蛋白家族(CbpX)、CbpX截短物、LytX家族、LytX截短物、CbpX截短物-LytX截短物嵌合蛋白、肺炎链球菌溶血素(Ply)、PspA、PsaA、Sp128、SpIO1、Sp130、Sp125、Sp133、肺炎球菌菌毛亚基。
酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)(A组链球菌)：A组链球菌抗原包括但不限于WO 02/34771或WO 2005/032582中鉴定的蛋白(包括GAS40)、GAS M蛋白片段的融合体(包括WO 02/094851以及Dale,Vaccine(1999)17:193-200和Dale,Vaccine 14(10):944-948中描述的那些)、纤连蛋白结合蛋白(Sfb1)、链球菌血红素相关蛋白(Shp)和链球菌溶血素S(SagA)。
黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)：莫拉菌抗原包括但不限于WO 02/18595和WO 99/58562中鉴定的抗原、外膜蛋白抗原(HMW-OMP)、C-抗原和/或LPS。
百日咳杆菌(Bordetella pertussis)：百日咳抗原包括但不限于来自百日咳杆菌的百日咳类毒素(PT)和丝状血凝素(FHA)，任选还与百日咳杆菌黏附素和/或凝集原2和3组合。
伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)：伯克霍尔德氏菌抗原包括但不限于鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)和洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)。
金黄色葡萄球菌：金黄色葡萄球菌抗原包括但不限于来自金黄色葡萄球菌的多糖和/或蛋白。金黄色葡萄球菌多糖包括但不限于任选与无毒重组铜绿假单胞菌外毒素A缀合的5型和8型荚膜多糖(CP5和CP8)，诸如StaphVAXTM、336型多糖(336PS)、多糖胞内黏附素(PIA，也称为PNAG)。金黄色葡萄球菌蛋白包括但不限于衍生自以下的抗原：表面蛋白、侵袭素(杀白细胞素、激酶、透明质酸酶)、抑制吞噬细胞吞噬(荚膜、蛋白A)、类胡萝卜素、过氧化氢酶产生的表面因子、蛋白A、凝固酶、凝血因子和/或裂解真核细胞膜的膜损伤性毒素(任选脱毒)(溶血素、白细胞毒素、杀白细胞素)。在某些实施方案中，金黄色葡萄球菌抗原可选自以下文献中鉴定的蛋白：WO 02/094868、WO 2008/019162、WO 02/059148、WO 02/102829、WO 03/011899、WO 2005/079315、WO 02/077183、WO 99/27109、WO 01/70955、WO 00/12689、WO 00/12131、WO 2006/032475、WO 2006/032472、WO 2006/032500、WO 2007/113222、WO2007/113223、WO 2007/113224。在另一些实施方案中，金黄色葡萄球菌抗原可选自IsdA、IsdB、IsdC、SdrC、SdrD、SdrE、ClfA、ClfB、SasF、SasD、SasH(AdsA)、Spa、EsaC、EsxA、EsxB、Emp、HlaH35L、CP5、CP8、PNAG、336PS。
表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)：表皮葡萄球菌抗原包括但不限于黏液相关抗原(SAA)。
破伤风梭菌(Clostridium tetani)(破伤风)：破伤风抗原包括但不限于破伤风类毒素(TT)。
产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)：抗原包括但不限于来自产气荚膜梭菌的ε毒素。
肉毒梭菌(Clostridium botulinums)(肉毒梭菌中毒)：肉毒梭菌中毒抗原包括但不限于衍生自肉毒梭菌的那些。
白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)(白喉)：白喉抗原包括但不限于白喉毒素，优选经脱毒，诸如CRM197。在某些实施方案中，白喉类毒素用作载体蛋白。
B型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae B)(Hib)：Hib抗原包括但不限于Hib糖抗原。Hib抗原可以是缀合的。
铜绿假单胞菌：假单胞菌抗原包括但不限于内毒素A、Wzz蛋白、铜绿假单胞菌LPS、分离自PAO1(O5血清型)的LPS、和/或外膜蛋白，包括外膜蛋白F(OprF)。
布鲁氏菌(Brucella)：细菌抗原衍生自布鲁氏菌，包括但不限于牛布鲁氏菌(B.abortus)、犬布鲁氏菌(B.canis)、羊布鲁氏菌(B.melitensis)、沙林鼠布鲁氏菌(B.neotomae)、绵羊布鲁氏菌(B.ovis)、猪布鲁氏菌(B.suis)和鳍型布鲁氏菌(B.pinnipediae)。
弗朗西斯氏菌属(Francisella)：细菌抗原衍生自弗朗西斯氏菌属，包括但不限于新凶手弗朗西斯氏菌(F.novicida)、蜃楼弗朗西斯氏菌(F.philomiragia)和土拉热弗朗西斯氏菌(F.tularensis)。
无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B组链球菌)：B组链球菌抗原包括但不限于WO 02/34771、WO 03/093306、WO 04/041157或WO 2005/002619中鉴定的蛋白或糖抗原(包括蛋白GBS 80、GBS 104、GBS 276和GBS 322，并包括衍生自血清型Ia、Ib、Ia/c、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的糖抗原)。
淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)：淋病抗原包括但不限于Por(或膜孔蛋白)蛋白诸如PorB(Zhu等人,Vaccine(2004)22:660-669)、转铁蛋白结合蛋白诸如TbpA和TbpB(参见Price等人,Infection and Immunity(2004)71(1):277-283)、混浊蛋白(诸如Opa)、还原型可修饰蛋白(Rmp)和外膜囊泡(OMV)制剂(参见Plante等人,J InfectiousDisease(2000)182:848-855，还参见例如WO 99/24578、WO 99/36544、WO 99/57280、WO 02/079243)。
沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)：沙眼衣原体抗原包括但不限于衍生自血清型A、B、Ba和C(沙眼病原体，失明的一个原因)，血清型L1、L2和L3(与性病淋巴肉芽肿相关)和血清型D-K的抗原。在某些实施方案中，沙眼衣原体抗原包括但不限于WO 00/37494、WO 03/049762、WO 03/068811或WO 05/002619中鉴定的抗原，包括PepA(CT045)、LcrE(CT089)、ArtJ(CT381)、DnaK(CT396)、CT398、OmpH样(CT242)、L7/L12(CT316)、OmcA(CT444)、AtosS(CT467)、CT547、Eno(CT587)、HrtA(CT823)和MurG(CT761)。
苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(梅毒)：梅毒抗原包括但不限于TmpA抗原。
杜克雷嗜血菌(Haemophilus ducreyi)(引起软下疳)：杜克雷抗原包括但不限于外膜蛋白(DsrA)。
粪肠球菌或屎肠球菌(Enterococcus faecium)：抗原包括但不限于三糖重复或其它肠球菌衍生抗原。
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)：幽门螺杆菌抗原包括但不限于CagA、VacA、NAP、HopX、HopY和/或脲酶抗原。
腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)：抗原包括但不限于腐生葡萄球菌抗原的160kDa血凝素。
小肠结肠炎耶尔辛氏菌(Yersinia enterocolitica)：抗原包括但不限于LPS。
大肠杆菌：大肠杆菌抗原可衍生自产肠毒素的大肠杆菌(ETEC)、肠聚集性大肠杆菌(EAggEC)、弥散黏附性大肠杆菌(DAEC)、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、肠外致病性大肠杆菌(ExPEC)和/或肠出血性大肠杆菌(EHEC)。ExPEC抗原包括但不限于辅助定殖因子(orf3526)、orf353、细菌Ig样结构域(1型)蛋白(orf405)、orf1364、NodT家族外膜因子脂蛋白外排转运体(orf1767)、gspK(orf3515)、gspJ(orf3516)、tonB依赖性铁载体受体(orf3597)、菌毛蛋白(orf3613)、upec-948、upec-1232、1型菌毛蛋白的A链前体(upec-1875)、yap H同源物(upec-2820)和溶血素A(recp-3768)。
炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)(炭疽)：炭疽芽孢杆菌抗原包括但不限于A组分(致死因子(LF)和水肿因子(EF))，二者均可共享称为保护性抗原(PA)的共同B组分。在某些实施方案中，炭疽芽孢杆菌抗原任选是脱毒的。
鼠疫耶尔辛氏菌(Yersinia pestis)(鼠疫)：鼠疫抗原包括但不限于F1荚膜抗原、LPS、鼠疫耶尔辛氏菌V抗原。
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)：结核抗原包括但不限于脂蛋白、LPS、BCG抗原、抗原85B(Ag85B)的融合蛋白、ESAT-6、结核分枝杆菌(Mtb)异柠檬酸脱氢酶相关抗原和MPT51抗原。
立克次体(Rickettsia)：抗原包括但不限于外膜蛋白，包括外膜蛋白A和/或B(OmpB)、LPS和表面蛋白抗原(SPA)。
单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)：细菌抗原包括但不限于衍生自单核细胞增生李斯特菌的那些。
肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)：抗原包括但不限于WO 02/02606中鉴定的那些。
霍乱弧菌(Vibrio cholerae)：抗原包括但不限于蛋白酶抗原、LPS，特别是霍乱弧菌II的脂多糖、O1 Inaba O特异性多糖、霍乱弧菌O139、IEM108疫苗的抗原和封闭带毒素(Zot)。
伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)(伤寒)：抗原包括但不限于荚膜多糖，优选缀合物(Vi，即vax-TyVi)。
伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)(莱姆病)：抗原包括但不限于脂蛋白(诸如OspA、OspB、Osp C和Osp D)、其它表面蛋白诸如OspE相关蛋白(Erps)、核心蛋白聚糖结合蛋白(诸如DbpA)和抗原可变VI蛋白，诸如与P39和P13(整合膜蛋白)相关的抗原、VlsE抗原变异蛋白。
牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)：抗原包括但不限于牙龈卟啉单胞菌外膜蛋白(OMP)。
克雷伯氏菌属(Klebsiella)：抗原包括但不限于OMP，包括OMP A、或任选与破伤风类毒素缀合的多糖。
本发明的上下文中使用的其它细菌抗原包括但不限于上述任一种的荚膜抗原、多糖抗原或蛋白抗原。在某些实施方案中，本发明的上下文中使用的细菌抗原衍生自革兰氏阴性细菌，而在另一些实施方案中，它们衍生自革兰氏阳性细菌。在某些实施方案中，本发明的上下文中使用的细菌抗原衍生自需氧细菌，而在另一些实施方案中，它们衍生自厌氧细菌。
在另一实施方案中，所述抗原是真菌抗原。
本发明的上下文中使用的真菌抗原的实例包括但不限于衍生自下述真菌中的一种或多种的那些。
真菌抗原可衍生自皮肤真菌，包括：絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、奥杜安氏小孢子菌(Microsporum audouini)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、扭曲小孢子菌(Microsporum distortum)、马小孢子菌(Microsporum equinum)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypsum)、猪小孢子菌(Microsporum nanum)、同心性毛癣菌(Trichophytonconcentricum)、马毛癣菌(Trichophyton equinum)、鸡毛癣菌(Trichophyton gallinae)、石膏样毛癣菌(Trichophyton gypseum)、麦格毛癣菌(Trichophyton megnini)、须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、发癣毛癣菌(Trichophyton quinckeanum)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、许兰毛癣菌(Trichophyton schoenleinii)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、疣状毛癣菌白色变种(var.album)、盘状变种(var.discoides)、赭石变种(var.ochraceum)、紫色毛癣菌(Trichophyton violaceum)和/或蜜块状毛癣菌(Trichophyton faviforme)。
真菌抗原还可以衍生自烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、土曲霉(Aspergillus terreus)、聚多曲霉(Aspergillus sydowii)、黄曲菌(Aspergillusflavarus)、灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)、头状芽生裂殖菌(Blastoschizomycescapitatus)、白假丝酵母(Candida albicans)、烯醇酶假丝酵母(Candida enolase)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、光滑假丝酵母(Candida glabrata)、克柔假丝酵母(Candida krusei)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、类星形假丝酵母(Candidastellatoidea)、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)、帕拉克斯假丝酵母(Candidaparakwsei)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、伪热带假丝酵母(Candidapseudotropicalis)、季也蒙假丝酵母(Candida guilliermondii)、卡氏枝孢霉(Cladosporiumcarrionii)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、棒地霉(Geotrichum clavatum)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、微孢子虫(Microsporidia)、脑胞内原虫属(Encephalitozoonspp.)、肠间隔微孢子虫(Septata intestinalis)和比氏肠微孢子虫(Enterocytozoonbieneusi)；较不常见的是短粒虫属(Brachiola spp)、微胞子虫属(Microsporidiumspp.)、微孢子虫属(Nosema spp.)、皮里虫属(Pleistophora spp.)、气管普孢虫属(Trachipleistophora spp.)、条孢虫属(Vittaforma spp)、巴西芽生菌(Paracoccidioides brasiliensis)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、隐袭腐霉(Pythium insidiosum)、皮屑芽胞菌(Pityrosporum ovale)、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、布拉酵母(Saccharomyces boulardii)、粟酒酵母(Saccharomyces pombe)、尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、白吉利丝孢酵母(Trichosporon beigelii)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)、马拉色菌属(Malassezia spp.)、着色真菌属(Fonsecaeaspp.)、王氏霉菌属(Wangiella spp.)、孢子丝菌属(Sporothrix spp.)、蛙粪霉属(Basidiobolus spp.)、耳霉属(Conidiobolus spp.)、根霉属(Rhizopus spp.)、毛霉属(Mucor spp.)、犁头霉属(Absidia spp.)、被孢霉属(Mortierella spp.)、小克银汉霉属(Cunninghamella spp.)、瓶霉属(Saksenaea spp.)、链格孢菌属(Alternaria spp.)、弯孢菌属(Curvularia spp.)、长蠕孢菌属(Helminthosporium spp.)、镰刀菌属(Fusariumspp.)、曲霉属(Aspergillus spp.)、青霉属(Penicillium spp.)、链核盘菌属(Moniliniaspp.)、丝核菌属(Rhizoctonia spp.)、拟青霉属(Paecilomyces spp.)、皮司霉属(Pithomyces spp.)和枝孢霉属(Cladosporium spp.)。
例如，真菌抗原可引发针对假丝酵母属真菌(诸如白假丝酵母)的免疫应答。
在另一实施方案中，所述抗原是自身抗原。
在本发明的上下文中，术语“自身抗原”是指免疫原性抗原或表位，其对受试者是天然的，并且其可以参与自身免疫性疾病的发病机理。
在一些实施方案中，自身抗原是中枢神经系统(CNS)抗原。在一些实施方案中，自身抗原是多发性硬化相关抗原、糖尿病相关抗原、类风湿性关节炎相关抗原、心肌炎相关自身抗原或甲状腺炎相关抗原。
示例性自身抗原例如公开在美国专利申请公开2016/0022788中，其通过引用全文并入本文。
在一些实施方案中，自身抗原是多发性硬化相关抗原。在一些实施方案中，自身抗原是髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、αB-晶体蛋白、S100β或蛋白脂质蛋白(PLP)的抗原肽或衍生自它们的抗原肽。
在一些实施方案中，自身抗原是糖尿病相关抗原。在一些实施方案中，自身抗原选自胰岛素、嗜铬粒蛋白A、谷氨酸脱羧酶(GAD1；GAD67)、谷氨酸脱羧酶2(GAD2；GAD65)和胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白及其组合。还考虑了这些抗原的抗原片段和抗原衍生物。在一些实施方案中，抗原可以是胰岛素原。
在一些实施方案中，自身抗原是类风湿性关节炎相关抗原。在一些实施方案中，类风湿性关节炎相关自身抗原可以是肽(Q/R)(K/R)RAA。在一些实施方案中，关节炎相关自身抗原可以是II型胶原或其片段。
在一些实施方案中，自身抗原是心肌炎相关的自身抗原。在一些实施方案中，心肌炎相关的自身抗原是肌球蛋白或抗原片段或抗原衍生物。在一些实施方案中，抗原可以是人肌球蛋白中所含的肽。在一些实施方案中，抗原可以是α-肌球蛋白内所含的肽。
在一些实施方案中，自身抗原是甲状腺炎相关抗原。在一些实施方案中，自身抗原选自甲状腺过氧化物酶(TPO)、甲状腺球蛋白或潘蛋白。
在另一实施方案中，所述抗原是变应原。
“变应原”定义为在易感个体中引发IgE抗体产生的物质，通常是蛋白。类似的定义在以下参考文献中给出：Clin.Exp.Allergy,No.26,第494-516页(1996)；Mol.Biol.ofAllergy and Immunology,ed.R.Bush,Immunology and Allergy Clinics of NorthAmerican Series(1996年8月)。在一个特定实施方案中，抗原是蛋白变应原，即任何可能触发变应性应答的氨基酸链，包括大约6至20个氨基酸的短肽、多肽或完整的蛋白。
变应原的非限制性实例包括花粉变应原(诸如树、草本、杂草和草花粉变应原)、昆虫变应原(诸如吸入、唾液和毒液变应原，例如蟑螂和蠓变应原、膜翅目昆虫毒液变应原)、螨变应原、动物毛发和皮屑变应原(来自例如狗、猫、马、大鼠、小鼠等)和食物变应原。
例如，蛋白变应原可选自尘螨属的蛋白变应原；猫属的蛋白变应原；豚草属的蛋白变应原；毒麦属的蛋白变应原；日本柳杉属的蛋白变应原；链格孢属的蛋白变应原；桤木属的蛋白变应原；桦木属的蛋白变应原；无爪螨属的蛋白变应原；栎属的蛋白变应原；木犀榄属的蛋白变应原；蒿属的蛋白变应原；车前草属的蛋白变应原；墙草属的蛋白变应原；犬属的蛋白变应原；小蠊属的蛋白变应原；蜂属的蛋白变应原；柏木属的蛋白变应原；侧柏属的蛋白变应原；扁柏属的蛋白变应原；大蠊属的蛋白变应原；冰草属的蛋白变应原；黑麦属的蛋白变应原；小麦属的蛋白变应原；Cynorhodon属的蛋白变应原；刺柏属的蛋白变应原；鸭茅属的蛋白变应原；羊茅属的蛋白变应原；早熟禾属的蛋白变应原；燕麦属的蛋白变应原；绒毛草属的蛋白变应原；黄花茅属的蛋白变应原；燕麦草属的蛋白变应原；剪股颖属的蛋白变应原；梯牧草属的蛋白变应原；虉草属的蛋白变应原；雀稗属的蛋白变应原；和高粱属的蛋白变应原。
衍生自某些上面确定的属的各种已知蛋白变应原的实例包括：桦属(疣皮桦)Betv I；Bet v II；无爪螨属Blo t I；Blo t III；Blo t V；Blo t XII；Cynorhodon Cyn d I；尘螨属(屋尘螨或粉尘螨)Der p I；Der p II；Der p III；Der p VII；Der f I；Der f II；Der fIII；Der f VII；猫属(家猫)Fel d I；豚草属(豚草)Amb a I.1；Amb a I.2；Amb aI.3；Amb a I.4；Amb a II；毒麦属(黑麦草)Lol p I；Lot p II；Lol p III；Lot p IV；Lolp IX(Lol p V或Lol p Ib)；日本柳杉属(日本柳杉)Cry j I；Cry j II；犬属(家犬)Can fI；Can f II；刺柏属(sabinoides或弗吉尼亚桧)Jun s I；Jun v I；刺柏属(北美沙地柏)Jun a I；Jun a II；鸭茅属(鸭茅)Dac g I；Dac g V；早熟禾属(草地早熟禾)Poa p I；Phlp I；Phl p V；Phl p VI和高粱属(石茅)Sor h I。
食物变应原可以来源于奶和奶制品、蛋、豆类(花生和大豆)、树坚果、谷类(诸如小麦)、十字花科(诸如芥菜)、甲壳类动物、鱼和软体动物。特别地，食物变应原可以是卵清蛋白或谷蛋白。
本发明还包括疫苗和/或免疫原性和/或免疫治疗性组合物，其包含如上文定义的含有编码抗原(诸如如上文定义的肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、自身抗原、变应原或移植物特异性抗原)的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌；和任选的佐剂。
可以使用用于疫苗接种的任何常规或探索性的、合成或生物佐剂，包括不耐热肠毒素(LT)、霍乱毒素(CT)、霍乱毒素B亚基(CTB)、聚合脂质体、突变毒素、益生菌、寡核苷酸、RNA、siRNA、DNA、脂质。
本发明还包括在有需要的受试者中预防和/或治疗癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的包含编码如上文定义的肿瘤抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌。本发明还涉及包含编码如上文定义的肿瘤抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌，其用于在受试者中预防和/或治疗癌症的方法中。
本文中使用的术语“癌症”是指一类过度增殖性疾病，其包括以失调或不受控制的细胞生长为特征的恶性肿瘤。几乎每种组织的癌症都是已知的。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例在下文中指出，并包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastric cancer或stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer或renalcancer)、前列腺癌、甲状腺癌、肝癌以及头颈癌。术语“癌症”包括原发性恶性细胞或肿瘤(例如其细胞尚未迁移至受试者体内除原始恶性肿瘤或肿瘤部位之外的部位的那些)和继发性恶性细胞或肿瘤(例如由转移(恶性细胞或肿瘤细胞迁移到不同于原始肿瘤部位的继发部位)引起的那些)。
术语“癌症”包括在更广泛的术语“异常细胞增殖”的范围内，其也可以称为“过度细胞增殖”或“细胞增殖性疾病”。与异常细胞增殖相关的疾病的实例包括转移性肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、癌症、前期癌(precancer)、增生、疣和息肉，以及非癌性状况诸如良性黑色素瘤、良性软骨瘤、良性前列腺增生、痣、发育不良痣、发育不良、增生和表皮层内发生的其它细胞生长。前期癌的类别包括获得性小前期癌或显微镜下前期癌、具有核异型的获得性大病变、与进展为癌症的遗传性增生综合征一起发生的前期病变、以及获得性弥漫性增生和弥漫性化生。小前期癌或显微镜下前期癌的实例包括HGSIL(子宫颈的高度鳞状上皮内病变)、AIN(肛门上皮内瘤形成)、声带发育不良、(结肠的)异常隐窝、PIN(前列腺上皮内瘤形成)。具有核异型的获得性大病变的实例包括管状腺瘤、AILD(血管免疫母细胞性淋巴结病伴异常蛋白血症)、非典型性脑膜瘤、胃息肉、大斑块型副银屑病、脊髓发育不良、原位乳头状移行细胞癌、难治性贫血伴原始细胞增多和施耐德乳头状瘤。
本发明还包括在有需要的受试者中预防和/或治疗病毒感染的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的包含编码如上文定义的病毒抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌。本发明还涉及包含编码如上文定义的病毒抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌，其用于在受试者中预防和/或治疗病毒感染的方法中。
在所述实施方案中，所述抗原优选诱导免疫应答，特别是对所述抗原特异性的免疫应答的激活或增强。
病毒感染的具体实例包括但不限于巨细胞病毒(CMV)肺炎、肠炎和视网膜炎；爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)淋巴细胞增生性疾病；水痘/带状疱疹(由水痘带状疱疹病毒VZV引起)；HSV-1和HSV-2黏膜炎；HSV-6脑炎、BK病毒出血性膀胱炎；病毒性流感；来自呼吸道合胞病毒(RSV)的肺炎；AIDS(由HIV引起)；和甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎。病毒感染的另外的实例包括由以下引起的感染：逆转录病毒科；小核糖核酸病毒科(例如脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒；肠道病毒、人柯萨奇病毒、鼻病毒、艾柯病毒)；杯状病毒科(诸如引起胃肠炎的菌株)；披膜病毒科(例如马脑炎病毒、风疹病毒)；黄病毒科(例如登革热病毒、脑炎病毒、黄热病病毒)；冠状病毒科(例如冠状病毒)；弹状病毒科(例如水疱性口炎病毒、狂犬病病毒)；丝状病毒科(例如埃博拉病毒)；副黏病毒科(例如副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒)；正黏病毒科(例如流感病毒)；布尼亚病毒科(例如汉坦病毒、布尼亚病毒、白蛉病毒和内罗病毒)；沙粒病毒科(出血热病毒)；呼肠孤病毒科(例如呼肠病毒、环状病毒和轮状病毒)；双RNA病毒科(Bimaviridae)；嗜肝DNA病毒科(乙型肝炎病毒)；细小病毒科(细小病毒)；乳头状多瘤空泡病毒科(乳头状瘤病毒、多瘤病毒)；腺病毒科(大多数腺病毒)；疱疹病毒科(单纯疱疹病毒(HSV)1和HSV-2、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、疱疹病毒)；痘病毒科(天花病毒、牛痘病毒、痘病毒)；和虹彩病毒科(诸如非洲猪瘟病毒)；以及未分类的病毒(例如海绵状脑病的病原体、丁型肝炎的病原体(被认为是乙型肝炎病毒的缺陷卫星)、非甲型、非乙型肝炎的病原体(I类＝内部传播；2类＝肠胃外传播(即丙型肝炎))；诺瓦克病毒和相关病毒，以及星状病毒。
本发明还包括在有需要的受试者中预防和/或治疗细菌感染的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的包含编码如上文定义的细菌抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌。本发明还涉及包含编码如上文定义的细菌抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌，其用于在受试者中预防和/或治疗细菌感染的方法中。
在所述实施方案中，所述抗原优选诱导免疫应答，特别是对所述抗原特异性的免疫应答的激活或增强。
细菌感染的实例包括但不限于由以下引起的感染：幽门螺杆菌、伯氏疏螺旋体、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、分枝杆菌属(诸如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、戈多纳分枝杆菌(M.gordonae))、金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、单核细胞增生李斯特菌、酿脓链球菌(A组链球菌)、无乳链球菌(B组链球菌)、链球菌(草绿色组)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、链球菌(厌氧菌属)、肺炎链球菌、致病性弯曲杆菌属、肠球菌属、流感嗜血杆菌、炭疽芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、棒状杆菌属、红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌、多杀性巴氏杆菌(Pasteurellamultocida)、拟杆菌属、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、苍白密螺旋体、极细密螺旋体(Treponema pertenue)、钩端螺旋体属和衣氏放线菌(Actinomyces israelii)。
本发明还包括在有需要的受试者中预防和/或治疗真菌感染的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的包含编码如上文定义的真菌抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌。本发明还涉及包含编码如上文定义的真菌抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌，其用于在受试者中预防和/或治疗真菌感染的方法中。
在所述实施方案中，所述抗原优选诱导免疫应答，特别是对所述抗原特异性的免疫应答的激活或增强。
真菌感染的实例包括但不限于：曲霉病；鹅口疮(由白假丝酵母引起)；隐球菌病(由隐球菌引起)；和组织胞浆菌病。由此，真菌感染的实例包括但不限于由以下引起的感染：新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、沙眼衣原体或白假丝酵母。
本发明还包括在有需要的受试者中预防和/或治疗自身免疫性疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的包含编码如上文定义的自身抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌。本发明还涉及包含编码如上文定义的自身抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌，其用于在受试者中预防和/或治疗自身免疫性疾病的方法中。
在所述实施方案中，所述抗原优选导致免疫应答，特别是针对所述抗原的免疫应答的耐受或抑制。
自身免疫性疾病包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、重症肌无力、银屑病、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)、格雷夫斯病、炎症性肠病、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、心肌炎、多肌炎和某些类型的糖尿病，包括1型糖尿病。
本发明还包括在有需要的受试者中预防和/或治疗过敏(诸如哮喘)的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的包含编码如上文定义的变应原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌。本发明还涉及包含编码如上文定义的变应原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌，其用于在受试者中预防和/或治疗过敏(诸如哮喘)的方法中。
在所述实施方案中，所述抗原优选导致免疫应答，特别是针对所述抗原的免疫应答的耐受或抑制。
在本公开的上下文中，过敏涉及哮喘或由上文定义的变应原引起的过敏。
本发明还包括在有需要的受试者中预防和/或治疗移植排斥的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的包含编码如上文定义的移植物特异性抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌。本发明还涉及包含编码如上文定义的移植物特异性抗原的核酸的DNA载体，或包含所述DNA载体的工程化痤疮丙酸杆菌，其用于在受试者中预防和/或治疗移植排斥的方法中。
在所述实施方案中，所述抗原优选导致免疫应答，特别是针对所述抗原的免疫应答的耐受或抑制。
除非另行定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本文中提及的所有出版物均通过引用并入本文。应当理解的是，在存在矛盾的情况下，本公开内容取代并入的出版物的任何公开内容。
必须注意的是，本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该/所述”包括复数指代物，除非内容另行明确指出。由此，例如，提及“一种抗原”包括两种或更多种抗原的混合物等。
定义
《递送媒介物(deliveryvehicle)》
本文中使用的术语《递送媒介物》是指允许将有效载荷转移到细菌中的任何手段。
本发明包括几种类型的递送媒介物，包括但不限于噬菌体支架、病毒支架、基于化学的递送媒介物(例如环糊精、磷酸钙、阳离子聚合物、阳离子脂质体)、基于蛋白或基于肽的递送媒介物、基于脂质的递送媒介物、基于纳米颗粒的递送媒介物、基于非化学的递送媒介物(例如转化、电穿孔、声穿孔、光学转染)、基于颗粒的递送媒介物(例如基因枪、磁转染、穿刺转染、颗粒轰击、细胞穿透肽)或供体细菌(接合)。
本发明还包括递送媒介物的任意组合。
递送媒介物可以是指噬菌体衍生的支架，并且可以获自天然的、进化的或工程化的衣壳。
在一些实施方案中，递送媒介物是有效载荷，因为细菌天然地有能力独自从环境中吸收有效载荷。
《接合》
接合是供体细菌将DNA主动转移至受体细菌的过程。DNA转移涉及被称为松弛酶的蛋白识别转移起点(oriT)，所述松弛酶切刻(nick)并共价结合oriT DNA。随后通常通过IV型分泌系统将松弛酶和单链DNA注射到受体细胞中。在质粒或ICE(整合性接合元件)的接合期间，松弛酶的转移与质粒或ICE的滚环复制偶联。一旦处于受体中，松弛酶将在oriT处使转移的链再环化。Smillie等人,Microbiology and Molecular Biology Rev,2010,P.434-452。
接合质粒的实例是F、R388、RP4、RK2、R6K。以下组的质粒常常是可接合的且携带IV型分泌系统：IncA、IncB/O(Ind O)、IncC、IncD、IncE、IncFI、lncF2、IncG、IncHM、lncHI2、Inch、Incl2、IncJ、IncK、IncL/M、IncN、IncP、IncQI、lncQ2、IncR、IncS、IncT、IncU、IncV、IncW、IncXI、lncX2、IncY、IncZ、ColE1、ColE2、ColE3、p15A、pSC101、lncP-2、lncP-5、lncP-7、lncP-8、lncP-9、Ind、Inc4、Inc7、Inc8、Inc9、Inc1 1、Inc13、Ind 4或Ind 8。
IV型分泌系统的列表可在公共数据库诸如AtlasT4SS中找到。
接合不限于质粒，当存在oriT时，接合也可从细菌的染色体发生。这可以通过染色体中接合质粒的重组自然地发生，或者通过在染色体中的目标位置处引入oriT来人工地发生。一类特定的接合元件被称为整合性接合元件(ICE)。这些不以环状质粒形式维持，而是整合在宿主染色体中。在转移后，ICE从染色体中切除，并随后以类似于接合质粒的方式转移。一旦处于受体细胞中，ICE就整合在受体的染色体中。ICE元件的列表可在公共数据库诸如ICEberg中找到。
携带转移起点和IV型分泌系统基因二者的ICE或质粒通常被称为移动元件，而仅携带oriT的ICE或质粒被称为可移动质粒。只有当IV型分泌系统由另一质粒或从宿主细胞的染色体反式表达时，可移动元件才可从供体细胞转移到受体细胞。
《有效载荷》
本文中使用的术语《有效载荷》是指用递送媒介物转移到细菌中的任何核酸序列或氨基酸序列，或二者的组合(诸如但不限于肽核酸或肽-寡核苷酸缀合物)。
术语《有效载荷》还可以是指质粒、载体或运载物。
有效载荷可以是获自天然的、进化的或工程化的噬菌体基因组的噬菌粒或噬粒。有效载荷也可以仅部分由获自天然的、进化的或工程化的噬菌体基因组的噬菌粒或噬粒构成。在一些实施方案中，有效载荷是递送媒介物，因为细菌天然地有能力独自从环境中吸收有效载荷。
《核酸》
本文中使用的术语“核酸”是指共价连接在一起的至少两个核苷酸的序列，其可以是单链或双链的，或含有单链和双链序列二者的部分。本发明的核酸可以是天然存在的、重组的或合成的。核酸可以是环状序列或线性序列的形式或两种形式的组合。核酸可以是DNA(基因组DNA或cDNA二者)或RNA或二者的组合。核酸可含有脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的任意组合，以及碱基的任意组合，所述碱基包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶和异鸟嘌呤。在Chemical Reviews2016,116(20)12655-12687中详细描述了可用于本发明的修饰碱基的其它实例。术语“核酸”还包括任何核酸类似物，其可以含有其它主链，包括但不限于磷酰胺、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、O-甲基磷酰胺连接和/或脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸核酸。本发明还包括核酸的上述特征的任意组合。
《载体》
本文中使用的术语“载体”是指能够在给定宿主细胞中表达多肽的任何序列的构建体。如果使用载体，则载体的选择取决于本领域技术人员公知的将用于转化宿主细菌的方法。载体可包括但不限于质粒载体和重组噬菌体载体，或本领域已知适于将本发明的多肽递送至靶细菌的任何其它载体。本领域技术人员熟知为了成功转化、选择和繁殖包含本发明的任何分离的核苷酸或核酸序列的宿主细胞而必须存在于载体上的遗传元件。
《噬菌粒》
本文中使用的术语“噬菌粒”或“噬粒”是等同的，并且是指包含噬菌体基因组的至少一个序列的重组DNA载体。本公开的噬菌粒包含噬菌体包装位点和任选的复制起点(ori)，特别是细菌和/或噬菌体复制起点。在一个实施方案中，本公开的噬菌粒不包含细菌复制起点，并由此一旦注射到细菌中就不能自主复制。备选地，噬菌粒包含质粒复制起点，特别是细菌和/或噬菌体复制起点。
《包装的噬菌粒》
本文中使用的术语“包装的噬菌粒”或“噬菌体衍生颗粒”是指在噬菌体支架、细菌病毒颗粒或衣壳中衣壳化的噬菌粒。特别地，其是指缺乏噬菌体基因组的噬菌体支架、细菌病毒颗粒或衣壳。包装的噬菌粒或噬菌体衍生颗粒可以用本领域技术人员公知的辅助噬菌体策略产生。辅助噬菌体包含编码根据本发明的噬菌粒衣壳化所必需的结构蛋白和功能蛋白的所有基因。包装的噬菌粒或噬菌体衍生颗粒可以用卫星病毒策略产生，这也是本领域技术人员已知的。卫星病毒是亚病毒因子，且其由依赖于宿主细胞与辅助病毒共感染以实现所有形态发生功能的核酸构成，而对于其所有的附加体功能(整合和免疫，多拷贝质粒复制)，卫星完全自主于辅助体。在一个实施方案中，卫星基因可编码促进辅助噬菌体的衣壳尺寸减小的蛋白，如对控制P2衣壳尺寸以适合其较小基因组的P4 Sid蛋白所述。
《肽》
本文中使用的术语“肽”是指彼此之间连接的至少2个氨基酸的短链，和蛋白的部分、子集或片段(该部分、子集或片段不是独立于蛋白的其余部分表达的)二者。在一些情况下，肽是蛋白。在另一些情况下，肽不是蛋白，并且肽仅指蛋白的部分、子集或片段。优选地，肽的尺寸为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个氨基酸至4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、40、50、100、200个氨基酸。
《工程化》
本文中使用的术语“工程化”是指本发明的细菌细胞、噬菌体、噬菌体衍生颗粒、噬菌粒或载体已经通过分子生物学技术修饰。如技术人员将理解的那样，细菌细胞、噬菌体、噬菌体衍生颗粒、噬菌粒或载体的工程化暗示有意行动以引入或修饰核酸序列，并且不包括通过细菌细胞、噬菌体、噬菌体衍生颗粒、噬菌粒或载体的自然进化引入或修饰核酸序列。
《同一性百分比》
本文中使用的百分比同一性是相对于序列已被比对的聚合物(例如多核苷酸或多肽)计算的。两个序列之间的百分比同一性是序列共享的相同位置数量的函数(即％同源性＝相同位置的#/位置的总#×100)，考虑空位的数量和每个空位的长度，需要引入其以进行两个序列的最佳比对。序列的比较和两个序列之间百分比同一性的确定可以使用数学算法来完成，如以下非限制性实施例中所述。
两个氨基酸序列之间的百分比同一性可以使用已并入ALIGN程序(2.0版)的E.Meyers和W.Miller的算法(Comput.Appl.Biosci.,4:11-17(1988))，采用PAM120权重残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分来确定。此外，两个氨基酸序列之间的百分比同一性可以使用已并入GCG软件包(可以在www.gcg.com处获得)中的GAP程序的Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.48:444-453(1970))算法，采用BLOSUM62矩阵、BLOSUM30矩阵或PAM250矩阵，以及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。在一个特定实施方案中，BLOSUM30矩阵与12的空位开放罚分和4的空位延伸罚分一起使用。
CRISPR-Cas系统
CRISPR-Cas系统是指编码两种不同元件的DNA，所述元件即i)内切核酸酶，在这种情况下是CRISPR相关核酸酶(Cas或“CRISPR相关蛋白”)，和ii)向导RNA。取决于CRISPR系统的类型，向导RNA可以是由CRISPR(crRNA)细菌RNA和tracrRNA(反式激活RNA CRISPR)的组合组成的嵌合RNA的形式(Jinek等人,Science 2012)。向导RNA结合了对应于充当Cas蛋白的向导的“间隔序列”的crRNA的靶向特异性，以及单一转录物中tracrRNA的构象性质。当向导RNA与Cas蛋白在细胞中同时表达时，可以永久性地中断(并且根据位置，引起靶向的和周围的序列的消失和/或细胞死亡)或修饰靶基因组序列。修饰可以由修复基质来引导。
取决于核酸酶的作用机制，CRISPR-Cas系统包括两个主要类别：
-1类由多亚基效应复合物构成，并包括I、III和IV型
-2类由单一单元效应模块(如Cas9核酸酶)构成，并包括II型(II-A、II-B、II-C、II-C变体)、V型(V-A、V-B、V-C、V-D、V-E、V-U1、V-U2、V-U3、V-U4、V-U5)和VI型(VI-A、VI-B1、VI-B2、VI-C、VI-D)。
根据本发明的目标序列包含编码Cas蛋白的核酸序列。用作根据本发明的质粒上的目标序列的多种CRISPR酶是可获得的。在一些实施方案中，CRISPR酶是II型CRISPR酶、II-A型或II-B型CRISPR酶。在另一实施方案中，CRISPR酶是I型CRISPR酶或III型CRISPR酶。在一些实施方案中，CRISPR酶催化DNA切割。在另一些实施方案中，CRISPR酶催化RNA切割。在一个实施方案中，CRISPR酶可以与向导RNA或单一向导RNA(sgRNA)偶联。在某些实施方案中，向导RNA或sgRNA靶向选自以下的基因：抗生素抗性基因、毒力蛋白或因子基因、毒素蛋白或因子基因、细菌受体基因、膜蛋白基因、结构蛋白基因、分泌蛋白基因、通常表达对药物的抗性的基因和对宿主造成有害作用的基因。
目标序列可包含编码向导RNA或sgRNA的核酸序列，以单独或与有效载荷所编码的Cas蛋白和/或向导RNA组合引导对于靶向的细菌内源性的Cas蛋白。
作为多亚基效应子的一部分或作为单一单元效应子的Cas蛋白的非限制性实例包括Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(也称为Csn1和Csx12)、Cas10、Cas11(SS)、Cas12a(Cpf1)、Cas12b(C2c1)、Cas12c(C2c3)、Cas12d(CasY)、Cas12e(CasX)、C2c4、C2c8、C2c5、C2c10、C2c9、Cas13a(C2c2)、Cas13b(C2c6)、Cas13c(C2c7)、Cas13d、Csa5、Csc1、Csc2、Cse1、Cse2、Csy1、Csy2、Csy3、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4、Csm1、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csn2、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx13、Csx1、Csx15、SdCpf1、CmtCpf1、TsCpf1、CmaCpf1、PcCpf1、ErCpf1、FbCpf1、UbcCpf1、AsCpf1、LbCpf1、其同源物、其直系同源物、其变体、或其修饰形式。在一些实施方案中，CRISPR酶在前间隔序列邻近基序(PAM)位点处切割靶核酸的两条链。
在一个特定实施方案中，CRISPR酶是任何Cas9蛋白，例如任何天然存在的细菌Cas9以及其任何变体、同源物或直系同源物。
“Cas9”是指蛋白Cas9(也称为Csn1或Csx12)或其功能性蛋白、肽或多肽片段，即能够与向导RNA相互作用并能够发挥酶活性(核酸酶)，所述酶活性允许其进行靶基因组DNA的双链切割。“Cas9”由此可以表示修饰的蛋白，例如截短以除去对于蛋白的预定功能而言并非必需的蛋白结构域，特别是对于与gRNA的相互作用而言并非必需的结构域。
在本发明的上下文中使用的编码Cas9(完整蛋白或其片段)的序列可以获自任何已知的Cas9蛋白(Fonfara等人,2014；Koonin等人,2017)。可用于本发明的Cas9蛋白的实例包括但不限于酿脓链球菌(SpCas9)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophiles)(St1Cas9、St3Cas9)、变异链球菌(Streptococcus mutans)、金黄色葡萄球菌(SaCas9)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)(CjCas9)、新凶手弗朗西斯氏菌(FnCas9)和脑膜炎奈瑟球菌(NmCas9)的Cas9蛋白。
在本发明的上下文中使用的编码Cpf1(Cas12a)(完整蛋白或其片段)的序列可以获自任何已知的Cpf1(Cas12a)蛋白(Koonin等人,2017)。可用于本发明的Cpf1(Cas12a)蛋白的实例包括但不限于氨基酸球菌属、螺旋体科细菌和新凶手弗朗西斯氏菌的Cpf1(Cas12a)蛋白。
在本发明的上下文中使用的编码Cas13a(完整蛋白或其片段)的序列可以获自任何已知的Cas13a(C2c2)蛋白(Abudayyeh等人,2017)。可用于本发明的Cas13a(C2c2)蛋白的实例包括但不限于Leptotrichia wadei的Cas13a(C2c2)蛋白(LwaCas13a)。
在本发明的上下文中使用的编码Cas13d(完整蛋白或其片段)的序列可以获自任何已知的Cas13d蛋白(Yan等人,2018)。可用于本发明的Cas13d蛋白的实例包括但不限于惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)和瘤胃球菌属的Cas13d蛋白。
在一个特定实施方案中，目标核酸序列是CRISPR/Cas9系统，其用于降低基因表达或使选自以下的基因失活：抗生素抗性基因、毒力因子或蛋白基因、毒素因子或蛋白基因、表达细菌受体的基因、膜蛋白、结构蛋白、分泌蛋白、通常表达对药物的抗性的基因和对宿主造成有害作用的基因。
在一个实施方案中，CRISPR-Cas系统用于靶向和失活毒力因子。毒力因子可以是由病原体产生的任何物质，其通过提高对宿主的损害程度来改变宿主-病原体相互作用。病原体以许多方式使用毒力因子，包括例如在宿主中的小生境(niche)的细胞黏附或定殖中使用，以逃避宿主的免疫应答、促进进入和离开宿主细胞、从宿主获取营养、或抑制宿主中的其它生理过程。毒力因子可包括酶、内毒素、黏附因子、运动因子、参与补体逃避的因子、清除因子和促进生物膜形成的因子。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是大肠杆菌毒力因子基因，诸如但不限于EHEC-HlyA、Stx1(VT1)、Stx2(VT2)、Stx2a(VT2a)、Stx2b(VT2b)、Stx2c(VT2c)、Stx2d(VT2d)、Stx2e(VT2e)和Stx2F(VT2f)、Stx2h(VT2h)、stx2k、fimA、fimF、fimH、neuC、kpsE、sfa、foc、iroN、aer、iha、papC、papGI、papGII、papGIII、hlyC、cnf1、hra、sat、ireA、usp ompT、ibeA、malX、fyuA、irp2、traT、afaD、ipaH、eltB、estA、bfpA、eaeA、espA、aaiC、aatA、TEM、CTX、SHV、csgA、csgB、csgC、csgD、csgE、csgF、csgG、csgH、T1SS、T2SS、T3SS、T4SS、T5SS、T6SS(分泌系统)。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)毒力因子基因，诸如但不限于stx1和stx2。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是鼠疫耶尔辛氏菌毒力因子基因，诸如但不限于yscF(质粒携带(pCDl)T3SS外针亚基(external needle subunit))。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是土拉热弗朗西斯氏菌毒力因子基因，诸如但不限于fslA。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是炭疽芽孢杆菌毒力因子基因，诸如但不限于pag(炭疽毒素，细胞结合保护性抗原)。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是霍乱弧菌毒力因子基因，诸如但不限于ctxA和ctxB(霍乱毒素)、tcpA (毒素共调节菌毛)和toxT(主毒力调节因子)。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是铜绿假单胞菌毒力因子基因，诸如但不限于绿脓菌荧光素(pyoverdine)(例如σ因子pvdS、生物合成基因pvdL、pvdl、pvdJ、pvdH、pvdA、pvdF、pvdQ、pvdN、pvdM、pvdO、pvdP、转运蛋白基因pvdE、pvdR、pvdT、opmQ)、铁载体绿脓杆菌螯铁蛋白(例如pchD、pchC、pchB、pchA、pchE、pchF和pchG)、以及毒素(例如exoU、exoS和exoT)。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是肺炎克雷伯氏菌毒力因子基因，诸如但不限于fimA(黏附，I型纤毛主要亚基)和cps(荚膜多糖)。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)毒力因子基因，诸如但不限于ptK(荚膜聚合)和epsA(组装)。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是肠道沙门氏菌伤寒型毒力因子基因，诸如但不限于MIA(侵袭，SPI-1调节物)、ssrB(SPI-2调节物)和与胆汁耐受性相关的那些，包括外排泵基因acrA、acrB和tolC。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是具核梭杆菌毒力因子基因，诸如但不限于FadA和TIGIT。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)毒力因子基因，诸如但不限于bft。例如，此类靶向的毒力因子基因可以是痤疮丙酸杆菌卟啉基因、CAMP因子(CAMP1、CAMP2、CAMP3、CAMP4)、透明质酸裂解酶(HYL-IB/II、HYL-IA)、脂酶(GehA、GehB)、溶血素、唾液酸酶、神经节苷脂内切糖苷酶、内切-β-N-乙酰氨基葡糖苷酶、硫酸皮肤素黏附素(DsA1、DsA2)、脯氨酸-苏氨酸重复(PTR)或痤疮相关基因组基因座1、2、3(质粒)、4(诸如紧密黏附基因座(tad))上包含的任何毒力因子、链球菌溶血素S相关基因(sag)、非核糖体肽合成酶(NRPS)，如Tomida等人所述。
在另一实施方案中，CRISPR/Cas9系统用于靶向和失活抗生素抗性基因，所述抗生素抗性基因诸如但不限于GyrB、ParE、ParY、AAC(1)、AAC(2′)、AAC(3)、AAC(6′)、ANT(2″)、ANT(3″)、ANT(4′)、ANT(6)、ANT(9)、APH(2″)、APH(3″)、APH(3′)、APH(4)、APH(6)、APH(7″)、APH(9)、ArmA、RmtA、RmtB、RmtC、Sgm、AER、BLA1、CTX-M、KPC、SHV、TEM、BlaB、CcrA、IMP、NDM、VIM、ACT、AmpC、CMY、LAT、PDC、OXA β-内酰胺酶、mecA、Omp36、OmpF、PIB、bla(blaI、blaR1)和mec(mecI、mecR1)操纵子、氯霉素乙酰转移酶(CAT)、氯霉素磷酸转移酶、乙胺丁醇抗性阿拉伯糖基转移酶(EmbB)、MupA、MupB、整合膜蛋白MprF、Cfr 23S rRNA甲基转移酶、利福平ADP-核糖基转移酶(Arr)、利福平糖基转移酶、利福平单加氧酶、利福平磷酸转移酶、DnaA、RbpA、RNA聚合酶的利福平抗性β-亚基(RpoB)、Erm 23S rRNA甲基转移酶、Lsa、MsrA、Vga、VgaB、链霉杀阳菌素Vgb裂解酶、Vat乙酰转移酶、氟喹诺酮乙酰转移酶、氟喹诺酮抗性DNA拓扑异构酶、氟喹诺酮抗性GyrA、GyrB、ParC、喹诺酮抗性蛋白(Qnr)、FomA、FomB、FosC、FosA、FosB、FosX、VanA、VanB、VanD、VanR、VanS、林可酰胺核苷酸转移酶(Lin)、EreA、EreB、GimA、Mgt、Ole、大环内酯磷酸转移酶(MPH)、MefA、MefE、Mel、链丝菌素乙酰转移酶(sat)、Sul1、Sul2、Sul3、磺酰胺抗性FolP、四环素失活酶TetX、TetA、TetB、TetC、Tet30、Tet31、TetM、TetO、TetQ、Tet32、Tet36、MacAB-TolC、MsbA、MsrA、VgaB、EmrD、EmrAB-TolC、NorB、GepA、MepA、AdeABC、AcrD、MexAB-OprM、mtrCDE、EmrE、adeR、acrR、baeSR、mexR、phoPQ、mtrR或综合抗生素抗性数据库(Comprehensive Antibiotic Resistance Database)(CARD https://card.mcmaster.ca/)中描述的任何抗生素抗性基因。
在另一实施方案中，CRISPR/Cas9系统用于靶向和失活细菌毒素基因。细菌毒素可分为外毒素或内毒素。外毒素生成并主动分泌；内毒素仍然是细菌的一部分。对细菌毒素的应答可涉及严重的炎症并可导致败血症。此类毒素例如可以是肉毒神经毒素、破伤风毒素、葡萄球菌毒素、白喉毒素、炭疽毒素、α毒素、百日咳毒素、志贺氏毒素、热稳定肠毒素(大肠杆菌ST)、大肠杆菌素(colibactin)、BFT(脆弱拟杆菌毒素)或Henkel等人(Toxins fromBacteria in EXS.2010；100:1–29)中描述的任何毒素。
碱基编辑
碱基编辑(BE)是指用另一碱基对替换DNA或RNA分子上的特定核苷酸碱基对的能力。直到最近，在体内对DNA进行特异性替换的唯一方法是使用携带特异性碱基对变化的模板DNA与目标基因座的重组。碱基编辑技术依赖于完全不同的策略。没有DNA交换，而是酶反应将核苷酸转化为另一种核苷酸，导致dsDNA水平下的错配，随后通过细胞机制纠正所述错配。
碱基编辑的主要挑战之一是如何限制酶进行核苷酸向靶核苷酸(例如参与致病性的SNP)转化的活性。重新利用CRISPR-Cas系统，最近已经实现了这种空间限制。实际上，将催化受损或失活的Cas核酸酶与仅对单链DNA有活性的碱基修饰酶融合，可以实现高效碱基编辑。归因于CRISPR-Cas在复合物通过RNA-DNA碱基配对与其DNA靶链退火时在“R环”中局部产生ssDNA泡的能力，这是可能的。
迄今为止，描述了七种类型的DNA碱基编辑器：
-将C:G转化为T:A的胞嘧啶碱基编辑器(CBE)(Komor,A等人,Programmableediting of atarget base in genomic DNA without double-stranded DNAcleavage.Nature 533:420-4.(2016))。-将A:T转化为G:C的腺嘌呤碱基编辑器(ABE)(Programmable base editing of A·T to G·C in genomic DNA without DNAcleavage.Nature 551(7681)464-471(2017))。
-将C:G转化为G:C的胞嘧啶鸟嘌呤碱基编辑器(CGBE)(Chen,L等人,Precise andprogrammable C:G to G:C base editing in genomic DNA.Biorxiv(2020)；Kurt,I等人,CRISPR C-to-G base editors for inducing targeted DNA transversions in humancells.Nature Biotechnology(2020))。
-将C:G转化为A:T的胞嘧啶腺嘌呤碱基编辑器(CABE)(Zhao,D等人,New baseeditors change C to A in bacteria and C to G in mammalian cells.NatureBiotechnology(2020))。
-将A:T转化为C:G的腺嘌呤胞嘧啶碱基编辑器(ACBE)(Liu,D等人,A:T to C:Gbase editors and uses thereof.专利申请WO2020181180(2020))。
-将A:T转化为T:A的腺嘌呤胸腺嘧啶碱基编辑器(ATBE)(Liu,D等人,A:T to C:Gbase editors and uses thereof.专利申请WO2020181180(2020))。
-将T:A转化为A:T的胸腺嘧啶腺嘌呤碱基编辑器(TABE)(Liu,D等人,T:A TO A:Tbase editing through adenosine methylation.专利申请WO2020181193(2020)；Liu,D等人,T:A TO A:T base editing through thymine alkylation.专利申请WO2020181178(2020)；Liu,D等人,T:A TO A:T base editing through adenine excision.专利申请WO2020181195(2020))。
碱基编辑器在碱基修饰酶方面不同。CBE依赖于ssDNA胞苷脱氨酶，其中：APOBEC1、rAPOBEC1、APOBEC1突变体或进化形式(evoAPOBEC1)和APOBEC同源物(APOBEC3A (eA3A)、Anc689)、胞苷脱氨基酶1(CDA1)、evoCDA1、FERNY、evoFERNY。ABE依赖于串联融合体TadA-TadA*的脱氧腺苷脱氨酶活性，其中TadA*是TadA(一种大肠杆菌tRNA腺苷脱氨酶)的进化形式，能够在ssDNA上将腺苷转化为肌苷。TadA*包括TadA-8a-e和TadA-7.10。
除了碱基修饰酶之外，还对碱基编辑器进行修饰以提高编辑功效、精确度和模块性：
-添加一个或两个尿嘧啶DNA糖基化酶抑制剂结构域(UGI)来防止碱基切除修复机制回复碱基编辑
-添加μ-GAM，其通过抑制细胞中的非同源末端连接机制(NHEJ)来降低插入-缺失率
-使用切口酶活性Cas9(nCas9 D10A)，其通过在未编辑的链上产生切口而有利于其修复并因此固定编辑的碱基
-使用来自例如不同生物体的多种Cas蛋白、具有不同PAM基序或不同保真度或不同家族的突变体(例如Cas12a)
DNA碱基编辑器的非限制性实例包括BE1、BE2、BE3、BE4、BE4-GAM、HF-BE3、Sniper-BE3、Target-AID、Target-AID-NG、ABE、EE-BE3、YE1-BE3、YE2-BE3、YEE-BE3、BE-PLUS、SaBE3、SaBE4、SaBE4-GAM、Sa(KKH)-BE3、VQR-BE3、VRER-BE3、EQR-BE3、xBE3、Cas12a-BE、Ea3A-BE3、A3A-BE3、TAM、CRISPR-X、ABE7.9、ABE7.10、ABE7.10*、xABE、ABESa、VQR-ABE、VRER-ABE、Sa(KKH)-ABE、ABE8e、SpRY-ABE、SpRY-CBE、SpG-CBE4、SpG-ABE、SpRY-CBE4、SpCas9-NG-ABE、SpCas9-NG-CBE4、enAsBE1.1、enAsBE1.2、enAsBE1.3、enAsBE1.4、AsBE1.1、AsBE1.4、CRISPR-Abest、CRISPR-Cbest、eA3A-BE3、AncBE4。
胞嘧啶鸟嘌呤碱基编辑器(CGBE)由与以下融合的切口酶CRISPR组成：
-胞嘧啶脱氨酶(rAPOBEC)和碱基切除修复蛋白(例如rXRCC1)。(Precise andprogrammable C:G to G:C base editing in genomic DNA.Biorxiv(2020))。
-大鼠APOBEC1变体(R33A)蛋白和大肠杆菌来源的尿嘧啶DNA N-糖基化酶(eUNG)。(Kurt,I等人,CRISPR C-to-G base editors for inducing targeted DNAtransversions in human cells.Nature Biotechnology(2020))。
-胞嘧啶腺嘌呤碱基编辑器(CABE)由Cas9切口酶、胞苷脱氨酶(例如AID)和尿嘧啶-DNA糖基化酶(Ung)组成。Zhao,D等人,New base editors change C to A in bacteriaand C to G in mammalian cells.Nature Biotechnology(2020)。
-ACBE包括核酸可编程DNA结合蛋白和腺嘌呤氧化酶。Liu,D等人,A:T to C:Gbase editors and uses thereof.专利申请WO2020181180(2020)。
-ATBE由Cas9切口酶和一个或多个腺苷脱氨酶或氧化酶结构域组成。Liu,D等人,A:T to T:A base editing through adenine deamination and oxidation.专利申请WO2020181202(2020)。
-TABE由Cas9切口酶和腺苷甲基转移酶、胸腺嘧啶烷基转移酶或腺苷脱氨酶结构域组成。(Liu,D等人,T:ATO A:T base editing through adenosine methylation.专利申请WO2020181193(2020)；Liu,D等人,T:ATO A:T base editing through thyminealkylation.专利申请WO2020181178(2020)；Liu,D等人,T:A TO A:T base editingthrough adenine excision.专利申请WO2020181195(2020))。
碱基编辑器分子还可以由与Cas蛋白融合的上文列举的编辑器酶中的两种或更多种(例如ABE和CBE的组合)组成。这些生物分子被称为双碱编辑器，并且能够编辑两种不同的碱基。(Grunewald,J等人,A dual-deaminase CRISPR base editor enablesconcurrent adenine and cytosine editing,Nature Biotechnology(2020)；Li,C等人,Targeted,random mutagenesis of plant genes with dual cytosine and adeninebase editors,Nature Biotechnology(2020))。
在一个实施方案中，碱基编辑器用于通过编辑参与转录或翻译的一个或几个核苷酸来使基因的表达失活。更具体地，碱基编辑器靶向启动子、RBS、起始密码子的一个或几个核苷酸。
在一个实施方案中，碱基编辑器用于引入提前终止密码子。
在一个实施方案中，碱基编辑器用于引入一个或几个稀有密码子。
在另一实施方案中，碱基编辑器用于通过编辑参与转录或翻译的一个或几个核苷酸来调节基因的表达。更具体地，碱基编辑器靶向启动子、RBS、起始密码子的一个或几个核苷酸，导致基因表达的提高或降低。
在另一实施方案中，碱基编辑器用于回复突变，所述突变导致基因或途径的失活、其活性的降低或提高。
在另一实施方案中，碱基编辑器用于回复突变，所述突变导致致病性的提高。
在一个实施方案中，碱基编辑器用于通过编辑参与基因调控的一个或几个核苷酸来修饰基因的调控，所述核苷酸诸如操纵子序列、转录因子结合位点、核糖开关、RNA酶识别位点、蛋白酶切割位点、甲基化位点或翻译后修饰位点(磷酸化、糖基化、乙酰化、原核类泛素化……)的核苷酸。
RNA碱基编辑
RNA碱基编辑基于与DNA碱基编辑相同的原理：催化一种RNA碱基向另一种转化的酶必须靠近靶碱基以便局部进行其转化。迄今为止，用于RNA编辑的唯一的酶是来自ADAR家族的腺苷脱氨酶，其在dsRNA结构中将腺苷转化为肌苷。一些开创性研究利用了对dsRNA的这种特异性并将ADAR脱氨酶结构域(ADARDD)与反义寡核苷酸融合以便编程局部RNA碱基编辑。最近，一些CRISPR-Cas系统结合RNA分子的能力被重新用于RNA编辑。使用与ADAR2脱氨酶结构域的高活性突变体(对于REPAIRv1为ADAR2DD-E488Q，而对于REPAIRv2为ADAR2 DD-E488Q-T375G)融合的催化性死亡Cas13b酶(dPspCas13b)，与先前的RNA编辑策略相比，Cox等人改善了特异性和效率。
RNA碱基编辑蛋白的非限制性实例包括REPAIRv1、REPAIRv2。
在一个实施方案中，RNA碱基编辑器用于通过编辑参与翻译的一个或几个核苷酸来使基因的表达失活。更具体地，碱基编辑器靶向5’UTR、RBS、起始密码子的一个或几个核苷酸。
在一个实施方案中，RNA碱基编辑器用于引入提前终止密码子。
在一个实施方案中，RNA碱基编辑器用于引入一个或几个稀有密码子。
在另一实施方案中，RNA碱基编辑器用于通过编辑参与翻译的一个或几个核苷酸来调节基因的表达。更具体地，碱基编辑器靶向5’UTR、RBS、起始密码子的一个或几个核苷酸，导致基因表达的提高或降低。
在另一实施方案中，RNA碱基编辑器用于回复突变，所述突变导致基因或途径的失活或其活性的降低。
在另一实施方案中，碱基编辑器用于回复突变，所述突变导致致病性的提高。
先导编辑
如Anzalone等人(Anzalone,A.V.等人,Search-and-replace genome editingwithout double-strand breaks or donor DNA.Nature 576,149–157(2019)，其通过引用并入本文)所述，先导编辑器(PE)由与逆转录酶融合的nCas9组成，其与先导编辑RNA(pegRNA；包括用于逆转录的模板区的向导RNA)组合使用。
先导编辑允许引入插入、缺失(indels)和12个碱基至碱基的转化。先导编辑依赖于与Cas切口酶变体融合的逆转录酶(RT)将由先导编辑向导RNA(pegRNA)带来的RNA序列在由Cas蛋白产生的切口位点处转化成DNA的能力。由该方法产生的DNA瓣(DNA flap)随后包含或不包含在靶DNA序列中。
先导编辑系统包括：
-与逆转录酶结构域诸如M-MLV RT或其突变体形式(M-MLV RT(D200N)、M-MLV RT(D200N/L603W)、M-MLV RT(D200N/L603W/T330P/T306K/W313F))融合的Cas切口酶变体，诸如Cas9-H840A
-先导编辑向导RNA(pegRNA)
为了有利于编辑，先导编辑系统可以包括表达另外的sgRNA，通过设计sgRNA与编辑的链退火而不与原始链退火，所述sgRNA理想地仅在编辑的链瓣(strand flap)解开之后，将Cas切口酶活性靶向未编辑的DNA链。
先导编辑系统的非限制性实例包括PE1、PE1-M1、PE1-M2、PE1-M3、PE1-M6、PE1-M15、PE1-M3inv、PE2、PE3、PE3b、经由同源性的Cas9逆转录子精确平行编辑(Cas9RetronprecISe Parallel Editing via homologY，“CRISPEY”)、与sgRNA融合并与Cas9和至少包括逆转录酶的逆转录子蛋白一起表达的逆转录子RNA(Sharon,E.等人,FunctionalGenetic Variants Revealed by Massively Parallel Precise Genome Editing.Cell175,544-557.e16(2018))，SCRIBE策略：与促进单链DNA重组的重组酶组合表达的逆转录子系统，也称为单链退火蛋白(SSAP)12。此类重组酶包括但不限于噬菌体重组酶，诸如λred、recET、Sak、Sak4和描述在Wannier等人(Wannier,T.M.等人,Improved bacterialrecombineering by parallelized protein discovery.Biorxiv 2020.01.14.906594(2020)doi:10.1101/2020.01.14.906594)中的最近描述的SSAP、描述在Karberg等人(Karberg,M.等人,Group II introns as controllable gene targeting vectors forgenetic manipulation of bacteria.Nat Biotechnol 19,1162–7(2001))中并已适应许多细菌物种的基于第II组内含子的targetron系统、其它基于逆转录子的基因靶向方法，如Simon等人(Simon,A.J.,Ellington,A.D.&Finkelstein,I.J.Retrons and theirapplications in genome engineering.Nucleic Acids Res 47,11007–11019(2019))所述。
在一个实施方案中，先导编辑系统用于通过置换、缺失、插入参与转录或翻译的一个或几个核苷酸来使基因的表达失活。更具体地，先导编辑系统在启动子、RBS、编码序列中置换、缺失、插入一个或几个核苷酸。
在一个实施方案中，先导编辑系统用于引入一个或几个提前终止密码子。
在一个实施方案中，先导编辑系统用于引入一个或几个稀有密码子。
在一个实施方案中，先导编辑系统用于引入、缺失在阅读框中诱导移码的核苷酸。
在另一实施方案中，先导编辑系统用于通过置换、缺失、插入参与转录或翻译的一个或几个核苷酸来调节基因的表达。更具体地，先导编辑系统在启动子、RBS、起始密码子中置换、缺失、插入一个或几个核苷酸，导致基因表达的提高或降低。
在另一实施方案中，先导编辑系统用于回复突变，所述突变导致基因或途径的失活或其活性的降低。
在另一实施方案中，先导编辑系统用于回复突变，所述突变导致致病性的提高。
本发明包括以下实施方案：
1.携带重组DNA载体的痤疮丙酸杆菌细胞，其包含：
-允许将DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号，和-目标基因。
2.携带重组DNA载体的痤疮丙酸杆菌生产细胞，其包含：
-允许将DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号，
-目标基因，
-允许在生产细胞中复制的复制起点，和
-用于痤疮丙酸杆菌的选择标记。
3.实施方案1的DNA载体，其进一步包含用于痤疮丙酸杆菌的复制起点和用于痤疮丙酸杆菌的选择标记。
4.实施方案1-3中任一个的DNA载体，其中噬菌体包装信号与SEQ ID NO:66具有至少90、93、95、97、98、99或100％的同一性。
5.实施方案1-3中任一个的DNA载体，其中噬菌体包装信号与选自SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81的噬菌体包装信号具有至少90、93、95、97、98、99或100％的同一性。
6.实施方案1-5中任一个的DNA载体，其中DNA载体还包含CRISPR-Cas系统。
7.实施方案1-6中任一个的DNA载体，其包含靶向不存在于痤疮丙酸杆菌生产细胞菌株中的痤疮丙酸杆菌染色体基因座的CRISPR-Cas系统。
8.实施方案7的DNA载体，其中靶向的基因座是与寻常痤疮相关的促炎序列。
9.实施方案1-8中任一个的DNA载体，其中DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌噬菌体中的同源重组的模板。
10.实施方案1-9中任一个的DNA载体，其中DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌质粒中的同源重组的模板。
11.实施方案6的DNA载体，其中DNA载体包含用于同源重组的模板，并且其中CRISPR-Cas系统靶向DNA载体自身。
12.实施方案1-11中任一个的DNA载体，其中第一选择标记和第二选择标记是相同的。
13.实施方案1-11中任一个的DNA载体，其中第一和第二选择标记都不是ermE。
14.实施方案1-11中任一个的DNA载体，其中第一选择标记和第二选择标记是catA。
15.实施方案1-11中任一个的DNA载体，其中第一选择标记或第二选择标记是catA。
16.包含实施方案1-15的DNA载体的任一种的工程化痤疮丙酸杆菌。
17.通过用实施方案1-15的载体的任一种修饰而产生的工程化痤疮丙酸杆菌。
18.通过使痤疮丙酸杆菌与实施方案1-15的载体的任一种接触、用载体携带的目标基因修饰痤疮丙酸杆菌、对修饰进行选择、并清除痤疮丙酸杆菌的质粒而产生的工程化痤疮丙酸杆菌。
19.实施方案16-18中任一个的工程化痤疮丙酸杆菌，其中痤疮丙酸杆菌已经通过载体携带的CRISPR-Cas系统修饰。
20.实施方案16-19中任一个的工程化痤疮丙酸杆菌，其中痤疮丙酸杆菌已经通过将外源基因插入痤疮丙酸杆菌染色体来修饰。
21.工程化痤疮丙酸杆菌的方法，该方法包括将实施方案1-15中任一个的DNA载体引入到痤疮丙酸杆菌中。
22.实施方案21的方法，其进一步包括选择修饰的痤疮丙酸杆菌。
23.实施方案22的方法，其包括选择具有外源基因插入到痤疮丙酸杆菌染色体中的修饰的痤疮丙酸杆菌。
24.产生噬菌体衍生颗粒的方法，该方法包括将痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组转化或转导到实施方案2的生产细胞中。
25.产生噬菌体衍生颗粒的方法，该方法包括将辅助噬菌体引入实施方案2的生产细胞。
26.通过实施方案24-25中任一个的方法产生的噬菌体衍生颗粒。
27.重组DNA载体，其包含：
-允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点；
-任选的允许在痤疮丙酸杆菌中选择DNA载体的第一选择标记；和
-目标基因。
28.实施方案27的DNA载体，其进一步包含允许接合到痤疮丙酸杆菌中的oriT；允许在供体细菌中复制的复制起点和允许在供体细菌中进行选择的第二选择标记。
29.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是R6K(通常具有序列SEQ ID NO:42)。
30.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是RK2(通常具有序列SEQ ID NO:43)。
31.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pBBR1(通常具有序列SEQ ID NO:44)。
32.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pRO1600(通常具有序列SEQ ID NO:45)。
33.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是RSF1010(通常具有序列SEQ ID NO:46)。
34.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pAMβ1(通常具有序列SEQ ID NO:47)。
35.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pLME106(通常具有序列SEQ ID NO:48)。
36.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pTZC1(通常具有序列SEQ ID NO:49)。
37.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pBC1(通常具有序列SEQ ID NO:50)。
38.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pEP2(通常具有序列SEQ ID NO:51)。
39.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pWVO1(通常具有序列SEQ ID NO:52)。
40.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pAP1(通常具有序列SEQ ID NO:53)。
41.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pWKS1(通常具有序列SEQ ID NO:54)。
42.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pLME108(通常具有序列SEQ ID NO:55)。
43.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pLS1(通常具有序列SEQ ID NO:56)。
44.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pUB6060(通常具有序列SEQ ID NO:57)。
45.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是p545(通常具有序列SEQ ID NO:58)。
46.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pJD4(通常具有序列SEQ ID NO:59)。
47.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pIJ101(通常具有序列SEQ ID NO:60)。
48.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pSN22(通常具有序列SEQ ID NO:61)。
49.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pGP01(通常具有序列SEQ ID NO:62)。
50.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pIP501(通常具有序列SEQ ID NO:63)。
51.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pCU1(通常具有序列SEQ ID NO:64)。
52.实施方案27或28的DNA载体，其中允许在痤疮丙酸杆菌中复制的复制起点是pBAV1K-T5(通常具有序列SEQ ID NO:65)。
53.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pMRC01(通常具有序列SEQ ID NO:1)。
54.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_RSF1010(通常具有序列SEQ ID NO:2)。
55.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pRS01(通常具有序列SEQ ID NO:3)。
56.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pMV158(通常具有序列SEQ ID NO:4)。
57.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pTF1(通常具有序列SEQ ID NO:5)。
58.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pSC101(通常具有序列SEQ ID NO:6)。
59.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pBTK445(通常具有序列SEQ ID NO:7)。
60.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pBBR1(通常具有序列SEQ ID NO:8)。
61.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_R721(通常具有序列SEQ ID NO:9)。
62.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pRmeGR4a(通常具有序列SEQ ID NO:10)。
63.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_ColE1(通常具有序列SEQ ID NO:11)。
64.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pTiC58(通常具有序列SEQ ID NO:12)。
65.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pMdT1(通常具有序列SEQ ID NO:13)。
66.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_R1(通常具有序列SEQID NO:14)。
67.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_Tn5520(通常具有序列SEQ ID NO:15)。
68.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_QKH54(通常具有序列SEQ ID NO:16)。
69.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_R64(通常具有序列SEQID NO:17)。
70.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_R751(通常具有序列SEQ ID NO:18)。
71.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_RP4(通常具有序列SEQID NO:19)。
72.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pKL1(通常具有序列SEQ ID NO:20)。
73.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_RK2(通常具有序列SEQID NO:21)。
74.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_R1162(通常具有序列SEQ ID NO:22)。
75.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_Tn4555(通常具有序列SEQ ID NO:23)。
76.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pHT(通常具有序列SEQID NO:24)。
77.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_Tn4399(通常具有序列SEQ ID NO:25)。
78.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_Tn916(通常具有序列SEQ ID NO:26)。
79.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pST12(通常具有序列SEQ ID NO:27)。
80.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pCU1(通常具有序列SEQ ID NO:28)。
81.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pSU233(通常具有序列SEQ ID NO:29)。
82.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_F(通常具有序列SEQID NO:30)。
83.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pMAB01(通常具有序列SEQ ID NO:31)。
84.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_R388(通常具有序列SEQ ID NO:32)。
85.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pS7a(通常具有序列SEQ ID NO:33)。
86.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pS7b(通常具有序列SEQ ID NO:34)。
87.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_R702(通常具有序列SEQ ID NO:35)。
88.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pMUR274(通常具有序列SEQ ID NO:36)。
89.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_R100(通常具有序列SEQ ID NO:37)。
90.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pVCR94deltaX(通常具有序列SEQ ID NO:38)。
91.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_R46(通常具有序列SEQID NO:39)。
92.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pGO1(通常具有序列SEQ ID NO:40)。
93.实施方案28至52中任一个的DNA载体，其中oriT是oriT_pIP501(通常具有序列SEQ ID NO:41)。
94.实施方案27至93中任一个的DNA载体，其进一步包含：
-松弛酶基因；
-允许在转移接合痤疮丙酸杆菌中进行选择的选择标记；和
-允许在供体细菌中进行选择的选择标记，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或整合性接合元件(ICE)，表达接合机制的大肠杆菌菌株。
95.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpMRC01的大肠杆菌菌株。
96.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICERSF1010的大肠杆菌菌株。
97.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpRS01的大肠杆菌菌株。
98.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpMV158的大肠杆菌菌株。
99.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpTF1的大肠杆菌菌株。
100.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpSC101的大肠杆菌菌株。
101.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpBTK445的大肠杆菌菌株。
102.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpBBR1的大肠杆菌菌株。
103.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICER721的大肠杆菌菌株。
104.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpRmeGR4a的大肠杆菌菌株。
105.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEColE1的大肠杆菌菌株。
106.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpTiC58的大肠杆菌菌株。
107.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpMdT1的大肠杆菌菌株。
108.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICE R1的大肠杆菌菌株。
109.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICETn5520的大肠杆菌菌株。
110.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEQKH54的大肠杆菌菌株。
111.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICER64的大肠杆菌菌株。
112.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICER751的大肠杆菌菌株。
113.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICERP4的大肠杆菌菌株。
114.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpKL1的大肠杆菌菌株。
115.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICERK2的大肠杆菌菌株。
116.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICER1162的大肠杆菌菌株。
117.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICETn4555的大肠杆菌菌株。
118.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpHT的大肠杆菌菌株。
119.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICETn4399的大肠杆菌菌株。
120.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICETn916的大肠杆菌菌株。
121.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpST12的大肠杆菌菌株。
122.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpCU1的大肠杆菌菌株。
123.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpSU233的大肠杆菌菌株。
124.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICE F的大肠杆菌菌株。
125.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpMAB01的大肠杆菌菌株。
126.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICER388的大肠杆菌菌株。
127.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpS7a的大肠杆菌菌株。
128.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpS7b的大肠杆菌菌株。
129.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICER702的大肠杆菌菌株。
130.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpMUR274的大肠杆菌菌株。
131.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICER100的大肠杆菌菌株。
132.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpVCR94deltaX的大肠杆菌菌株。
133.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICER46的大肠杆菌菌株。
134.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpGO1的大肠杆菌菌株。
135.实施方案94的DNA载体，其中供体细菌是携带接合质粒、接合转座子或ICEpIP501的大肠杆菌菌株。
136.工程化痤疮丙酸杆菌，其包含实施方案27至135中任一个的DNA载体的任一种。
137.通过使痤疮丙酸杆菌与实施方案27至135中任一个的载体的任一种接触而产生的工程化痤疮丙酸杆菌。
138.工程化痤疮丙酸杆菌的方法，该方法包括将实施方案27至135中任一个的DNA载体引入痤疮丙酸杆菌。
实施例
实施例1.用于将DNA有效载荷递送到痤疮丙酸杆菌中的噬菌体衍生颗粒
开发了含有合成的DNA有效载荷并能够将其注射到痤疮丙酸杆菌内部的痤疮丙酸杆菌噬菌体衍生颗粒。首次证明了允许转基因表达的重组DNA载体的稳定和自主的复制。这些噬菌体衍生颗粒是在痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组和DNA有效载荷在痤疮丙酸杆菌生产细胞内部共存时产生的。通过不同的方法将DNA有效载荷引入痤疮丙酸杆菌生产细胞，所述不同的方法诸如电穿孔、原生质体电穿孔、接合、化学转化、转导到痤疮丙酸杆菌生产细胞中。此类噬菌体衍生颗粒为以高效率和特异性将编码治疗性分子的DNA原位递送到所有痤疮丙酸杆菌菌株中提供了可能性，从而允许例如因CRISPR-Cas表达导致的序列特异性杀伤或者通过分泌免疫调节剂来调节免疫系统。
能够通过除去特定的促炎菌株来编辑痤疮丙酸杆菌种群以预防或治疗诸如寻常痤疮之类的疾病或利用其赦免位置进入毛囊皮脂腺单元以调节免疫系统或改善伤口愈合是有吸引力的治疗方法。为了实施此类方法，可以原位遗传修饰痤疮丙酸杆菌菌株或提供体外遗传修饰的痤疮丙酸杆菌。由于个体内和个体间在物种和菌株水平方面的微生物组多样性较大，因此似乎难以提供能够定殖于大多数患者的皮肤的单一工程化痤疮丙酸杆菌菌株或其混合物。
将DNA原位递送至痤疮丙酸杆菌种群提供了一种通过使得能够潜在地利用预先建立的菌株而不干扰局部微生物组来规避此类困难的方法。但是，出于若干原因，将遗传物质原位递送至痤疮丙酸杆菌是一项具有挑战性的任务。首先，迄今为止，还没有能够在痤疮丙酸杆菌内部稳健和自主地复制的遗传元件(诸如质粒)。少数描述的遗传修饰包括通过同源重组进行的合成DNA的基因组插入26。这种体外方法已经显示了极低的效率，并依赖于使用抗生素选择标记来选择此类事件。此外，这些遗传修饰限于几种特定菌株(KPA17202)并且可能无法推广到所有痤疮丙酸杆菌菌株。其次，为了进行痤疮丙酸杆菌的原位遗传修饰，我们需要递送DNA。唯一描述的将DNA引入痤疮丙酸杆菌的方法是使用电穿孔26,27，这是一种只能在体外进行的方法。
本发明解决了在痤疮丙酸杆菌种群内部原位递送和维持合成DNA的问题。使用由以噬菌体基因组为代价包装在噬菌体衣壳内的合成DNA载体/有效载荷构成的噬菌体衍生颗粒。通过劫持噬菌体-衣壳，利用噬菌体的将DNA转导到细菌宿主中的能力。当置于噬菌体的天然细菌宿主的存在下时，这些噬菌体衍生颗粒能够与细菌结合并将DNA载体/有效载荷注入细菌细胞质内部，在那里它可以复制并导致目标蛋白质的表达。
痤疮丙酸杆菌噬菌体天然存在于皮肤上，在那里它们感染作为宿主的痤疮丙酸杆菌并使用其来复制。痤疮丙酸杆菌噬菌体具有广泛的宿主范围，意味着它们可以感染迄今为止分离的大多数痤疮丙酸杆菌菌株多样性。这使得这些噬菌体的衣壳成为真正有效的将DNA原位传递到所有痤疮丙酸杆菌菌株中的媒介物，无论它们的遗传多样性如何。为了从痤疮丙酸杆菌噬菌体开发噬菌体衍生颗粒，首先通过按照制造商的说明书，使用Biore DeepCleansing Pore Strips(Kao Brands Company)对鼻微粉刺进行取样，从志愿者个体皮肤分离几种噬菌体。从鼻上取出后，收集微粉刺，在无菌水中均质化并铺展到RCM琼脂平板上。在厌氧条件下在37℃下温育7天后，可以在痤疮丙酸杆菌生长的菌苔上观察到噬菌斑。随后分离噬菌斑，并在指示菌株上扩增噬菌体。使用Promega wizard DNA纯化系统提取噬菌体DNA，并通过机械随机片段化送去用于文库制备，并用Illumina MiSeq平台测序。使用Spades组装测序读段。如先前的出版物所预期的那样，分离的噬菌体在遗传上类似于其它测序的噬菌体。
针对痤疮丙酸杆菌菌株集合(覆盖了已知的系统发育多样性)，对不同的分离的噬菌体进行宿主范围的测定。所有噬菌体均能够感染大多数痤疮丙酸杆菌菌株，如先前报道的那样，其显示出广泛的宿主范围(图2)。选择PAC7噬菌体用于进一步的实验。
纯化噬菌体PAC7的基因组，机械剪切以允许随机DNA片段化，并且在使用IlluminaMi-seq的配对末端测序之前进行无PCR文库制备。使用Spades组装DNA读段，获得单个重叠群并注释。注释后，鉴定黏性末端，并克隆含有黏性末端的不同大小的DNA片段以便鉴定允许被小末端酶识别并将噬菌体基因组包装到噬菌体衣壳中的包装序列(对于具有黏性末端的噬菌体称为cos位点)。将来自PAC7的潜在包装信号以两种不同的取向克隆到pIC086载体中。pIC086载体含有：
-允许复制到痤疮丙酸杆菌中的复制起点，和
-在痤疮丙酸杆菌中起作用的选择标记(这里产生对红霉素的抗性)。
将含有Cos的载体(黏粒)克隆到大肠杆菌DH10B克隆菌株中，验证序列。将DNA载体(表1)引入痤疮丙酸杆菌菌株ATCC 11828，并在琼脂平板上用红霉素选择重组体。
为了产生噬菌体衍生颗粒，使携带DNA载体的不同痤疮丙酸杆菌菌株(表2)的液体培养物生长并用PAC7感染。含有不具有cos PAC7的质粒的菌株(Ca0s16994)用作对照。感染后，过滤并收集上清液。因为噬菌体基因组和DNA载体均含有包装信号，它们竞争包装到衣壳中，产生噬菌体/噬菌体衍生颗粒混合物。
为了定量悬浮液中噬菌体和噬菌体衍生颗粒的数量，进行噬菌体和噬菌体衍生颗粒滴定。首先用痤疮丙酸杆菌ATCC 6919进行噬菌体衍生颗粒的滴定，显示因噬菌体感染而造成的高效杀伤，但没有观察到转导体。在这些条件下，转导体与噬菌体共感染，导致转导细胞死亡和噬菌体衍生颗粒滴度的低估。为了规避这种情况，决定用痤疮丙酸杆菌ATCC11828假溶原菌株进行滴定。实际上，痤疮丙酸杆菌噬菌体在实验室条件下不是严格温和的也不是严格裂解性的噬菌体。它们能够将它们的基因组注入细胞中并在细胞中保持休眠而不整合到基因组中。这些携带处于假溶原状态的噬菌体的细胞对噬菌体杀伤是免疫的。将假溶原培养物用于噬菌体/噬菌体衍生颗粒滴定，观察到更高的转导体量。但是，由于噬菌体对痤疮丙酸杆菌的一些残留杀伤，在来自相同生产细胞感染的不同生产中可以观察到噬菌体衍生颗粒滴度的较大可变性(图8)。通过噬菌斑测定确定噬菌体的浓度，并且所有噬菌体/噬菌体衍生颗粒悬浮液均显示高浓度的噬菌体，每个悬浮液的滴度为大约107PFU/μL(表3)。通过PCR证实几个菌落是包含黏粒的痤疮丙酸杆菌。来自携带pIC086质粒而不含cos的Ca0s16973的感染的噬菌体悬浮液没有显示任何转导体，证实了包装，以及由此的噬菌体衍生颗粒的产生，是对携带cos的质粒特异性的。
携带包含不同尺寸的噬菌体包装信号的DNA载体的噬菌体衍生颗粒的滴定显示(图8)转导体数量没有显著差异。噬菌体衍生颗粒滴度在所有不同的黏粒之间是相似的，表明它们都是功能性的，并且允许DNA载体包装在噬菌体衣壳内部以产生噬菌体衍生颗粒。
结果首次显示：
-在痤疮丙酸杆菌中通过噬菌体衍生颗粒转导合成的DNA载体
-在痤疮丙酸杆菌中复制DNA载体
-表达由复制性DNA载体携带的转基因(红霉素抗性基因)。
这是在痤疮丙酸杆菌中进行原位DNA递送、遗传修饰和转基因表达的发展的关键里程碑。
材料和方法：
黏粒构建：通过PCR对稀释的噬菌体PAC7悬浮液提取Cos片段，凝胶纯化并使用SapI golden gate反应和pIC086载体进行克隆。
可以通过诸如电穿孔、原生质体电穿孔、化学转化、使用接合、自然感受态、转导之类的方法在痤疮丙酸杆菌中进行黏粒的引入。
痤疮丙酸杆菌接合：在LB肉汤(Fisher Scientific)中生长的包含不同的可移动穿梭质粒的大肠杆菌供体的2mL过夜培养物在台式离心机中在6,000×g下沉淀1分钟。弃去上清液，并用500μL预灭菌的LB培养基洗涤沉淀，并使用相同条件再次离心。然后将每种沉淀重新悬浮在200μL浓缩10×的指数生长的(OD600＝0.5)痤疮丙酸杆菌受体BHI培养物(BHI肉汤，Oxoid)中。将混合物大肠杆菌-痤疮丙酸杆菌点样(50μL/点)到布鲁氏菌琼脂平板(Sigma-Aldrich)上并令其在37℃下在厌氧条件下接合24小时。此后，从接合平板收获细胞，重新悬浮在300μL BHI肉汤中并铺板到补充有50μg/mL多黏菌素B(Sigma-Aldrich)和5μg/mL红霉素(Sigma-Aldrich)或5μg/mL氯霉素(Sigma-Aldrich)的布鲁氏菌琼脂平板上。7天后，将在选择存在下生长的痤疮丙酸杆菌细胞在补充有适当选择的布鲁氏菌琼脂平板上划线，并通过特异性PCR证实接合质粒的存在。痤疮丙酸杆菌的身份以及不存在大肠杆菌供体菌株也通过PCR分析来证实。
噬菌体/噬菌体衍生颗粒产生：将包含不同载体的痤疮丙酸杆菌ATCC 11828(每个构建体两个克隆)的过夜培养物放置在补充有5μg/mL红霉素的10mL BHI培养物中。来自噬菌粒pIC328的产物用作阳性对照。过夜培养后，一旦OD600达到0.8-1，取15mL的每种培养物并在3,000×g下离心5分钟。弃去上清液，并将沉淀重新悬浮在200μL PAC7噬菌体悬浮液中，并在室温下置于工作台上30分钟，以使噬菌体感染细胞。一小时后，将15mL BHI培养基添加到每个培养物中，并令其在厌氧条件下在37℃下生长/感染过夜。在过夜温育后，培养物非常澄清，表明感染已经发生。培养物在3,000×g下离心5分钟，并将上清液通过0.45μm过滤器过滤。
噬菌体滴定：在MgSO4 5mM中制造噬菌体/包装的噬菌粒混合物的系列稀释液，并将4μL的每种稀释液点样到含有4.5g/L琼脂糖和菌株ATCC 11828顶层的布鲁氏菌平板上。在厌氧条件下在37℃下温育过夜后，计数裂解噬菌斑。
噬菌体衍生颗粒滴定：将90μL痤疮丙酸杆菌ATCC 11828假溶原细胞的过夜培养物(OD600大约0.8-1，浓缩×10)与未稀释到稀释10-4(在MgSO4 5mM中稀释)的10μL噬菌体/噬菌体衍生颗粒混合。在测定中包括不含噬菌体的细胞的对照。将培养物在室温下温育1小时。在该第一温育期后，将培养物(细菌+不同稀释度下的噬菌体/噬菌体衍生颗粒)在BHI中连续稀释直至10-7，并在厌氧条件下在37℃下温育3-4小时。在温育后，将4μL的每种稀释液点样到存在和不存在红霉素(5μg/mL)的布鲁氏菌平板上。在37℃下在厌氧条件下温育的5天后，扫描BHI平板和BHI+红霉素5μg/mL平板上的菌落(图8)。
假溶原产生：在转导测试之前新鲜制备菌株。将PAC7噬菌体添加到痤疮丙酸杆菌ATCC 11828细胞的悬浮液中，并铺板到BHI琼脂平板上。在3至4天温育后，回收在平板上生长的细胞，并再次铺板以具有更多细胞或用于滴定。如果需要在平板上连续生长，则将痤疮丙酸杆菌噬菌体添加到培养物中以便将菌株维持在假溶原状态下。
证实噬菌粒转导到痤疮丙酸杆菌细胞中：在补充有红霉素的BHI平板上观察到的菌落在BHI+红霉素平板上重新分离。随后通过PCR测试划线后获得的单个红霉素抗性菌落以证实噬菌粒的存在(图3)。
转导体的PCR验证：用引物IC208/IC310进行菌落PCR以检查噬菌粒的存在。还包括用引物AD1261/AD1262进行的PCR以证实痤疮丙酸杆菌身份。
表1：包含PAC7噬菌体的包装信号的可移动DNA载体
表2：产生的痤疮丙酸杆菌菌株的列表
| 名称 | 菌株描述 | 质粒 |
| Ca0s16973 | 痤疮丙酸杆菌ATCC 11828 | pIC086 |
| Ca0s18253 | 痤疮丙酸杆菌ATCC 11828 | pIC328 |
| Ca0s19443 | 痤疮丙酸杆菌ATCC 11828 | pIC400 |
| Ca0s19444 | 痤疮丙酸杆菌ATCC 11828 | pIC401 |
| Ca0s19445 | 痤疮丙酸杆菌ATCC 11828 | pIC402 |
| Ca0s19446 | 痤疮丙酸杆菌ATCC 11828 | pIC403 |
| Ca0s19447 | 痤疮丙酸杆菌ATCC 11828 | pIC404 |
| Ca0s19448 | 痤疮丙酸杆菌ATCC 11828 | pIC405 |
表3：噬菌体滴定的结果
表4：引物序列
| 引物名称 | 引物序列 |
| AD1541 | GTTCCAGCTCTTCCGAGGACCACATCACACCCGTC(SEQ ID NO:84) |
| AD1542 | GTTCCAGCTCTTCCTGCCCACTCCTCATCAGACAC(SEQ ID NO:85) |
| IC511 | GTTCCAGCTCTTCCGAGAGGCAACAGAACACAACCAAA(SEQ ID NO:86) |
| IC512 | GTTCCAGCTCTTCCTGCGACTATCAGGAAGCTCAGGC(SEQ ID NO:87) |
| IC513 | GTTCCAGCTCTTCCGAGAAAACCCGCCAACCCCCACC(SEQ ID NO:88) |
| IC514 | GTTCCAGCTCTTCCTGCACAAAAGGGAGGTATTTCACT(SEQ ID NO:89) |
| AD1261 | CAGCGGCGCTGCTAAGAACTT(SEQ ID NO:90) |
| AD1262 | CCGGCTGGCAAATGAGGCAT(SEQ ID NO:91) |
| IC208 | GCTTCCTTAGCTTGCGAAATCTCGA(SEQ ID NO:82) |
| IC310 | GTTCGGCTAAACCCAAAAGTAAAAAC(SEQ ID NO:83) |
实施例2
根据先前描述的方案，体外测试了遗传修饰的痤疮丙酸杆菌菌株对免疫细胞的作用，特别是它们诱导特定细胞因子或免疫概况的能力。
特别地，对所述菌株实施Yu等人(2016)Journal of Investigative Dermatology136:2221-2228中公开的方案，其具有任选的修改和/或适应(如果需要的话)。
实施例3：由工程化痤疮丙酸杆菌菌株分泌抗原
毛囊皮脂腺单位(PSU)是复杂的皮肤附属器，其含有各种各样的细胞，诸如免疫细胞、皮脂腺细胞和干细胞。其也是高度血管化的区域，这使其成为分子的全身性递送的进入点。PSU微生物群主要是痤疮丙酸杆菌，因此工程化痤疮丙酸杆菌原位分泌重组蛋白的能力对于调节存在的细胞的活性以及在血液中递送分子都是非常引人关注的。本实施例证明了使用DNA载体，其一旦引入痤疮丙酸杆菌，就导致重组蛋白(这里是鸡卵清蛋白抗原蛋白)的分泌。本发明为使用分泌特定目标蛋白(诸如抗原)的工程化痤疮丙酸杆菌菌株作为皮肤益生菌提供了可能性。备选地，工程化噬菌体或噬菌体衍生颗粒可用于在已经存在于PSU中的痤疮丙酸杆菌种群中递送编码目标蛋白的分泌的DNA载体。
痤疮丙酸杆菌是人皮肤中最丰富和最普遍的细菌共生物——如果并非唯一也是之一。其主要驻留于PSU中，即使其也可从皮肤表面分离。属于特定种系型的特定菌株与寻常痤疮疾病相关，并被认为是“促炎的”。为了表征不同痤疮丙酸杆菌种系型之间的差异，已经有一些研究表征了分泌组以鉴定对促炎表型特异的潜在蛋白。使用鉴定的分泌蛋白的子集，本发明人能够使用signalP(Armenteros,J.等人,SignalP 5.0improves signalpeptide predictions using deep neural networks.Nat Biotechnol 37,420–423(2019))鉴定推定的分泌信号肽(表5)。
为了测试这些分泌信号肽驱动重组蛋白在痤疮丙酸杆菌中的分泌的能力，本发明人构建了几种复制性质粒，其包含：
-驱动重组蛋白表达的启动子，
-将蛋白定位至分泌系统的与针对痤疮丙酸杆菌进行密码子优化的鸡卵清蛋白CDS的N端融合的信号肽，
-用于痤疮丙酸杆菌的红霉素选择标记，和
-在痤疮丙酸杆菌中为功能性的复制起点。
将不同的DNA载体(表6)引入痤疮丙酸杆菌ATCC 11828(表7)中。可以通过不同的方法来进行向痤疮丙酸杆菌细胞中的引入，所述不同的方法诸如电穿孔、原生质体电穿孔、接合、化学转化、转导到痤疮丙酸杆菌细胞中。在选择性平板上划线后，通过菌落PCR证实DNA载体存在于痤疮丙酸杆菌中。使用ELISA(图9)和蛋白印迹(图10)监测不同痤疮丙酸杆菌培养物上清液中鸡卵清蛋白的分泌。如图9中所示，与野生型痤疮丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌ATCC 11828)相比，除了Ca0s22124之外，ELISA实验的两个重复均显示出大多数工程化痤疮丙酸杆菌菌株的显著更高的吸光度。菌株Ca0s22126重复地给出最高信号，指示了培养物上清液中较高的分泌卵清蛋白水平。通过蛋白印迹进一步证实了分泌(图10)。来自菌株Ca0s22120、Ca0s22122、Ca0s22126、Ca0s22128和Ca0s22132的培养物上清液观察到恰好高于40kDa的单一条带。该条带对应于卵清蛋白尺寸(43kDa)和来自卵清蛋白对照孔的微弱条带。在携带用于克隆不同分泌质粒的空白质粒的对照菌株Ca0s16973中没有观察到条带。对Ca0s22126发现了更强的条带，这证实了ELISA的结果。
总之，本发明人首次描述了使用复制性DNA质粒，将内源性痤疮丙酸杆菌分泌肽用于通过痤疮丙酸杆菌分泌重组蛋白。
材料和方法：
质粒构建：将合成的DNA片段排序并使用SapI golden gate克隆在p1047质粒(pIC086)中组装。
接合：如实施例1的“材料和方法”中所述。
ELISA：将不同的痤疮丙酸杆菌菌株从低温储备液划线到BHI+红霉素平板中，除了不含质粒的对照菌株在不含抗生素的BHI上划线，并将平板在37℃下在厌氧条件中温育4-7天。当完全生长时，用来自相应划线的接种体接种BHI+5μg/mL红霉素的10mL培养物，并在37℃下在厌氧条件中温育过夜。温育后，测量OD600nm以控制生长差异。将1mL培养物分装到1.5mL管中并在6000g下离心6分钟。将10μL上清液转移到用90μL的1XPBS预处理的高结合性96孔板(Greiner 655061)中。在37℃下经2小时对覆盖的板进行温育。在温育后，从平板上弃去样品，加入100μL的PBS+5％牛血清白蛋白(BSA)，并将覆盖的平板在37℃下温育1小时。用100μL的PBS+0.05％ Tween 20进行三个连续的洗涤步骤，随后添加100μL的一抗溶液(在PBS 1X+1％ BSA+0.05％ Tween 20中稀释1/1000的抗OVA Innovagen PA-O323-100)。将覆盖的平板在RT下温育1小时。温育后，用100μL的PBS+0.05％ Tween 20进行三个连续的洗涤步骤，随后加入100μL的二抗溶液(在PBS 1X+1％ BSA+0.05％ Tween 20中稀释1/5000的抗兔Invitrogen A16035抗体)并在RT下温育1小时。温育后，从平板上弃去样品，并用100μL的PBS+0.05％ Tween 20进行最后的三个连续洗涤步骤。将100μL的TMB-ELISA底物(ThermoScientific 34028)加入到每个孔中，并在光保护下在RT下进行温育10至12分钟。向每个孔中加入100μL的1M硫酸以终止反应。使用infinite读板仪(Tecan)进行450nm处的吸光度测量。
蛋白印迹：将不同的痤疮丙酸杆菌菌株从低温储备液划线到BHI+红霉素平板中，除了不含质粒的对照菌株在不含抗生素的BHI上划线，并将平板在37℃下在厌氧条件中温育4-7天。当完全生长时，用来自相应划线的接种体接种BHI+5μg/mL红霉素的10mL培养物，并在37℃下在厌氧条件中温育过夜。温育后，测量OD600以控制生长差异。将1mL培养物分装到1.5mL管中并在6000g下离心6分钟。用0.2μm过滤器过滤上清液。在100℃下煮沸10分钟之前，向30μL过滤的上清液中补充7.5μL的LDS样品缓冲液(B0008 InvitrogenTM)和3μL的BoltTM抗氧化剂(BT0005 InvitrogenTM)。将30μL的混合物装载到BoltTM4至12％ Bis-Tris凝胶(NW04120 InvitrogenTM)中。在迁移后，进行在硝酸纤维素膜上的转移。在转移后，膜：首先在PBS+0.05％ Tween 20中的5％脱脂乳溶液中浸泡1小时，随后在含有1:1000稀释的一抗(抗OVAInnovagen PA-O323-100)的20mL的PBS+0.05％Tween 20中的5％脱脂乳溶液中在4℃下浸泡过夜，用PBS+Tween 0.05％洗涤三次，在含有1:5000稀释的二抗(抗兔Invitrogen A16035抗体)的20mL的PBS+0.05％ Tween 20中的5％脱脂乳溶液中浸泡1小时，用PBS+Tween 0.05％洗涤三次。用化学发光底物(34580Thermofiser)进行最后的显影步骤。使用iBright CL1000(InvitrogenTM)进行成像。
表5：用于提取分泌信号的分泌蛋白
表6：编码卵清蛋白分泌的DNA载体
| DNA载体名称 | 启动子 | 信号肽来源 | 蛋白 |
| p2152 | P138 | YP_056047 | 鸡卵清蛋白 |
| p2154 | P138 | YP_055402.1 | 鸡卵清蛋白 |
| p2156 | P138 | YP_056817.1 | 鸡卵清蛋白 |
| p2158 | P138 | YP_056615.1 | 鸡卵清蛋白 |
| p2160 | ProxP | YP_056047 | 鸡卵清蛋白 |
| p2162 | ProxP | YP_055402.1 | 鸡卵清蛋白 |
| p2164 | ProxP | YP_056817.1 | 鸡卵清蛋白 |
| p2166 | ProxP | YP_056615.1 | 鸡卵清蛋白 |
表7：产生的痤疮丙酸杆菌菌株的列表
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<223> oriT_RP4
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cgacaggctc atgccggccg ccgccgcctt ttcctcaatc gctcttcgtt cgtctggaag 60
gcagtacacc ttgataggtg ggctgccctt cctggttggc ttggtttcat cagccatccg 120
cttgccctca tctgttacgc cggcggtagc cggccagcct cgcagagcag gattcccgtt 180
gagcaccgcc aggtgcgaat aagggacagt gaagaaggaa cacccgctcg cgggtgggcc 240
tacttcacct atcctgcccg gctgacgccg ttggatacac caaggaaagt ctacacgaac 300
cctttggcaa aatcctgtat atcgtgcgaa aaaggatgga tataccgaaa aaatcgctat 360
aatgaccccg aagcagggtt atgcagcgga aaagcgctgc ttccctgctg ttttgtggaa 420
tatctaccga ctggaaacag gcaaatgcag gaaattactg aactgagggg acaggcgaga 480
gacgatgcca aagagctaca ccgacgagct ggccgagtgg gttgaatccc gcgcggccaa 540
gaagcgccgg cgtgatgagg ctgcggttgc gttcctggcg gtgagggcgg atgtcgaggc 600
ggcgttagcg tccggctatg cgctcgtcac catttgggag cacatgcggg aaacggggaa 660
ggtcaagttc tcctacgaga cgttccgctc gcacgccagg cggcacatca aggccaagcc 720
cgccgatgtg cccgcaccgc aggccaaggc tgcggaaccc gcgccggcac ccaagacgcc 780
ggagccacgg cggccgaagc aggggggcaa ggct 814
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tacgattaca catcctgtcc cgatttctga ggcgttttaa 100
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tgaagaagga acacccgctc gcgggtgggc ctacttcacc tatcctgccc gg 112
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tgccgccgct gtgcctccat gatagcctac gagacagcac attaacaatg gggtgtcaag 120
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<212> DNA
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<223> oriT_pHT
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ccaaagaatt aatgcaaaga gcataaggga aaactaatag caccttccta aaggaaggtg 60
gctaagttgg ctgtgccaac tggttttctt tcaaaatcac ttcatatttt ttgctatcac 120
aaaaaaatcc attttcgacc tattttcggt cataatatag tacctacttt tggtcatagt 180
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<220>
<223> oriT_Tn4399
<400> 25
taaggtgatt atgttgtttt tcttcatctg ttctatctgt tttttagtga ataatccgat 60
tgatgtaatc tgaaaagtcc gtgaccatcg ggagccgttc ccctcatctt tttgaggggc 120
aagtggtcgg ggaatgtaat acgccgacat taacttgcta tcctaaaaaa gatgtgattt 180
acggcttaga tgccgaatc 199
<210> 26
<211> 216
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_Tn916
<400> 26
aagcggaagt cgcaggtgtg gactgatctt gctggctggt gtggcaatag ccacgccagc 60
acttaacccc ccgtatctaa caggggggta caaatcgaca ggaaacagtc aaaaaaacat 120
tagaaaatcc tttggttaca agggatttac aaaatttcag cgtatgtcaa atgggcttta 180
aaagttgaca tacggccttt ttgattggag ggattt 216
<210> 27
<211> 242
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pST12
<400> 27
ttgtgtgatt atatcgcgta ccacttttcg actgttttac cgccggtatt ctgccgtctg 60
acgctttgac gggtatttct gcctgacaat actgtcactg ccaaaaaact gccgtgcctt 120
tgtcggtaat tcgagcttgc tgacaggaca ggatgtgcaa ttgttatacc gcgcatacat 180
gcacgctatt acaattaccc tggtcagggc ttcgccccga caccccatgt cagatacgga 240
gc 242
<210> 28
<211> 268
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pCU1
<400> 28
gtattaccaa agtaataaag caaactcatt ataaaacaat gagttattag gtgtttttaa 60
tacctaatta ttaccgaata ttgacgctat ttattttttt attttttaaa tcagtgtgat 120
agcgtgattt atgccgctgc gttaggtgta tagcaggtta agggataaaa aatcatcttt 180
tttggtagga gcgatctacg taggttaagg actaactgac taaaaagcgt tcaatattcc 240
gtattcatgc ttgcatgaat accagtac 268
<210> 29
<211> 279
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pSU233
<220>
<221> misc_feature
<222> (199)..(199)
<223> n是a、c、g或t
<400> 29
cgctagcagc gcccctgacg gtatcctata aaaaaacaca ccgcgccgct agcagcaccc 60
ctaatataaa ataatgtttt ttataaaaat agtcagtacc acccctacaa agcggtgtcg 120
gcgcgttgct gtagctgcgt taacgacgct gctttaaata aatcagattt aaacaatata 180
aatccacaaa tacaactcna tgatattaaa gataaatcag caaaaacttg tttttgcgtg 240
gggtgtggtg cttttggtgg tgagaaccac caacctgtt 279
<210> 30
<211> 290
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_F
<400> 30
cgcaccgcta gcagcgcccc tagcggtatc ctataaaaaa acacaccgcg ccgctagcag 60
cacccctaat ataaaataat gttttttata aaaatagtca gtaccacccc tacaaaacgg 120
tgtcggcgcg ttgttgtagc cgcgccgaca ccgctttttt aaatatcata aagagagtaa 180
gagaaactaa tttttcataa cactctattt ataaagaaaa atcagcaaaa acttgttttt 240
gcgtggggtg tggtgctttt ggtggtgaga accaccaacc tgttgagcct 290
<210> 31
<211> 304
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pMAB01
<400> 31
tgcctcgcag agcaggatga cccgttgagc gcccccggcg cgaataaggg acagtgaaga 60
tagataaccg gctcgccggt tagctaactt cacacatcct gcccgcctta cggcgttaat 120
aacaccaagg aaagtctaca ccagccatta cgatttatcc gcaactatcg cgctatcagg 180
ccgcaaaagc agcaacggat atagcgaaaa ccgccacaat ggcccataat gccgctatcg 240
aagcgtgcca atgcacgccg atagcggact ttttgcgttt ccgtagcgcc gcttagtagc 300
gtta 304
<210> 32
<211> 402
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_R388
<400> 32
ccgcctcgtc ctccaaaagt gcctgctttt ccgggcttag ccgtacttgg atggggtcgc 60
ctagtgccat gtcctctccc gtagtgttac tgtagtggtt caatcctagc atttacaagg 120
ggttgcggca atattgtagt ggcataacac tacacaggtt ttcgtccttg gcgtggaagt 180
cattgtaaat caatgactta cgcgcaccga aaggtgcgta ttgtctatag cccagattta 240
aggataccaa cccggctttt aaggacggaa accatgcgat aacgccagcg tgaccctaaa 300
gagggtcaaa actgctccca atgcgctatg cgcattgggt tatcgtgcag caatgatgca 360
actataatgc tatgatggtg ctacaatgat gcagaaaatg ag 402
<210> 33
<211> 456
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pS7a
<400> 33
ggatgatcaa acaaaatacg agagattttt tgttcgttca tccatggttt tagaaaaaag 60
agggacgatt tcggaagaag aaaatcgtct cttttttttc ttctttttgt atgacaaaaa 120
gaaagatctt ttgcccattt ttatttttta taaaatgggc aggtggcgtt tgcgtaaagc 180
aaatcgacac aatccaaagg ggataaaagg ggaaagtgaa acttccccct tttcaagcca 240
cattgtaata caagaacgaa gtgctttgta ttacaatgtg atagcttgca gtatttatgg 300
ttttatatgg tctattttgt tgtgaggatt gtaaccgaat agggcgcaat acttattaca 360
aaatcaatga caaagggcga ttgagaaatg agcgctgggg cattttatct ttgaggaagt 420
tcttgatgga tcagaaaaat gtatcacaaa tttaaa 456
<210> 34
<211> 456
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pS7b
<400> 34
tggatgatca aacaaaatac gagagatttt ttgttcgttc atccatggtt ttagaaaaaa 60
gagggacgat ttcggaagaa gaaaatcgtc tctttttttt cttctttttg tatgacaaaa 120
agaaagatct tttgcccatt tttatttttt ataaaatggg caggtggcgt ttgcgtaaag 180
caaatcgaca caatccaaag gggataaaag gggaaagtga aacttccccc ttttcaagcc 240
acattgtaat acaagaacga agtgctttgt attacaatgt gatagcttgc agtatttatg 300
gttttatatt tcctattttg ttgtgaggat tgtaaccgaa tagggcgcaa tgcttattac 360
aaaatcaatg acaaagggcg agtgaggaat gagcgctgag gcattttatc tttgaggaag 420
ttcttgatgg atcagaaaaa tgtatcacaa atttaa 456
<210> 35
<211> 697
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_R702
<400> 35
ccctgcttcg gggtcattat agcgattttt tcggtatatc catccttttt cgcacgatat 60
acaggatttt gccaaagggt tcgtgtagac tttccttggt gtatccaacg gcgtcagccg 120
ggcaggatag gtgaagtagg cccacccgcg agcgggtgtt ccttcttcac tgtcccttat 180
tcgcacctgg cggtgctcaa cgggaatcct gctctgcgag gctggccggc taccgccggc 240
gtaacagatg agggcaagcg gatggctgat gaaaccaagc caaccaggaa gggcagccca 300
cctatcaagg tgtactgcct tccagacgaa cgacgagcga ttgaggaaaa ggcggcggcg 360
gccggcatga gcctgtcggc ctacctgctg gccgtcggcc agggctacaa aatcacgggc 420
gtcgtggact atgagcacgt ccgcgagctg gcccgcatca atggcgacct gggccgcctg 480
ggcggcctgc tgaaactctg gctcaccgac gacccgcgca cggcgcggtt cggtgatgcc 540
acgatcctcg ccctgctggc gaagatcgaa gagaagcagg acgagcttgg caaggtcatg 600
atgggcgtgg tccgcccgag ggcagagcca tgactttttt agccgctaaa acggccgggg 660
ggtgcgcgtg attgccaagc acgtccccat gcgctcc 697
<210> 36
<211> 475
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pMUR274
<400> 36
actccgatac gttgccctcc gaacggtatt caaggtcgat tttttgcgct tcggtcactc 60
ttaaactgat agatggcata ggtttccttt gtgtaatacc gatgtaatac atacaaatct 120
agcatagatg cggcttaatt ccacatatgt aatacgttgt gtattacata ttaaaacaca 180
aattagaata atttgttttg ttttcaagca tttacgatga aaatcgtaat tgcgtatggt 240
gtatagccgt taagggatac cataccacgc cttttttaag ggagaaaccg gtgttacgtg 300
caagtgaatc gctcaaaaag cgttcacatt cacacctttc atgcttgcat gaaaggaaac 360
ggacgggaat tagacaaaaa taagacacga tgagtaagtt attgagacaa gaaaaggaca 420
caaataagac attttttaga aaaaaacatt gacttgagac tagaaatgga caata 475
<210> 37
<211> 550
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_R100
<400> 37
ttactctggc cataagataa aacctttcat tattaagcaa cgaacttttc actataaata 60
tgcatatagt gtttacaagt aagaaagaca ctcctagcag cgcctctagg atcatcctat 120
aaaaaaatgc gatccggcgc taggggcgtc cctaatatat atcaatgttt ttcgtgaaaa 180
ttgtcagtac tgatcctaat aagagtcgct atagggtcgt aacaggatcg ccaacgactc 240
tctatttaat aattcagaat tattaaatat aaatagcgtt tgttaattac atgatttaaa 300
acgtaaatca gcaaaaactt gtttttgcgt agtgtgtggt gcttttggtg gtgagaacca 360
ccaacctgtt gagccttttt gtggagtggg ttaaattatt tacggataaa gtcaccagag 420
gtggaaaaat gaaaaaatgg atgttagcaa tctgcctgat gtttataaat gggatctgcg 480
aagccgccga ttgctttgat cttgcaggtc gggattacaa aatagacccg gatttactaa 540
gaatgatatc 550
<210> 38
<211> 551
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pVCR94deltaX
<400> 38
gagcagagct atgtgtgaca agaagtatag agattacgag gtagccatca tggtcgatgt 60
gaaccctttc gacagggtta tgaatgaatt gaaaagtcgt ggccgcaaga acgctcacat 120
cctgagcatc ctccaattcg actggcctgc atcggaggcc atcatcgaga agctgagctg 180
ctacatcaca gacgggatta aggctaatca ggagcctgtg atttacccga tcattgaaga 240
agctctgcat cgctacagcc agctcgtgtt tcatgagcag agagagaaat atgaagaccc 300
ggccagaatt ggggcatttc tggaaaccct gatcaccgaa acctgccggg cgttggaagt 360
gcaaattgtc gatagtggcg gtgattcatg gtctgtcgat tcaggagagt cgttctcact 420
gtggctttct tcccatccag gagaactatc cattaacccg cagccccatg aggatgagac 480
ctctttgcgt ggcttgctgt atgagctcat cacctgtgag agcgtgaaaa ctgttttaag 540
gagaaccgac t 551
<210> 39
<211> 650
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_R46
<400> 39
agcgccgcag ataatctgac cgattacctc ctgaaaccag gtctatatag gccaaaaagt 60
tcatctgata cttttgcggt tattattggc attcagtcct cacattgtgc atttcttaaa 120
caaaagattg ggatctaaca agctgaaatc ttagtattac caaagtaata aagcaaactc 180
attataaaac aatgagttat taggtgtttt taatacctaa ttattaccga atattgacgc 240
tatttatttt tttatttttt aaatcagtgt gatagcgtga tttatgccgc tgcgttaggt 300
gtatagcagg ttaagggata aaaaatcatc ttttttggta ggagcgatct acgtaggtta 360
aggactaact gactaaaaag cgttcaatat tccgtattca tgcttgcatg aataccagta 420
caacactatt acaacaaaag tacatcaaaa ttacatcaaa agtacatcac ttgaaggttg 480
acagtacaac agaattacat cattatctgg tactgaggta gccagtacaa caaaagtaca 540
tcaaaaatac atcataaata catcagaaat acatcaaaat tacatcattc taaatgaggg 600
tactatgaag cccaaaagta tcagggcggc acttcagttg atgttgccgg 650
<210> 40
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pGO1
<400> 40
cacgcgaacg gaacgttcgc ataagtgcgc ccttac 36
<210> 41
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> oriT_pIP501
<400> 41
atacgaagta acgaagttac tgcgtataag tgcgccct 38
<210> 42
<211> 392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> R6K
<400> 42
gatctgaaga tcagcagttc aacctgttga tagtacgtac taagctctca tgtttcacgt 60
actaagctct catgtttaac gtactaagct ctcatgttta acgaactaaa ccctcatggc 120
taacgtacta agctctcatg gctaacgtac taagctctca tgtttcacgt actaagctct 180
catgtttgaa caataaaatt aatataaatc agcaacttaa atagcctcta aggttttaag 240
ttttataaga aaaaaaagaa tatataaggc ttttaaagcc tttaaggttt aacggttgtg 300
gacaacaagc cagggatgta acgcactgag aagcccttag agcctctcaa agcaattttg 360
agtgacacag gaacacttaa cggctgacat gg 392
<210> 43
<211> 2222
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RK2
<400> 43
gcgatgcagg tggctgctga acccccagcc ggaactgacc ccacaaggcc ctagcgtttg 60
caatgcacca ggtcatcatt gacccaggcg tgttccacca ggccgctgcc tcgcaactct 120
tcgcaggctt cgccgacctg ctcgcgccac ttcttcacgc gggtggaatc cgatccgcac 180
atgaggcgga aggtttccag cttgagcggg tacggctccc ggtgcgagct gaaatagtcg 240
aacatccgtc gggccgtcgg cgacagcttg cggtacttct cccatatgaa tttcgtgtag 300
tggtcgccag caaacagcac gacgatttcc tcgtcgatca ggacctggca acgggacgtt 360
ttcttgccac ggtccaggac gcggaagcgg tgcagcagcg acaccgattc caggtgccca 420
acgcggtcgg acgtgaagcc catcgccgtc gcctgtaggc gcgacaggca ttcctcggcc 480
ttcgtgtaat accggccatt gatcgaccag cccaggtcct ggcaaagctc gtagaacgtg 540
aaggtgatcg gctcgccgat aggggtgcgc ttcgcgtact ccaacacctg ctgccacacc 600
agttcgtcat cgtcggcccg cagctcgacg ccggtgtagg tgatcttcac gtccttgttg 660
acgtggaaaa tgaccttgtt ttgcagcgcc tcgcgcggga ttttcttgtt gcgcgtggtg 720
aacagggcag agcgggccgt gtcgtttggc atcgctcgca tcgtgtccgg ccacggcgca 780
atatcgaaca aggaaagctg catttccttg atctgctgct tcgtgtgttt cagcaacgcg 840
gcctgcttgg cttcgctgac ctgttttgcc aggtcctcgc cggcggtttt tcgcttcttg 900
gtcgtcatag ttcctcgcgt gtcgatggtc atcgacttcg ccaaacctgc cgcctcctgt 960
tcgagacgac gcgaacgctc cacggcggcc gatggcgcgg gcagggcagg gggagccagt 1020
tgcacgctgt cgcgctcgat cttggccgta gcttgctgga ctatcgagcc gacggactgg 1080
aaggtttcgc ggggcgcacg catgacggtg cggcttgcga tggtttcggc atcctcggcg 1140
gaaaaccccg cgtcgatcag ttcttgcctg tatgccttcc ggtcaaacgt ccgattcatt 1200
caccctcctt gcgggattgc cccggaatta attccccgga tcgatccgtc gatcttgatc 1260
ccctgcgcca tcagatcctt ggcggcaaga aagccatcca gtttactttg cagggcttcc 1320
caaccttacc agagggcgcc ccagctggca attccggttc gcttgctgtc cataaaaccg 1380
cccagtctag ctatcgccat gtaagcccac tgcaagctac ctgctttctc tttgcgcttg 1440
cgttttccct tgtccagata gcccagtagc tgacattcat ccggggtcag caccgtttct 1500
gcggactggc tttctacgtg gctgccattt ttggggtgag gccgttcgcg gccgaggggc 1560
gcagcccctg gggggatggg aggcccgcgt tagcgggccg ggagggttcg agaagggggg 1620
gcacccccct tcggcgtgcg cggtcacgcg cacagggcgc agccctggtt aaaaacaagg 1680
tttataaata ttggtttaaa agcaggttaa aagacaggtt agcggtggcc gaaaaacggg 1740
cggaaaccct tgcaaatgct ggattttctg cctgtggaca gcccctcaaa tgtcaatagg 1800
tgcgcccctc atctgtcagc actctgcccc tcaagtgtca aggatcgcgc ccctcatctg 1860
tcagtagtcg cgcccctcaa gtgtcaatac cgcagggcac ttatccccag gcttgtccac 1920
atcatctgtg ggaaactcgc gtaaaatcag gcgttttcgc cgatttgcga ggctggccag 1980
ctccacgtcg ccggccgaaa tcgagcctgc ccctcatctg tcaacgccgc gccgggtgag 2040
tcggcccctc aagtgtcaac gtccgcccct catctgtcag tgagggccaa gttttccgcg 2100
aggtatccac aacgccggcg gccctacatg gctctgctgt agtgagtggg ttgcgctccg 2160
gcagcggtcc tgatcccccg cagaaaaaaa ggatctcaag aagatccttt gatcttttct 2220
ac 2222
<210> 44
<211> 1522
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> pBBR1
<400> 44
ctaccggcgc ggcagcgtta cccgtgtcgg cggctccaac ggctcgccat cgtccagaaa 60
acacggctca tcgggcatcg gcaggcgctg ctgcccgcgc cgttcccatt cctccgtttc 120
ggtcaaggct ggcaggtctg gttccatgcc cggaatgccg ggctggctgg gcggctcctc 180
gccggggccg gtcggtagtt gctgctcgcc cggatacagg gtcgggatgc ggcgcaggtc 240
gccatgcccc aacagcgatt cgtcctggtc gtcgtgatca accaccacgg cggcactgaa 300
caccgacagg cgcaactggt cgcggggctg gccccacgcc acgcggtcat tgaccacgta 360
ggccgacacg gtgccggggc cgttgagctt cacgacggag atccagcgct cggccaccaa 420
gtccttgact gcgtattgga ccgtccgcaa agaacgtccg atgagcttgg aaagtgtctt 480
ctggctgacc accacggcgt tctggtggcc catctgcgcc acgaggtgat gcagcagcat 540
tgccgccgtg ggtttcctcg caataagccc ggcccacgcc tcatgcgctt tgcgttccgt 600
ttgcacccag tgaccgggct tgttcttggc ttgaatgccg atttctctgg actgcgtggc 660
catgcttatc tccatgcggt aggggtgccg cacggttgcg gcaccatgcg caatcagctg 720
caacttttcg gcagcgcgac aacaattatg cgttgcgtaa aagtggcagt caattacaga 780
ttttctttaa cctacgcaat gagctattgc ggggggtgcc gcaatgagct gttgcgtacc 840
cccctttttt aagttgttga tttttaagtc tttcgcattt cgccctatat ctagttcttt 900
ggtgcccaaa gaagggcacc cctgcggggt tcccccacgc cttcggcgcg gctccccctc 960
cggcaaaaag tggcccctcc ggggcttgtt gatcgactgc gcggccttcg gccttgccca 1020
aggtggcgct gcccccttgg aacccccgca ctcgccgccg tgaggctcgg ggggcaggcg 1080
ggcgggcttc gcccttcgac tgcccccact cgcataggct tgggtcgttc caggcgcgtc 1140
aaggccaagc cgctgcgcgg tcgctgcgcg agccttgacc cgccttccac ttggtgtcca 1200
accggcaagc gaagcgcgca ggccgcaggc cggaggcttt tccccagaga aaattaaaaa 1260
aattgatggg gcaaggccgc aggccgcgca gttggagccg gtgggtatgt ggtcgaaggc 1320
tgggtagccg gtgggcaatc cctgtggtca agctcgtggg caggcgcagc ctgtccatca 1380
gcttgtccag cagggttgtc cacgggccga gcgaagcgag ccagccggtg gccgctcgcg 1440
gccatcgtcc acatatccac gggctggcaa gggagcgcag cgaccgcgca gggcgaagcc 1500
cggagagcaa gcccgtaggg gg 1522
<210> 45
<211> 1969
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> pRO1600
<400> 45
gataatctca tgaccaaaat cccttaacgt gagttttcgt tccactgagc gtcagacccc 60
gtagaaaaga tcaaaggatc ttcttgagat cctttttttc tgcgcgtaat ctgctgcttg 120
caaacaaaaa aaccaccgct accagcggtg gtttgtttgc cggatcaaga gctaccaact 180
ctttttccga aggtaactgg cttcagcaga gcgcagatac caaatactgt tcttctagtg 240
tagccgtagt taggccacca cttcaagaac tctgtagcac cgcctacata cctcgctctg 300
ctaatcctgt taccagtggc tgctgccagt ggcgataagt cgtgtcttac cgggttggac 360
tcaagacgat agttaccgga taaggcgcag cggtcgggct gaacgggggg ttcgtgcaca 420
cagcccagct tggagcgaac gacctacacc gaactgagat acctacagcg tgagctatga 480
gaaagcgcca cgcttcccga agggagaaag gcggacaggc atccggtaag cggcagggtc 540
ggaacaggag agcgcacgag ggagcttcca gggggaaacg cctggtatct ttatagtcct 600
gtcgggtttc gccacctctg acttgagcgt cgatttttgt gatgctcgtc aggggggcgg 660
agcctatgga aaaacgccag caacgcggcc gtgaaaggca ggccggtccg tggtggccac 720
ggcctctagg ccagatccag cggcatctgg gttagtcgag cgcgggccgc ttcccatgtc 780
tcaccagggc gagcctgttt cgcgatctca gcatctgaaa tcttcccggc cttgcgcttc 840
gctggggcct tacccaccgc cttggcgggc ttcttcggtc caaaactgaa caacagatgt 900
gtgaccttgc gcccggtctt tcgctgcgcc cactccacct gtagcgggct gtgctcgttg 960
atctgcgtca cggctggatc aagcactcgc aacttgaagt ccttgatcga gggataccgg 1020
ccttccagtt gaaaccactt tcgcagctgg tcaatttcta tttcgcgctg gccgatgctg 1080
tcccattgca tgagcagctc gtaaagcctg atcgcgtggg tgctgtccat cttggccacg 1140
tcagccaagg cgtatttggt gaactgtttg gtgagttccg tcaggtacgg cagcatgtct 1200
ttggtgaacc tgagttctac acggccctca ccctcccggt agatgattgt ttgcacccag 1260
ccggtaatca tcacactcgg tcttttcccc ttgccattgg gctcttgggt taaccggact 1320
tcccgccgtt tcaggcgcag ggccgcttct ttgagctggt tgtaggaaga ttcgataggg 1380
acacccgcca tcgtcgctat gtcctccgcc gtcactgaat acatcacttc atcggtgaca 1440
ggctcgctcc tcttcacctg gctaatacag gccagaacga tccgctgttc ctgaacactg 1500
aggcgatacg cggcctcgac cagggcattg cttttgtaaa ccattggggg tgaggccacg 1560
ttcgacattc cttgtgtata aggggacact gtatctgcgt cccacaatac aacaaatccg 1620
tccctttaca acaacaaatc cgtcccttct taacaacaaa tccgtccctt aatggcaaca 1680
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gcaagcacgg gcccgacctc cagccgcacg ggcgggtgag cccgccagtc cacgcccagg 2520
tccatgtcgg tactgcgccc ttgcgcactg acgatggtga gctgggcgaa cgtgtcctgg 2580
cggcggcggg tctccacggt gtagccggcc gcacgcagcg cggcgataat ccggtcgagc 2640
gacgtgccga atcgggcctg ggcctgctgg acggtgaaca ggtccacgtc ctctgtgggc 2700
cggtcgatca gcccatgctc acggatcgcg cccgagccgg ccagggcgaa gccggcatcg 2760
tcgccgacgg cctccagggc caggcgcgtg atgcgccgct gctcctcctg gtcaccgctc 2820
acacgggcac ccgaagccgg gggaaccgtc cctcccacaa gacgcggacg tgcgggtcca 2880
tgttcaggat cggccacgtc tcgatgagcc gatctcggtt catcaagcgg ccctgctcgt 2940
caaccgtccc ctcggcgagc agcgcctggt aggccatacg acgccaaccc aggttcgaca 3000
cgtccacacc gagccgatca gcctgccagc gcacagagtg aggcaggtcg atgggcccgt 3060
catagggccc acgcagctcg tcgagcgaag cgggcgcgtc atagggcttg acatcgcgga 3120
accgcacacg agtcgctgcc acctcagcca tggcccgcct ccttccatct catcccagtt 3180
tacccggcca ggtcgaaaac ggtctatcac tggtttcggt ttcggtgggg gttttgaccg 3240
cccttccacc gccaacctac gcggattgtg aatgtgatcg ctatatgtcg tggattcttg 3300
atcactctat ggcgtgctgg tctggtggac cgggaagaca ttgctcttcg catggcaaac 3360
ggtgccgtct ttaggatttc tctgcgccag gatccggaag ggatggcact tcttctcctg 3420
ccgacatcgg tcggagcggc tgatggtatc gcgatcagct tgcctttagc accccacggc 3480
cgtaaacagt gtggcccact gccccgcgtc caactgtttc ggcagtgcgt gtgccggaac 3540
accggcctca cgcaagacct gggcacaccg tcgcgcacgc cgacgcccca caacccggga 3600
cacgatgtcg gcgacgccac ggcccttgcc ggtgaacacg tcatggacga aggacgcgta 3660
ccgcgcacgc tccgaccagt ccacgagagg ttcctcccgg cgacgtatca ccaggacacc 3720
ggcgtcgacg gtggggcggg gacggaaatg cgtggacggc acccgcccgt actgttcgaa 3780
gtcgacccac ggccaccact gggcagtcat catcgtggca ccaccgacac cggcgcggcg 3840
gcgcgcgacc tcccactgca ccaggagcac cgcgtgggtc caccccggtg agtgaaggac 3900
gtgccgcagg atcgcggtgg tcaggtggaa cggcaggttc cccaccagga cgtgcgggcc 3960
gtccggaagc acaaaatcaa ggacatcctg ctcgtacagg tggacctccg ggcgcagccg 4020
cttctccaac caccggacag aggccgggtc gatctcgacg gcggtcaacg atccaccggc 4080
agccaagaca cgatcctgaa ggggaaaggt cagcgccccg tgtcccgggc cgatctcgat 4140
gaccgggacg gaggcgttga cggggacgag gtcgacgatc cgtctgatcg tcgcctcatt 4200
gacgaggtag ttctggccgt tctcgtgacg gcccttgttc ggcctgtagg taggcatgga 4260
aagacactcc gcagcagata tcgtgctccg ggcatgccga aaaggccgcc cggctggaca 4320
agctgagcgg tgggtgtctc tacctccgtg gaacgtcccc cgttagcgca cacacccacc 4380
ggcggctccg gggttccgga gccgaccgaa ggtggtgaaa attgcattca ttgcacccat 4440
ggggtgaacc ataccacagc acgcggatgc ctgacctgcc ctgtcccggt catccaaaac 4500
tgtcatgtgg acctgacccg gtcggtctgc cgactggtgc tggatacgcc gccggggtca 4560
gattggtggg tgagtaccta cgcctccacg gaggtacggc agcaagcaac gtgcatgcgc 4620
tggcagaaac aattctgtct gatgttctcc ctcggctcgg gctaggtaat gagtagtagt 4680
acaaaactgt actgcccgtt ctctcttgta ttgaaatgct aaaggtttac aagacatcta 4740
cggcgaacgc actgaaacag ggcgctcctg cgagaatcga cccgaaaact gtctcgtata 4800
cctgtctcac cgtaatgtgt tccaccttct tccaatctgg ggtttggtga ggcatgatgg 4860
tggtcatgag actgttgggc tacacccggg tgtccaccgt cggtcaggat ccgactcttc 4920
aacacgacgc cttggtcacc gccggggttc aggaccgtga tgtcttcagc gatgtcacct 4980
ccggggcgaa aaacgccact gagcgtccgg ggatgaagaa gctcctcgcc tacgctcaac 5040
ccggtgacac ggtggtggtg tggcgcatcg accggctggg ccggtcccta ctcgatgtac 5100
tcaacacggt gaacctgtta cgcgaacgag acgtgaaaat caagtccgtc tccgacggca 5160
tcgacccgga gacctcctcg ggccggttga tgctcggcat gctgggcacc ctggctgagt 5220
acgaacgaga actgatcacc gaacgcgtca acgccggcat cgccgcagca aagtccaacg 5280
gcacccgctt cggccgacca cctgtggatc cagaggtggt cgaccgcaaa ctcgccatcg 5340
tcgccgagga acgagccaaa ggccgcagtg ccgaagacgc cgcgagcatg gtcggctggt 5400
cacgggcgac actgtaccgc catctgcagg gcgccaaacg acgacagtca gcactgcccg 5460
cctgacacgg acacaatgac cagcgcgtga ggtgacggtg atggacgaga tgcaacgctg 5520
ggagatcctc cggctccaca tcgaagacga catcaccctg accgacctgg cacaggccac 5580
cgacatcagc acccgaaccc tatcccggtg ggtagcccga taccgcgccg acggaatccg 5640
cgggctacgc aacaccacac gatccgacgc cggagcccat cgcatatccg cggaactcgt 5700
cgcctacatc gaacaccttg gtctcaccaa gccacgccca tcgatcgccg ccctgcatcg 5760
cctcgtgagc tgtcgagcac aacaactatc gctgaaacca cccagctacg ccaccgtgcg 5820
cagcatcatc caagcccttg acccggcgat ggtcaccctc gcattggagg gcccgacgtc 5880
ctaccgagat cgacacgaac tggtctaccg gcaccgggct gaacacccca acgccatctg 5940
gcaggccgat cacacccaac tcgacatcct catccagaac ccggacggca ccccgactcg 6000
cccctggctc accatcatca tcgacgacta ctcccgggca gtgtgcggct acatggtcac 6060
caccaccgca ccctcggcaa tgaacaccgc cctggcacta cgccaggcga tctggcgaaa 6120
aacagacccc acctgggcga tgtgcggtat tcccgacgtc ctctacgtcg atcacggctc 6180
cgacttcacc agtggccata tcacgtacac cacgacagca ctgaagatcc ggatcatcca 6240
ctcgaccatc gcccgtccgc agggccgcgg caagatcgag cggttcttca gcaccgtcaa 6300
caccgaactt ctcaccaccc tgcccggcca cctcgccccc ggcgtccgca acccacaccc 6360
cgtactagac ctgacgagcc tggataccgc cgtcggcgag ttcatcagca gctacaacca 6420
gcgcacgcat tcttcaatca acaccagccc gaaagccgcg tggatcgggc aggggtggat 6480
ccccagaatg ccggagaacc ttgaagaact cgacggactc ctgctgcggg tctccaccca 6540
ccgccgagtc cagcgagacg gcatccactt ccaaggccag cgctacatca gcccgaccct 6600
ggcacctttt gtcggccatg acgtcaccat ccgctacgac ccgcgggatc tctccgagat 6660
ccgggtctac gaccacgaca cgttgctgtg cgtcgctgtc gatgaagacc accccaacca 6720
gcgctacagc ctggccgata tccaggccgc tcgtcgacgc cgacggcgtc aactacgtgc 6780
cgggatcaac gagcgcatcc ccatccacga gccacgccca tcagaccttg cccctgtgaa 6840
ccccgatgtg agcgccgaag cgccacggcc gcgtggtcgt acgtctcgcc tgcggaccta 6900
tgaagaggac ctgtcaccat gaaccgcgac ttcatcgtca ccaaagagca ccgccgcttc 6960
gtcgagttcg ccaacgcgat ccgcaaagac gccaccatcg gcatctgcca cggtgatgca 7020
ggagtcggca aaacacagtc cgccagacgc tatgcccact gggatgctct gggctcgttc 7080
attgacgact ggggtccacg cagtgaatct gacctggcca tctacgcgac ggctcatcgg 7140
gcgcgcaccg tgttctacac ccctgaggtg caaccgaagt accggacgtt gatccgtgac 7200
atcgaatttt accggggcaa actcgacgtc tgcatcatgg agcatctgat ggccaccgga 7260
cagcgggaca ggctccacat gcgcagatcc agtggcgaga agctcaccca actgatcatt 7320
attgatgagg cagaacgtct gcctcccacc gccctggaga tgctgcgcga catccacgat 7380
cgtgacggtg tggcgatcat gttcatcggc atgcccggta ttgaccagcg cttccggcac 7440
taccctcagt tgttcagccg gctggggttc tcgcatcgct accgtgccct gggcaaagac 7500
gagctgctgt tcgtgctgaa ccggcactgg aggcgcctgg gtagagaatt gaacccggag 7560
gatttcacgg atgcgcaggc catcgccgcg atcgagcggc tgacccgcgg caatttccgt 7620
gtggtggagc gattgttccc acagatcaag cgagtgttga agatcaacga gttggagacc 7680
atcaccgacg atgtgattga agctgccgcc agcaccctgg tactcggcca ctgaccaggt 7740
cagtacgaca catagtgatc aaaaaagcag gccacatagc gatcacattc acagcggatc 7800
acacgacata ccgccaaccg gtgcaaaaac gatcgttttt gagacgcacc gcgagagcgg 7860
agccgttagc cgctcccgga gcgtccacaa cgcgtctcaa aaccggtcgt gtcgcaccct 7920
ggttttacgc ccgggcagtc tgcttatgtg tgataaagaa gcaatagaag tgcaaaaaat 7980
tttgccgttc ctatccgaca cttggccatt gtgtcggata ggtcgggcgg ttattcgggc 8040
aagtcaatct tgccgacaaa gctgtaataa atctcaatgt cctgcctgcg ggtgccgttc 8100
tcatcatagc tgcactcatg caccacaatt ttctcgatca tttcccgcaa gagagtgggg 8160
gtcagttctt caaaggcaag gtgcttgcgg acaatgccca taaatttctc ggcgttgacg 8220
gtagttgcct gtgacttgtc cagttcggct tgcagggcgg cggctctctt tttcagctcc 8280
gcttgctcgg cttcgtagtc agccgacagt tccatgaaac gctcatcgct gattttgccg 8340
tttacattgt cctcatacag ccgcttgata atgcggctga tttcagaaat gcgttcctgc 8400
gcctgttcaa gctgcttgat ggctgcggcg gtctttcgct tgccgccgat ctcgttctgc 8460
tggacaaaat gtaatccgca ggattaggag atagaagttc cgttactttg ggacgcacta 8520
cctctctgtg aaattcatta gattcgtcac ccattgcatt atcccaaaat tgtgcgttct 8580
cctcccagat ttttttactt tcctctgttc ccatgttctc tcccactccc caaatttgct 8640
tttttgcttc cattaaatct tccttactat attccattgt taccctccat aacttctgat 8700
tgttgccgtc ttgacgatta tgtatcttta cattaccttc tgaaacatat ggcgcacctt 8760
gtccaggcgg ctgtttggac ggcggggctg gatgaccggc tgaccgacag cggcctgata 8820
tcctttcagc tctgtaaggc atacgctccg cccgttggtg taaaaggcca gatcagtacg 8880
gtatgcctgt atacagcggg cgggaatctc gccagtaaag acaacttcat ccttttttac 8940
ctgggccgtt tcgatggtgg cacagtattt cggtgcatca tgataagccc tggaaaggta 9000
ttcctggggc gcatagagga tgaaggagag ataaggttcc agcagctgcg tccccgattc 9060
cttcaatgcc tgttccaata caatcggggc caatgagcgg aagtccgccg gcgtgctgac 9120
cggactgtaa taaagcccgt attcaaagca aatcttacag tccgttacgt tccagccgaa 9180
caagccctgc tccagcccgt aacggatacc atccctgaca gcgttttgaa aactctggtt 9240
caagtatccc agcgaaaccc ggctctcgta ttgtacaccg gagccaagcg agagtggtgt 9300
aacagacagt cctatggatg cccaaaacgg gttgggcggc acctcgatat ggatggtgtg 9360
gctggctgct ttgagcggcc gctccatata aatgacggag ggttccttta ccactgtttc 9420
aagcttgtat ttttccgaca gcaaagcgga aacaacctcc aactgcaccc ggcccaaaaa 9480
agaaagaatg atctcatggg tgatggaatc cacttcgcaa cgcaaaagcg ggtcagtatc 9540
cgcaagttgc gtaagagcgt ccagcagccg ttctctttgc gctgccgttt tcggcgcaat 9600
cgtcgtccgc agcatgggga gggggtcctc gcgccacctt ttacgaggga gccgggtttg 9660
gtcccctaat acatcgttta acctcacgct gtcgctggga aggataacaa tttcaccctg 9720
ataagcggtg tctgtccgaa caatttcccc tttggatgga atacgcatct ctgtgatttt 9780
cagcttttct ctcccggcca gggccaccgt atcccgcagg cgcagcgttc cgctgtataa 9840
ccgtagatag acacgccgct ggccgcaatc ggtgtactca accttgaaaa cgctgccgca 9900
tagggcggcg cccccctgtt ccccaatcgg ttggaacagc cctgtcaccg catccatcaa 9960
cggttgaatg ccaaggccat ttttggcgct gccatgatag actgggaaca gggaggcgtc 10020
ttgaacccgc tgctgttcct cccgcgcaag tttttcccgg ctgattggtt ctcctgcgat 10080
atacttttcc aataattcat cgttattttc gatgaccgca tcccatgctt ctatgtcggt 10140
attttcctcc aggactattt ccggggacag cgacaccgtc tgcttgatga taatatcggc 10200
ggagagctta tcccgaacag actgaaccac gctctgcaaa tcaacgccag cctggtcgat 10260
cttgttgata aagataacgg tgggaatgtt cattttccgc agggcatgga acagaatacg 10320
ggtctgggcc tgcacgccat ctttagcgga gatcaccaag atggccccat ctaaaacagc 10380
caaagagcgg tacacctccg ccaaaaaatc catgtggccg ggcgtatcca caatgttaac 10440
tttacatctg tgccactgga aggaagtgac tgccgcttga atggtaatcc cacgctgccg 10500
ctccaaaaac atggtgtccg tcctcgttgt ccctttttcg acgctccccg gttctgaaat 10560
ggctccgctg gcatatagca ggctctccgt caaggtcgtc tttccagcgt ctacatgggc 10620
aagaattcca atattgatta ttttcatgtg attgtcctcc ctttacagcc ccaaagggca 10680
taaaaatccc cagcagtaaa atacttttac cactggggat tataagttgc ggacatacac 10740
atatacagca tacacctgtt tgtgattgct gtttttgggg atatgtcaaa attgataagg 10800
caaaagtatt cttaaattgg gtacaaaaaa ctaagcccct acaaaaggag ctatcataat 10860
cctttgttcc cactatttga ttatagtttt atttaagaat accttgccgc atatttttta 10920
ctccttttct ggattaaatc attgtatcac atcagtttta ggaaagcaag tacctaaaag 10980
aaatttttct tccccttata tgtaacaatc ataccggctt cctagcgttc agaatgtttt 11040
ctgctgtctg ctgtggtgtt tggttggaat tgtccaacca aaagccgatc cgtggtgttg 11100
tctgcatttt actaaataca aattcaatgt atacagaaag atataaggag tgggagggat 11160
tccgccgtag ttggcattgt aggaaaatcc aaaagtttag attttcccac aatgcttatc 11220
ttttggtctt tggttcggaa tagtgtagtg ctggcggtct atctcttgtt ttcggttgct 11280
tgcttcctta ccgtacatga gcattcgcgc agtgcattcc cgaccacgtc cggcacggca 11340
cctcgaccgt ctgcgccgcg ctgaacattg cgacccgctt cgacaaactc gccatcacgt 11400
accgcgccgg cgtcaccctc tgcgccatcc tcacctgggt ccgactattg ggagacacga 11460
cctaggagaa gaccggctcc cacatccgct accgcttcgt gggaggccgt ggcccggctc 11520
ccgccgggca tgaagaaggg tccgctgaag gtttggttga cctcctacgg cagcagctca 11580
gccagttctc gcagctgctc aaggatccgc tcggcctggt cgggagcgac attcttgtcc 11640
agctgcttga gctgacgctg catcttctcg atgactgcgt cggaaccagc ggactcgctg 11700
tggagcttca ggaagtgtac ccaagcacgc gtctcgatac cgaggatggg cacacgcatc 11760
gtcgactcaa cgaacgaatc catgaggggg cgacaccgag gcagtcgtcc gaagttgcca 11820
ccgccatcgt tcaccggatg caccgtcacg cggtcagcct tcgacgggta cggcgtcgcg 11880
tcggccgggt actccagctc cgcactgcca tcggtctcct tgatgttggt ccaccagtag 11940
tcgcgccact cggcggcgta cttggcggac tcgacccacg gctcggccac caccggcacg 12000
ccgctgacgg cgctgtcgag gtgccacggc acgcagcaca ccaggtccca gtcggtgcag 12060
gcatcggggg agacctggta ccgcagcgaa gggaccttct ccttggccag catccaccag 12120
cccttgagct cgatgccgat cgcgatgggc tcaccctcgg ttccacgatt caccagacgc 12180
acgtcgggga aggcctgcgc cgaccgctcg aaccggtagg tcgaccactc ggagtccggg 12240
tcccagatct gccgaaggct gttcagcgtg cgcacgacct ccagctcgat gcccgagccc 12300
aagaagctgt tgaggctgaa caggtcggtg gcgttgaccc cgctgatctc gttcttcgac 12360
tcgaactcgc ccggaagggc ttggagggcc gcggagaccc ccttctggag cttggtatgc 12420
ggatcgttgg gatccagcac cgggcgggca ggacccgcac ccacctgggc gctcgtcgcc 12480
actgcatcaa ccgacattgc tctcctcctc ggggttggcg tcgaagaggg ccacgagctc 12540
gtcgttggtc tcggcctcct cggcggcgac gtcaagccgc tcgtgcgcaa gctccgcgaa 12600
gtaggggtca cgctcggcaa ggaaagcctg ccgacgcagg gccaccgcag ccacggagcc 12660
cgtgccaagc ccgccgaagg gctcccatac gacgtcgccc tccttcgtga cggcgtgcac 12720
caggcgctcc atgagctcca gtggcttctg gttcagatgg gtcgtgctgg ccttcgtggg 12780
cttgtacacg cgcggcgccg accgacgcat cgagcccttc atacgctcgc cgtcgtgcag 12840
cggggggcgg ctccacacgt tggtcaggcc atggacgtgg tgccactggt ggcgcatccg 12900
gtcccactgc ttcgcggtga ccgacgtcac accgtcgagc gagaagtacg ggcggccgct 12960
ctccaggccg tgctgattgc agtacgcggc catggcggcc acggcgactc ccggcggcca 13020
gtaccagagc cagtcgttcg tcaggtactt gcgcgtggcg gcgttcttca cgccgcaggc 13080
ctcattggcc aggtacatcg gcagaccaga gcggcgccac tcgtgccgca gccactgctg 13140
ggcatcgaga atgcccgcgt cggtcgccgc ctcgaagcgg cgctggtaga ggacgcagac 13200
ctccgtgacg acggggaagc ggcggatggt gttgccgttg acgttgcccg cgatgtggct 13260
cagacccttg tcccagacca cggtctggac gtagtcccag ccctgacgct tcaactcagg 13320
atgcaccgtg gcccagccca cctccgtacc ccagaaccac agcgccgtgc ccggggcggc 13380
agccttcgtc cactgctcga tgtgcggggc gtaccagtca acgagccctt cctcgtcggt 13440
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cggccaggac gcgtaggcgt ccgccacatc ccccacgtgc aggtcgtagg gcctcttctt 13560
ctcggccatg ctcccagcct ctcataatcg atggttactg gtcattcgcc cggtccaggt 13620
acgtcaggcc ggcgcggcgt agcgcgtcgg ccggcgtgcc gccgctccag tcgggggcgg 13680
tcccggtcat cggcaggggc gtggccgacc gggctgtgtt ctccagctcg tcggccagtt 13740
cgtcccactc gggcacgtcg aggacctggt tgaccgagac ctcgacgacg acgctcaccc 13800
cgcgctcggc cagcagccgg cccacggtct ccttgtacgc ctcggcgtag tcggcctggt 13860
cctgctccca ccgggcctct acagcgtcag cggcgcgccg cgcctcgatg agggtggccg 13920
ccagcggatg ggcactctcg gctgctcgct cctccacggc cttgatgatc tttccggcct 13980
cctcatacat cgcggtcacc cggtcggggt cactgtccca ctcgggtccc ccgagctggg 14040
gcatgtcggc ctggagcgcg gccagccggt cgcgctcctc ggccgtggcc acggcctccc 14100
agagtgcatc ggccgccgcg tcgacgcggc ggccgagttc ttcggccgcg tcctcgtaga 14160
gctggtagag cccgaagtcc tcgaagacgg cctccacgtc gagcgcgagg cgcaccggct 14220
cggtgcgcca ggccagcagg tcccgatcat cggtgccggc tgtcccctcg acgacctggc 14280
ggatgagggc ggcctcccac gatccgggcc ggccggccag cagctcgtcg acgctgccga 14340
tgttcgcggc cacggccgtg agcacgtggc acgcgatccc cgcgaagtcg tccggctccg 14400
tgtgctcgct tggggtgccc gctccgacga cgcgacgccg gcgcgccgcg tcggtcaggg 14460
ccgtgatcgc ctgggcgatc gggtccggga ctgtctcggt catgtctggc tccttcagtg 14520
ggtggtgatg ccgggcttgg ggcctggcgt cacggcgtcg aggtcgggga acgggcggcc 14580
gtcgttgtac tcggcttcca gccgggcgac tttctcgttg acggcttctt ggacgaactg 14640
ccagtagggg cggatgccga gcttcgcctg cgtgtagaac cacgctcccc tggcacgccg 14700
gccttcctcg atggtgtgct tgaagctggt gcgcgtccat ccttcgccgg tcccggtctt 14760
tttcgcggcc tcgtgccggg cctcgtcaac gttgggcggc tgcgccgcct cgacggcctg 14820
gggcacgagg gggttgctca ggttggtggt gcgccgctcg ggccgcttgc tcatttgatc 14880
gctcctttag tgatggtgtc gaggtgctgg cggtagaggt cggccagctc ggcggcgtcc 14940
ttgccgcccc actggtccag gccggtggca gcctccagcg cgtcggcgat gacggcgcgc 15000
ttcgggatgg gcggatcaag gatggtcagg ccctcgatct tctccaggtc ttccagagcg 15060
cttcgcgcgc cgatggtttg cgcctcgtac tggttgacga tcaccccggc cacggccaac 15120
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atcgagtaga ccttggcctg ggtgacgatg gccacccgct cggcggccac taggccgttg 15240
agggtgaggt gatccagcga tggcgggcag tcgatgagca ccaggtcgta gcggtccgcg 15300
acgctggcca cggcctcgct cagccggtgc tcgacgccgg gggtctgcgt ggtcagcagt 15360
tcgttgcgaa cgctggtcag cgcctcgttg ggcggcgtcg gggccacgtc gaggccatcc 15420
cacacgccgg ggacgatgac gctctccagc gtctcggtac tgcgttcact cagcgcgtcg 15480
gccacgccga cgtcctcggg cgtgggcgtg tctttcgcgg ccgacatggt ggcgttaccc 15540
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ctgttcgcac taactagtgt agtcgcttcc cgcctcgctg tcacggcgtc gaggacagtc 15780
gggagatcaa gtccggccgg aggccggcgc accgtggggg ctccggccgg acttgttctc 15840
actgttcatt ctattcgttc ctttcgttct aatggtgcga atcgcaccat tagaactagt 15900
cggtgatggc ttcgatgatc cggtgcgcgg cggccagcac acggctggcg ctcttgcgga 15960
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cgagtccaac gatgccggcg accacgtggg cgacgctttc ggcctcgacc tcgcattgtc 16080
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<210> 62
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<220>
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agttgaaact taaactcaca aaaaaagaat tatcgttcat tacctcaaaa cgtcaagggg 6600
aagctttgct ttttcatggt acaaagcgag caaagataaa agtagattta acacaggaag 6660
aaatgcgttt gcttaaccca ggcgaatatg aagatattta cggcgttagt ccgaagaaag 6720
agatcaactg gttgttaaga tcgaaaattc aatagaaggg agaaaaaaat gaaatacaaa 6780
atcttgaaaa atttacaatt ctactatcaa gagaatgtca ttgtcgtcca aataaacgaa 6840
aaatatttga cgaatcgaga acatattttt gatgtagaag aaagtgaaca atattttgtt 6900
gatgtcgagg agattttgac caaagacgga aagctagaaa ttgtttataa ccgacctaat 6960
ggctatacac cactactaga tttaaaagaa tatgctgatt tttataaatt ggatatagtg 7020
aatcgattac ttgaaatgaa tgtactagaa aaaacaaaca cctatctagc aatgcaaaat 7080
atcctactca aagatacacg tgacttgctt tttatttata aagcagatca ctttgataat 7140
ttgccttact caactaaaga agaattagag cagtggaaaa attttatttg tagttttttt 7200
ggtaaattca cacttgagaa gtatgagaag aatcgtattg aggttctaac aaaagaaaaa 7260
aattcatttt taaatgatgt agaagcagtt gaaagcttgg aatcattaag agatttaata 7320
aaaaatcgac taaccgaaga acaaaagaat ttcttttctg ctgaattaca ggacaagaaa 7380
gcagacgtcc gaaaaattcg cagaaataaa agcttaaaaa ttgcgttagt tgtaggtgtt 7440
attgcgttat atggcggtac ggttttactt atgaaagtaa atgagaagaa acaagttacg 7500
gctacacagc aaagcgcaga aacagagatc actattttaa ataagattat tgataatgat 7560
agtgagaata tcgaagaaga tatgcaaaag ctcaattatc ctaagaaaaa acaagttgat 7620
atttacgtga aacttggtga ttataccaag gcttatgaac ttgataaaaa gtcagataaa 7680
aaaattattc aaagtctgta caaacaagga gaaaccgaaa aaatagaagc ccttgattta 7740
ccaggaagcg actatttagc agacttcaaa aagattttag cgtatgacaa ttcaacagat 7800
attgagtatc tggttcaaac tagtaccgat acaacaattg ttgaagcttt aatcgataaa 7860
tcagtaaaag aaaaagacat tccaacagtg aaaaatattc gtcaagtatc aattacacaa 7920
aagaaattag caatcgatcc taaacgtcaa atcagtatga ttgacttatt gattgaaaat 7980
aacagtgaag aattagaaaa tatgtataag gataattctt taaatgagga cttgaagaaa 8040
aaacaaacca atgacttgtt agaagaaaac aacacgttgc ttagtgaaaa gattgaatta 8100
acaaacgctg aaaaagatta ggaaggttgg tgattt 8136
<210> 64
<211> 2053
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> pCU1
<400> 64
ctgtttccat tctgtttctg aaattctgtt tttctgagcc atctgtgggc ctccgtagtt 60
ttggttacag aaaggatata ctcagaataa ataggggtca atacaagtac gatttttata 120
aactttattt tatttgaggg tgaggcccgg tgcggcacga gcgcggcgtt gatggtgccg 180
cgaaaggtgc ctggcgccat gcttggatta aaacatgaac cgtgaagaac tgcgaaactt 240
gttttcgcgg ttctgagggg ttgaccgagc cgcgaagtgg taagcgatga tatgcacata 300
tccacaggca tatttttaaa aggtatttta tagatttttt atctttttaa agtcttttag 360
agctatataa ctcattgatt taaaatcata aataagtgtt atctctggga atccgcccac 420
cttgttatgg gaattggccc acctatctat gggaaacacc ccaccttact atgggaatta 480
gcccaccttg ttatgggaat tggcccacct tagacgaaac tgtaaaaaat gtatttactt 540
gtttgaactt tgtggtagtg tggagagtaa tttttaaccc acaaaggcaa ggctcatgga 600
taagttgctg aacaaaaaga taaaagttaa gcagtctaac gagcttaccg aagctgctta 660
ctacctctcg ctaaaagcaa agcgcgttct ctggttatgt cttatgcaga cgtatttcac 720
agcttcagta agcgaagatg atgatgagat ggctgtactc ggtgactcta ctttcaaagt 780
aaaggtggct gactatcagc aaatttttca ggtaagccgt aaccaggcta tcaaggatgt 840
taaagaaggc gtgtttgagt taagccgttc tgcggtaatc ttttacccga aagaagggag 900
ttttgactgc gtcgcgcgcc cctggctaac agaggctggc agccgatcag ctcgtggtat 960
ctgggaaatc gaatttaacc ataaactcct gcggtacatt tacggcctga cgaaccagtt 1020
caccacctac tcgctccgcg attgtggcag tcttcgaaat ccacggacga tccgccttta 1080
tgaaagtctt gctcaattca aatcttcagg cttatgggtt actactcatg cttggttaaa 1140
tgaccgtttc cttttgccgg aatcccaaca gaagaacttg gcagagttga aacgatcttt 1200
ccttgatcct gctctcaagc agataaatga gaaaacacct ttacttgcta agtatagtat 1260
tgatgattca ggaaaatttc tgttctcaat aattgataag caaaatcccg tctgacataa 1320
atcagcacac atgagcctgt catttgacaa atttttgtca tgaagatggg cgaatttcca 1380
cacagcaccg gcgcccggca aggtgggcgg attcccacac ggcaccgacg cccggcaagg 1440
tgggcggatt cccacacggc accggcgccc ggcaacggtg ggcggatttc cacacagcac 1500
cggcgcccgg caaggtgggc ggattcccac acggcaccgg cgcccggcaa ggtgggcgga 1560
ttcccacaca gcaccggcgc ccggcaaggt gggcggattt ccacacagca ccggcgcccg 1620
gcaaggtggg cggattccca cacggcaccg gcgcccggca aggtgggcgg attcccacac 1680
ggcaccggcg cccggcaagg tgggcggatt cccacacggc accggcgccc ggcaaggtgg 1740
gcggatttcc acacagcacc ggcgcccggc aaggtgggcg gatttccaca cagcaccggc 1800
gcccggcaag gtgggcggat ttccacacgg caccggcgcc cggcaaggtg ggcggatttc 1860
cataacttta attatacctt tgtgttattt gtggattgtg cagctcagtg gggcgctggc 1920
cgtgacggtg cggtgtcccc cgtaaccggc cgcgcggccg ctaactcgca gtacggcgcc 1980
gcgacccgca gcgggccgcc gtacccgcgc cgcacggcgc ccactgcgca cccccgtgga 2040
ggacgtgcgg cag 2053
<210> 65
<211> 1540
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> pBAV1K-T5
<400> 65
tccgccgccc tagacctagt gtcattttat ttcccccgtt tcagcatcaa gaacctttgc 60
ataacttgct ctatatccac actgataatt gccctcaaac cataatctaa aggcgctaga 120
gtttgttgaa acaatatctt ttacatcatt cgtatttaaa attccaaact ccgctcccct 180
aaggcgaata aaagccatta aatcttttgt atttaccaaa ttatagtcat ccactatatc 240
taagagtaaa ttcttcaatt ctcttttttg gctttcatca agtgttatat agcggtcaat 300
atcaaaatca ttaatgttca aaatatcttt tttgtcgtat atatgtttat tcttagcaat 360
agcgtccttt gattcatgag tcaaatattc atatgaacct ttgatataat caagtatctc 420
aacatgagca actgaactat tccccaattt tcgcttaatc ttgttcctaa cgctttctat 480
tgttacagga tttcgtgcaa tatatataac gtgatagtgt ggttttttat agtgctttcc 540
atttcgtata acatcactac tattccatgt atctttatct tttttttcgt ccatatcgtg 600
taaaggactg acagccatag atacgcccaa actctctaat ttttccttcc aatcattagg 660
aattgagtca ggatataata aaaatccaaa atttctagct ttagtatttt taatagccat 720
gatataatta ccttatcaaa aacaagtagc gaaaactcgt atccttctaa aaacgcgagc 780
tttcgcttat tttttttgtt ctgattcctt tcttgcatat tcttctatag ctaacgccgc 840
aaccgcagat tttgaaaaac ctttttgttt cgccatatct gttaattttt tatcttgctc 900
ttttgtcaga gaaatcataa ctcttttttt cgattctgaa atcaccattt aaaaaactcc 960
aatcaaataa ttttataaag ttagtgtatc actttgtaat cataaaaaca acaataaagc 1020
tacttaaata tagatttata aaaaacgttg gcgaaaacgt tggcgattcg ttggcgattg 1080
aaaaacccct taaacccttg agccagttgg gatagagcgt ttttggcaca aaaattggca 1140
ctcggcactt aatggggggt cgtagtacgg aagcaaaatt cgcttccttt ccccccattt 1200
ttttccaaat tccaaatttt tttcaaaaat tttccagcgc taccgctcgg caaaattgca 1260
agcaattttt aaaatcaaac ccatgaggga atttcattcc ctcatactcc cttgagcctc 1320
ctccaaccga aatagaaggg cgctgcgctt attatttcat tcagtcatcg gctttcataa 1380
tctaacagac aacatcttcg ctgcaaagcc acgctacgct caagggcttt tacgctacga 1440
taacgcctgt tttaacgatt atgccgataa ctaaacgaaa taaacgctaa aacgtctcag 1500
aaacgatttt gagacgtttt aataaaaaat cgcctagtgc 1540
<210> 66
<211> 383
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Cos PAC7 383
<400> 66
gaccacatca cacccgtcag ccggggagga ctcaacaccc tcgacaacgg gcaaatcatc 60
tgcagaacat gcaacagaag caaaggcaac agaacacaac caaacatcaa attccaacaa 120
caaaccacaa aaacattgat tccatggtga aaaacccgcc aacccccacc gggcacaccc 180
cctgcacacc cgtgcaagac ctcgtacggc ttagtgaaat acctcccttt tgttgtttta 240
tcgttttgtc gactttttgt ttggtggtgt gtgtggtgca gcctgagctt cctgatagtc 300
gtgattggtg tggggagacg cgtcggtggt ggtgtgtgtg gggcgaggat ccgcgtgccg 360
ggtttgtgtc tgatgaggag tgg 383
<210> 67
<211> 511
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 噬菌体PAC7复制起点
<400> 67
cgacatcagt cttaaagtct taaacacttt aagtaacttt aaagcttcaa ggcttagccc 60
ttaaggatct aagttactat aaaagcttta aacacttaaa gtaactataa agctttaaga 120
gcttaacatt taaggatata aataaacatt aaagctttaa agtcttaaag taaatatata 180
accttaacac ttaagttaag tataaaacct taaaggctta gcacttaagg atataaactt 240
aacatcagtg tttaagactt aaagagttaa agtaactatt aagacttaaa ggcttataag 300
ctttaatact ttaagtagct ataagacttt aaaaacctga agtacttaaa gttaaccatc 360
agtcttaaac tttaatatta taagtattaa agcttataag ttataaaagt ttttagaaga 420
gttaaagggt taacttcttt acttctcttc tctctttggt tctttctctc ttctcttctt 480
ttcttcatca ggggagaaga ggaaccttta a 511
<210> 68
<211> 29768
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PAC7
<400> 68
tgcaggtgct gacggtgtga acggcgttga cggcgctgat ggtcgggatg gttctgccgg 60
tgagcgcggc ccgcaaggcc cttcaggtcc tgccggcccg caaggtgcac agggtgaacg 120
gggtgagcgt ggtcccgccg gtgcgaatgg atcggatggc catgatggta aggatgggcg 180
ctcggtggtg tctgtgtact gttccggggg ccgcctggtt gtgaaatata gtgacggtgt 240
ggcttccacg atatcgggtt cggcggcctg ccagggtgtg aaaccgtcgc ctctagtgac 300
tatatcatcc cacaaataga aaggagtggc tgtgatggtg gtgtttggtg gtggtgtgtt 360
gtgagatata ttcctgcggc gcatcattct gccggctcga atagtccggt gaatagggtt 420
gtgattcatg cgacgtgccc ggatgtgggg tttccgtccg cctcgcgtaa aggacgggct 480
gtgtccacgg caaactattt cgcttcccca tcgtctggtg gttcggcgca ttatgtgtgt 540
gatattgggg agacggtgca atgcttgtcg gagtctacga ttgggtggca tgccccgccg 600
aatccgcata gtttgggtat agagatttgc gcggatgggg gttcgcacgc ctcgttccgg 660
gtgccggggc atgcttacac tcgtgagcag tggctggatc ctcgcgtgtg gcctgcggtt 720
gagcgtgccg ccatcctgtg tagacgtttg tgtgacaagc atggtgttcc gaaaaggaaa 780
ctgtctgtgg ccgatttgaa ggccggtaaa cggggtgttt gcgggcatgt ggatgttacg 840
gatgcgtggc atcagtcgga tcatgacgat ccggggccgt ggtttccgtg ggacaaattt 900
atggctgtgg ttaatggcca cggcggcggt tcaagtagtg aggagttgag tatggctgat 960
gtacaagcgt tacataatca gattaaacag ttgtcggcac aggtggccca gtcggtgaat 1020
aagctgcatc acgatgttgg tgtggttcag gttcagaatg gtgatttggg taaacgtgtt 1080
gatgccttgt cgtgggtgaa gaatcctgtg acggggaagc tgtggcgcac taaggatgct 1140
ttgtggagtg tctggtatta cgtgttggag tgtcgtagcc gtcttgacag gctcgagtct 1200
gctgtcaacg atttgaaaaa gtgatggtgg tttgttgtgg gtaaacagtt ttggttaggt 1260
ttgctggagc gtgccctgaa aacttttgtt caaacgtttg ttgccgtgtt gggggttact 1320
gcgggtgtca cctatactgc ggagtcgttt cgtggtttgc cgtgggaatc cgcgctgatc 1380
acggcaacgg ttgctgctgt cctgtcggtt gctacctcgt ttggtagccc gtcgtttgtg 1440
gccggcaagc ccggcaagca gccccaggtg gatgcgggtt tggttccacc ggatgatggg 1500
ggcttggttg agccgcatat ggtggatgtg tcggatcctg gcatgatcga gccgacggat 1560
gatgcggatc ttgccggcta tgagcctcgg cgtgcagccg agtcggaggt tggcacggta 1620
gagtctactg ttgcataatt gaatatagat gtgtgcccca gcggtgctgc cacgattgtg 1680
tggtggcggc tgctggggca ctatttttgt atatgcggtg tggctatgat tcgttgctgt 1740
cgatggtgtc ttcgagcatc tgatacaggt ggaggcaggt agagatagtt tcgctggcct 1800
gatcgagaac gttccggccg ataacgtttt tgtggttgtc gcggtggcgg atgatagccc 1860
acatgatctc gtcggctgcc gcctgtaata gtttggcctg gtatgcgatt ccggcgagcc 1920
agtctagtgc ttcctggctt gtataggggc tctggtcctc gctgttgccg cgggtgttgc 1980
tgttgtttgt ggggtgtcct gcactgtcgc atagccacag gatttcgctg cactcgtcta 2040
gcgtgtcttg gtcgatagcg agatcgtcga ggctgacatt gttgacggta aggttcacgt 2100
tgtcgaggga gatgggtaca ccgtactggt tttcgacact gtcaacaatg ttttccagct 2160
gttgcatgtt ggtgggctgt tgttggacga tacggtgtat cgctgtgttg agggtggtgt 2220
aggtgatgtt gtgtgtgttg tccatggttt ttatgccatt ccttcgttat cgtctggcat 2280
gtagtatgtg ctgtttgcgt actcggttaa cgtcatcagt gtttggtctg cccactgttt 2340
cacggtttgc cgggtgactc cgagtcgttg ggcggctgtg gcgtaggttt gatcataccc 2400
gtatacttcc cggaatgctg ccaacctagc taggtgtttc ctctgtttgg atggttcaca 2460
ggtgagggtg tagtcgtcga tggctagctg tagatcgatc atggagacga tgttgttgcc 2520
gtggtgttgt ggcgcggttg gtgggggtgg cattcctggc tccacggagg gtttccaggg 2580
gccgccgttc cagatccatt gggcagcttg gatgatgtcg gcggtggtgt aggttcggtt 2640
cactggtcac cccctgaaca ggtcgttggt gttgttggtg tcgaatcgtc cgacgcagtg 2700
gcagtagtcg tacatgagtt taataatgtg ttggtggtct cccaaatagg tgtttccgct 2760
gatgctgtat gtggctgtgc cgtctttcgc gatggtgtat ttggcggtga tggtttcggg 2820
gttttcggtg tcggtgatga ttgctgtggt ggtggcgcct actgtttgga gtatggtggt 2880
ttgggttccg tcgtcgatgg tggttttaac catggtgtgt gttttccctt ttgttagttg 2940
cttgtttggt tgtcggctag atgaataata tcgggtaaag gtttcggctg gtctaggtgt 3000
tgtatggttt tgttggctag ccgtttggct accctgtaac acattttggt gtagtgtttg 3060
ttgtctaggt tgtggtattg ttcccgcacc gcaatatata gcagggagtc ttggtacagg 3120
tcgtctgcac tgattgcggg gtagtgtgcg gctgttttgg tgcatgcccg gttgagtgtg 3180
cgaagatgat ggtctgtggc ccacacccac gatgcggtgg tggccaggtc ggcttttgtt 3240
ggtcgtctgc tcatggcact atttcatctc gctatctgat agttgtttgg tgttttgttg 3300
tggatagtgt agcacactag tcctgggtgg ccggtggtgc ctgtgcggtg acggaaccat 3360
gtggattcgc cttccatgga tgggcattgg atgaaggtgc gttgtccttg ctcggagatt 3420
tctaggtggt gccggtgccc ggccatgaga atattagata cggtgccgtt gtggaattct 3480
tggccgcgcc accaatcata gtgtttaccg gtgcgccatt ggtgcccgtg ggcgtgcagt 3540
atccgtgtgc ctgccacatc aacggtggtg gtcatttcgt ctcggctggg gaagtggaag 3600
tgtaggttgg ggtattggtt attgagctgg taggcttctg cgatggcccg gcagcagtcc 3660
acgtcgaatg agtcatcgta ggtggtgact cctttaccga agcgcacggc ttcaccatgg 3720
ttgccgggga tggatgtgat ggtcacattt ttgcagtggt cgaattggtg gatgagttgc 3780
atcatggcca tgcgggtgag cctgatttgt tcggtgaggg gtgtttgtgt tcgccaggcg 3840
ttgttgcctc cttgtgacac gtatccttcg atcatgtcgc cgaggaaggc gatgtggact 3900
cgttcgggtt tgcctgcttg ttgccagcag tgttttgcga ctatgaggga gtgtaggtag 3960
ttgtcggcga agtgtgctgt ttctccgccg gggatgcctt tgccgatttg gaagtctcct 4020
gccccgatga cgaaggctgc ggtgctgtag tcggtgtggg tgtcttgttc gggttttggg 4080
ggtgtccatt cggctagttt atcgacgagt tcgtctaccg ggtaggggtt tgttgcgggt 4140
tggtggtcga tgattttttg tatggatcgg cctgtttctc cgttggggag tgtccattcg 4200
gagatgcgtg tgcggcgcac ggtgccgttg gctagattgt cgtcgatggt gtcgatggcg 4260
ttgtcgtggt tggctagctg tgtgagtagc cggtcaatat tgtctatcac tgggtatcct 4320
cctcttgcgg ggtggtgctg gcttgtttgc ggcgatagtc tttaataacg gtggcggaga 4380
tggggtatcc tgcctgggtg agctgttttg ctagccatga ggcggggata gacctgtcgg 4440
cgagcacgtc ggcggctttg ttgccgtagc gttgaataag ggtttcagtt ttggttgcca 4500
tgatgtccta tcggttgtgt ggtgggctgc catcctgtgc ggcagtcgcc gtcgtgtcct 4560
ggtttgcgtg tgcaccacga tacggttccg tctgtgtggt tgagtgtttt accgcacatg 4620
acgtttcgga gatgctccgg cagctggtca tcctggttgc tggtttgtgt gtcgaagagt 4680
gttttctggt tggtgaaatg ttctgacacg gtgccgttat gcacgggtag tatccatgtt 4740
ttccattgtt gttgtagcct ggtgttccag tggaattgtt tggcggcgtt ttcggcctgt 4800
tttaaggttt tgtggtagcc gactagtatg cgttgatgct gctggtctgg agggtttggg 4860
cctcgccagt attgtgccgc cacggcgtag cggttgctgt ctgtgaaggc gtcccagcag 4920
tattcgataa tgtgttgcaa catactgtct ggcaggctgt cagggttgat gttgatgttt 4980
tgggtgataa tgtcacggat ggcttgccgg tttttggtgg tgggtttgaa cgagatgctc 5040
acgatagtac cggctggtcg tcttgcatga actggttgaa ggtgttgttc ccggcgtgtt 5100
gggcttgtgt tatttgttgg tcggtccagt ctgggtgttg ctgtttcaga tagtgccagt 5160
ggcacgcatt gtaggtttcg tcttgtagcc gtgtgagatg gttttcggtg atgatttgtt 5220
tccacatggc ccatgacacg tcgagccggt cgaggatttc gagggctggg atgttgaatt 5280
ggttcaggaa gaggatttcg tgggtgtagt agtttttctc gtaggcgtcc catccgcttc 5340
ggtgcctgtt gggctggttt ttggggtagg cttcccggca tactttgtgt aaacgcttgg 5400
ccatgtcgtc gggtagttta atgtcggggt tggcgcggat catggatcgc atcccatcat 5460
aggtggtgcc ccaggtgtgc atgatgtagg tggggtcttc tccgtcggcc catttttctg 5520
cacagatggc gaggcggata cgcctcctgg cagcttggct ggtgttgcgc cggttgggga 5580
ttgggcacgt gtcgagggga tccatgatgt tttagtgtac ctttctggtt tcgtgttgtt 5640
gacaggtttt actgtagcac agtgtctagt gcgtgtgtca accctgtttt tccggcttga 5700
aggtaggtgt ctgtgacatc ccctagggtg aggggcacgt gcacagcttg ggggagtgcc 5760
gcctggaggg tttgggccat ctggtcgcct gcggggtctg ggtctgacca gatgtagatg 5820
tggtcgtagc cttcaaaaaa tttggtccaa aaaatttgcc acgaggttgc gccgggtagg 5880
gcgacggccg accatccgca ttgttcgagg atcatggagt cgaattcgcc ttcgcaaatg 5940
tgcatttcgg ctgccgggtt ggccatggcg gccatgttgt agatggagcc tgtgtctcct 6000
gccggggtta ggtatttggg gtggttgtgg gttttgcagt cgtgcgggag tgagcagcgg 6060
aaacgcattt ttcttatttc ggctgggccg ccccaaacgg ggtacatgta tgggatggtg 6120
atgcactggt tgtagttttc gtggcctggg atggggtcat tgtcgatgta tccaaggtgg 6180
tggtagcggg ctgtttcttc gctgatgcct cttgctgaga gcaggtcgag tatgttttcg 6240
aggtgggttt cgtagcgggc tgaggctttc tggattcggc ggcgttccgc aatgttgtat 6300
gggcgtatgc tgtcgtacat ttgggttttc ttcttctaat cgttgttgta gcttggcgag 6360
tccgcctccg acaccgcatg tgtggcagta ccagacgccc ttgtcgaggt tgatgctcat 6420
ggagggctgg tggtcgtcgt ggaacgggca gagtatgtgt tgctcgttcc tggacggatt 6480
gtaccgtatc tgataatggt cgaggaggcg gcaggtgtca gaggtgtggg aggagctcgt 6540
tgagggttga taccacatag gcttcactcc atggcttgtt gcgctgtttc atcactacga 6600
gtccgatggt ggaattgttt tgtttgtttc ggtgtgtttc gtagttgcgt gcctcccggc 6660
tggcttgttt cacgaattgg gctaggtgtg gttgcccggc tttcgcctcg ataatgtagg 6720
ttttatggcc ggttgtgagg atgaggtcgc cttcgtcttc gcggccgttg aggtggaggc 6780
gttcgatatt gtgtccggtg tcgcgtagct ggtggaggag tcttgtttcc cattcggctc 6840
cggcccgccg gttgcgtgcc tgctgtgtgg ccatagtttt ttagagtcct ttgtgtgttg 6900
tggtcatgtt ccagggctgt ttttcggcga gtggcccgaa gaatgtgtat tcggggtatg 6960
ctctgagtcg ttcgtatcgg gtgccgtcgg ggctggattt gcctgtgcgc tgtttgagta 7020
cggcgatgcg tgcctctgcc ggtatcgata gcccgttgcc gttatcctcg ccaccataca 7080
atgagactcc gaggatgagt tgtggttttt cggagaggcc gtttttgatt tctcgccgtg 7140
ctggcgggtg ttcgatgtcg gttccggttt tgtcggttgc gtggtgtgtg acaataatgg 7200
tggagccagt atccctgccc aatgctgtga tccattgcat ggcttcttgc tgtgcctggt 7260
agtcggattc gcagtcttga atgtccatca ggttgtcgat aacaatgagt ggtgggaagg 7320
tgttccacat ttccatgtag gcttgtaact ccatggtgat gtctgtccat gtgatgggtg 7380
actggaatga gaatgtgatg tgttggccgt ggtggatgct gtctcgatag tattctggcc 7440
cgtagtcgtc gatgttttgt tgtatttgtt gggtggtgtg ttgtgtgttg agggagatga 7500
ttcgtgtgga ggcctcccag ggtgtcatgt cccctgatat gtagagggcg ggctggttga 7560
gcatcgctgt gatgaacatg gctagccctg atttttggct gccggaccgc cccgcgatca 7620
tcaccaagtc gcccttatgg atgtgcaaat cttggttatc atatagtggt gcgagttgtg 7680
gtatgcgggg tagttcggct gcggtttggg aggctctctc gaaggatcgt tgtagagaga 7740
gcatcgggac cttaatctat ctgtctgttg gttgtgtggc tggtcagatg gagtcgatat 7800
cgatatcagc atcagcagag gctgaagtgt catctagctg accattatcg cgcttgtcta 7860
cgtattcggc aaccttatcg tagatggcgt cgtccaatgt tttgagcacg accgcgttga 7920
aaccgttttt ggtgcgcacg gtggctagtt tgaaggcctg ctcctcgcca aggtatgcct 7980
ctagttcgcg gatcatggag tgtgggcggt cgttattgcc gcgggctttc tcaataatag 8040
cgttggggat ggtttctggg gtgccgttgt tgagatcgtc tagggtgtgg aagatggtga 8100
catcagcgta gatgcggtct gcgacctgtc caccgtagcc ttcagtgttg tgctggacgt 8160
cgtgcacttt gaaggcgatg gccgtggcgt cctggtttcg ggaggggttg aagaaggtgc 8220
tgttgctgtt gttgcggtag tttgcgagtc ccataactat tgtttccttt tactgttgtg 8280
tctgtttttg ttggcttata ttggtttatc gggtgaggct gtttcgctta gtgcggaaag 8340
cgtcggaaac atcactgtta ctggtgatga tcttcttgta ctgttttaga aggtctgcta 8400
gctgtgcctt gcttgttgca ttgttgattt tgttgatgac gatggtgttt tctttggatg 8460
cgattttgtt gacgtagtct ttggctgcct ggttgtatcg gtcttggagg atgattgatg 8520
cgctcgctac gagtgttgct agatcccagt ctttggacac gtcatcgttt ttgagtccgc 8580
ctagcaggtc gatgatggcc tgttttgtct gctctgctgt gtctcctcgg atgaccgccc 8640
atggtgcagc atagtctcca ccatatttga gtgtgatcgt gagtcgatca ttgtcgatct 8700
tgtctttatc tgtcatttgg tgtccttttc tttattgtct gtttctggtg gctgtacggt 8760
ggattctacc gggtatctgt acgagttttt gccgttgacg gcccagcagg cgtctcgtac 8820
ggggcatcct ttacagagtg ttgtgacgtg ggggacgaag atgccttcgc tgattccttt 8880
cattgcttga ctgtacatgg atgatacatg ccggtaggtg ttgttgtcaa ggtcgtagag 8940
ttcggtggat gtgccttgtg tcggggactt gtcgtcgttg cggctggtgg ctggcgtcca 9000
aaacatgcct ttcgtgacat ggatgtcgtg ttggttgagc atgtaccggt atgtgtgcag 9060
ctgcatactg tcggcgggta ggcgtccggt tttgaggtcg aggatgaagg tttcgccggt 9120
gtcggtgtcg gtgaaaacac ggtcgatgta gccgactatt tttgtgtcat cgtcgaggat 9180
ggtttctacc gggtattcga tgcctggttt accgtccagg attgcggtga tgtattctgg 9240
gtggttgcgc ctccatgttt tccagcggtc cacaaaggtg gggccgtaaa ccatccacca 9300
gtcgtagtct ttcttgtgtg gtccgcctga ctcgcacatg tttttgcata ttctgccgga 9360
gggtttgatt tctgtgcctt cggattcggc gagggctacc tgggtgtcga aaatgttttt 9420
gaaggatgag agtttgtctg gcagtgcagg gtattcggcg ggattgtaca ggtgtaggtc 9480
gtattgttcg gtgatgtggt gtatggcgct tccggcgatg gtggcgtacc aggtgtggtg 9540
ttgggcgtga tagccgtggg ataggcgcca tttttctccg cattcggccc actgggtgag 9600
tgaactgtag gagatgtgtc ctgggtggct gatggttttc gggtattgtg ctagaggcat 9660
tacttgtcgc ttgtgttcca tgtgttgcgg gtgtcttggc cggcgtggtg ttgctggtag 9720
gcgaggagtg cgaggcagtg ccaggctgcg tgtgctagat ggggtagccc ggattcgtgg 9780
tcgaggttgt tgccttgctg ccatgatagt agatgcctgt agagggcgtc gacactgtgg 9840
ctccacgggt atcctccggt ccagttgttg tcgccatatt tggtggcacc gtatccggct 9900
acttcgccta gggcgtgaag ggatgctggg tcgatgaggg agagcctgca gagtttcaat 9960
tcttttcggg caccgctgtt ggggtcggtg tacatgcggg tgggctcatc catggggtgt 10020
gtgctcctta agggtgggtt actggttgtt gttgtgggct agggcggcgg cgagaataat 10080
gatggcgagg gtttcggcta tcagtatggg tgttgtgatc atttggtgtc tcggggattg 10140
ttggtgagtg ttgaggcacc caggagggtg gcgagggcgc atgcggcaat aatggcgagg 10200
gctgccttgt gtggggtgcc ggttgcgtac atccatgtga tgatggcacc ttggatccag 10260
gctaggctgg tgaagaaggt ttcgtagctg tgcagctcaa tgttgttgtt gggtgtgttc 10320
atgcttgctc ctgaagaatg gtgttgatgg ttttataaat gttgtacagg tcggtttcga 10380
tagataacag ttggttgatt tggtggtcga gatcaatgtc tgggttgagt gtgttgatgc 10440
gggaggcaat atcggtggct gtgcgtagtg tgccgccggt gtggtgaata atgtgtgccg 10500
tgtcggcgag tccggtggtg acggcgtagt gggataggag aggcatagcg gggatgctcc 10560
ttggcgggtt actgttgcgg gttgatgttg aggtcggtga cgtgcggtga gttttctgtt 10620
ccggtgacga ggcagtggac ggtgacgggt agtttggatg ctcccggctg gcggacggtg 10680
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tcggggttgc cgttccagtt gacaccttgc gctgcggcct gttgttcggc tttgtggttg 10800
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gccgctttct cggctttgcg ctgttgggta gtcttggggg tccatgtggt gttggctgtg 10980
gttgcctgtg gggctggctg tgaggtgagt ggcgggttgt cgtctggtgc tggcatgaat 11040
gaggcggcgg caatgatggc ggctgtgatg cctgcgatgg tgtagccgtt tttcttgttc 11100
atgttttgtg tcccctttcc ggggtgttgt tcgttgctga catggttaat actttcagcg 11160
gctgggccca ctgtcaaggc tgcgctcagt ttgtgtgagc gtttggtgtg tggctagggg 11220
ttttgtcatg taagcgtgac atgtcactac cttgcgtcca gtatccatgg cggttgcgag 11280
ccatcccttt ggcgagcatc tcgtccacag tgaggcacct gcggcgattg gggccttcct 11340
tgaccccgtg atcgcctatg cggtgcatgt ccccggcata agtgccatta aatgtttcgt 11400
ggcagactgt gcagtgttct ggtcggtatc cgatgattgt gctatcgcac ttgtggcatg 11460
tccattgcat gattggtcct tctttcgtgt tttaagcttg tgctctgagg attagagcga 11520
ctttcagccc ttgggggtag gattatatag gtcaggtatt tctaggcgat tctaggctca 11580
ttgtgtgtgg ttggggtttt atcgggcgca tagggttagc aggtggccca cattggtgcg 11640
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ttccacatgc tgccggtagg cttcggcgag gctctcaaaa tccatgtggt cgcaggagag 11820
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ctgggtgaag tggtcggcga tcttctgcat ggcgggttcc tttctggtgt gtggatggtt 11940
tttatcgtgt ggatgcgaca aggatggcgt ctacgtcgat catgtcgatc atgtcgttga 12000
gttcctcggc ctcattctcg gagaggtggc gccagtcggg tggcccgtat acggcgccgt 12060
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acatgcggcg caccatatcc agatcgatgt cgtctgaatg gtttccggtg aggctgtgga 12180
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ccaaaatagt cctcaaaccc gcctatagag ccaaacagtc aagtttgact cgtctagacg 13140
gcgtatgata ggctggacag gtagccagct ggacgcaagg ccagaaagtg ctgacgcact 13200
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gcccttaaga tcttaacgct tagcaccgag cccccctcaa gggctcgaca tcagtcttaa 13320
agtcttaaac actttaagta actttaaagc ttcaaggctt agcccttaag gatctaagtt 13380
actataaaag ctttaaacac ttaaagtaac tataaagctt taagagctta acatttaagg 13440
atataaataa acattaaagc tttaaagtct taaagtaaat atataacctt aacacttaag 13500
ttaagtataa aaccttaaag gcttagcact taaggatata aacttaacat cagtgtttaa 13560
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tagctataag actttaaaaa cctgaagtac ttaaagttaa ccatcagtct taaactttaa 13680
tattataagt attaaagctt ataagttata aaagttttta gaagagttaa agggttaact 13740
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cgattcaagg ccattacagg agcaatgaga ggctcacagg ggccatggga gattgggggg 14340
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cgcgttgaag aagttgtgtg agggtgatag tggggctggt aaggcgttca ctattacacc 20700
gaccatgagg agtagtgtga atcattctga ggtgtgttcc acggtgtggg gtgagggttg 20760
ctcgtgcggg tcgaatatta acggctatgc tggcccgttg tgggagatat gatatgaccg 20820
gttttcctta cggtgaaacg gttgtgatgc ttcagccgac tgttcgtgtc gatgatcttg 20880
gtgacaaggt ggaggattgg tctaagcctg tcgagactgt gtaccataac gtggccatct 20940
atgcttccgt ttcgcaggag gatgaggccg cggggcgtga ctcggattat gagcattgga 21000
cactgctgtt caagcagcct gtcaaggctg ctggttatcg gtgtcgttgg cgtattcggg 21060
gtgttgtgtg ggaggctgac gggtctccta tggtgtggca tcatccgatg tctggctggg 21120
atgctggtac gcaggttaat gtgaagcgta agaagggctg atgggttgtg gcacgtgatg 21180
ttgatgtgaa gctgaacttg ccgggtattc gtgaggtgtt gaagtcttct ggggtgcagg 21240
gcatgttggc tgagcgtggt gagcgtgtca agcgtgcggc ctcggcgaat gtgggcggta 21300
acgcttacga tagggcccag tatcgtgccg ggttgtcgtc tgaggtgcag gttcaccgtg 21360
ttgaggctgt ggcgcgtatt ggcaccacct ataagggtgg taaaaggatt gaggctaagc 21420
atggcacgtt ggcgaggtcg attggggctg cgtcgtgatc gtttacggtg atcctcgaat 21480
atgggctaaa cgtgtgttgg cggatgatgg ttggctgtct gatgtaccgt gcacgggtac 21540
tgtgccggat acatttgagg gtgatctgat ttggttggcg ttggatggtg gcccggagtt 21600
gcatgttcgt gagcgtgttt ttttgcgtgt gaatgtgttt tcggatacgc cggatcgtgc 21660
tatgtctttg gctcgccggg ttgaggctgt gctggctgat ggtgtggatg gtgatccggt 21720
ggtgttttgc aggcgttcga ctgggcctga tttgctggtg gatggtgcac gttttgatgt 21780
gtattcgctt tttgagctga tatgtaggcc tgcggagtct gaataagctt attgtttttg 21840
ttttaatgta attgtttgat atttaatggg ggttgtgatg gctgctacac gtaaagcgtc 21900
taatgttcgt tcagcggtta ctggcgacgt ttatattggt gacgcgcacg cgggtgattc 21960
tattaagggt gtggaggcgg ttccttccgg gcttacagct ttggggtatc tgtctgatga 22020
cgggtttaag attaagcctg agcgtaaaac ggatgatttg aaggcttggc agaatgcgga 22080
tgttgttcgc actgtggcta cggagtcgtc tatcgagatt tctttccagc tgattgagtc 22140
gaagaaggag gttatcgaac tgttttggca gtcgaaggtt actgccggat ctgattcggg 22200
ttcgttcgat atttctcctg gtgccacaac aggtgttcac gccctgttga tggatattgt 22260
tgatggcgat caggttattc gctactattt ccctgaggtt gagctcattg atcgtgacga 22320
gattaagggc aagaatggcg aagtgtacgg gtatggtgtg acgttgaagg cgtatcctgc 22380
ccagattaat aagactggta atgcggtgtc gggtcggggg tggatgacgg ctttaaaagc 22440
tgatactcct ccgactcctc cgccggcccc ggttcctccg aagcctcagc cggatccgaa 22500
tccgccgtcc ggtaactgat acacgatttt aggggattgt taatagatga gtgacactgg 22560
tttcacgttg aagattggtg atcgtagctg ggtgttggcg gatgcggagg agacggctca 22620
ggctgttcct gcccgcgttt tccgtcgtgc cgccaggatt gcccagtcgg gggagtctgc 22680
ggatttcgcc caggttgagg tgatgttttc tatgttggag gctgccgccc cagctgacgc 22740
ggtggaggcc ctggaggggc ttcctatggt tcgtgtggcg gaggttttcc gtgagtggat 22800
ggaatacaag cctgacggta agggtgcctc gctgggggaa tagtttggct ccacggcctg 22860
attgatgatt atcgtggggc catcgaatac gatttccgca ccaagtttgg tgtttctgtt 22920
tatagtgttg gtggcccgca gatgtgttgg ggtgaggctg tccggctggc tggcgtgttg 22980
tgtaccgata cgtctagcca gttggcggcc caccttaatg gttggcagcg cccgtttgag 23040
tggtgcgagt gggctgtgtt ggacatgttg gatcattaca ggtctgctaa tagtgagggg 23100
cagccggagc ctgtggcgag gccgactgat gagcgtcggg caaggtttac gtctgggcag 23160
gtggacgata ttttggcgcg tgttcgtgcc ggtggcgggg tgtctcgcga gattgatatt 23220
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gatgcctggc cttaaaagtg atgttggtaa acagttgtcg ggtgttatgc ctgctgaggg 23340
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gtctggcggt cagatgacgg atgtgttgaa gactgtcgcg gatgtgtctt atatttcggg 23700
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tatggcgccg tttcttaacg gcctgcggca gatttttgtt gcgttgaatc cggttattaa 24060
gtctatcacg gattctgtga agccgatgtt tgctgccgtc gatgctggta tccagcggat 24120
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tattacgtgg attgtgaatc attcagtgtc tggcgtgagg tctatgggca cggccatcca 25140
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tattcattcc ccgtctcggg tgtttcgtga cgaggttggc cggcaggttg ttgccggttt 25740
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gatcgttctg gtttgactgt gacttggtct atgttgccgt tgattggtaa tgatccggag 26100
cgtgtgcttc atttgacgga ttatacgggg tcgtctccga taatgttgtt gaatgattcg 26160
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ggctcggagt ggcgcgggtt taatgtgaag cctcgcgagg tgacgctacc ggtgttggtg 26280
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tatggggatg agcagaagtt tcgtttcagt aacgctaagt tgcaggattg gttgggtggc 26580
ggccctgtcg acggtaaggg taccgcgttt ccggtggtgt tgacgcctgg tgttggttcg 26640
ggttgggata atctgtctaa taagggtgat gtgcctgcgt ggcctgtgat tcgtgttgag 26700
gggccgttgt cgtcgtggtc tgtgcagatt gatggtttgc gtgtgtcctc ggattggccg 26760
gtggaggagt atgattggat cactattgat acggatcctc gtaagcagtc tgcgttgttg 26820
gacgggtttg aggatgtgat ggatcgtttg aaggagtggg agtttgcgcc tatcccgcct 26880
ggcggttctc ggagtgtgaa tattgagatg gttggtttgg gtgccattgt tgtgtcggtg 26940
cagtacaggt ttttgagggc ttggtgaata gttgatggct ggttttgttc cgcatgtaac 27000
attgtttaca ccggattatc gccgtgtggc gcctatcaat ttttttgagt cgttgaagtt 27060
gtcgttgaag tggaatggtt tgtccacttt ggagttggtg gtgtctggtg atcattctag 27120
gcttgacggg ttgactaggc cgggtgcgcg gcttgtggtt gattatggtg gtggccagat 27180
tttttctggg cctgtgcgtc gggtgcatgg tgtgggtccg tggcgttctt cgcgtgtgac 27240
tatcacgtgt gaggatgata ttcgtctgtt gtggcgtatg ttgatgtggc ctgtgaatta 27300
tcgtcctggt atggttggta tggagtggcg tgcggatcgg gattatgccc attattcggg 27360
tgcggcggag tcggtggcta agcgggtgtt gggggataat gcttggcgtt ttccgtctgg 27420
tttgtttatg aacgatgatg agagtcgtgg ccgctatatt aaggattttc aggtgcggtt 27480
tcacgtgttt gccgataagt tgttgccggt gttgtcgtgg gctcggatga ctgtcacggt 27540
gaaccagttt gagaatgcga agtttgatca gcgtggtttg gtgtttgatt gtgtgcctgc 27600
tgtgacccgg aaacatgtgt tgactgccga gtcgggttcg attgtgtcgt gggagtatgt 27660
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gctgttttgt gaggatgttg attcggcggc cgaggatgat tggtttgatc gtgtcgaggt 27780
gtttaaggat gcccgtaaca cggattccga gaaggtgtct ctcttcgatg aggctgagcg 27840
ggtgttgtcc gagtcggggg ctacgtcggg gtttaagatt gagttggctg agtcggatgt 27900
gttgcggttt ggtcccggca atctgatgcc tggggatttg atctatgtgg atgtgggttc 27960
tgggcctatt gcggagattg tgcggcagat tgatgtggag tgtgtatcgc ctggtgatgg 28020
ttggacgaag gtgactccgg ttgcggggga ttatgaggat aatccgtcgg ccctgttggc 28080
tcgccgtgtg gctggtttgg ctgcgggtgt gcgggatttg caaaagtttt agtaagtgat 28140
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gggctcaaat gtctggtctg atgggtaata tgccgtctgt gaaggggcct gacgattttc 28260
gtgtcggcac gacgattcag ggttctacgg tgttgtgtga gatcctgccg gggcaggctt 28320
gggctcacgg ggtgatgtgc acgtcgaata gtgttgagac ggtgacgggt cagcttccgg 28380
gcccgggtga gactcgatac gactatgtgg tgttgtctcg ggattggcag gagaatacgg 28440
ccaagttgga gattgttccc ggtgggcgtg cggagcgtgc cagggatgtg ttgagggctg 28500
agcctggcgt gtttcatcag cagctactgg cgactttggt gttgtcgtct aacgggttgc 28560
agcagcagtt ggataggcgt gctgtggcgg ctagggttgc gtttggggag tctgctgcgt 28620
gtgatcctac ccctgtggag ggtgaccgtg tgatggttcc ttcgggggct gtgtgggcta 28680
accatgccgg cgagtggatg ttgttgtctc ccaggattga gacgggttcg aagtcgatca 28740
tgtttggtgg ttctgctgtg tatgcttaca cgatcccgtt tgagcgccag ttcagtagtc 28800
cgcctgttgt ggtggcgtct atggctacgg cggctggggg cacggcacag attgatgtga 28860
aagcctacaa tgtgactgcc caaaatttta gtttggcgtt tattacgaat gatggttcga 28920
agccgaatgg tgtgcctgcg gtggcgaatt ggattgctgt cggcgtgtga ctgcacgggt 28980
gttgtggcgg atggtgtgat gttggggggc tgtggtgtcg tggtttactc ctgcactggt 29040
ggcctctatt tgtaccgcgt tggccacggt tttgggttct gttcaggctg tcacatcccg 29100
gtctaggaag cgtttacgca ggctgtcggc tcaggtggat gcgatggaag agtatacgtg 29160
gggtgtgcgg cgcgaggtgc gaaggtttaa cgccgggctt cctgatgatg tggagccgat 29220
gcatcttcct gatttgcccg agtttttgaa agatactgtt gatggtggag gtgagtaggg 29280
ttgagggagt tggaggagga gaagcggcag cgccgcaatt ttgagaaggc ttcactggtg 29340
ttgttgtttt tgtcgcttgt gttgttggcg gtggttgctg cgggtgcttt gcgtttcggg 29400
gctgtatcct ctgagcggga ttcggagcag gcgagggccc agtcgaatgg tacggctgcc 29460
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cttcaccgtt ctggtttgtg tgtggatgct gtgcgtgttg agcagcgtgt tcagggtgtg 29580
ccgggtcctg ccggtgagcg cggcccgcaa ggcccttcag gtcctgccgg ccgggatggt 29640
gttaatggtt cggctgggct ggttggccct gttggtccgc aaggttctcc gggtttgaat 29700
ggtgtgaaag gtcctgacgg cttgcctggc gctaacggtt cggatggccg tgatggtgtt 29760
ccaggtcg 29768
<210> 69
<211> 29238
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PAC1
<400> 69
tagcgtacag ggtgtgccag gtcccgccgg tgagcgcggc ccgcaagggc cggctggtgc 60
tgatggtcgg gatggtgtta atggttcgac tgggctggtt ggccctgtgg gtccgcaggg 120
ttctcctggc ttgaatggtg tggctggccc ggacgggttg cctggtgcga acggatcgga 180
tggccatgat ggtgttccag gtcgtgcagg tgctgacggt gtgaacggcg ctgatggtcg 240
ggatggttcg gccggtgagc gcggtgatgt gggcccttca ggtcctgccg gcccgcaagg 300
tgcacagggt gaacggggtc ctattgggcc tcagggtccg cagggttctg ccggtgctga 360
cggcacgaat ggtaaagacg gtaaagatgg gcgctcggtt gtgtctgtgt actgttccga 420
gggccgcctg gttgtgaaat atagtgacgg tgtggcttct acaatatcga gctcggtggc 480
ctgccagggt gtgaaaccgt cgcctatagt gactatatca tcccacaagt aaaaaagaaa 540
agggaagggt gttactagtg ttgattgtgg tgttaggtgg tgtgtggtga gatacattcc 600
tgcggcgcat cattctgccg gctcgaatag tccggtgaat agggttgtga ttcatgcgac 660
gtgcccggat gtggggtttc cgtctgcctc gcgtaaaggg cgggcggtgt ctacagcaaa 720
ctatttcgcg tccccatcgt cgggtggttc ggcgcattat gtttgcgata ttagtgagac 780
ggtgcagtgc ttgtcggagt ctacgattgg gtggcatgcc ccgccgaatc cgcatagttt 840
gggtatcgag atttgcgcgg atgggggttc gcacgcctcg ttccgtgtgc cggggcatgc 900
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tttgaaggct ggtaggcggg gcatctgcgg gcatactgat gtgacggatg cgtggcacca 1080
gtcggatcat gacgatcctg ggccgtggtt tccgtgggac aggtttatgg ccgtcgtcaa 1140
cggcaaagat gagagtgggg agttaacggt ggctgatgtg aaagccttgc atgatcagat 1200
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tgcgggtttg gttccaccgg atgatggggg cttggttgag ccgcacatgg tggatgtgtc 1740
ggatcctggc atgatcgagc ctgcagatga tgcggatctt ggtgtaggct atgtgccgaa 1800
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tctttgctga tggtgtattt ggcggtgatg gtttcggggt tttctgtgtt tgtgatgatg 3060
gctgtggtgg tggcgcctac ggtttgtagc ctggtggttt gggttccgtc gtcgagggtg 3120
gtagtaacca tagttggggt tctccttaaa tactggtttg gttgtcggct agatgaataa 3180
tatcggataa aggtttcggc tggtctaggt gttgtatggt tttgttggcg agccgtttgg 3240
ctaccctgta gcacattttg atgtagtgtt tgttgtctag gttgtggtat tgttcccgta 3300
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tcgctatctg atagttgttt ggtgttttgt tgttgatagt gtagcacact agtccgggat 3540
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ggatgaaggt gcgttgtcct tgctcggaga tttctaggtg gtgccggtgc ccggccatga 3660
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cggttttcca ttggtgcccg tgtgcgtgca ggatttgtgt gccggctact tcgacggtgg 3780
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gttcgtcgac cggatagggg tcggttgcgg gttggtggtc gatgattttt tgtatggatc 4380
ggccggtttc tccgttgggg agtgtccatt cggagatgcg tgtgcgccgt acggtgccgt 4440
ttgcgagatc atcgcggatg gtgtctgctt cgttgtcgtg gttggctagc tgtgtgagga 4500
gccggtctat attgtctatc atcgggtatc ctcctcttgt ggggtggtgt tggcttgttt 4560
gcggcgatag tcttttataa cggtggcgga gatggggtat cctgcctggg tgagctgttt 4620
tgctagccat gaggcgggga tagacctgtc ggcgaggacg tcggcggctt tagccccgta 4680
gcgttgaata agggtttcag ttttggttgc catgatgtcc taggggttgt gtggtgggct 4740
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cgtctgtgtg gttgagtgtt ttaccgcaca tgacgtcacg taggtgctcg ggaaactcat 4860
cgttgttgtt gtccccgtgc atgtcgatca agtgttgggt tttagtaacc atcatgcctc 4920
ctatgtgtga aagagtgtgc aaatactatg caggtgtcat ggatgtttat gcgggtatgg 4980
ttttcatcac cttgctgaac gttacttggt tactgtacat catctgagtg atttcctgat 5040
cagtcttatc ggggtgctgc tttcgcaggt tcgcccactg gcaggcgttg tcggtctcct 5100
gctgtaaacg tgtcaggtgc tgctcgttga tgatgtgttt ccacattgtc catgacacgt 5160
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cggtgtagta ctgtttttcg tattggtccc atccgcttcg gtgcctgttg ggctggtttt 5280
tggggtaggc ttcccggcag attttgtgta accgtttggc catgtcgtcg ggtagtttaa 5340
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tgtgttgagg gcttgtgtca accctgtttt gccggttttc aggtatgtgt ctgtgacatc 5640
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ttttgtcggt tgcgtggtgt gtgacaataa tggtggagcc agtatcgcgg ccgagggctg 7140
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gttgctgccg cgtacttttt cgatgatggc gttggggatg gtttctgggg tgctgttgtt 7980
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accgtagcct tcagtgttgt gctcgacgtc gtggactttg aaggcgatgg cggtggcgtc 8100
ctggtttcgg gaggggttga agaaggtgct gttgctgttg tttcggtagt ttgcgagtcc 8160
cattgttgtt tcctttacta tttttgttgg tttgtgtcgg tttttatcgg gtgaggctgt 8220
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tattctgccg gagggtttga tttctgtgcc ttcggattcg gcgagggcta cttgggtgtc 9300
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ccaggtgtgg tgttgggcgt ggtagccgtg ggataggcgc catttttctc cgcattcggc 9480
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tcggctttgc ggttgcaggt gtgtgctgcc gtgatcatgg tgagtccggt ggcggtttct 10740
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gcttaacggt gtggatcctg gtttgatcgt gtatgacgag tttgatgctg ccgccgcgtt 17880
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tgagtggtct gctggcgcgc agggtaggtc gtggcgcagg gtgactgatg gtgatccgtg 18060
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tcaacaatgt tgtgttgttt tccgcaagga gtgtaaggtt aggctatggc cgatcagagt 18480
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tggtggggct ggtaaagcgt tcactatcac tccaactatt aattgtcgat atgcacattc 20400
tgaggtgtgt tccacggtgt ggggtgaggg ttgctcgtgc gggtcgaata ttaacggcta 20460
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gtgctgatta tcgttgcagg tggcgtatcc ggggtgttgt gtgggaggct gacgggtctc 20760
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tgctcagcgt gttgagcg 29238
<210> 70
<211> 29699
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PAC9
<400> 70
tgatggtcgg gatggttcgg ccggtgagcg cggtgatgtg ggcccttcag gtcctgccgg 60
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gagggccgct atcctgtgtc ggcagttgtg tgacaagcat ggtgttccga aaaggaaact 780
gtctgtggcc gatttgaagg ccggtaaacg gggtgtgtgc gggcatgtgg atgttacgga 840
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gtgtcttcga gcatctggtc caggtagagg caggcggaga tagtatcgtt ggcctggtct 1800
agaacgttct ggccgataac atttttatga ttgtcgcggt ggctgatgat agaccgcatg 1860
atatcgtcgg ccgccgcctg caatagtttg gcctggtatg cgattcctgc gagccagtct 1920
agtgcttcct ggcttgccag tgtgtcgtct ggaatgccac gggtgttgct gttgtttgtg 1980
gggtgtcctg cactgtcgca gcaccacaag atttcgctgc actcgtctag cgtgtcctgg 2040
tcgatagcaa gatcgtcgag gctgacttct ttgacggtaa ggttcacatt gtcgagggag 2100
atgggtacac cgtattggtt ttcgacactg tcaacaatgt tttccaactg ttgcatgttg 2160
gtgggctgtt gttggatgat acggtgtact actgttttga tggcggtgta ggggatattg 2220
tgtgtgttgt tcatggtttt tatcccaccc ctgtgttgtc gtcgttattg tctggatagt 2280
atctactgtt tgcgtagcct gtgagggtga tgagtgtttg gtctgcccac tgtttcactg 2340
tctgccgggt gacacccaat cgttgggcgg ctgtggcgta ggtttgatca tacccgtata 2400
cttcacggaa tgcggctagc ctggctaggt gttttcgctg tttggagggt tcacatgata 2460
gggtgtagtc gtcgatggcg agctgtagat cgatcatggt ggcaatgttg ttgccgtgat 2520
gctggggggc ggttggtggg ggtggcattc ctggctccac actgggtttc catgggccgc 2580
cgttccagat ccattgggcg gcttggatga tgtcggcggt ggtgtaggtt cggttcatgt 2640
gtcaccccct gaacaggtcg ttgctggtgc tggtgttggt ggtgtcgaat cgtccgacgc 2700
agtggcagta gtcgtacatg agtttgataa tgtgttggtg gtctcccaaa taggtgtttc 2760
cgctgatact gtaggtggct gtgccgtctt tactgatggt gtatttggcg gtgatggttt 2820
cggggttttc ggtgtcggtg atgattgctg tggtggtggt gcctactgtt tgtagcacgg 2880
tggtttgggt tccgtcgtcg atagtggttt taaccatggt gtgtgttctc cctttttaga 2940
tgctggtttg gttgtcggct agatgaatga tgtcgggtaa gggtttcggc tggtctaggt 3000
gttgtatggt tttgttggct agccgtttgg ctaccctgta acacattttg gtgtagtgtt 3060
tgttgtctag gttgtggtat tgttcccgca ccgcaatata tagtagagag tcttggtaca 3120
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tgcgtagatg atggtctgtg gcccacaccc acgatgcggt ggtggctagg tcggcttttg 3240
ttggtcgtct gctcatggca tttctttcat cgggctatct ggtagttgtt tggtgttttg 3300
ttgttgatag tgtagcacac gagtccgggg tttccggtgg tgccagtctt gtgccggtac 3360
catgtggatt cgccttccat ggatgggcat tggatgaagg tgcgttgtcc ttgttcggag 3420
atttctaggt ggtgccggtg cccggccatg aggatgtggg atgtggtgcc gttgtggaat 3480
tcttggccgc gccaccaatc atagtgtttg ccggtgcgcc attggtgtcc gtgggcgtgc 3540
aggatttgtg tgccggccac gtcgacggtg gtggtcattt cgtcccgttg ggggaagtgg 3600
aagtgaaggt tggggtattg gttgttgagc tggtaagctt ctgcgatggc gcggcagcag 3660
tccacgtcaa aggagtcgtc gtaggtggtg actcctttgc cgaagcgcac ggcttcgccg 3720
tggttgccgg ggatggatgt gatggtcaca tttttgcagt ggtcgaacat gtggacgagt 3780
tgcatcatgg ccatgcgggt gagcctgatt tgttcggtga ggggtgtttg tgtgcgccag 3840
gcgttgttgc ctccttgtga cacgtatcct tcgatcatgt cgccgaggaa tgcgatgtgg 3900
actcgttcgg gtttgcctgc ctgttgccag tagtgttttg cgactatgag ggagtgcaaa 3960
tagtcgtctg cgaatcggct ggtttctccg ccggggatgc ctttgccgat ttggaagtcg 4020
cctgccccga taacgaaggc tgtctcgtca ctgctttggg tgtcttgttc gggtttgggt 4080
ggctgccatt cggctagttt gttgacgagt tcgtcgacgg ggtaggggtc ggttgcgggt 4140
tggtggtcga tgattttttg tatggatcgg cctgtttctc cgttggggag tgtccattcg 4200
gagatgcgtg tgcggcgtac agtaccgttg gctagattgt cgtcgatggt gtcgatggcg 4260
ttgtcgtggt tggctagctg tgtgagtagc cggtctatat tgtctatcac tggttttcct 4320
cctctggcgg ggtggtgttg gcttgtttgc ggcggtagtc ttttataacg gtggcggaga 4380
tggggtatcc tgcctgggtg agctgttttg ctagccacga ggcgggtata gacctgtcgg 4440
cgaggacgtc tgcagccttg ttgccgtagc gttgaataag ggtttcagtt ttggttgcca 4500
tgatgtccta tcggttgtgt ggcgggctgc catcctgtgc ggcagtcgcc gtcgtggcct 4560
ggtttgcgtg tgcaccacga tacggttccg tctgtgtggt tgagtgtttt gccgcacatg 4620
acgttttgta gatgctcggg cagggcgccg tcaccctggt tgctggtttg tgtgtcgaag 4680
agtgttttct ggttggtgaa atgctctgac acggtgccgt tgtgtacggg tagtatccat 4740
gttttccatt gttgttgtag ccgggtgttc cagtggaatt gtttggccgc gttcgtggct 4800
tgtttgatgg ttttgtagta gccgacgagg atgcgctggt gttcactgtc gggtgggttt 4860
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cagtattcga taatgtgttg tagtacacta tcgggaatgt ctcgtacttg gttttcgtcg 4980
agccacgcgt cgacaatgat gttgcgtatg gcgtgtttgt ctttggtggt gggtttgaac 5040
gagatactca ccatgctggc ctgtcgtctt gcatgaaatc gttaaaggat gattcgcttg 5100
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tttgtttcca cattgtccac gaaacgtcga gcctgcggag catgtccatg gccggcacat 5280
taaacgagtc aaggaagagt atttcgtggg tgtagtagtt tttctcgtag gcgtaccatc 5340
cgcttcggtg cctgtggggc tggtttttgg ggtaggcttc ccggcatact ttgtgtaaac 5400
gtttggccat gtcgtcgggt agttcaatgt cggggttggc gcggatcatg gatcgcatcc 5460
cgtcgtaggt ggtgccccag gtgtgcatga tgtgtagtgg gttgtctcca tcggcccatt 5520
tttctgcaca gatggcgagg cggatgcgcc tcctggctgt ttggctggtg ttgcgccggt 5580
tggggattgg gcacgtgtcg aggggatcca ttatgtttta gtgtaccttt ctggtttcgt 5640
gttgttgacg tgttttactg tagcacagtg tctagtgctt gtgtcaaccc tgtttttccg 5700
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agtgctgcct ggatggtttg tgccatctgg tcgcctgcgg ggtctgggtc tgaccagatg 5820
tagatgtggt cgtagccttc gaagaatttg gtccagaagt tttgccacga ggttgcgccg 5880
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caaatgtgca tttcggctgc cgggttggcc atggcggcca tgttgtagat ggagcctgtg 6000
tccccggctg gggtcaagta tttggggtgg ttgtgggttt tgcagtcgtg tgggagtgag 6060
cagcggaaac gcatttttcg tatttcggct ggccgctccc aaacggggta catgtatggg 6120
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aggtggtggt agcgggctgt ttcttcgctg atgcctcttg ctgagagcag gtcgagtatg 6240
ttttcgaggt gggtttcgta gcgggctgag gctttctgga ttcggcggcg ttccgcaatg 6300
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gctcatggag ggctggtggt cgtcgtggag cgggcagagt atgtgttgct cgtttttgga 6480
cgggttgtag cgtatctggt agatgtcgag gatgcggcgg gtgtcagagg tgtgggagga 6540
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cccggctggc ttgtttcacg aattcggcta ggtggggctg gccggctttc gcctcgataa 6720
tgtaggtttt gttgctggtt gtgaggatga ggtcgccttc gtcttcgcgg ccgttgaggt 6780
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cggctccggc ccgccggttg cgtgcctgct gtgtggccat agtttttaga gtcctttgtg 6900
tgttgtggtc atgttccagg gctgtttttc ggcgaggggc ccgaagaatg tgtattcggg 6960
gtaggctcgt agtcgttcat atcgggtgcc gtcggggctg gatttgccgg tgcgctgttt 7020
caatactgcg atgcgtgcct cggccggtat cgtgagaccg ttgccgttat cctcgccacc 7080
atacaatgag actcccaata tgagttgtgg tttttcggag aggccgtttt tgatttctcg 7140
ccgtgccggg gggtgttcga tgtcggttcc ggttttgtcg gtggcgtggt gtgtgacaat 7200
aatggtggat ccggtgtcgc ggcctaatgc tgtgatccat tgcatggctt cttgctgtgc 7260
ctgatagtca ctctcgcagt cttggatgtc catcaggttg tcgataacaa tgagtggcgg 7320
gaaggtgttc cacatttcca tgtaggcttg cagctccatg gtgatgtctg tccatgtgat 7380
gggtgactgg aatgagaatg tgatgtgttg gccgtggtgg atgctgtctc gatagtattc 7440
tggtccgtag tcgtcgatgt tttgttgtat ctgtgtggtg gtgtgttggg tgttgagtga 7500
gatgattcgt gtggaggcct cccagggtgt catgtcccct gatatgtaga gggcgggctg 7560
gttgagcatg gcggtgatga acatggctag cccggatttt tggctgcctg agcgccccgc 7620
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ttgtggtatg cggggcagct cggctgcggt ttgggaggct ctctcgaagg atcgttggag 7740
agagagcatc gggaccttat ctatctatcg gttgggtgtg ttttggtggt cagatggagt 7800
cgatgtcgat gtcagcatcg gcgggggctg tggtgtcgtc tagctggccg ttatcgcgct 7860
tgtctacgta ttcggcaacc ttatcgtaga tggcgtcatc gagggggtgg tgtcgtctag 7920
ctggccgtta tcgcgcttgt ctacgtattc ggcaacctta tcgtagatgg cgtcatcgag 7980
gggtttgagc acgaccgcat tgaacccgtt tttggtgcgc acggtggcga gtttgaaggc 8040
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gccgcgcgct ttctcaataa tagcgttggg aatgatttct ggggtgccgt tgttgagatc 8160
gtctagggtg tggaagattg tgacatcagc gtagatgcga tcggctgtct gtccaccgta 8220
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tcgggagggg ttgaagaagg tgctgttgct gttgttgcgg tagttggcga gtcccatggt 8340
tgtttccttt actgtttgtg ttggtttgtg tcggttttat cgggtgaggc tgtttcgttt 8400
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ttcgtttgat gcgatgttgt ctacgtagtc tttggctgcc tggttgtagc ggtcttggag 8580
gatgatggat gcgcttgcta cgagtgttgc tagatcccag tctttggaca cgtcaccgtt 8640
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gatgactgtc catggggctg cgtagtctcc accgtatttg agtgtgatag ttagctttcc 8760
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ctgattcctt tcattgcttg actgtacatg gatgatacat gccggtaggt gttgttgtca 9000
agatcaatga gttcggtgga tgtgccctgc tcaaccgatt gctcgtctcc cttggtggta 9060
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gcatattctg ggtggttgcg cctccatgtt ttccaccggt ccacaaaggt ggggccgtaa 9360
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attctgccgg agggtttgat ttctgtgcct tcggattcgg cgagggcgac ttgggtgtcg 9480
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cattgtgttg ctggtatgcg aggagtgcga ggcagtgcca ggcagcatgg gccagatggg 9840
gtagcccgga ttcatcatcg aggttgttgc cttgctgcca tgataacagg tgccggtaga 9900
gggcgtcaac actgtggctc cacggatagc cgccggtcca gttgttgtcg ccgtatttgg 9960
tggcgccgta tccggccaca gagccgaggg cgtgtaaggc tgtagggtcg atgagggata 10020
gcctgcaaag tttcaattct ttcttggcgc cagtatcagg gtcggtgtac atgctggtgg 10080
gctcatccat ggtgtgtgtg ctccttaagt atggggttac tggttggggt tgtgggcgag 10140
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gcggcgatga tggcgagggc tgccttgtgt ggggtgccgg tggcgtacat ccatgtgatg 10320
atgccgcctt ggatccaggc gaggctggtg aagaacgttt cgtagctgtg tagctcaatg 10380
ttgttgttgg gtgtgttcat gcttgctcct gaagaatggt gttgatggtt gtgtaaatgt 10440
tgtacaggtc ggtttcgata gataacagtt ggtggatttg gtggtcgaga tcaatgtcgg 10500
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cgccgggctg tttcgcggtt gcgccgtaga cgatggagaa ggtgtctttg ccaataattt 10800
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cgagttgaag tcggctcgta aggcgtttat gcggttgagg tcgttttttg agaatgagcg 15420
gcagtttcct gacttgtatc gtatggtgaa gtcgattcgt gcgacgaatg gccaggaggc 15480
tattgtgttg catcatccgg attgtgccac gtttgagcgt aagtgtggtt gtccgggttg 15540
gggttcggtt gagtttgtgg cccgttctcg tggttctgct cgcgggttta cggttgatga 15600
tttggtgtgt gatgaggctc aggagttgtc ggatgagcag ttggaggcgt tgcttcctac 15660
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ggtgacctga tctggttggc gttggatggt ggcccacagt tgcatgttcg tgagcgtgtt 21600
tttttgcgcg tgaacgtgtt ttcggatacg ccggatcgtg ctatgtcgtt ggcgcgtcgt 21660
gtcgaggctg tgctggctga tagtgtggac ggtgaccctg tggtgtactg taaacggtct 21720
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ttggcgagtc tgctgcgtgt gatcctaccc cagtggaggg tgaccgtgtg atggttccct 28620
ctggggctgt gtgggctaat catgccggcg agtggatgct gttgtccccc aggattgaga 28680
cgggttctaa gtcgatcatg tttggcgggt ctgctgtgta tgcttacacg attccgtttg 28740
agcggccgtt tagtagtgcg cctgttgtgg tggcgtctat ggctacggcg gctgggggca 28800
cgcagcagat caatgtgaaa gcctacaatg tgactgtcca aaattttagt ttggcgttta 28860
ttacgaatga tggttcgaag ccgaatggtg tgcctgcggc ggctaattgg attgctgtcg 28920
gcgtgtgact gtacaggtgt tgtggcggat ggtgtgatgt tggggggctg tggtgtcgtg 28980
gtttactcct gcactggtgg cctctatttg taccgcgttg gccacggttt tgggttctgt 29040
tcaggctgtc acatcccggt ctaggcggcg tttacgcagg ctgtctgcgc aggtggatgc 29100
gatggaagag tatacgtggg gtgtgcggcg cgaggtgcga aggtttaacg ccgggcttcc 29160
tgatgatgtg gagccgatgc atcttcctga tgtgcccgag tttttgaagg atactgttga 29220
tggtggaggt gagtagggtt gagggagttg gaggaggaga agcggcagcg ccgcaatttt 29280
gagaaggctt ccctgatact gttatttttg tcgcttgtgt tgttggcggt ggttgccggg 29340
ggtgctttgc ggtacgggtc tgtggcttct caaagggatt cggagcaggc gagggcccag 29400
tcgaatggta cagccgctaa agggttggct gcccgtgtga agcaggcgtg tacccagggt 29460
ggcgtggagt ctgtgaagct gcacaggtct ggtttgtgtg tggatgctgt gcgtgttgag 29520
cagcgtgttc agggtgtgca gggtcctgcc ggtgagcgtg gcccgcaagg gcccgctggt 29580
gttgatggcc gggatggtag caatggttct gctgggctgg ttggccctgt tgggccgcag 29640
ggttcccctg gtttgaatgg tgttccaggt cgtgcaggtg tcgatggtgt gaacggcgc 29699
<210> 71
<211> 29596
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PAC2
<400> 71
ctggtttgaa tggtgtgaaa ggtcctgacg ggttgcctgg cgctaacggt tcggatggcc 60
gtgatggtgt tccaggtcgt gcaggtgtcg atggtgtgaa cggcgctgat ggtcgggatg 120
gttcggccgg tgagcgcggt gatgtgggcc cttcaggtcc tgccggcccg caaggtgcac 180
agggtgaacg gggtgagcgc ggccccgccg gtgcgaacgg atccgatggt aaagacggta 240
aggatggtgc tgatggccgt gatgggcgtt cggtgatatc ggtgtactgt tccgggggcc 300
gcctggttgt gaaatatagt gacggtacgg cctctaccgt gtcgggttct gcggcctgcg 360
agagtgtgaa accatcacct gtggttactg tatcatccca taggtgaaca agaagaggga 420
agggtgttac tagtgttgat tgtggtgttt gggggtggtg tgtggtgaga tacattccag 480
cggcgcatca ctctgccggt tcgaatagtc cggtgaacag ggttgtgatt catgcaacat 540
gcccggatgt ggggtttccg tccgcttcgc gtaagggtcg ggctgtgtct acagcgaact 600
atttcgcttc cccatcatcg gggggttcgg cgcattatgt ttgtgatatt ggggagacgg 660
tgcagtgcct gtcagagggg actatagggt ggcatgcccc gccgaatccg cattctttgg 720
gtatagagat ttgcgcggat gggggttcgc atgcctcgtt ccgtgtaccg gggcatgctt 780
acacgaggga gcagtggctt gatccgcagg tgtggcccgc agtggagagg gccgctatcc 840
tgtgtcggca gttgtgtgac aagcatggtg ttccgaaaag gaaactgtct gtggccgatt 900
tgaaggccgg taaacggggt gtgtgcgggc atgtggatgt tacggatgcg tggcatcagt 960
cggatcatga cgatccgggg ccgtggtttc cgtgggacaa atttatggct gtggtgaatg 1020
gccacggcgg cggttcaagt agtgaggagt tgagtatggc tgatgtacaa gcgttacata 1080
atcagattaa acagttgtcg gcacaggtgg cccagtcggt gaataagctg catcacgatg 1140
ttggtgtggt tcaggttcag aatggtgatt tgggtaaacg tgttgatgcc ctgtcgtggg 1200
tgaagaatcc ggtgaccggg aagctgtggc gcaccaaaga cgccctgtgg agcatctggt 1260
attacgtgtt ggagtgtcgc agccgcatag acaggcttga gtctgctgtt aatggtttga 1320
aaaagtgatg gtggtttgtt gtgggtaaac agttttggtt gggcttgttt gagcgtgccc 1380
tgaaaacttt tattcaaacg tttgttgctg tgcttggggt gacggcgggt gttacttata 1440
ctgcggagtc gtttcgcggt ttgccgtggg agtctgccct gataacagca acggttgctg 1500
cggtgctgtc tgttgctaca tcgtttggta gcccgtcatt tgtggccggc aaacctaaaa 1560
ccacggttgt ggatgctggg cttgttccac ccgacgatgg gggcatggtt gagccgcact 1620
cggtggatgt gtcggatcct ggcatgatcg agccgacaga tgatgtggat ggttttgctg 1680
gctatgtgcc gaagcgtgca gccgagtcgg aggttagcac ggtggagtct actgttgcat 1740
aattgaacat agatgtgtgc cccagcggtg ctgccacgat cgtgtggtgg ttgccgctgg 1800
ggcacacttt ttgtgtctat aggagtttta caggttgtcg tctagtgtgt cttcgagcat 1860
ctggtccagg tagaggcagg cggagatagt atcgttggcc tggtctagaa cgttctggcc 1920
gataacattt ttatgattgt cgcggtggct gatgatagac cgcatgatat cgtcggccgc 1980
cgcctgcaat agtttggcct ggtatgcgat tcctgcgagc cagtctagtg cttcctggct 2040
tgccagtgtg tcgtctggaa tgccacgggt gttgctgttg tttgtggggt gtcctgcact 2100
gtcgcagcac cacaagattt cgctgcactc gtctagcgtg tcctggtcga tagcaagatc 2160
gtcgaggctg acttctttga cggtaaggtt cacattgtcg agggagatgg gtacaccgta 2220
ttggttttcg acactgtcaa caatgttttc caactgttgc atgttggtgg gctgttgttg 2280
gatgatacgg tgtactactg ttttgatggc ggtgtagggg atattgtgtg tgttgttcat 2340
ggtttttatc ccacccctgt gttgtcgtcg ttattgtctg gatagtatct actgtttgcg 2400
tagcctgtga gggtgatgag tgtttggtct gcccactgtt tcactgtctg ccgggtgaca 2460
cccaatcgtt gggcggctgt ggcgtaggtt tgatcatacc cgtatacttc acggaatgcg 2520
gctagcctgg ctaggtgttt tcgctgtttg gagggttcac atgatagggt gtagtcgtcg 2580
atggcgagct gtagatcgat catggtggca atgttgttgc cgtgatgctg gggggcggtt 2640
ggtgggggtg gcattcctgg ctccacactg ggtttccatg ggccgccgtt ccagatccat 2700
tgggcggctt ggatgatgtc ggcggtggtg taggttcggt tcatgtgtca ccccctgaac 2760
aggtcgttgc tggtgctggt gttggtggtg tcgaatcgtc cgacgcagtg gcagtagtcg 2820
tacatgagtt tgataatgtg ttggtggtct cccaaatagg tgtttccgct gatactgtag 2880
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tcggtgatga ttgctgtggt ggtggtgcct actgtttgta gcacggtggt ttgggttccg 3000
tcgtcgatag tggttttaac catggtgtgt gttctccctt tttagatgct ggtttggttg 3060
tcggctagat gaatgatgtc gggtaagggt ttcggctggt ctaggtgttg tatggttttg 3120
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tctgtggccc acacccacga tgcggtggtg gctaggtcgg cttttgttgg tcgtctgctc 3360
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gcacacgagt ccggggtttc cggtggtgcc agtcttgtgc cggtaccatg tggattcgcc 3480
ttccatggat gggcattgga tgaaggtgcg ttgtccttgt tcggagattt ctaggtggtg 3540
ccggtgcccg gccatgagga tgtgggatgt ggtgccgttg tggaattctt ggccgcgcca 3600
ccaatcatag tgtttgccgg tgcgccattg gtgtccgtgg gcgtgcagga tttgtgtgcc 3660
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ttgtgacacg tatccttcga tcatgtcgcc gaggaatgcg atgtggactc gttcgggttt 4020
gcctgcctgt tgccagtagt gttttgcgac tatgagggag tgcaaatagt cgtctgcgaa 4080
tcggctggtt tctccgccgg ggatgccttt gccgatttgg aagtcgcctg ccccgataac 4140
gaaggctgtc tcgtcactgc tttgggtgtc ttgttcgggt ttgggtggct gccattcggc 4200
tagtttgttg acgagttcgt cgacggggta ggggtcggtt gcgggttggt ggtcgatgat 4260
tttttgtatg gatcggcctg tttctccgtt ggggagtgtc cattcggaga tgcgtgtgcg 4320
gcgtacagta ccgttggcta gattgtcgtc gatggtgtcg atggcgttgt cgtggttggc 4380
tagctgtgtg agtagccggt ctatattgtc tatcactggt tttcctcctc tggcggggtg 4440
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ttgtgtggcg ggctgccatc ctgtgcggca gtcgccgtcg tggcctggtt tgcgtgtgca 4680
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gtagtagccg acgaggatgc gctggtgttc actgtcgggt gggttttggc ctcgccagta 4980
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tggggctggt ttttggggta ggcttcccgg catactttgt gtaaacgttt ggccatgtcg 5520
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ccccaggtgt gcatgatgtg tagtgggttg tctccatcgg cccatttttc tgcacagatg 5640
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ctggttgtga ggatgaggtc gccttcgtct tcgcggccgt tgaggtggag gcgttcgata 6900
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cgcagtcttg gatgtccatc aggttgtcga taacaatgag tggcgggaag gtgttccaca 7440
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ccccaccggt gagtggcttc cactcgtcat ggctgaacac ggtgccgtcg gttgcgatga 11760
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tggcgtctac atcgatcatg tcgatgagat cgtggagttc ctcggcctca ttctcggaga 12060
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gcgttggatg cgatgtcggg tgtggctgga cggctgcctg atgcggttga tgcccggttt 25740
ggtgtgcgat catcggtggg ctcgtttacc ccgtatgaca ggtatcggcg gatgggcgag 25800
aagagtgttg tggtgaatgt gaatgggcct acttatggtg atcctaacga gtttgcgaag 25860
cggattgagc ggcagcagcg tgacgctttg aacgcgttgg cttacgtgtg attgggggtg 25920
ttgtgcatgt ttattcctga cccgtctgat cgtgccggtt tgactgttac ctggtctatg 25980
ttgccgttga ttggtaatga tccggagcgt gtgcttcatt tgacggatta tacgggtgcg 26040
tctcctgtca tgttgttgaa tgattcgttg cgcggtttgg gtgttcctga ggtggagcat 26100
ttttctcaaa ctcatgttgg ggtgcacggc tcggagtggc gcgggtttaa tgtgaagcct 26160
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cgtgacggtt ttttgaaggc gtatgacgag ttgtggtctg cttttcctcc gggcgaggag 26280
ggggagttgt ctgtgaagac cccgtctggc cgtgagcgtg tgctaaaatg ccggtttgat 26340
tcggtggatg acacgtttac tgtggatccg gtgaacaggg gttatgcgcg ctatctgttg 26400
catttgacag cttatgaccc gttttggtat ggggatgagc agaagtttcg ttttagtaat 26460
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gtggtgttga cgcctggtgt tggttcgggt tgggataatc tgtctaatag gggtgatgtg 26580
cctgcgtggc ctgtgattcg tgtggagggc ccgttggagt cgtggtctgt gcagattgat 26640
ggtttgcgtg tgtcttcgga ttacccggtg gaggagtttg attggatcac tattgatacg 26700
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gatggctggt cttgttccgc atgtaacatt gtttacacct gattatcgcc gtgtggcgcc 26940
tatcaatttt tttgagtcgt tgaagttgtc gttaaagtgg aatggtttgt ccactttgga 27000
gttggtggtg tctggtgatc attctaggct tgacgggttg actaggccgg gtgcacggct 27060
ggttgttgat tatggtggtg gccagatttt ttctgggcct gtgcgtcggg ttcatggtgt 27120
gggtccgtgg cgttcttccc atgtgactat cacgtgtgag gatgatattc gtctgttgtg 27180
gcgtatgttg atgtggcctg tggattatcg tcctggtttg gttggtatgg agtggcgtgc 27240
tgaccgggat tatgcccact attcgggtgc ggctgagtcg gtggctaagc aggtgttggg 27300
ggataatgct tggcgttttc cgcctggttt gtttatgaac gatgatgaga gtcgtggacg 27360
gttcattaag gattttcagg tgcggtttca cgtgtttgcc gataagttgt tgccggtgtt 27420
gtcgtgggct cggatgactg tcacggtgaa ccagtttgag aatgcgaagt ttgatcagcg 27480
tggtttggtg tttgattgtg tgcctgctgt gacgcgtaag catgtgttga ctgccgagtc 27540
tggttcgatt gtgtcgtggg agtatgtgcg tgacgccccg aaggcgacat cggtggtggt 27600
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ggatgactgg tttgatcgtg tcgaggtgtt taaggatgcc cgtaacacgg attctgagca 27720
tgtgcatctc attgatgagg ctgagcaggt gttgtccgag ttgggggcca cgtcggggtt 27780
taagatcgag ttggctgagt cggatgtgtt gcggtttggg cccggcaatc tgatgcccgg 27840
ggatttgatc tatgtggatg tgggttctgg ccctatcgca gagattgtgc ggcagattga 27900
tgtggagtgt gagtcgccgg gtgacgggtg gacgaaggtg actcctgttg caggggatta 27960
tgagaataat ccgtcggccc tgttggcgcg gcgtgttgct ggtttggctg cgggtgtgcg 28020
ggatttgcaa aaattctaga aaagattagg ggtttgttgt gggtattgtg tgtaaagggt 28080
ttgatggtgt gttgaccgag tatgattggg ctcaaatgtc tggtctgatg ggtaatatgc 28140
cgtccgtgaa agggccggac gattttcgtg tcggcactac tgttcagggt gccacagtgt 28200
tgtgtgaggt cctgccgggg caggcttggg cccacggggt gatgtgcacg tcgaatagtg 28260
ttgagacggt gaccggccag cttccgggcc cgggtgagac ccgatacgac tatgtggtgt 28320
tgtctcggga ttgggaggcg aatacggcca agttggagat tgttcctggg gggcgtgcgg 28380
agcgtgcccg tgacgtgttg agggccgagc ctggcgtgta ccatcagcag ttgttggcta 28440
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gggtggcgtt tggcgagtct gctgcgtgtg atcctacccc agtggagggt gaccgtgtga 28560
tggttccctc tggggctgtg tgggctaatc atgccggcga gtggatgctg ttgtccccca 28620
ggattgagac gggttctaag tcgatcatgt ttggcgggtc tgctgtgtat gcttacacga 28680
ttccgtttga gcggccgttt agtagtgcgc ctgttgtggt ggcgtctatg gctacggcgg 28740
ctgggggcac gcagcagatc aatgtgaaag cctacaatgt gactgtccaa aattttagtt 28800
tggcgtttat tacgaatgat ggttcgaagc cgaatggtgt gcctgcggcg gctaattgga 28860
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ggtgtcgtgg tttactcctg cactggtggc ctctatttgt accgcgttgg ccacggtttt 28980
gggttctgtt caggctgtca catcccggtc taggcggcgt ttacgcaggc tgtctgcgca 29040
ggtggatgcg atggaagagt atacgtgggg tgtgcggcgc gaggtgcgaa ggtttaacgc 29100
cgggcttcct gatgatgtgg agccgatgca tcttcctgat gtgcccgagt ttttgaagga 29160
tactgttgat ggtggaggtg agtagggttg agggagttgg aggaggagaa gcggcagcgc 29220
cgcaattttg agaaggcttc cctgatactg ttgtttttgt cgcttgtgtt gttggcggtg 29280
gttgccgggg gtgctttgcg gtacgggtct gtggcttctc aaagggattc ggagcaggcg 29340
agggcccagt cgaatggtac agccgctaaa gggttggctg cccgtgtgaa gcaggcgtgt 29400
acccagggtg gcgtggagtc tgtgaagctg cacaggtctg gtttgtgtgt ggatgctgtg 29460
cgtgttgagc agcgtgttca gggtgtgcag ggtcctgccg gtgagcgtgg cccgcaaggg 29520
cccgctggtg ttgatggccg ggatggtagc aatggttctg ctgggctggt tggccctgtt 29580
gggccgcagg gttccc 29596
<210> 72
<211> 29124
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PAC10
<400> 72
gggtttagcc agccgtgtgc ggcaggcgtg tgcttcgggt ggggtggagt ctgcgcggct 60
tcaccggtct ggtttgtgtg tggatgctgt gcgtgttgag cgtagcgtgc agggtgtgcc 120
gggtcctgcc ggtgtacggg gcccgcaagg ccctgcaggt gctgacggca gggatggtgt 180
taatggttcg gctgggctgg ttggccctgt tggtccgcaa ggttcccctg gcttgaatgg 240
tgtgaaaggt cctgacgggt tgcctggtgc gaatggatcg gatggccatg atggtgttcc 300
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tggccgttct gttgtgtccg tgtactgttc cgggggcagc ctggttgtga aatatagtga 540
cggtgtggtt tctaccgtat cggactcggc ggcctgccag ggtgtgaaac cgtcgcctat 600
agtgactata tcatcccaca aatagaaagg agtggctgtg atggtagtgt ttggtggtgt 660
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gttgtgattc atgcgacatg cccggatgtg gggtttccgt ctgcctcgcg taaggggcgg 780
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cgggtgccgg ggcatgctta cactcgtgag cagtggctgg atcctagggt gtggcctgcg 1020
gtggagaagg ctgccatcct gtgtagacgt ttgtgtgaca aatataatgt tccgaaaagg 1080
aagcttagtg cagccgattt gaaggctggt aaacgtggtg tttgcgggca tgtggatgtt 1140
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tttatggccg tcgtcaacgg cggcagtgga gatagtgggg agttaactgt ggctgatgtg 1260
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gccctgtcgt gggtgaagaa tccggtgacg gggaagctgt ggcgcgccaa ggatgctttg 1440
tggagtgtct ggtattacgt gctggagtgt cgtagccgta ttgacaggct tgagtcgact 1500
gttaatggtt tgaaaaagtg atggtggtgt gttgtgggta aacagttttg gttgggcctg 1560
ttggagcgtg ccctgaaaac ttttattcaa acgtttgttg ctgtgcttgg ggtgacggcg 1620
ggtgtcacgt atactgcgga gtcgtttcgc ggtttgccgt gggagtctgc actgattacg 1680
gctacggttg ctgctgtgtt gtcggtggct acttcgtttg gtagcccgtc gtttgtggcc 1740
ggcaagccta aaaccacggt tgtggatgcg ggtttggttc caccggatga tgggggcttg 1800
gttgagccgc atatggttga tgtgtcggat cctggcatga tcgagcctgc agatgatgcg 1860
gatcttggtg taggctatgt gccgaaacac gctgccgagt cggaggttgg gacggtagag 1920
tctactgttg cataattgaa catagatgcg tgccccagcg gtgctgccac gatcgtgtgg 1980
tggttgccgc tggggcacta tttctgttta tgcggtgtgg ctatgattcg ttgcggtcga 2040
tggtgtcttc gagcatctga tacaggtgga ggcaggtaga gatcgtatcg ctggcctggt 2100
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tgtttgtggg gtgtcctgca ctgtcgcata accacaggat ttcgctgcac tcgtctagcg 2340
tgtcctggtc gatagcgaga tcgtcgaggc tgacttcgtt gacggtaagg ttcacgttgt 2400
cgagtgagat gggtacaccg tactggtttt cgacactgtc aacaatgttt tccagctgtt 2460
gcatgttggt gggctgttgt tggacgatac ggtgtatcgc tgtgttgagg gtggtgtagg 2520
tgatattgtg tgtgttgttc atggttttat cccatccctg tgctgtcgtc gttttcgtct 2580
ggatagtatc tactgtttgc gtagcctgtt agggtgatga gtgtttggtc tgcccactgt 2640
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gggcctccgt tccagatcca ttgggcggct tggatgatgt cggcggtggt gtaggttcgg 2940
ttcactggta atccttaaac aagtcgttca tgttgctggt gttgctggtg ttgctggtgt 3000
cgaatcgtcc cacacagtgg cagtagtcgt acatgagttt aataatgtgt tggtggtctc 3060
ccaaataggt gttgccgctg atgctgtagg tggctgtgcc gtctttactg atggtgtatt 3120
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cggtttgtag cacggtggtt tgggttccgt cgtcgatggt ggttttaacc atgaggggtt 3240
ctccttttaa atgcttgttt ggttgtcggc tagatgaata atatcggata aaggtttcgg 3300
ctggtctagg tgttgtatgg ttttgttggc tagccgtttg gctaccctgt agcacatttt 3360
ggtatagtgt ttgttgtcta ggttgtggta ttgttcccgc accgcaatat atagtaggga 3420
gtcttgatag aggtcgtctg cactgattgc ggggtagtgt gtggctgttt tggtgcatgc 3480
ccggttgagt gtgcgtagat gatggtttgt ggcccatccc cacgatgcgg tggtggctat 3540
gtctgctttt gttggtcgtc tgctcatggc atctctttca tctggctatc tggtagttgt 3600
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ggtgccggaa ccatgtggat tcgccttcca tggatgggca ttggatgaag gtgcgttggc 3720
cttgctcgga gatttctagg tggtgccggt gcccggccat gaggatgtgg gatgtggtgc 3780
cgttgtggaa ttcttggccg cgccaccatt cgtagtgttg gttgttgcgc cattggtggc 3840
cgtgggcgtg caggatttgt gtgccggcca ccccaacggt ggtggtcatt tcgtcccggc 3900
tggggaagtg gaagtgaaga ttggggtagt tgttgttgag ctggtaggct tctgcgatgg 3960
cccggcagca gtccacgtcg aaggagtcgt cgtaggtggt gactcctttg ccgaagcgta 4020
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tgtggatgag ttgcatcatg gccatgcggg tgagcctgat ttgttccgtc aagggtgttt 4140
gggtgcgcca ggcgttgttg cctccttgtg acacgtatcc ttcgatcatg tcgccgagga 4200
aggcgatgtg gactcgttgc ggctgtcctg cctgttgcca gtagtgtttt gctgctgtga 4260
gggagtgcaa atagtcgtcg gcgaagtgtg ctgtttctcc gttggggatg cctttgccga 4320
tttggaagtc tcccgcccct accacgaacg caaccttgtt gttgctgcgg gtgtgggtgt 4380
ctggttttgg gggtgtccat tcggctagtt tatcaacgag ttcgtccacg gggtaggggt 4440
ctgttgcggg ttggtggtcg atgatttttt gtatggatcg gcctgtttct ccgttgggga 4500
gtgtccattc ggagatgcgt gtgcggcgta cggtgccgtt ggctagattg tcgcagatgg 4560
tgtctgcttc gctatcgtgg ttggctagct gtgtgaggag ccggtctata ttgtctatca 4620
ctggttttcc tcctcttgcg gggtggtgtt ggcttgtttg cggcgatagt ctttaataac 4680
ggtggcggag atggggtatc ctgcctgggt gagctgtttt gctagccatg aggcggggat 4740
ggttttgtcg gcgagcacgt ctgcagcttt gttgccgtag cgttgaataa gggtttcagt 4800
tttggttgcc atgatgtggt tttgtcggcg agcacgtctg cagctttgtt gccgtagcgt 4860
tgaataaggg tttcagtttt ggttgccatg atgtcctagg ggttgtgtgg tgggctgcca 4920
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attgtggatg atggcacggc cgcatatgac gtcacgtaga tgctcgggaa acttgtcgtt 5040
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caccttgctg aatgtgactt ggttactgta catcatctgg gtgatttcct gatcggtctt 5220
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gcggagcatg ttcatggctg gcacgttaaa cgagtcgagg aagagtattt cttcggtgta 5400
gtactgtttt tcgtattggt cccatccgct tcggtgcctg ttgggctggt ttttggggta 5460
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ggcggctttg ctggtgtcgc ggcggccggg gatggggcac gtgtcgagag gatccatgat 5700
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ggatcatgga gtcgaattca ccttcgcaaa tgtgcatttc tgctgccggg ttggccatgg 6060
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tgtctcgccg atcaacgtag gctgctacaa ggtcgtagat ggcgtcgtcc aatggtttga 7980
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gagtttgtct ggcagtgcag ggtattcggc ggggttgtac aggtgtaggt cgtattgttc 9540
ggtgatgtgg tgtatggcgc ttccggcgat ggtggcgtac caggtgtggt gttgggcgtg 9600
gtagccgtgg gataggcgcc atttttctcc gcattcggcc cactgtgaca gtgatgagta 9660
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gatcattaca ggtctgctaa tagtgagggg cagccggagc ctgtggcgag gcctacggat 22800
gagcgtaggg gccggtttac gtctgggcag gtggatgata ttttggcgcg tgttcgtgct 22860
ggtggcgggg tgtctcgcga gattaatatt atggggtgaa tagtgtatgt ctggtgagat 22920
tgcttccgca tatgtgtctt tgtatacgaa gatgcctggt ttgaaggcgg atgttggtaa 22980
acagctttct ggtgtgatgc ctgctgaggg tcagcgttcg ggtagtcttt ttgctaaggg 23040
catgaagttg gcgcttggtg gtgccgcaat ggtgggtgcc atcaatgttg ctaagaaggg 23100
cctcaagtcg atttatgatg tgactattgg tggtggtatt gctagggcga tggctattga 23160
tgaggctcag gctaaactga ctggtttggg tcatacgtct tctgacacgt cttcgattat 23220
gaattcggct attgaggctg tgactggtac gtcgtatgcg ttgggtgatg cggcttctac 23280
tgcggcggcg ttgtctgctt cgggtgtgaa gtctggcggg cagatgacgg atgtgttgaa 23340
gactgtcgcc gatgtgtctt atatttcggg taagtcgttt caggatacgg gcgctatttt 23400
tacgtctgtg atggcccgcg gtaagttgca gggcgatgac atgttgcagc ttacgatggc 23460
gggtgttcct gtgttgtctt tgcttgccag gcagacgggt aaaacgtcgg ctgaggtgtc 23520
gcagatggtg tcgaaggggc agattgattt tgccacgttt gcggctgcga tgaagcttgg 23580
catgggtggt gctgcgcagg cgtctggtaa gacgtttgag ggcgctatga agaatgtgaa 23640
gggcgccctg ggttatttgg gtgctacggc tatggccccg tttcttaatg ggttgcggca 23700
gatttttgtt gcgttgaatc cggttatcaa gtcggtgacg gattctgtga agccgatgtt 23760
tgctgccgtc gatgctggta ttcagcgtat gatgccgtct attttggcgt ggattaatcg 23820
tatgccgggc atgatcactc gaatgaatgc acagatgcgc gccaaggttg agcagttgaa 23880
gggcattttt gcgagaatgc atttgcctgt tcctaaagtg aatttgggtg ccatgtttgc 23940
tggcggcacc gcagtgtttg gtgttgttgc tgccggtgta gggaagcttg ttgcagggtt 24000
tgccccgttg gcggtgtcgt tgaagaatct gttgccgtcg tttggtgctt tgaagggtgt 24060
cgctggcggg cttggtggcg tgtttcgcgc cctgggtggc cctgttggta ttgtgatcgg 24120
cttgtttgct gccatgtttg ctacgaacgc ccagttccgt ggcgcggtga tgcagcttgt 24180
gggggttgtt ggccaggctt tggggcagat tatggccgct gtgcagcctg tgtttggttt 24240
ggttgccggt ttggtggccc ggttggcgcc agtgtttgcc cagattatcg gtttggttgc 24300
aggtttggct gcccagctta tgccggtgat tagtatgctt gttgcccggc tggttcctgt 24360
gatcacccag attattggtg cggtgacaca ggttgctgca atgttgttgc ctgcgttgat 24420
gccggtgttg caggctgttg tggctgtgat tcggcaggtt gttggcgtga tcatgcagtt 24480
ggtgcctgtt ttgatgcctg tgattcaaca gattttgggt gctgtcatgt ctgtgctgcc 24540
acccattatt ggtcttatcc ggtcgttgat gcctgtgatt gcggcggtta tgcgtgtggt 24600
ggtgcaggtt gttgcggttg tgatacaggt ggtggcccgt attcttgcgg ttgtggctcc 24660
gatggtggcg gctgtggtag ggtttgtggc ccgtattgtt ggtgctgtcg tgtcggctgt 24720
tgcccgtgtt attgctgctg ttgcccgtgt catcgggtgg attgtggccc attttgtgtc 24780
tggtttggca cgtatgggtt cggtggttca ggctggctgg aatcggatta gggcgtttac 24840
gtcagcgttt attaacggtt tcaagtcggt gatttctggc ggcgtgaacg cggttgtggg 24900
gttttttgcc cggctgggtt cttctgttgc ttctcatgtg aggtctggtt ttaacgcggc 24960
ccgtggcgct gtttcttctg cgatgaatgc tatccggagt gtggtgtctt cggtggcgtc 25020
tgctgttggc gggtttttca gttcgatggc gtctagggtt cgtagtggtg ctgtgcgcgg 25080
gtttaatggt gcccggagtg cggcatcttc tgctatgcat gctatggggt ccgctgtgtc 25140
taacggtgtg catggtgtgc tgggtttttt ccggaatttg cctggcaata ttcggcgtgc 25200
gcttggtaat atggggtccc tgttggtgtc ggctggccgt gatgtggtgt ctggtttggg 25260
taatggtatc cggaatgcta tgagtggcct gttggatacg gtgcgtaata tgggttctca 25320
ggttgctaat gcggcgaagt cggtgttggg tattcattcc ccgtctcggg tgtttcgtga 25380
ccaggttggc cgtcaggttg ttgctggttt ggctgagggt attactggta atgctggttt 25440
ggcgttggat gcgatgtcgg gtgtggcggg acggctgcct gatgcggttg atgcccggtt 25500
tggtgtgcga tcgtctgtgg gctcgtttac cccgtatggc aggtatcagc gtatgaatga 25560
taagagtgtt gtggtgaatg tgaatgggcc tacttatggt gatcctaacg agtttgcgaa 25620
gcggattgag cggcagcagc gtgacgcgtt gaatgcgttg gcttacgtgt gattgggggt 25680
gttgtgcatg tttattcctg acccgtctga tcgttcgggt ttgactgtga catggtcgat 25740
ggatccgctg tttggtgggg ggcgtgtgct tcatttgacg gattatacgg gtgcgtctcc 25800
tgctatgttg ttgaatgatt cgttgcgcgg tttgggtgtt cccgaggttg agcatttttc 25860
tcaaacacat gttggggtgc acggctcgga gtggcgcggg tttaatgtga agcctcgcga 25920
ggtgacgcta ccggtgttgg tgtcgggtgt tgactcggat ccggatggcg ggtttcgtga 25980
cggttttttg aaagcctatg gcgagttgtg gtctgctttt cctcctggcg aggaggggga 26040
gttgtcggtg aagactcctg caggtcgtga gcgtgtgttg aagtgtcggt ttgattcggt 26100
ggatgacacg tttacggttg atcctgtgaa tcgtggctat gcgcgttatg tgattcattt 26160
gacagcttat gacccgtttt ggtatgggga ggagcagaag tttcgtttta gtaacgcgaa 26220
gttgcaggat tggttgggtg gcggccctgt cggcaaggat ggcacggcgt ttcctgtggt 26280
gttgacgcct ggtgttggtt ctggttggga taatctgtct aataagggtg atgtgcctgt 26340
gtggcctgtg attcgtgttg aggggccttt ggagtcgtgg tctgtgcaga ttgatggttt 26400
gcgtgtgtct tcggattatc ctgtcgagga gtttgattgg atcactattg atacggatcc 26460
tcgtaaacag tctgcgttgt tgaatgggtt tgaggatgtg atggatcgtt tgacagagtg 26520
ggagtttgcc ccgattccgc ctggcggttc gaagagtgtg aatattgaga tggttggttt 26580
gggtgccatt gttgtgtcgg tgcagtacag gtttttgagg gcttggtgaa tagttgatgg 26640
ctggtctggt tccgcagata acattgttta cgccggatta tcgccgggtt gcgcctatca 26700
atttttttga gtcgttgaag ttgtcgttga agtggaatgg tttgtcgacg ctggagttgg 26760
tggtgtcggg ggatcattct aggcttgacg ggttgactag gccgggtgca cggctggtgg 26820
ttgattatgg tggtggccag attttttctg ggcctgtgcg tcgggtgcat ggtgtgggtc 26880
cgtggcgttc ttcgcgggtg actatcacgt gtgaggatga tattcgcctg ttgtggcgta 26940
tgttgatgtg gcctgtgaat tatcgtcctg gtttggttgg tatggagtgg cgtgccgaca 27000
gggattatgc tcactattct ggtgcggcgg agtcggttgc taagcaggtg ttgggggata 27060
atgcttggcg ttttccgcct ggtttgttta tgaacgatga tgagagtcgt ggccgctata 27120
ttaaggattt tcaggtgcgg tttcacgtgt ttgccgataa gttgttgccg gtgttgtcgt 27180
gggctcggat gactgtttcg gtgaaccagt ttgagaatgc gaagtttgat cagcggggtt 27240
tgctgtttga ttgtgtgcct gctgtgacgc gtagtcatgt gttgactgcc gagtctgggt 27300
ctattgtgtc gtgggagtat gtgcgtgacg ccccgaaggc tacttcggtg gtggttggtg 27360
gccgtggcga gggtaaggat cggctgtttt gtgaggatgt tgattcgatg gccgaggggg 27420
attggtttga tcgtgtagag gtgtttaagg atgcccgtaa cacggattct gaacatgtgc 27480
atctcatcga tgaggctgag caggtgctgt ccgagttagg ggccacgtcg gggtttaaga 27540
tcgagttggc tgagtcggat gtgttgcggt ttgggccagg ccgcctgatg cccggggatt 27600
tgatctatgt ggatgtgggc tcggggccta ttgcggagat tgttcggcag attgatgtgg 27660
agtgtgattc gcctggtgat ggttggacga aggtgacacc ggttgcgggg gattatgagg 27720
ataatccgtc ggcactgttg gctcgccgtg tggctggttt ggctgccggt gtgcgggatt 27780
tgcaaaaatt ttagtaagtg attggggttt gttgtgggta ttgtgtgtaa agggtttgat 27840
ggtgtgttga ccgagtatga ttgggctcaa atgtctggtc tgatgggtaa tatgccgtct 27900
gtgaaagggc cggacgattt tcgtgtcggc acgacgattc agggtgccac agtgttgtgt 27960
gaggtcctgc cggggcaggc ttgggctcac ggggtgatgt gcacgtcgaa tagtgttgag 28020
acggtgacgg ggcagctgcc tggtcctggt gagacccgct acgactatgt ggtgttgtcg 28080
cgggattggg agcagaacac agccaagttg gagattgttc agggtggccg tgcggagcgt 28140
gcccgggatg tgttgcgtgc cgagcctggc gtgtttcatc agcagctact ggcgactttg 28200
gtgttgtcgt ctaacgggtt gcagcagcag ctggataggc gtgctgttgc ggctagggtt 28260
gcgtttggcg agtctgcggc ttgcgatccc acccctgtgg agggtgaccg tataatggtg 28320
ccttcggggg ctgtgtgggc taaccatgcc ggcgagtgga tgctgttgtc acccagaatt 28380
gagacgggtt cgaagtcgat catgtttggt ggttctgctg tgtatgctta cacgatcccg 28440
tttgagcgcc agttcagtag tccgcctatt gtggtggcgt ctatggctac ggcggctggg 28500
ggcacgcagc agatcgatgt gaaagcctac aatgtgactg cccaaaattt tagtttggcg 28560
tttattacga atgatggttc gaagccgaat ggtgtgcctg cggttgcgaa ttggattgct 28620
gtcggagtgt gactgcacgg gtgttgtggc ggatggtgtg atgttggggg gctgtagtgt 28680
cgtggtttac tcctgcactg gtggcctcta tctgtaccgc gttggccacg gttttgggtt 28740
ctgttcaggc tgtcacatcc cggtctagga agcgtttacg caggctgtcg gctcaggtgg 28800
atgcgatgga agagtatacg tggggtgtgc ggcgcgaggt gcgaaggttt aacgccgggc 28860
ttcctgacga tgtggagccg atgcatcttc ctgatttgcc cgagtttttg aaagatactg 28920
ttgatggtgg aggtgagtag ggttgaggga gttggaggaa gagaaacggc agcgccgcaa 28980
ttttgagaaa gcttcactgt tgctgttgtt tttgtcgctt gtactgttgg cggtggttgc 29040
tgcgggtgct ttgcgtttcg gggctgtatc ctctgagcgg gattcggagc aggcgagggc 29100
ccagtcgaat ggtacggctg ccag 29124
<210> 73
<211> 30016
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PAC22
<400> 73
gcgcagggtg agcgtggccc cgccggtgtg aacggatccg atggtaaaga cggtaaagat 60
ggtaaggatg gcgctgatgg gcgttcggtg atatcggtgt actgttccgg gggccgcctg 120
gttgtgaaat atagtgacgg tacagcctcc accgtgtcgg gttctgcggc ctgtgagagt 180
gtgaaaccgt cacctgtggt taccgtatca tcccacaaat agaatatgaa gagggaaggg 240
tgttactagt gttgattgtg gtgtttggtg gtggtgtgtt gtgagataca ttccagcggc 300
gcatcactcg gccggttcga atagtccggt gaacagggtt gtgattcatg cgacatgccc 360
ggatgtgggg tttccgtctg cttcgcgtaa ggggcgggcg gtgtctacgg cgaactattt 420
tgcttcccca tcgtctggtg gttcggcgca ttatgtgtgt gatgttgggg agactgtgca 480
gtgcctgtcg gagtctacga ttggttggca tgccccgccg aatccgcatt ctttgggtat 540
agagatttgc gcggatggcg gttcgcacgc ctcgtttcgt gtgccagggc atgcttacac 600
tcgtgagcag tggcttgatc cgcaggtgtg gcccgcggtg gagagggcgg ctgtcctgtg 660
tcggcagttg tgtgacaagc atggtgttcc gaaaagaaaa ctgtctgtgg ccgatttgaa 720
ggccggtaaa cggggcatct gcgggcacac tgatgtgacg gatgcgtggc atcagtcgga 780
tcatgacgat ccggggccgt ggtttccgtg ggacaaattt atggctgtgg tgaatggcca 840
cggctgcggt tcaagtagtg aggagttaac ggtggctgat gtgaaagcgt tacatgatca 900
gattaaacaa ttgtctgccc agcttactgg ttcggtgaat aagctgcatc acgatgttgg 960
tgtggttcag gttcagaatg gtgacctggc gcgccgcgtg gaggctttgt cgtgggtgaa 1020
gaatccggtg acggggaagc tgtggcgcag caaggatgcc ctgtggagtg tctggtatta 1080
cgtgttggag tgtcgtagcc gtattgacag gcttgagtct gctgtcaacg atttgaaaaa 1140
gtgatggtgg tttgttgtgg gtaaacagtt ttggttgggc ctgctggagc gggcgttgaa 1200
gacttttgtg caaacgtttg ttgctgtgtt gggggtgacg gcgggtgtca cgtatactgc 1260
ggagtcgttt cgtggtttgc cgtgggagtc ggcgctgatt acggctacgg ttgctgcggt 1320
tttgtcggtt gctacctcgt ttggtagccc gtcgtttgtg gctggtaagc caagcaagcc 1380
tcaggtggat gcgggtttgg ttgagcctca catggtggat gtgtcggatc ctggcatgat 1440
cgagccgacg gatgatgctg atcttggtgt gggctatgtg ccgaaacacg ctgccgagtc 1500
ggaggttggc acggtagagt cgactgttgc ataagtgaat atagatgtgt gccccagcgg 1560
tgctgccacg gttgtgtggt ggttgccgct ggggcactat ttttgtgtct atagtatttt 1620
atgattcgtt gctgtcgatg gtgtcttcga gcatctggta caggtggagg caggtgcaga 1680
tggtttcgct ggcctggtct agaacggttc ggccgataac gtttttgtgg ttgtcgcggt 1740
ggcggatgat agcccacatg atctcgtcgg ctgccgcctg taatagtttt gcctggtatg 1800
cgattccggc gagccagtct agtgcttcct ggcttgcgta ggggctctgg tcctcgctgt 1860
tgccgcgggt gttgctgttg tttgtggggt gtccttcact gtcgcatagc cataggattt 1920
cgctgcactc gtctagcgtg tcttggtcga tagcgagatc gtcgaggctg acattgttga 1980
cggtaaggtt cacgttgtcg atggagatgg gtacaccgta ctggttttca acactgtcaa 2040
caatgttttg tagttgttgc atgttggtgg gctgttgttg gacgatgcgg tgtatcgctg 2100
tgttgagggt ggtgtaagtg atgttgtgtg tgttgttcat ggtttttatg ccattccttc 2160
gttatcgtct ggcatgtagt atgtgctgtt tgcgtactcg gtgagggtga tgagtgtttg 2220
gtctgcccac tgtttcacgg tttgccgggt gactccgagt agttgggcgg ctgtggcgta 2280
ggtttggtcg tatccgtata cttcccggaa tgctgccaac ctagctaaat gttttcgctg 2340
tttggagggt tcacaggcga gggtgtagtc gtcgatggcg agttgtagat cgatcatggt 2400
aacaaggttg ttgccgtgat gctggggggc ggttggtggg ggtggcatgc ccggctccac 2460
actgggtttc catggtccgc cgttccagat ccattgtgcg gcttggatga tgtcggcggt 2520
agtgtaggtt cggttcatgt gtcaccccct gaacaggtcg ttggtgttgc tggtgcgggt 2580
ggtgtcgaat cgtccgacgc agtggcagta gtcgtacatg agtttgataa tgtgttggtg 2640
gtctcccaaa taggtgttgc cgctgatgct gtaggtggct gtgccgtctt tgctgatggt 2700
gtatttggcg gtgatggttt cggggttttc ggtgtcggtg atgattgctg tggtggtggt 2760
gcctactgtt tggagcacgg tggtttgggt tccgtcgtcg atggtggttt taaccatggt 2820
gtgtgttctc ccctttgtgt tagttgctgg tttggttgtc ggctagatga atgatgtcgg 2880
gtaagggttt cggctggtct aggtgttgtg tggttttgtt ggctaaacgt ttggctaccc 2940
tgtagcacat tttggtgtag tgtttgttgt cgaggttgtg gtattgttcc cgcaccgcaa 3000
tatatagcag ggagtcttgg tataggtcgt ctgcactgat tgcggggtag tgtgcggctg 3060
ttttggtgca tgcccggttg agtgtgcgta gatgatggtt tgtggcccac acccacgatg 3120
cggtggtggc taggtcggct tttgttggtc gtcggctcat ggcatctctt tcatctggct 3180
atctggtagt tgtttggtgt tttgttgttg atagtgtagc acacgagtcc ggggttgccg 3240
gtggtgcctg ttttgtgccg gaaccatgtg gattctcctt ccatggaggg gcattggatg 3300
aaggtgcgtt gtccttgctc ggagatttct aggtggtgcc ggtgcccggc catgagaatg 3360
tgggatgtgg tgccgttgtg gaattcttgt ccgcgccacc attcgtagtg tttgccggtg 3420
cgccattggt ggccgtgggc gtgcagtatc cgtgtgcctg ccacatcaac ggtggtggtc 3480
atttcgtcgc gttgggggaa gtggaagtgt aggttggggt attggttgtt gagctggtag 3540
gcttctgcga tggcgcggca gcagtccacg tcgaaggagt cgtcgtaggt ggtgactcct 3600
ttgccgaagc gtacggcttc tccgtggttg ccggggatgg atgtgatggt gacgtttttg 3660
cagtggtcga attggtggat gagttgcatc atggccatgc gtgtcaaccg gatttgttcc 3720
gtcaaggggg tttgtgtgcg ccaggcgttg ttgccgcctt gtgacacgta tccttcgatc 3780
atgtcgccga ggaatgcgat gtggactcgt tgcggttttc cggcttgttg ccagtagtgt 3840
ttagctgatg tgagggtgtg taggtagtcg tcggcgaagt gtgatgtttc tcctccgggg 3900
atgcctttgc cgatttggaa gtctcctgcc ccgatgacga aggccgcggt gctgtagtcg 3960
gtgcgggtgt cttgttcggg ttttgggggt gtccattcgg ctagcttgtc gacgagttcg 4020
tctaccgggt aggggttggt tgcgggttgg tggtcaataa ttttttgtat ggatcggcct 4080
gtttctccgt tcggtaaggt ccattcggag atgcgtgtgc ggcgcacggt gccgttggct 4140
agattgtcgt cgatggtgtc gatggcgttg tcgtggttgg cgagctgtgt gaggagccgg 4200
tctatgttgt ctatcatcgg gtatcctcct cttctgtttg tggtgtggtg gcttgtttgc 4260
ggcggtagtc tttgatgacg gtggcggaga tgggggggta tcctcctctt ctgtttgtgg 4320
tgtggtggct tgtttgcggc ggtagtcttt gatgacggtg gcggagatgg ggtatccggc 4380
ttcagtgagc attcgggcta gctgtgtggc ggggatcgtc ttgtcggcga ggacgtctgc 4440
agccttatca ccgtagcgtt ggatgagggt ttcagttttg gttgccatgg tgtcctatcg 4500
gttgtgtggt gggctgccat cctgtgcggc agtcgccgtc gtgtcctggt ttgcgtgtgc 4560
accacgatac ggttccgtct gtgtggttga gtgttttgcc gcacatgacg ttttgtagat 4620
gctcgggcag tgcgccgtta ctctggttgc tggtttgtgt gtcgaagagt gttttctggt 4680
tggtgaaatg ctcggatacg gtgccgttgt ggactgggag tatccatgtt ttccattgtt 4740
gttgcatccg ggtgttccag tggaattgtt tagccgcgtt ttctgcctgt ttggcggttt 4800
tgtagtagcc tacaatgatt cgctggtggt tgttgtctgg ctggtgtggc cctttccagt 4860
attgtgccgc cacggcgtag cggttgctgg ctgtgaagcg ctcccagcag tattcaataa 4920
tgtgttgcag tacactatcg ggaatgtctt gtgcttggtt ttcgttaagc cattcttcaa 4980
caatgatgtc gcgtatggcg cgtttgtctt tagtggtggg tttgaacgag atgctcacga 5040
tagcaccggc tggtcgtctt gcatgaactg gttgaaggtg ttgttcccgg cgtgttgggc 5100
ttgtgtgatt tgctggtcgg tccagtctgg gtgttgctgt ttcagatagt gccagtggca 5160
cgcattgtag gtttcgtctt gtagccgtgt gagatggttt tcggtgatga tttgtttcca 5220
catagtccac gagacgtcga gcctgttgag gatttcgagg gctgggatgt tgaattggtt 5280
gaggaacagg atttcgtggg tgtagtattc cttctcgtag gcgtcccatc cgcttcggtg 5340
cctgttgggc tggtttttgg ggtaggcttc ccggcagatt ttgtgcaaat gtttggccat 5400
gtcgtcgggt agtttaatgt cagggttggc gcggatcatg gatcgcatcc catcataggt 5460
ggtgccccag gtgtgcatga tgtaggtggg gtcttcacca tcagtccatt tttctgcaca 5520
gatggcgagg cggatacgcc tcctggcggc ttggctggtg ttgcgccggt tggggattgg 5580
gcacgtgtcg aggggatcca tgatgctttt tatgcctttc tttgtttggg ttgtttgtct 5640
agttttactg tagcacagtg tctagtgctt gtgtcaaccc tgtttttccg gcctgcaggt 5700
aggtgtctgt gacgtcgccg agggtgaggg gcacatgggt ggcttggggg agtgctgcct 5760
ggagggtgtg ggccatctgg tcgcctgctt tgtctgggtc tgaccatatg tagatgtggt 5820
cgtagccttc aaaaaatttg gtccaaaagt tttgccacga ggtggcgccg ggtagggcga 5880
cggccgacca tccgcattgt tcgaggatca tggagtcgaa ttcgccttcg caaatgtgca 5940
tttcggctgc ctggttggcc atggcggcca tgttgtagat ggagcctgtg tcccctgccg 6000
gtgtcaagta tttggggtgg ttgtgggttt tgcaatcatg ggggagtgag cagcggaaac 6060
gcatttttcg tatttcggct ggcccttccc agacggggta catgtagggg atggtgatgc 6120
actggttgta gttttcgtgg cctgggatgg ggtcattgtc gatgtatcca aggtggtggt 6180
agcgggctgt ttcttcgctg attcctcttg ccgagagcag gtcgagtatg ttttcgaggt 6240
gggtttcgta tagggccgag gctttctgga ttcggcggcg ttccgcaatg ttgtaggggc 6300
gtatgctgtc gtacattcgg gttttcttcc tctaatcgtt gtttcagttt gtggagtcca 6360
cctccgatac cgcatgtgtg gcagtaccag acgcccttgt cgaggttgat gctcatggag 6420
ggctggtggt cgtcgtggaa cgggcagagg atgtgttgct cgttcctgga cgggttgtag 6480
cgtatctggt gggcgtcgag gaggcggcag gtgtcagagg tgtgggagga gctcgttgag 6540
ggttgatacc acataggctt cgctccaggg tttgttgcgc tgtttcatga tgacgagtcc 6600
gatggtggac tggttttctc ggtttcggtg ggtttcatag ttgcgtgcct cccggctggc 6660
ttgtttcacg aattcggcga gatgtggttg cccggctttc gcctcgataa tgtaggtttt 6720
gtggccggtt gtgaggatga ggtcgccttc gtcttcgcgg ccgttgaggt ggaggcgttc 6780
gatatcatgt ccgatgtcgc gtagctggtg gaggagtctt gtttcccatt cggccccagc 6840
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cagggctgtt tttctactag gggtccgaag aatgtgtatt cggggtaggc tcgtagtcgt 6960
tcgtatcggg tgccgtctgg gctggatttg ccggttctct gtttgagtac ggcgatgcgc 7020
gcctcggcgg ggatggtgag cccgttgccg ttgtcttcgc caccgtagag tgagactccc 7080
aggattagtt gtggtttttc ggagaggccg tttttgattt cccgcctagc tggggggtgt 7140
tcgatgtcgg tgccggtttt gtcggttgcg tggtgggtga caataatggt ggagccagtg 7200
tcgcggccta gtgctgtgat ccattgcatg gcttcttgct gtgcctgata gtcactttcg 7260
cagtcttgga tgtccatcag gttgtcgatg acgatgatgg gtgggaaggt gttccacatt 7320
tccatgtagg cttggagttc catggtgatg tctgtccatg tgatgggtga ctggaatgag 7380
aatgtgatgt gtccgccgtg gtggatgctg tctcgatagt attctggccc gtagttgtcg 7440
atgttgtgtt gtatctgttg ggtggtgtgt tgggtgttga gtgagatgat tcgtgtggag 7500
gcctcccagg gtgtcatgtc ccctgatatg tagagggctg gctggttgag catcgcggtg 7560
atgaacattg ctagccctga tttttggctg ccggaccgcc ccgcgatcat gactaggtcc 7620
cctttgtgga tgtgcatgtc ctggttgtca tacaagggtg ctagttgggg tatgcggggc 7680
agttcggcgg cggtttggga ggccctctcg aaggatcttt ggagagagag catcggagcc 7740
ttaatctatc tgtctgttgg ttgggtgttg gtggtcagat ggagtcgatg tcgatgtcag 7800
catcggcggg ggctgtggtg tcgtctagct ggccggtgtc gcgcttgtct acgtattcgg 7860
caaccttatc gtagatggcg tcgtccaatg gtttgaggac gaccgcgttg aacccgtttt 7920
tggtgcgaac ggtggcgagt ttgaaggcct gctcttcgcc gagataggct tctaggtcgc 7980
ggatcatgga gtgtgggcgg tcgttgttgc ctcgcgcttt ctcgatgata gcgttgggga 8040
tagtttctgg ggtgccattg ttgagatcct ggagtgtgtg gaagatggtg acatcggcgt 8100
aaatacggtc ggcgacctgt ccgccgtagc cttcggtgtt gtgctggacg tcgcggattt 8160
tgaaggcgat ggcggtggcg tcctggtttc gggaggggtt gaagaaggtg ctgttgctgt 8220
tgttgcggta gttggcgagt cccattgttg tttcctttac tatttgtgtt ggtttttgtt 8280
gtcttatatt ggtttatcgg gtgaggctgt ttcgtttact gcggaacgcc tcagacacgt 8340
cactgttact ggtgatgatc ttcttgtact gtttgaggag gtctgctagt tgtgtcttgc 8400
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cgtagtcttt ggcggcttta tcgtatcgat cttgaagcag gattgctgcg ctagcgatca 8520
aggtggctaa atcccagtct ttggatacgg tttcgtcttt caatcctcct agcaggtcaa 8580
tgatggattg tttgatgtct tctgcggtgt ctccgcggat gactgtccat ggggcggcat 8640
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tcacgtgttt tccttttcgt tactgtcggt ttggggtggc tgtacggtgg tttctatcgg 8760
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gtacatggat gatacatgcc ggtaggtgtt gttgtcaagg tcgtagagtt cggttgctgt 8940
gccctgctcg actgattgct cgtctccctt ggtggtggcg ggtgtccaaa acatgccttt 9000
cgtcacatgg atgccgtgtt ggttgagcat gtaccggtat gtgtgcagct gcatactgtc 9060
ggcgggtagg cggccggttt tgaggtcgag gatgaaggtt tcgccggtgt tggtgtcggt 9120
gaatacccgg tcaatatatc cgacaatctg ggtgccgtct tggagggtgg tttctaccgg 9180
gtattcgatg cctggctggc cgtcaataac agcggtagcg tattctgggt ggttgcgcct 9240
ccatgttttc caccggtcca caaaggtggg gccgtatatc atccaccaat tgtagtcttt 9300
cttgttgggg cccccgcttt cgcacatgtt tttgcacact cggccggagg gtttgatgtt 9360
tgtgccttcg gattcggcga gggcgatttg ggtgtcgaaa atgtttgtga aggatgcgag 9420
tttgtctggt agtgcagggt attcggcggg attgtacagg tgtaagtcgt attgttcggt 9480
gatgtggtgt atggcgcttc cggcgatggt ggcgtaccag gtgtggtgtt gggtgtggta 9540
gccgtgggat aggcgccatt tttctccgca ttcggcccac tgtgacagtg aactgtagga 9600
gatgtggcct ggatggtgga tggttttcgg gtattgtgct aggggcatta cttgtcgcct 9660
ttgtgggtgt tccatgggtt gcgggtgtct accccggcat cgtgttgctg gtaggcgagg 9720
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ttgtttcctt gctgccatga tagcaggtgc ctgtagaggg cgtcgacact gtggctccac 9840
gggtagccgc cggtccagtt gttgtcgccg tatttggtgg caccgtagcc tgccacttcg 9900
ccgagggcgt gcaaggcggt agggtcgatg agggatagcc tgcaaagttt caattctttc 9960
ttggcacccg tatcagggtc ggtgtacatg ctggttggct catccatggt gtgtgtgctc 10020
cttacgtgtg gggttactgg ttggggttgt gggcgagtgc tacggcgaga ataatgatgg 10080
cgagggtttc tgcgatcagt attggtgttg tgatcatttg ctgtcgcggg gattgttggt 10140
gagggtggat gcgcctagca gggtggtgag ggcgcatgcg gcgatgatgg cgagggcggc 10200
tttgtggctg gtgccggtgg cgtacatcca tgtgatgatg gcgccctgta tccatgccag 10260
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agctgtttga tttggtggtc gaggtcaatg tttgggttga gggtgttgat gcgggatgcg 10440
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ggtgacccgg atcagactgg gcgtgatctg aagggccata atgaggttat ggttcgtgcc 20340
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gctgcaccga ctcctcctcc ggctggtaac tgatacaaga taagcgaatg tgtactatgt 20460
gcagggggtg gtgttgatgg gtatcatttt gaagcctgag gatattgagc ctttcgctga 20520
tattcctaga gagaagcttg aggcgatgat cgctgatgtg gaggctgtgg ctgtcagtgt 20580
cgccccctgt atcgctaaac cggatttcaa atacaaggat gccgctaagg ctattctgcg 20640
cagggctttg ttgcgctgga atgataccgg ggtttcgggt caggtgcagt atgagtctgc 20700
gggcccgttt gctcagacta cacggtctaa tactcccacg aatttgttgt ggccttccga 20760
gattgctgcg ttgaagaagt tgtgtgaggg tgatggtggg gctggtaaag cgttcactat 20820
cacacccact attaatagta gatatgcaca ttctgaggtg tgttccacgg tgtggggtga 20880
gggttgctcg tgcgggtcga atattaacgg ctacgctggc cctttgtggg agatatgata 20940
tgaccagttt tccttatggt gaaacggttg tgatgcttca gccgactgtt cgtgtcgatg 21000
atcttggcga caaggtggaa gactggtcta agcctgtcga gactgtgtac cataacgtgg 21060
ccatttatgt ctctgtttcg caggaggatg aggctgccgg ccgtgactct gattatgagc 21120
attggtcgat gcttttcaag cagcctgttg tgggtgccgg ttatcgttgc cggtggcgta 21180
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aggatgtgaa tgtgaagctg aacttgccgg gtattcgtga ggtgttgaag tcttctgggg 21360
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gcggtaatgc ttttgataag gcccaatacc gtagcggttt gtcgtcggag gtgcaggttc 21480
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tgatgtgtat tcgctttttg agctggtgtg tcggcctgtc gaatccgagt aagcgtatcg 21960
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tatctgtctg atgacgggtt taagattaag cctgagcgta aaacggatga tttgaaggct 22200
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ctgatggata ttgttgatgg tgatcaggtt attcgctact atttccctga ggtcgagttg 22440
atcgatcgtg acgagattaa gggcaagaat ggcgaggtgt atgggtatgg tgtgacgttg 22500
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ttggtgtttc tgtttatagt gttggtggcc cgcagatgtg ttggggtgag gctgtccggc 23100
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ctgctgcgtg tgaccctacc cctgtggagg gtgaccgtgt gatggttcct tcgggggctg 28800
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tggcaaggat ggtcgtgatg gttcggctgg tgagcgcggc gatgtggggc cttcgggtcc 30000
tgccggaccc cctggc 30016
<210> 74
<211> 29913
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PAC13
<400> 74
tgagcgtggc cccgccggtg tgaatggatc cgatggtaaa gatggtaagg atggccgctc 60
ggtggtgtct gtgtactgtt ctgatggtcg cctggttgtg aaatatagtg acggtgtggc 120
ttctaccata tcgggttcgg tggcctgcca gggtgtgaaa ccgtcgccta tagtgactat 180
atcatcccaa aaatagaaag gagtggctgt gatggtagtg tttggtggtg gtgtgtggtg 240
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cgatggtgtc ttcgagcatc tggtacaggt ggaggcaggt agagatagtt tcgctggcct 1680
ggtcgagaac ggttcggccg ataacgtttt tgtgattgtc gcggtggcgg atgatagccc 1740
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gcgtgtcctg gtcgatagcg agatcgtcga ggctgacatt gttgacggta aggttcacgt 1980
tgtcgaggga gatgggtaca ccgtactggt tttcgacact gtcaacaatg ttttgtagtt 2040
gttgcatgtt ggtgggctgt tgttggacga tgcggtgtat cgctgtgttg agggtggtgt 2100
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tacgtcgaag gagtcgtcgt aggtggtgac gcctttgccg aagcgtacgg cttctccgtg 3600
gttgccgggg atggatgtga tggtgacgtt tttgcagtgg tcgaattggt ggatgagttg 3660
catcatggcc atgcgggtga gcctgatttg ttctgtcagg ggtgtttggg tgcgccaggc 3720
gttgttgcct ccttgtgaca cgtatccttc gatcatgtcg ccgaggaagg cgatgtggac 3780
tcgttgcggt ttgcctgcct gttgccagta gtgttttgcg actatgaggg agcgtaggta 3840
gttgtcggcg aagtgtgctg tttctcctcc ggggatgcct ttgccgattt ggaagtctcc 3900
cgccccgatg acgaaggccg cggtgctgta gtcggtgtgg gtgtcttgtt cgggttttgg 3960
gggtgtccat tcggctagtt tatcaacgag ttcgtctacc gggtaggggt tggttgctgg 4020
ttggtggtca ataatttttt gtatggatcg gccggtttct ccgttcggta aggtccattc 4080
ggagatgcgt gtgcggcgca cggtgccgtt ggctagattg tcgtcgatgg tgtcgatggc 4140
gttgtcgtgg ttggctagct gtgtgagtag ccggtctatg ttgtctatca ctgggtatcc 4200
tcctcgtgtg tggtggtggc ttgtttgcgg cggtagtctt tgataacggt ggcggagatg 4260
gggtatccgg cttgggtgag ttgttttgct agccacgagg cggggatggt tttgtcggcg 4320
agcacgtctg cagccttatc accgtagcgt tggatcaatg tttcagtttt ggttgccatg 4380
atgtcctatc ggctgtgtgg cgggctgcca tcctgtgcgg cagtcgccgt cgtgtcctgg 4440
tttgcgggtg caccacgata cggttccgtc tgtgtggtgg agtgttttgc cgcacaggac 4500
gttttggaga tgctccggca gctggtcatt ctggttgctg gtttgtgtgt cgaagagtgt 4560
tttctggttg gtgaaatgct cggacacggt gccattatgc acgggtagta tccatgtttt 4620
ccattgttgt tgcatccggg tgttccagtg gaattgtttg gcagctgtct cggcttgttt 4680
ggcggttttg tagtagccga ctagtatgcg ctggtgttca ctgtcgggcg ggttttggcc 4740
tcgccagtat tgtgccgcaa ccgcgtacct gttgttgtcg gtgaagcgct gccagcagta 4800
ttcgatgatg tgttgcagta cactatcggg aattttttgt gtttggtttt cgttgagcca 4860
ttcggcttcg atgatgccgt gtatggcgcg tttgtctttg gtggtgggtt tgaacgagat 4920
gctcacgata gtaccggctg atcgtcttgc atgaactggt tgaaggtgtt gttcccggcg 4980
tgttgggctt gtgtgatttg ctggtcggtc cagtctgggt gttgctgttt cagatagtgc 5040
cagtggcacg cattgtaggt ttcgtcttgt agccgtgtga gatggttttc ggtgatgatt 5100
tgtttccaca tagtccatga cacgtcgagc ctgttgagga tttctatggc tgggatgttg 5160
aattggtcga ggaagaggat ttcgtgggtg tagtagtttt tctcgtaggc gtcccatccg 5220
cttcggtgcc tgttgggctg gtttttgggg taggcttccc ggcatacttt gtgtaaccgt 5280
ttggccatgt cgtcgggtag tttaatgtcg gggttggcgc ggatcatgga tcgcatccca 5340
tcataggtgg tgccccaggt gtgcatgatg taggtggggt cttcaccatc ggcccatttt 5400
tctgcacaga tggcgaggcg gatgcgcctc ctggctgttt ggctgatgtt gcgccggttg 5460
gggatggggc acgtgtcgag gggatccatg atgtttttta tgcctttctt ggtttcgtgt 5520
tgttgacggg ttttactgta gcacagtgtc tagtgcttgt gtcaaccctg tttttccggc 5580
ctgcaggtag gtgtctgtga catcccccag ggtgaggggc acgtgggtgg cttgggggag 5640
tgctgcctgg agggtttgtg ccatctggtc gcctgctttg tctgggtcgg accagatgta 5700
gatgtggtcg tagccttcga agaatttggt ccaaaagttt tgccacgagg tggcgccggg 5760
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aatgtgcatt tcggctgccg ggttggccat ggcggccatg ttgtagatgg agcctgtgtc 5880
ccctgccggg gtcaaatatt tggggtggtt gtgggttttg cagtcgtgcg ggagtgagca 5940
gcggaaacgc atttttcgta tttcggctgg ctgtccccaa acggggtaca tgtatgggat 6000
ggtgatgcac tggttgtagt tttcgtggcc tgggatgggg tcattgtcga tgtatccaag 6060
gtggtggtag cgggctgttt cttcgctgat gcctcttgcc gagagcaggt cgagtatgtt 6120
ttcgaggtgg gtttcgtagc gggctgaggc tttctggatt cggcggcgtt ccgcaatgtt 6180
gtaggggcgt atgctgtcgt acattcgggt tttttttctc tagtcgttgt tgtagtttgg 6240
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tcatggaggg ctggtggtcg tcgtggaacg ggcagaggat gtgttgctca ttcctagacg 6360
gattgtaccg tatctggtag gtgtcgagga ggcggcaggt gtcagaggtg tgggaggagc 6420
tcgttgaggg ttgataccac ataggcttcg ctccatggct tgttgcgttg tttcatgacg 6480
acgagtccga tggtggactg gttttcgcgg tttcggtgtg tttcgtagtt gcgtgcctcc 6540
cggctggctt gtttcacgaa ttgggctagg tggggttgtc ctgctttcgc ctcgataatg 6600
taggttttat ggccggttgt gaggatgagg tcgccttcgt cctctttacc gttgaggtgg 6660
aggcgttcta tatcatggcc ggtgtcgcgt agctggtgca ataatcgtgt ttcccattct 6720
gcgcctgccc tgcggttgcg tgactgttgt gtcgacatga tagtcctttg tgtgttgtgg 6780
tcatgttcca tggctgtttt tcggcgagtg gcccgaagaa tgtgtattcc gggtatgccc 6840
tgagccgctc atattttgtt ccgtctgggc tggatttgcc tgtgcgctgt ttcaacactg 6900
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agactcccaa tatgagttgt ggtttttcgg agaggccgtt tttgatttcc cgcctagccg 7020
gggggtgttc gatgtcggtg ccggttttgt cggtggcgtg gtgggtgaca atgatggtgg 7080
agccagtatc tctacctaat gctgtgatcc attgcatggc ttcctgctgg gcctggtagt 7140
cgctctcgca gtcttggatg tccatcaggt tgtcgataac gatgatgggt gggaaggtgt 7200
tccacatttc catgtaggct tgcagttcca tggtgatgtc tgtccatgtg atgggtgact 7260
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agtcgtcgat gttttgttgt atctgtgtgg tggtgtgttg ggtgttgagt gagatgattc 7380
gcgtggaggc ctcccagggt gtcatgtccc ctgatatgta gagggcgggc tggttgagca 7440
tggcggtgat gaacattgct agcccggatt tttggctgcc ggaccgcccc gcgatcatga 7500
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atgtcgatgt cagcatcagc aggggctgtg gtgtcgtcta gctgaccgtt atcgcgtttg 7740
tctacgtatt cggcaacctt atcgtagatg gcgtcatcga ggggtttgag cacgaccgcg 7800
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gcttcgaggt cgcggatcat ggagtgtggg cggtcgttgt tgccgcgggc tttctcaatg 7920
atagcgttgg ggatggtttc tggggtgccg ttgttgagat cctcgagggt gtggaagata 7980
gtcacatcag cgtaaatacg atcggcggtc tgtccaccgt agccttcggt gttgtgttcc 8040
acgtcgcgga ttttgaaggc gatggcggtg gcgtcctggt ttcgggaggg gttgaagaag 8100
gtgctgttgc tgttgttgcg gtagtttgcg agtcccattg ttgtttcctt tactgtttgt 8160
gttgttttgt ttgttggttt gtgtcggttt ttatcgggtg aggctgtttc gtttgctgcg 8220
gaaagcctca gacacgtcac tgttactagt gatggtcttc ttgtactgtt tgaggaggtc 8280
ggctagctgt gccttgcttg ttgcattgtt gattttgtcg atgacgatgc tgttttcttt 8340
ggatgcgatg ttgtccacgt agtctttggc ggcctggttg tatcggtctt ggaggatgat 8400
ggatgctgtg gcgatcaggg ttgccaggtc ccagttcctt gccgcggagc tgtttttgag 8460
tccgcctagc aggtcgatga tagtcttctt tacctggtcg gcggtgtctc cgcggatgac 8520
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cctttacaga gtgctgtgac gtggggtacg aagatgcctt gactgattcc tttcattgct 8760
tgactgtaca tggatgatac atgccggtag gtgttgttgt caagatcgta cagttcggtg 8820
gatgtgccct gttcgaccga ttgctcgtcc cccttggtgg tggcgggtgt ccaaaacatg 8880
cctttcgtca catcgttgcc gtgttgggcg agcatgtacc ggtaggtgtg cagctgcata 8940
ctgtcggcgg gtaggcgtcc tgttttgagg tcgagaatga aggtttcgcc agtgtcggtg 9000
tcggtgaaaa cgcggtcgat gtagccaacg atctgggtgc cgtcctggag ggtggtttct 9060
accgggtatt cgatgcctgg ctggccgtct aggattgcgg tgatgtattc tgggtggttg 9120
cgcctccatg ttttccagcg gtccacaaag gtggggccgt acatcatcca ccagtcgtag 9180
tctttcttgt gtggcccgcc cgactcgcac atgtttttgc atattctgcc ggagggtttg 9240
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gagagtttgt ttggtagtgc agggtattcg gtggggttgt acaggtgtag gtcgtattgt 9360
tcggtgatgt ggtgtatggc gcttccggcg atggtggcat accaggtgtg gtgttgggca 9420
tggtagccgt gggataggcg ccatttttca ccacattcgg cccactgtga cagtgatgag 9480
taggagatgt ggcctggatg gtggatggtt ttcgggtatt gtgctagggg cattactggt 9540
cgcctttgtg ggtgttccat gggtttcggg tgtcttggcc ggcattgtgt tgctggtagg 9600
cgaggagtgc gaggcagtgc caggcagcat gggctagatg gggtagcccg gattcgtggt 9660
cgaggttgtt gccttgctgc catgatagta ggtgcctgta gagggcgtcg acgctgtggc 9720
tccacgggta tccgccggtc cagttgttgt cgccgtattt ggtggcaccg tagcctgcga 9780
cttcgccgag ggcgtgtaag gctgcggggt cgatgaggga gagtcggcat agtttgagtt 9840
cttttttggc gcctgtgtct gggttggtgt acatgcgggt gggcttatcc atggggtgtg 9900
tgctccttag gggtgggtta ctggttgggg ttgtgggcga gtgctacggc gaggatgatg 9960
atggcgaggg tttctgcgat gatgatgggt gttgtgatca tttggtgtct cggggattgt 10020
tggtgagggt tgaggcgcct aggagggtgg tgagggcgca tgcggcgatg atggcgaggg 10080
ctgccttgtg tggggtgccg gttgcgtaca tccatgtgat gatggcgcct tggatccatg 10140
ccagtgtggt gaagaatgtt tcgtagctgt gtagctcgct tttgttgctg gtgatgtcat 10200
tcatggtagt tttctgcttt gtgtgcgatg gttgtgtaca tgtcgttgag tgtggtttcg 10260
atggtgatga gagtgttgat ttcttggttg aggtcgatgt tgtctttgag ggtgtcgatg 10320
cgggcggcga tgtcggtggc ggtgcgtagg cttactgctg caccgtggat gatgtggcat 10380
atgtcggtga ggccgacttt ggcgatgtag tgtgacatga gaggcatagc ggggatgctc 10440
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tgcgccgtag acgatggaga aggtgtcttt accaataatt ttgtggagtt ggaggtcgat 10620
gtcggggttg ccgttccagt tgacaccgtg tgctgcggcc tgctgttcgg ctttgcggtt 10680
gcaggtgtgt gctgcggtga tcatggtgag accctgtgag gtttcttcac cccttgcttg 10740
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ggatgctgcg gcgatgatgg cggctgtgat tccggcgatg gtgtagcctg ttttcttgtt 10980
catggctttg tgttcccctt tccggggtgt tgttcgttgc tgacatgatt aatactttca 11040
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gtcatggctg aacacggtgc catcggatgc gatgaacgtg ttggggcgta gcttgtggag 11640
ttcagtctct acacgctgcc ggtaggcttc ggcgaggccc tcaaaatcca tgtggtcgca 11700
ggagaggttt tcgaagcgtg tcaagtcgat gggtgtgggg cagtcgtcgt tggtgggggt 11760
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gggttgatag ttttatcggg ttgcggcggc aataatggca tccacgtcga tcatgtcgat 11880
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tttggcgtgg tacatgcggc gcaccatatc cagatcgatg tcgtctgaat ggtttccggt 12060
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tttcatggaa ggtgacggat gtcactgaag ccttgatggc ctctctcatc gcctgaaatc 12300
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attgtgaatc gtcgccgtac ttctaggatt gatggccgtt cggagattac gaggtctatt 17280
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tgtcggaccc cctggtgcgc agggtgaacg ggg 29913
<210> 75
<211> 29562
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PAC263
<400> 75
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agtgacggtg tggcttccac gatatcgggc tcggtagcct gccagggtgt gaaaccgtcg 360
cctatagtga ctatatcatc ccacaaataa aagaggaagg gtgttactgt gattgtcatg 420
ttttggggtg gtgtgtggtg aggtttattc ctgcggcgca tcattcttcc ggttcgaata 480
gtccggtgaa tagggttgtg attcacgcga catgcccgga tgtggggttt ccgtccgcgt 540
cccgtaaagg gcgggcggtg tccacggcaa actatttcgc gtccccatcg gcgggtgggt 600
ggggtttccg tccgcgtccc gtaaagggcg ggcggtgtcc acggcaaact atttcgcgtc 660
cccatcggcg ggtggttcgg cgcattatgt gtgtgatatt tcggagactg tgcagtgctt 720
gtcggagtct acgattgggt ggcatgcccc gccgaatccg catagtttgg gtatagagat 780
ttgcgcggat gggggttcgc atgcctcgtt ccgggtgcca ggccatgctt acacgaggga 840
gcagtggctt gatccgcggg tgtggcccgc ggttgagaag gcggctgtcc tgtgccggcg 900
tttgtgtgac aaatataatg ttccgaagag gaaactgtct gtggccgatt tgaaggccgg 960
taaacggggt gtgtgtggcc atgtggatgt gacggatgcg tggcatcagt cggatcatga 1020
cgatccgggg ccgtggtttc cgtgggacaa gtttatggcc gtagtcaacg gcaaagatga 1080
gagtggggag ttaactgtgg ctgatgtgaa agccttgcat gatcagatta aacaattgtc 1140
tgctcagctt agtggttcgg tgaataagct gcatcacgat gttggtgtgg ttcaggttca 1200
gaatggtgat ttgggtaaac gtgttgatgc cttgtcgtgg gtgaagaatc ctgtgacggg 1260
gaagctgtgg cgcagcaagg atgctttgtg gagtgtctgg tattacgtgt tggagtgtcg 1320
tagccgtctt gacaggctcg agtctgctgt caacgatttg aaaaagtgat ggtggtttgt 1380
tgtgggtaaa cagttttggt taggtgtgct ggagcgggcg gctaagactt ttgtgcaaac 1440
gtttgttgcg gtgttggggg tgacggcggg tgtcacctat acggcggagt cgtttcgcgg 1500
tttgccgtgg gagtctgccc tgatcacggc tacggtggct gcggtgctgt cggttgctac 1560
atcgtttggt agcccagcgt ttgtggccgg taaacctaaa accacgcctg tggatgcggg 1620
tttggttcca ccggatgatg ggggcttggt tgagccgcac tcggtggatg tgtcggatcc 1680
tggcatgatt gagcctgcag atgatgtgga tcttggtgta ggctatgagc ctcggcgtgc 1740
tgccgagtcg gaggttggca cggtagagtc tactgttgca taagtgaata tatgtgtgtg 1800
ccccagcggt gctgccacga tcgtgtggtg gttgccgctg gggcactatt tttgtatatt 1860
gcggtgtggc tatgattcgt tgctgtcgat ggtgtcttcg agcatctgat acaggtggag 1920
gcaggtagag atcgtttcgc tggcctggtc gagaacgttc cggccgataa cgtttttgtg 1980
gttgtcgcgg tggcggatga tagaccacat gatctcgtcg gctgccgcct gcaatagttt 2040
tgcctgatat gcgatcccgg cgagccagtc tagtgcttcc tggcttgcat aggggctctg 2100
gtcctcgctg ttgccgcggg tgttgctgtt gtttgtgggg tgtcctgcac tgtcgcagaa 2160
ccataggatt tcgctgcact cgtctagcgt gtcttggtcg atagcgagat cgtcgaggct 2220
gacattgttg acggtaaggt tcacgttgtc gagggagatg ggtacaccgt actggttttc 2280
gacactgtca acaatgtttt gcagctggtt catgttggtg ggctgttgtt ggatgattcg 2340
gtgtaccgct gttttgaggg cggtgtaggg gatattggtt atgttgttca tggttttatc 2400
ccatccctgc gctgtcgtct tggtagtatc gactgtttgc gtaacctgtg agggtgatga 2460
gtgtttggtc tgcccactgt ttcacggttt gccgggtgac tccgagtcgt tgggctgcca 2520
ccgaataggt ttggtcatac ccgtatactt ccctgaaggc tgccaggcgt gctagccgtt 2580
tccgctgttt ggatggctgg caggtgaggg tgtagtcgtc tatcgctaat tgtaggtcga 2640
tcatggtgac gatgttgttg ccgtggtgtt ggggggcggt tggtgggggt ggcatgcctg 2700
gctccacact gggtttccat gggcctccgt tccagatcca ttgggcggct tggatgatgt 2760
cggcggtggt gtaggttcgg ttcactggtc atcccctgaa taggttgtcg aggttgtctg 2820
ggttgctggt gttggtggtg tcgaatcgtc ccacacagtg gcagtagtcg tacatgagtt 2880
taataatgtg ttggtggtct cccaaatagg tgtttccgct gatactgtag gtggctgtgc 2940
cgtctttact aatagtgtat ttggcggtga tggtttcggg tgtttctgtg ttggtgatga 3000
ttgctgtggt ggtggcgcct acggtttgta gcctggtggt ttgggttccg tcgtcgagga 3060
tggtagtaac catgagggtt gtcctttagt tgctggtttg gttgtcggct agatgaatga 3120
tatcgggtaa aggtttcggc tggtcgaggt gttgtatggt tttgttggct agccgtttgg 3180
ctaccctgta gcacattttg gtgtagtgtt tgttgtctag gttgtggtat tgttcccgca 3240
ccgcaatata tagtagggag tcttggtata ggtcgtctgc actgattgcg gggtagtgtg 3300
tggctgtttt ggtgcatgcc cggttgagtg tgcgtagatg atggtctgtg gcccacaccc 3360
acgatgcggt ggtggctagg tcggcttttg ttggtcgtct gctcatggca ctattacctg 3420
gctatctggt agttgtttgg tgttttgttg ttgatagtgt agcacacgag tccggggttg 3480
ccggtggtgc ctgtgcggtg cctataccag acggattctc cttccatgga tgggcattgg 3540
atgaaggtgc gttgtccttg ctcggagatt tcgaggtggt gccggtgtcc ggccatgagg 3600
atgtgggatg tggtgccgtt gtggaattct tggccgcgcc accattcgta gtgttggttg 3660
ttgcgccatt ggtgtccgtg ggcgtgcagt atttgtgtgc cggccacatc aacggtggtg 3720
gtcatttcgt ctcgtctggg gaagtggaag tgaaggttgg ggtagttgtt ggtgagttgg 3780
taggcttcgg cgatggcgcg gcagcagtct acatcgaagg agtcgtcgta ggtggtgact 3840
cctttgccga atcgtacggc ttcaccgtgg ttgccgggga tggaggtgat ggtgacgttg 3900
gcgcagtggt cgaacatgtg gacgagttgc atcatggcca tgcgggtgag cctgatttgt 3960
tccgtcaagg gtgtttgtgt gcgccacgcg ttagagccgc cttgtgacac gtatccttcg 4020
atcatgtcgc cgaggaatgc gatgtggacc cgttgcggct ggcctgcctg ttgccagtag 4080
tgttttgcga ctatgaggga gtgcaaatag tcgtcggcga agtgtgctgt ttctccgccg 4140
gggatgcctt tgccgatttg gaagtcgcct gccccgatga cgaaggccgc agtgctgtag 4200
tcggtgtggg tgtcttgttc gggtttgggt ggctgccatt cggctagctt gtcgacgagt 4260
tcgtctatag ggtaggggtt tgttgcgggt tggtggtcga tgattttttg tatggatcgg 4320
cctgtttctc cgttggggag tgtccattcg gagatgcgtg tgcggcgtac ggtgccgttg 4380
gctaggttgt cgtcgatggt gtcgatggcg ttgtcgtggt tggctagttg tgtgagtagc 4440
cggtctatat tgtctatcac tgggtatcct cctcttcctc gtgtgtggtg gtggcttgtt 4500
tgcggcggta gtctttaatg acggtggcgg agatggggta tcctgcctgg gtgagcattt 4560
gggctagctg tgtggcgggg atagacctgt cggcgagcac gtctgcagcc ttgcggccgt 4620
agcgttggat gagggtttca gttttggttg ccatgatgtc ccatcggttg tgtggtgggc 4680
tgccatcctg tgcggcagtc gccgtcgtgt cctggtttgc gtgtgcacca cgatacggtt 4740
ccgtctgtgt ggttgagtgt tttaccgcac atgacgtttt gtagatgctc cggcagctcg 4800
ctattgctat cgtcttgctc gtctagcaaa gttttttgtt gggtgaaaaa ctcggacacg 4860
gtgccgttgt ggactgggag tatccatgtt ttccattgtt gttgtagccg ggtgttccag 4920
tggaattgtt ttgctgcgtt cgtggcttgt ttgatggttt tgaagtagcc tacaatgatc 4980
cgttgatggt cactatcggg cttgtgtggc cctttccaat attgggcagc tacagcgtac 5040
ctgttgttgt ctgtgaagcg cccccagcag tattccacca tgtgtgatag taccttgtcg 5100
ggcatgtctc gtacttggtt ttcgtcgagc catgcgtcga caataatgtt gcgtatggct 5160
cgcttgtctt tggtggtggg tttgaatgcg atgctcacaa tgcgggcctg tcgtcttgca 5220
tgaactggtt gaaggtgttg ttcccggcgt gttgggcttg tgtgatttgc tggtcggtcc 5280
agtcggggtg ttgctgtttc agatagtgcc agtggcacgc attgtaggtt tcgtcttgga 5340
gccgtgtgag atggttttcg gtgatgattt gtttccacat ggcccatgac acgtcgagcc 5400
ggttgaggat ttcgagggct gggatgttga attggttcag gaagaggatt tcatgggtgt 5460
agtagttttt ctcgtaggcg tcccatccgc ttcggtgcct gttgggctgg tttttggggt 5520
aggcttcccg gcagattttg tgtaaccgtt tggccatgtc tttgggtagt ttaatgtcgg 5580
ggttggcgcg gatcatggat cgcatcccat cataggtggt gccccaggtg tgcatgatgc 5640
ggagtgggtc ttcaccatcg gcccattttt ctgcacagat ggcgaggcgt atgcgtctcc 5700
tggcggcttt actggtgtcg cggcggccgg ggatggggca ggtgtcgagg ggatccatga 5760
tgttttagtg tacctttccg tgttgtggtt gtttgtctgg ttttattgta gcactgtgtt 5820
gagggcttgt gtcaaccctg tttttccgac ctgaaggtag gtgtctgtga catcccccag 5880
ggtgaggggc acatgggtgg cttgggggag tgccgtctgg aaggtttggg ccatctggtc 5940
tcctgctttg tctgggtcgg accagatgta gatgtggtcg tagccttcga agaatttggt 6000
ccaaaagttt tgccacgagg ttgcgccggg tagggcgacg gccgaccatc cgcattgttc 6060
gaggatcatg gagtcgaatt cgccttcgca aatgtgtatt tcggctgccg ggttggccat 6120
ggcggccatg ttgtagatgg agcctgtgtc tcctgccggg gttaggtatt tggggtggtt 6180
gtgggttttg cagtcgtgct ggagtgagca gcggaaacgc atttttctta tttcggctgg 6240
cccttcccaa acggggtaca tgtatgggat ggtgatgcac tggttgtagt tttcgtggcc 6300
tgggatgggg tcattgtcga tgtatccaag gtggtggtag cgggctgttt cttcgctgat 6360
gcctcttgct gagaggaggt cgagtatgtt ttcgaggtgg gtttcgtaga gggccgaggc 6420
tttctggatt cggcggcgtt ccgcaatgtt gtatgggcgt atgctgtcgt acattcgggt 6480
tttcttcttc taattgttgt tgtagtttgg cgaggcctcc tccgataccg catgtgtggc 6540
agtaccagac gcccttgtcg aggttgatgc tcatggaggg ctggtggtcg tcgtggaacg 6600
ggcagaggat gtgttgctcg ttcttggacg ggttgtaccg tatgtggtag gtgtcgagga 6660
ggcggcgggt gtcagaggtg tgggaggagc tcgttgaggg ttgataccac ataggcttcg 6720
ctccagggtt tgttgcgctg tttcatcact acgagtccga tagtggactg gttttcgcgg 6780
tttcggtggg tttcgtagtt gcgtgcctcc cggctggctt gtttcacgaa ttcggcgagg 6840
tggggctgcc cggctttggc ttcgataatg taggttttgt tgccggtggt gaggatgagg 6900
tcgccttcat cctctttacc gttgaggtgg aggcgttcta tatcatggcc ggtgtcgcgt 6960
agctggtgga ggagtcgtgt ttcccattcg gctccggctc ggcggtttct tgattgttgt 7020
gtcgacatga tagtcctttg tggtgttcgg tcatgttcca tggctgtttt tcggcgagtg 7080
gcccgaagaa tgtgtattcg gggtaggctc tgagtctttc gtatcgggtt ccgtctgggc 7140
tggatttgcc tgtgcgctgt ttgagtacag cgatgcgtgc ctctgccggt atcgataggc 7200
cgttgccgtt gtcttcgcca ccatacaggg agactcccaa tatgagttgt ggtttttcgg 7260
agaggccgtt tttgatttcc cgcctagccg gggggtgttc gatgtcggag ccggttttgt 7320
cggttgcgtg gtgtgtgaca ataatggtgg agcccgtgtc cctacctaat gctgtgatcc 7380
attgcatggc ttcttgctgg gcctgatagt cactctcgca gtcttgtatg tccatcaggt 7440
tgtcgataac gatgatgggt gggaaggtgt tccacatttc catgtaggct tgcagttcca 7500
tggtgatgtc tgtccatgtg atgggtgact ggaatgagaa tgtgatgtgt ccgccgtggt 7560
ggatgctgtc tcgatagtat tctggcccgt agtcgtcgat gttgtgttgt atctgggcgg 7620
tggtgtgttg ggtgttgagt gagatgattc gtgtggaggc ctcccagggg gtcatgtccc 7680
ctgatatgta gagggctggc tggttgagca ttgctgtgat gaacatggct agcccggatt 7740
tttggctgcc ggagcgcccc gcgatcatga cgagatcccc tttgtggatg tgcatgtcca 7800
ggttgcggta gaggggttct agctggggga tgcggggcag ctcggctgcg gtttgggagg 7860
ctctctcgaa ggatcgttgg agagagagca tcgggacctt atctatctgt ctatcggttg 7920
gatgatgttt tggtggtcag atggagtcga tgtcgatgtc agcatcagca ggggctgtgg 7980
tgtcgtctag ctggccgtta tcgcgtttgt ctacgtattc ggcaacctta tcgtagatgg 8040
cgtcgtcgag gggtttgagc acgaccgcgt tgaagccgtt tttggtgcgt acggtggcga 8100
gtttgaaggc ttgttcttcg ccaaggtagg cttcgaggtc gcggatcatg gagtgtgggc 8160
ggtcgttgct gccgcgtact ttttcgatga tggcgttggg gatggtttct ggggtgccgt 8220
tgttgaggtc gtctagggtg tggaagatgg tgacatcagc gtagatgcga tcggcggtct 8280
gtccaccgta gccttcggtg ttgtgttcta cgtcgtggat tttgaaggcg atggcggtgg 8340
cgtcctggtt tcgggagggg ttgaagaagg tgctgttgct gttgtttcgg tagtttgcga 8400
gtcccattgt tgtatccttt actgttttgt tggtttgtgt aggttttatc gggtgaggct 8460
gtttcgtttg ctgcggaaag cctcggaaac gtcactgtta ctggtgatga tctttttgta 8520
ctgtttgaga aggtcggcta gctgtgcttt gctggttgca ttgttgattt tgtcgatgat 8580
ggtgttgttt ccttctgagg cgatgttgtc tacgtagtct ttggcggcct ggttgtagcg 8640
atcttggagg atgatggatg ctgtggcgat cagtgttgcc aggtcccagt tccgtgccgc 8700
cgaactgttt ttgagtccgc ctaacaggtc gatgatggcc tgttttgtct gctctgctgt 8760
gtctcctcgg atgaccgccc atggtgcagc atagtctcca ccgtatttga gtgtgatcgt 8820
gagtcgatca ttgtcgatct tgtctttatc ggtcatttgg tgtccttttc tttattgtct 8880
gtttctggtg gctgtacggt agattctacc gggtacctgt aggcgtcttt cccgttgacg 8940
gcccagcagg cgtcttgtac ggggcagcct ttacagagtg ttgtgacgtg tgggacgaag 9000
atgcctgcgc tgattccttt cattgcttga ctgtacatgg atgatacatg ccggtaggtg 9060
ttgttgtcaa ggtcgtacag ttcggtggat gtgccttgtg tcggggactt gtcgtcgttg 9120
cggctggtgg ccggcgtcca aaacatgcct tttgttacat cgttgccgtg ttggttgagc 9180
atgtaccggt aggtgtgcag ctgcatactg tcggcgggta ggcgtccggt tttgagatcg 9240
aggatgaagg tttcgccggt gtcggtgtcg gtgaagatac ggtcgatgta gccaacgatc 9300
tgggtgccgt cggggagggt ggtttctacc gggtattcga tgcctggttt accgtccagg 9360
attgcggtga tgtattctgg gtggttgcgt ctccatgttt tccagcggtc cacaaaggtg 9420
gggccgtaca tcatccacca attgtagtct tttttgtgtg gcccgcccga ttcgcacatg 9480
tttttgcata ttctgccgga gggtttgatt tctgtgcctt cggattcggc gagggctact 9540
tgtgtggcga aaatgttttt gaaggatgcg agtttgtctg gtagcgcagg gtattcggcg 9600
gggttgtata ggtgtaggtc gtattgttcg gtgatgtggt gtatggcgct tccggcgatg 9660
gtggcgtacc aggtgtggtg ttgggtgtgg tatccgtgtt ggagacgcca tttttcgccg 9720
cattcggccc attgtgacag tgatgagtag gagatgtggc ctggatggtt gatggttttc 9780
gggtattgtg ctagaggcat tacttgtcgc ttttgttcca tgggtttcgg gtgtcttggc 9840
cggcatcgtg ttgctggtat gcgaggagtg cgaggcagtg ccaggcagca tgggctagat 9900
gcggtagccc ggattcataa tcgaggttgt tgccttgctg ccatgataac aggtgccggt 9960
agagggcatc aacgctgtgg ctccacgggt atcctccggt ccagttgttg tcgccgtatt 10020
tggtggcacc gtagcctgct acgtcgccga gagcgtgaag ggatgctggg tcgatgaggg 10080
agagcctgca aagtttgagt tcttttcggg caccgctgtt ggggtcggtg tacatgcggg 10140
ttggctcatc catgagatat gtgctcctta agcgtgggtt actggttagg gttgtgggcg 10200
agtgctacgg cgagaataat gatggcgagg gtttcagcga tgatgatggg tgttgtgatc 10260
atttgctgtc tcggggattg ttggtgagtg ttgatgcgcc taggagggtg gtgagggcgc 10320
atgcggcaat gatggcgagg gctgccttgt gtggggtgcc ggttgcgtac atccatgtga 10380
tgatgccgcc ttggatccag gctaggctgg tgaagaacgt ttcgtagctg tgtagctcaa 10440
tgttgttgtt gggtgtgttc atgcttgctc ctgaagaatg gtgttgatgg ttttataaat 10500
gttgtacagg tcggcttcga tggtttgtag ctgtttgatt tggtggtcga gattaatgtc 10560
tgggttgagg gtgttgatgc gggaggcaat atctgtggct gtgcgtagtg ttccgccggt 10620
gtggtgaata atgtgtgccg tgtcggcgag tccggtgatg acagcgtagt gggataggag 10680
aggcatagct ggggggtgct ccttggcggg ttactgttgc gggttgatgt tgaggtcggt 10740
gacgtgcggg tggtcttctg ttccggtgac gaggcagtgg acggtgacgg gtagtttgga 10800
tgcgccggga tgtttcgcgg ttgcgccgta gacgatggag aaggtgtctt taccaataat 10860
tttgtggagt tggaggtcga tgtcggggtt gccgttccag ttgaggccgt gtgcggcggc 10920
ctgttgttcg gctttgcggt tgcaggtgtg tgctgccgtg atcatggtga gtccggtggc 10980
ggtttcttca ccccgtgttt gggcttgctt gtgggctttc tgctgttctg cttgtaggga 11040
gcggactgcg gctgcctgct tggctgtttt ctcggctttg cgctgttgga cggttttggg 11100
ggtccattcg gtgttggctg tggtggcttg tggggctggt tgtgaggcga gtggcggatt 11160
gtcgtcgggt gctgggagga aagagcatgc ggcgatgatg gcggctgtga ttccggcgat 11220
ggtgtagccg tttttcttgt tcatggctgt tgtccccttt ccggggtgtt gttcgttgct 11280
gacatgatca atacttccag cgaatggacc tcgtgtcaag actgcgctca aatgttctga 11340
gcgatccttg tgtggctagg ggttttatcg ggcgcatagg gtgagtaggt ggcctacgtt 11400
gatgcggctc acattccagt agagttgtgt ggcttcaccg ccggtgagcg gcttccactc 11460
gtcgtggctg aacacggtgc catcggatgc gatgaacgtg tcggggcgta gcttgtgaag 11520
ttcggcttcc acgctctgcc ggtaggtttc ggcgaggccc tcaaaatcca tgtggtcgca 11580
ggagaggttt tcgaggcgtg tcaggtcgaa gggtgtgggg cagtcgtagc tggcgggggt 11640
gtagagctgg gtgaagtggt cggcgatctt ctgcatgacg ggttcctttt ctcgtgtggt 11700
gggttgatgg tttttatcgt gtggcttcgg cgatgatggc gtctacatag atcatgtcga 11760
tgagatcgtg gagttcctcg gcctcattct cggagaggtg gcgccagtcg ggtggcccat 11820
atactgcgcc gtcgagggtg acagtccaca gtggccggat gagtcgtatg gcttcttgta 11880
ctttagcgtg gtacatgcgg cgcaccatat cgagatcgat gtcgtctgaa tggtttccgg 11940
tgaggctgtg gaggctaagc gggtcgattt ctgtctgcct gtagagggat gtgaaggatg 12000
gtgtgatgag tgtgccatcc atgatgggtg tgctcctttc ggtggtgtag gggttgttgt 12060
ggtttttatg gtgtgagggt tgtgatccat agtcaaggct gcgctcaatc ggattgagcg 12120
tttcatggag tgtgtcgggt gtgacagatg tcactgaagc ctttattgcc tctctcagcg 12180
tctcaaatct tctaggggta gaaatatact agggcagccc tataaatcga ttctaggccc 12240
ctttctgtga ctctgagggg catatgtgag tggagggtgg tatgacaggt ggcatggact 12300
tggaggaagg tgtccagtcg ggagcgctcg atgatccggc tgcacgggtg tctggaaggc 12360
ttatggtctg cgtgagatat gtcacatcac ctagactcta ggaacactac ccacacctgt 12420
agagtctatt ctgcagatgg caccagagcc aagaatgcct ctctaaggca cgtaaaggcc 12480
cctctgaggc tcttacaccc tcaactctag gtatttgtac ccccagcata ttctgatcga 12540
ttctagggcc ctttttgagg cttacgcgag aacagcaccc aaagactagc ccatcaaccc 12600
ttactctggt tagctaagcc tgcactatgt ggacagtgtg ggatgctaag agggaagaag 12660
gacacggtaa aagaaaaaag ggggagtacc agccttcacg ccttcaagcc ttaaggtctt 12720
agcactaagc acttagcacc gagccccctc aagggctcgg catcagcccg agcaggctca 12780
gccctgaaag gggtacacgc catcagggaa ggcttgagag tacgaggagc cttagcgacg 12840
agtactcgaa agcctgagga aacaccatca gcactgatgg gcctagcgcg ttcggaaagg 12900
acacaagagt aaagtgtgac agctatccgg gagtgaaacc cgttctggct aggggtttca 12960
gccttaacca cctgtaaagg ttacaagact ctaagaaaat ttaagaaact tcttaggaag 13020
aaagttgtgt tgatgtcacc ccaaaaacac ctaaaatagc cctcaaaccc gcctatagag 13080
ccaaacagtc aagtttgact cgtcttgacg gcgtatgcta ggctggacag gtagccagct 13140
ggacgcaagg ccagaaagtg ctgacgcact tcccgacctt gcttaccatc agtctaccaa 13200
agacttaaaa gtttaacagc taagcgctaa gcccttaaga cctaaacgct tagcaccgag 13260
ccccctcaag ggctcggcat cagtcctaag agcttagccc ttaaggatct aaggttacta 13320
taaagcttta aacactttaa gtaaacttaa gagcttagca cttaaagtta attaataacc 13380
ttaaaggctt acacacttag cactgagccc ttcaaggctc agcatcagta taaagacctt 13440
aacacctaag ttaagtataa aactttaaag gcttagcgct taaggatata aacttaacat 13500
cagtgtttaa gacttaaaga gttaaacact taaagtaact ataatacttt aaaaatctta 13560
agtacttaaa gttaaccatc agtcttaaac tttaatatta taacctataa gtattaaagc 13620
ttataagtta taaaagtttt agaagagcta aggggttaac ttctttactt ctcttctctc 13680
tttggttctt tctctcttct ctccttttct tcatcagggg agaagaggaa cctttaccat 13740
cagcgccgat gggcttttca tcgtgtgact cgtgtgcttc tggtcgcaag ctcccatcgc 13800
acactcccca cactcttaca cccgtgcccc tttcaggctt agcgtgttcg gctgaaggcg 13860
tacggcgtgt cacgctcaca cccttaacac cgggtgagac ttaaagtgta tattatatgt 13920
agaagacttt aaaacctata gagtgtttct gctgagcctg tgtcctacac cgctaggcgc 13980
caagcgctaa gccttgaaac gcgaacacac acccaccccc ttttctcttt cgtgtccttc 14040
tcttttgaca ccgctggggg gcgatgtgat ctttctcaca tgccaggggg tagtggagaa 14100
aacaaacacc ccggcacaaa cagaacaccc cctcaaacga acaaaacagc ccccaggatc 14160
gactagcagg gcaagggtag agtattcata cccccagacg attccaggcc gttagagagg 14220
caatgagagg ctcacagggg tcatgggaga tcggggaacg cgatggcaca caccaaccgc 14280
acagccagcc aagcccaccg acgctggcgg caacgactca tcacccaagc ccgacaacaa 14340
ggccaaaccg aatgcccact ctgcggagca accatcacct gggacacaca ccagctgcca 14400
accagccccg aagccgacca catcacaccc gtcagcaggg gaggactcaa caccctcgac 14460
aacgggcaaa tcatctgcag aacatgcaac agaagcaaag gcaatcgcag cgaaccaaac 14520
atcaaattcc aacaacaaac cacaaaaaca cttgtttcat ggtgacaaac ccgccaaccc 14580
ccaccgggca caccccctgc acacccgtgc aagacctcgt acggcttagt gaaatacctc 14640
ccttttgtgg atttgtctgt ttgtcgactt tttgtgttgg tggtgagtgt ggtgcagcct 14700
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gtgattcatg attgtgtgtg gcgtgagggt cgcgcggatt tggtggcttc gcttcgtgct 14880
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cgtggtgggg gttctgcggt ggcgatgatt gaccggtata ggaagcgcaa gggggcctga 15000
ttaggtgtct ggtgttgttg ggtctcaggt tcctcgtcat cgtgtggctg cggcgtattc 15060
ggtgtctgct ggcggtgatg cgggtgagct tggtagggcg tatgggttga cgcctgatcc 15120
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ggcgagtctg gttggcggga aagtgtttgg tgtctcgttt tctcgttctg gggatcgggt 16020
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gctgagcttt tgttgcctga tgtgattgtt caggtggagc ggcggggttc gcgtgaatgg 17040
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cgtcgtcgta cttctaggat tgatggccgt tctgagatta cgaggtctat tagggcttac 17160
acggatgagg ctgttcgcac actgttgggg cagtctgtga atcgtgattt ttatgcgtat 17220
cctcaacgtt gggtgactgg cgtgtcggct gacgagtttt cgcagccggg ttgggtcctg 17280
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tcgtttcctg tcaattcgcc tacaccgtat tcggatcaga tgagactgtt ggcgcagttg 17400
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acgtcgtttg gtcagggctg gttgtcggtt ggttttttgg ctgccaaggc gttggattct 17580
cgtgttgatg aggccgattt ttttggtgat gttggtttgc gttggcgtga tgcttcaacc 17640
ccgactcggg cggctacggc tgatgctgtg acgaagcttg ttggtgccgg tattttgcct 17700
gctgattctc gtacggtgtt ggagatgctg gggcttgatg atgtgcaggt tgaggctgtg 17760
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ggtcgtttgt ggcgtgccgg gaagatgaca gacgcgcagt atgtgcgttt gtgtgtggag 18000
ttggagcgtg ccggccatga tggttcggca tcgttggctg ccaggtttgt gtcggatttt 18060
cgccggttga atggtgtgga tccgggtttg attgtgtatg acgagtttga tgctgccgcc 18120
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tatcatgatc attgtggttg tacggtggtt gaggttgttg gcccttggga gccaaatagg 18480
gctgatgtcg agtatcagag gacgtatgag aaggcccgtg agtgggttga tgatcatggg 18540
ttgcagcagt cgcctggcaa tattttgaag gctatgcgta ctgttggcga tatgagataa 18600
tttgatgtgg tttccggttg tgcgccgccg gttattggtg cacagggttg tctcccgcac 18660
gggggtcaac aatgttgtgt tgttttccgc aaggagtgta gggttaggct atggccgatc 18720
agagtgttga ggaacagaat gttgacaatg atgttgtgga gtccggaaag gataacggca 18780
ttgttgatac agtaaaagac gatggcgggc aggaggtagc cgacaatcag ttgaagaatg 18840
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gtgctaaaag taatttcgcc gagttggaga agcttcgcgc ctcggatggt gattctggat 18960
ctactattgc tgagcttcgc cgcaagaatg aggaactcga agacaggatc aacgggtttg 19020
ttcttgaggg tgtgaagcgc gagatggctt cagagtatgg tttgtccagt gatgcgatcg 19080
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gatgatttgt gatggttgac gattttcttt ctgcagggaa gctggagctt cctggttcta 19320
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agcagccgac tatttttggc cctgttaagg gtgccgtgtt tagtggtgtt cctcgtgcta 19440
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ccgctgtgca tacttcgctg gataagacga agcatattgt tgatgccacg gattctgcta 19740
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gtggcttgaa tgttggttct tcttcgactg tttctggcgc cccggagatg tcgcctgcct 19980
ctggtgttaa ggctattgtt ggtgatttct cgcgtgttca ttggggtttc cagcgtaact 20040
tcccgatcga gcttatcgag tatggtgacc cggatcagac tgggcgtgac ctgaagggcc 20100
ataatgaggt tatggttcgt gccgaggctg tgctgtatgt ggctatcgag tcgcttgatt 20160
cgtttgctgt tgtgaaggag aaggctgccc cgaagcctaa tccgccggcc gagaactgat 20220
ttattgttgc ggtgatgtgt caatgtgcag ggggtggtgt tgatgggtat cattttgaag 20280
cctgaggata ttgagccttt tgccgatatt cctagagaga agcttgaggc gatgattgcc 20340
gatgtggagg ctgtggctgt cagtgtcgcc ccctgtatcg ctaaaccgga tttcaaatac 20400
aaggatgccg ctaaggctat tctgcgcagg gctttgttgc gctggaatga tactggcgtg 20460
tcgggtcagg tgcagtatga gtctgcgggt cctttcgctc agactacacg gtctagtact 20520
cccacgaatt tgttgtggcc ttctgagatt gccgcgttga agaagctgtg tgagggtgat 20580
ggtggggctg gtaaagcgtt cactattaca ccgaccatga ggagtagtgt gaatcattct 20640
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gctggccctt tgtgggagat atgatatgac cagttttcct tatggtgaaa cggttgtgat 20760
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tgtagaaacc gtgtaccata acgtggccat ctatgcttcc gtttcgcagg aggatgaggc 20880
cgcggggcgt gactctgact atgagcattg gtcgatgctt ttcaagcagt ctgttgttgg 20940
tgctgattat cgttgccggt ggcgtattcg gggtgttgtg tggggggctg acgggtctcc 21000
tatggtgtgg catcacccca tgtccggttg ggatgcgggc acgcagatca atgtgaagcg 21060
caagaagggc tgatagattg tggctcagga tgtgaatgtg aagctgaact tgccgggtat 21120
tcgtgaggtg ttgaagtctt ctggggtgca ggctatgttg gctgagcgtg gcgagcgtgt 21180
caagcgtgcg gcctcggcga atgtgggcgg taacgctttc gataaggccc aataccgtaa 21240
tggtttgtcg tcggaggtgc aggttcaccg tgttgaggct gtcgctcgta taggtaccac 21300
atataagggt gggaagcgta ttgaggcgaa gcatggcacg ctggctaggt cgattggggc 21360
ggcgtcgtga tcatctacga tgaccccagg aagtgggcta aacgcgtgct caaggatgat 21420
ggctggctgt ctgggatacc atgcaccggg acagtgcccg atgattttac gggtgacctg 21480
atttggttgg cgttggatgg tggcccacag ttgcatgttc gcgagcaagt ttttttgcgc 21540
gtgaatgtgt tttctgatac gccggatcgt gctatgtcgc tagccaggcg ggtggaggct 21600
gtccttgcgg atggggttga tggcaaccct gtggtgtact gtaaacggtc tactggtcct 21660
gatttgctgg ttgatggtgc acgttttgat gtgtattcgc tgttcgagct gatatgtagg 21720
cctgtcgagt ctgagtaaac gtatttgttt ttgttttaat gtaattgttt gatatttaat 21780
gggggttgtg atggctgcaa cacgtaaagc gtctaatgtt cgttcagcgg ttactggcga 21840
cgtttatatt ggtgacgcgc acgcgggtga tactattaag ggtgtggagg cggttcctga 21900
cggtcttacc gctttagggt atctgtcgga tgacgggttt aagattaagc ctgagcgtaa 21960
aacggatgat ttgaaggctt ggcagaatgc ggatgttgtt cgcacggttg ctaccgagtc 22020
ttctatcgag atttctttcc agctgatcga gtctaagaag gaggttatcg agctgttttg 22080
gcagtcgaag gttactgccg gatccgattc aggttcgttc gatatttctc cgggtgccac 22140
gacgggtgtt cacgccctgt tgatggatat tgtggatggt gatcaggtta ttcgctacta 22200
tttccctgag gttgagttga tcgatcgtga cgagatcaag ggcaagaatg gcgaggtgta 22260
cgggtatggt gtgacgttga aggcgtatcc tgcccagatt aataagaagg gtgatgcggt 22320
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ttgatagatg agtgacacgg gttacacgtt gaagattggt gaccgtagct gggtgttggc 22500
ggatgcggag gagacggctc aagctgtgcc tgcccgcgtg tttcgccgtg cagctaagat 22560
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acccggttcg gttgctcggt ttatgatgtt ggtggcccga taatgtgttg gggtgaggct 22860
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ggccaggaat gcggcatctt ccgctatgca tgctatgggg tccgctgtgt ctagcggcgt 25380
gcatagtgtg ctagggtttt tccggaatct gcctggcaat attcggcatg ctctcggtaa 25440
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gattcgtgtg gagggccccc tggagtcgtg gtctgtgcag attgatggtt tgcgtgtgtc 26640
ttcggattgg cctgtcgagg agtatgattg gatcactatt gatacggatc ctcgtaaaca 26700
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gcctatcccg cctggcggtt ctaagagtgt gaatattgag atggttggtt tgggtgccat 26820
tgttgtgtcg gtgcagtaca ggtttttgag ggcttggtga atagttgatg gctggtcttg 26880
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ggcctgtgaa ttatcgtcct ggtatggttg gtatggagtg gcgtgccgac agggattatg 27240
cccactattc gggtgcggct gagtcggtgg ctaagcaggt gttgggggat aatgcttggc 27300
gttttccgcc tgatatattt atggtggatg ataagagtcg tggccgctat attaaggatt 27360
ttcaggcgcg gtttcacgtg tttgccgata agttgttgcc ggtgttgtcg tgggctcgga 27420
tgactgtcac ggtgaaccag tttgagaatg cgaagcagga tcagcggggt ttgctgtttg 27480
attgtgtgcc tgccgtgacc cgtaagcatg tgttgactgc cgagtctggg tctattgtgt 27540
cgtgggagta tgtgagggat gccccgaagg cgacatctgt ggtggttggt ggccgcggcg 27600
agggtaagga tcggctgttt tgtgaggatg ttgattcggc ggccgaggat gactggtttg 27660
atcgtgtcga ggtgtttaag gatgcccgta acacggattc tgaacatgtg catcttattg 27720
atgaggcgga gcaggtgctg caggagtctg gggccacgtc ggggtttaag atcgagttgg 27780
ccgagtcgga tgtgttgcgg tttgggccag gcaatctgat gccgggtgat ttgatctatg 27840
tggatgtggg ctcgggctct atcgcggaga ttgttcggca gattgatgtg gagtgtgatt 27900
cgccgggtga tggttggacg aaagtgactc ctgttgcggg ggattatgag gataatccgt 27960
cagcattgtt ggctcgccgt gttgccggtt tggctgcggg tgtgcgggat ttgcaaaagt 28020
tttagaagga ttggggtttg ttgtgggtat tgtgtgtaaa gggtttgatg gtgtgttgac 28080
cgagtatgat tgggctcaaa tgtctggtct gatgggtaat atgccgtcgg tgaaagggcc 28140
ggatgatttt cgtgtcggta cgactattca gggtgccaca gtgttgtgtg aggtcctgcc 28200
ggggcaggct tgggctcacg gggtgatgtg cacgtcgaat agtgttgaga cggtgacggg 28260
gccgcttccg ggccctggcg agacccgata cgactatgtg gtgttgtctc gggattggga 28320
gcagaatacg gccaagttgg agattgtttc tggggggcgt gcggagcgtg ccagggatgt 28380
gttgcgtgcc gagcctggcg tgtttcatca gcagttgttg gcgactttgg tgttgtcgtc 28440
taacgggttg cagcagcagt tggataggcg tgctatagcg gctagggttg cgtttggcga 28500
gtctgctgcg tgtgatccta ccccggtgga gggtgaccgg gtgatggttc cttcgggggc 28560
tgtgtgggct aatcatgcta acgagtggat gctactgtct ccgaggattg agacgggttc 28620
taagcagatc cagtttggcg ggtctgccgt gtatgcttac acgatcccgt ttgatcgcca 28680
gttcactagt gcgcctgtcg tggtggcgtc tatggctacg gcggctgggg gcacggcaca 28740
gatcgatgtg aaagcctaca atgttactgc caaggatttt cggttggcgt ttatcacgaa 28800
tgacgggtct aagccgaatg gtgtgcctgc ggtggctaac tggattgctg tcggcgtgtg 28860
actgtacagg tgttgtggcg gatggtgtga tgttgggggg ctgtggtgtc gtggtttact 28920
cctgcactgg tggcctctat ctgtacggcg ttggccacgg ttttgggttc tgttcaggct 28980
gtcacatccc ggtctaggaa gcgtttacgc aggctgtctg cgcaggtgga tgcgatggaa 29040
gagtatacgt ggggtgtgcg gcgcgaggtt cgaaggttta acgccgggct tcctgacgag 29100
gtggagccta tgcatcttcc tgatttgccc gagtttttga aagatactgt tgatggtggt 29160
ggggggtgaa ttgtgaggga gttggaggaa gaaaaaaggc agcgccgctc gtttgagaag 29220
gcttccctga tactgttgtt cctgtcgctt gtgctgttgg cggtggttgc tgcgggtgct 29280
ttacggtacg ggtctgtggc ttcccagcgg gattcggagc aggcgagggc ccagtctaat 29340
ggtacagccg ctaaagggtt ggccagccgt gtgaagcggg tgtgtgcttc gggtgggcag 29400
gagtcggtgc ggcttcacca gtctggcttg tgtgtggatg ctcggcgtgt tgagcggagt 29460
gtgcagggtg tgccgggtcc tgcaggtgct gatggccggg atggtgttaa tggttcggct 29520
gggctggttg gccctgttgg tccgcagggt tctcctggtt tg 29562
<210> 76
<211> 83
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Cos PAC7 pIC405
<400> 76
aaaacccgcc aacccccacc gggcacaccc cctgcacacc cgtgcaagac ctcgtacggc 60
ttagtgaaat acctcccttt tgt 83
<210> 77
<211> 300
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Cos PAC7 pIC400
<400> 77
aggcaacaga acacaaccaa acatcaaatt ccaacaacaa accacaaaaa cattgattcc 60
atggtgaaaa acccgccaac ccccaccggg cacaccccct gcacacccgt gcaagacctc 120
gtacggctta gtgaaatacc tcccttttgt tgttttatcg ttttgtcgac tttttgtttg 180
gtggtgtgtg tggtgcagcc tgagcttcct gatagtcgtg attggtgtgg ggagacgcgt 240
cggtggtggt gtgtgtgggg cgaggatccg cgtgccgggt ttgtgtctga tgaggagtgg 300
<210> 78
<211> 300
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Cos PAC7 pIC401
<400> 78
gaccacatca cacccgtcag ccggggagga ctcaacaccc tcgacaacgg gcaaatcatc 60
tgcagaacat gcaacagaag caaaggcaac agaacacaac caaacatcaa attccaacaa 120
caaaccacaa aaacattgat tccatggtga aaaacccgcc aacccccacc gggcacaccc 180
cctgcacacc cgtgcaagac ctcgtacggc ttagtgaaat acctcccttt tgttgtttta 240
tcgttttgtc gactttttgt ttggtggtgt gtgtggtgca gcctgagctt cctgatagtc 300
<210> 79
<211> 217
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Cos PAC7 pIC402
<400> 79
aggcaacaga acacaaccaa acatcaaatt ccaacaacaa accacaaaaa cattgattcc 60
atggtgaaaa acccgccaac ccccaccggg cacaccccct gcacacccgt gcaagacctc 120
gtacggctta gtgaaatacc tcccttttgt tgttttatcg ttttgtcgac tttttgtttg 180
gtggtgtgtg tggtgcagcc tgagcttcct gatagtc 217
<210> 80
<211> 150
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Cos PAC7 pIC403
<400> 80
aaaacccgcc aacccccacc gggcacaccc cctgcacacc cgtgcaagac ctcgtacggc 60
ttagtgaaat acctcccttt tgttgtttta tcgttttgtc gactttttgt ttggtggtgt 120
gtgtggtgca gcctgagctt cctgatagtc 150
<210> 81
<211> 150
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Cos PAC7 pIC404
<400> 81
aggcaacaga acacaaccaa acatcaaatt ccaacaacaa accacaaaaa cattgattcc 60
atggtgaaaa acccgccaac ccccaccggg cacaccccct gcacacccgt gcaagacctc 120
gtacggctta gtgaaatacc tcccttttgt 150
<210> 82
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IC208引物
<400> 82
gcttccttag cttgcgaaat ctcga 25
<210> 83
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IC310引物
<400> 83
gttcggctaa acccaaaagt aaaaac 26
<210> 84
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AD1541引物
<400> 84
gttccagctc ttccgaggac cacatcacac ccgtc 35
<210> 85
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AD1542引物
<400> 85
gttccagctc ttcctgccca ctcctcatca gacac 35
<210> 86
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IC511引物
<400> 86
gttccagctc ttccgagagg caacagaaca caaccaaa 38
<210> 87
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IC512引物
<400> 87
gttccagctc ttcctgcgac tatcaggaag ctcaggc 37
<210> 88
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IC513引物
<400> 88
gttccagctc ttccgagaaa acccgccaac ccccacc 37
<210> 89
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IC514引物
<400> 89
gttccagctc ttcctgcaca aaagggaggt atttcact 38
<210> 90
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AD1261引物
<400> 90
cagcggcgct gctaagaact t 21
<210> 91
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> AD1262引物
<400> 91
ccggctggca aatgaggcat 20
Claims (36)
1.重组DNA载体，其包含：
-允许将所述DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号，和
-目标基因。
2.携带重组DNA载体的痤疮丙酸杆菌生产细胞，其包含：
-允许将所述DNA载体包装在痤疮丙酸杆菌噬菌体衣壳中的噬菌体包装信号，
-目标基因，
-允许在所述生产细胞中复制的复制起点，和
-用于痤疮丙酸杆菌的选择标记。
3.权利要求1所述的DNA载体，其进一步包含用于痤疮丙酸杆菌的复制起点和用于痤疮丙酸杆菌的选择标记。
4.权利要求1-3任一项所述的DNA载体，其中所述噬菌体包装信号与(SEQ ID NO:66)具有至少90、93、95、97、98、99或100％的同一性。
5.权利要求1-3任一项所述的DNA载体，其中所述噬菌体包装信号与选自SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81的噬菌体包装信号具有至少90、93、95、97、98、99或100％的同一性。
6.权利要求1-5任一项所述的DNA载体，其中所述DNA载体还包含CRISPR-Cas系统。
7.权利要求1-6任一项所述的DNA载体，其包含靶向不存在于所述痤疮丙酸杆菌生产细胞菌株中的痤疮丙酸杆菌染色体基因座的CRISPR-Cas系统。
8.权利要求7所述的DNA载体，其中所述靶向的基因座是与寻常痤疮相关的促炎序列。
9.权利要求1-8任一项所述的DNA载体，其中所述DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌噬菌体中的同源重组的模板。
10.权利要求1-9任一项所述的DNA载体，其中所述DNA载体包含用于痤疮丙酸杆菌质粒中的同源重组的模板。
11.权利要求6所述的DNA载体，其中所述DNA载体包含用于同源重组的模板，并且其中所述CRISPR-Cas系统靶向所述DNA载体自身。
12.权利要求1-11任一项所述的DNA载体，其中第一选择标记和第二选择标记是相同的。
13.权利要求1-11任一项所述的DNA载体，其中第一和第二选择标记都不是ermE。
14.权利要求1-11任一项所述的DNA载体，其中第一选择标记和第二选择标记是catA。
15.权利要求1-11任一项所述的DNA载体，其中第一选择标记或第二选择标记是catA。
16.权利要求1所述的DNA载体，其包含编码抗原的DNA。
17.包含权利要求1-16所述的DNA载体的任一种的工程化痤疮丙酸杆菌。
18.根据权利要求17所述的工程化痤疮丙酸杆菌，其包含如权利要求1中定义的DNA载体，所述DNA载体包含编码抗原的DNA。
19.通过用权利要求1-16所述的载体的任一种修饰而产生的工程化痤疮丙酸杆菌。
20.通过使痤疮丙酸杆菌与权利要求1-16所述的载体的任一种接触、用所述载体携带的目标基因修饰所述痤疮丙酸杆菌、对所述修饰进行选择、并清除所述痤疮丙酸杆菌的质粒而产生的工程化痤疮丙酸杆菌。
21.权利要求17-20任一项所述的工程化痤疮丙酸杆菌，其中所述痤疮丙酸杆菌已经通过所述载体携带的CRISPR-Cas系统修饰。
22.权利要求17-21任一项所述的工程化痤疮丙酸杆菌，其中所述痤疮丙酸杆菌已经通过将外源基因插入痤疮丙酸杆菌染色体来修饰。
23.工程化痤疮丙酸杆菌的方法，所述方法包括将权利要求1-16任一项所述的DNA载体引入到痤疮丙酸杆菌中。
24.权利要求23所述的方法，其进一步包括选择修饰的痤疮丙酸杆菌。
25.权利要求24所述的方法，其包括选择具有外源基因插入到痤疮丙酸杆菌染色体中的修饰的痤疮丙酸杆菌。
26.产生噬菌体衍生颗粒的方法，所述方法包括将痤疮丙酸杆菌噬菌体基因组转化或转导到权利要求2所述的生产细胞中。
27.产生噬菌体衍生颗粒的方法，所述方法包括将辅助噬菌体引入到权利要求2所述的生产细胞中。
28.通过权利要求26-27任一项所述的方法产生的噬菌体衍生颗粒。
29.疫苗和/或免疫原性组合物，其包含权利要求17所述的工程化痤疮丙酸杆菌，所述工程化痤疮丙酸杆菌包含含有编码抗原的核酸的DNA载体。
30.在有需要的受试者中预防和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的工程化痤疮丙酸杆菌，所述工程化痤疮丙酸杆菌包含含有编码肿瘤抗原的核酸的DNA载体。
31.在有需要的受试者中预防和/或治疗病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的工程化痤疮丙酸杆菌，所述工程化痤疮丙酸杆菌包含含有编码病毒抗原的核酸的DNA载体。
32.在有需要的受试者中预防和/或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的工程化痤疮丙酸杆菌，所述工程化痤疮丙酸杆菌包含含有编码细菌抗原的核酸的DNA载体。
33.在有需要的受试者中预防和/或治疗真菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的工程化痤疮丙酸杆菌，所述工程化痤疮丙酸杆菌包含含有编码真菌抗原的核酸的DNA载体。
34.在有需要的受试者中预防和/或治疗自身免疫疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的工程化痤疮丙酸杆菌，所述工程化痤疮丙酸杆菌包含含有编码自身抗原的核酸的DNA载体。
35.在有需要的受试者中预防和/或治疗过敏的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的工程化痤疮丙酸杆菌，所述工程化痤疮丙酸杆菌包含含有编码变应原的核酸的DNA载体。
36.在有需要的受试者中预防和/或治疗移植排斥的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的权利要求17所述的工程化痤疮丙酸杆菌，所述工程化痤疮丙酸杆菌包含含有编码移植物特异性抗原的核酸的DNA载体。
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| CN202180089038.9A Pending CN116806259A (zh) | 2020-11-04 | 2021-11-04 | 痤疮丙酸杆菌重组噬菌体、其产生方法和用途 |
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