CN116829540A - 作为σ配体化合物的稠合氮杂环及其用途 - Google Patents

作为σ配体化合物的稠合氮杂环及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116829540A
CN116829540A CN202180070223.3A CN202180070223A CN116829540A CN 116829540 A CN116829540 A CN 116829540A CN 202180070223 A CN202180070223 A CN 202180070223A CN 116829540 A CN116829540 A CN 116829540A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180070223.3A
Other languages
English (en)
Inventor
R·卢特林格
N·诺尔
F·施密特
S·韦纳
H·马格
J·沙特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Minerva Neurosciences Inc
Original Assignee
Minerva Neurosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minerva Neurosciences Inc filed Critical Minerva Neurosciences Inc
Publication of CN116829540A publication Critical patent/CN116829540A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及式(I)的化合物：及其前药、溶剂化物、药学上可接受的盐、药物组合物、使用方法及其制备方法。本文所公开的化合物可用于调节σ受体并且具有抗病毒活性，并且还可以用于治疗和/或预防疼痛障碍、神经障碍(例如，帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)和癌症。

Description

作为σ配体化合物的稠合氮杂环及其用途
相关申请
本申请要求于2020年8月14日提交的美国临时专利申请第63/066,064号的优先权和权益。其内容通过引用以其整体并入本文。
背景
σ受体涉及多种疾病和障碍，包括例如疼痛障碍、神经障碍(例如，帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)以及癌症。最近，已经表明σ受体调节化合物具有抗病毒活性。
冠状病毒是一组引起人和动物中疾病的相关病毒。在人中，冠状病毒引起通常轻度的呼吸道感染，但是一些形式可能是致命的，诸如SARS、MERS和COVID-19。冠状病毒疾病2019(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的感染性疾病。截至2020年8月，全世界已证实有超过2000万的COVID-19病例，这已经造成超过700,000人死亡。(约翰斯霍普金斯冠状病毒资源中心)。COVID-19的经济影响也是惊人的。例如，截至2020年7月25日结束的一周，美国的未付未调整的投保失业率是10.7％，而上年同期的失业率仅是1.2％。(美国劳工部新闻发布，2020年8月6日)。虽然已证明疫苗在减少COVID-19的发生和突破性病例中COVID-19症状的严重程度方面是有效的，但存在可传播性更强的新出现的变体，其甚至在接种疫苗的受试者中可能更成问题。出于该原因，除了其他原因之外(例如，对疫苗不信任、不适合接种疫苗的受试者、以及满足全球需求的有限供应)，急需除了获得疫苗之外的进一步治疗。
因此，改进的σ受体调节化合物能够解决治疗病毒以及疼痛障碍、神经障碍(例如，帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)和癌症的未满足需求。
发明内容
在一些方面，本申请尤其提供了式(I)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中
X1不存在、是-(CR3R4)q-、-O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-；
X2不存在、是-(CR3R4)q-、-O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-；
R1是H、OH、卤素、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R5取代；
每个R2独立地是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代；
每个R3独立地是H、卤素、或C1-C6烷基；
每个R4独立地是H、卤素、或C1-C6烷基；
每个R5独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
每个R6独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C3-C6环烷基；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、或3；
p是0、1、2、3、或4；且
每个q独立地是1、2、3、或4。
在一个方面，本申请尤其提供了式(Ia)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中
X1不存在、是(CR3R4)q、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、或-C(O)O-；
R1是H、OH、卤素、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基任选地被一个或多个R5取代；
每个R2独立地是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代；
每个R3独立地是H或卤素；
每个R4独立地是H或卤素；
每个R5独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、或C6-C10芳基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
每个R6独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、或3；
p是0、1、2、3、或4；和
q是1、2、3、或4。
在一个方面，本申请提供了药物组合物，其包含本申请的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
在一些实施方案中，本申请提供了用式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006、或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物调节σ受体(例如，σ-1或σ-2)的方法。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗疾病、障碍或疾病或障碍的症状的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006、或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，其中σ受体活性参与或涉及该疾病或障碍。
在一个方面，本申请提供了治疗或预防感染性疾病或障碍的方法，其中感染性疾病或障碍由细菌、真菌、或病毒引起。
在一个方面，本申请提供了治疗或预防受试者中的病毒感染、或由病毒感染引起的疾病的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个实施方案中，病毒感染由冠状病毒、单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、流感、或人乳头瘤病毒引起。
在一个实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)。
在一个实施方案中，由病毒感染引起的疾病是COVID-19。
在一个实施方案中，由病毒感染引起的疾病是严重急性呼吸综合征。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗疾病、或疾病的症状的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006、或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中疾病、或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
在一些实施方案中，本申请提供了预防疾病、或疾病的症状的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006、或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中疾病、或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
在一个方面，本申请提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个方面，本申请提供了治疗疾病、或疾病的症状的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，其中疾病、或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、酒精成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
在一个方面，本申请提供了治疗或预防需要治疗的受试者中的疼痛的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个实施方案中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化学疗法诱发的疼痛、周围神经病变、纤维肌痛、或其组合。
在一个方面，本申请提供了在患有痛觉过敏的受试者中促进抗痛觉过敏效果的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个方面，本申请提供了降低受试者中对疼痛的敏感性的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个方面，本申请提供了治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个实施方案中，癌症是乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、肾癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、或子宫癌。
附图说明
图1描绘了将细胞暴露于实施例28的毒性方案之后的细胞数目，这显示化合物2和化合物10对细胞没有细胞毒性。
图2描绘了在10-1和10-3的MOI(感染复数)下在未处理条件下SARS-CoV-2随时间的复制动力学。
图3描绘了实施例29中所详述的病毒感染性测定的示意图。
图4A-F描绘了用化合物处理之后，具有10-1的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。(参见实施例29)。图4A描绘了用PB28处理之后，具有10-1的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图4B描绘了用MIN-S006处理之后，具有10-1的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图4C描绘了用化合物2处理之后，具有10-1的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图4D描绘了用化合物10处理之后，具有10-1的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图4E描绘了用MIN-101处理之后，具有10-1的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图4F描绘了用DMSO对照处理之后，具有10-1的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。
图5A-F描绘了用化合物处理之后，具有10-3的MOI(感染复数)的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。(参见实施例29)。图5A描绘了用PB28处理之后，具有10-3的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图5B描绘了用MIN-S006处理之后，具有10-3的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图5C描绘了用化合物2处理之后，具有10-3的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图5D描绘了用化合物10处理之后，具有10-3的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图5E描绘了用MIN-101处理之后，具有10-3的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。图5F描绘了用DMSO对照处理之后，具有10-3的MOI的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中所使用的以下术语具有以下所陈述的含义。
如本文所使用的，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基团和C2、C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基团。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、或正己基。在一些实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在另一实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少的碳原子。
如本文所使用的，“烷氧基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基”或“C1-C6烷氧基”旨在包括–O-C1、–O-C2、–O-C3、–O-C4、–O-C5或–O-C6直链(线性)饱和脂族烃基团和–O-C2、–O-C3、–O-C4、–O-C5或–O-C6支链饱和脂族烃基团。例如，C1-C6烷氧基旨在包括–O-C1、–O-C2、–O-C3、–O-C4、–O-C5和–O-C6烷基。烷氧基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，诸如但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、或正己氧基。在一些实施方案中，直链或支链烷氧基具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在另一实施方案中，直链或支链烷氧基具有四个或更少的碳原子。
如本文所使用的，术语“烯基”包括在长度和可能的取代方面与以上所描述的烷基类似但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的烯基。
如本文所使用的，术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与以上所描述的烷基类似但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的炔基。如本文所使用的，“C2-C6亚烯基连接基”或“C2-C6亚炔基连接基”旨在包括C2、C3、C4、C5或C6链(直链或支链的)二价不饱和脂族烃基团。例如，C2-C6亚烯基连接基旨在包括C2、C3、C4、C5和C6亚烯基连接基基团。
术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”是指二价烷基。通过从烷基中夺取第二氢原子，任何以上所提及的单价烷基可以是亚烷基。如本文所定义的，亚烷基也可以是C1-C6亚烷基。亚烷基可以进一步是C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
任选地取代的部分(诸如任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等)包括未取代的部分和具有一个或多个指定取代基的部分。例如，取代的芳基部分包括卤素和/或C1-C6烷基取代的那些；取代的杂芳基部分包括2,6-二甲基吡啶基；并且取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基取代的那些，诸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如，C3-C12、C3-C10、或C3-C8)的饱和或部分不饱和的烃单环或多环(例如，稠环、桥环、或螺环)体系。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基和金刚烷基。在多环环烷基的情况下，环烷基中仅一个环需要是非芳族的。
除非另有说明，否则如本文所使用的，术语“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和的3-8元单环、7-12元双环(稠环、桥环、或螺环)或11-14元三环环体系(稠环、桥环、或螺环)，其具有一个或多个杂原子(诸如O、N、S、P、或Se)，例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如，1、2、3、4、5、或6个杂原子，独立地选自由氮、氧和硫组成的组。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛-6-基等。在多环杂环烷基的情况下，杂环烷基中仅一个环需要是非芳族的(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基)。
如本文所使用的，术语“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有一个或多个芳族环的“共轭”或多环体系，并且在环结构中不含有任何杂原子。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。适宜地，芳基是苯基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”旨在包括稳定的5元、6元、或7元单环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳族杂环，其由碳原子和一个或多个杂原子组成，例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如，1、2、3、4、5、或6个杂原子，独立地选自由氮、氧和硫组成的组。氮原子可以是取代或未取代的(即，N或NR，其中R是H或另一取代基，如所定义的)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应当注意，芳族杂环中S和O原子的总数目不超过1。杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。杂芳基还可以与非芳族的脂环族环或杂环环稠合或桥接以便形成多环体系(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基)。
此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如，三环、双环，例如，萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶(naphthrydine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃，脱氮嘌呤(deazapurine)、吲嗪。
环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例如，成环的碳或杂原子诸如N)处被如以上所描述的此类取代基取代，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基(phosphonato)、次膦酸酯基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基(sulphhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基(sulphonato)、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基还可以与非芳族的脂环族环或杂环环稠合或桥接以便形成多环体系(例如，四氢化萘、亚甲基二氧基苯基诸如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。
如本文所使用的，术语“取代的”意指指定原子上的任何一个或多个氢原子被选自指定基团的基团替代，前提是不超过指定原子的正常化合价，并且取代产生稳定化合物。当取代基是氧代或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢原子被替代。酮基取代基不存在于芳族部分上。如本文所使用的，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”和“稳定结构”意在指示足够稳固以经受住从反应混合物中分离至可用的纯度并且配制成有效的治疗剂的化合物。
当与取代基的键显示与连接环中的两个原子的键交叉时，则这样的取代基可以键合至环中的任何原子。当列出取代基而未指明这样的取代基经由哪个原子键合至给定式的化合物的其余部分时，则这样的取代基可以经由这样的式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当此类组合产生稳定化合物时是允许的。
当任何变量(例如，R)在化合物的任何组分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每隔一次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-2个R部分取代，则基团可以任选地被至多两个R部分取代，并且R在每次出现时独立地选自R的定义。另外，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当此类组合产生稳定化合物时。
如本文所使用的，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或相应阴离子-O-的基团。
如本文所使用的，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所使用的，“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的“烷基”部分。非限制性实例包括–CH2F、–CHF2、–CF3、–CH2CF3、–CH2CHF2、–CH2Cl、–CClF2、–CCl3、–CClHCF3、–CCl2CHF2、–CClFCF3和–CF2CCl3。
如本文所使用的，“卤代烷氧基”旨在包括被一个或多个卤素取代的“烷氧基”部分。非限制性实例包括–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–OCH2CF3、–OCH2CHF2、–OCHFCF3和–OCF2CF3。
除非另有说明，否则如本文所使用的，表述“A、B、或C中的一个或多个”、“一个或多个A、B、或C”、“A、B和C中的一个或多个”、“一个或多个A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等可互换使用并且全部是指选自由A、B、和/或C组成的组，即一个或多个A、一个或多个B、一个或多个C、或其任何组合。
应当理解，本申请的化合物可以使用可商购的起始材料、文献中已知的化合物、或由容易制备的中间体，通过采用本领域技术人员已知的、或根据本文的教导将对技术人员显而易见的标准合成方法和程序以多种方式制备。用于制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或从本领域中的标准教科书获得。尽管不限于任何一个或若干个来源，但经典文献诸如Smith,M.B.,March,J.,March’sAdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版,John Wiley&Sons:New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999；R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，其通过引用并入本文，是本领域技术人员已知的有机合成的有用且公认的参考教科书。
本领域普通技术人员将注意到，在本文所描述的反应顺序和合成方案期间，某些步骤的顺序可以改变，诸如引入和去除保护基团。本领域普通技术人员将认识到，某些基团可能需要经由使用保护基团保护免受反应条件的影响。也可以使用保护基团来区分分子中的类似官能团。保护基团的列表以及如何引入和去除这些基团可以在Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999中找到。
除非另外明确指出，否则术语“大约”和“约”是同义的。在一些实施方案中，“大约”和“约”是指所列举的量、值、剂量或持续时间±20％、±15％、±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±2％、±1％、或±0.5％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列出的量或持续时间±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、或±2％。在一些实施方案中，“大约”和“约”是指所列出的量、值、剂量、或持续时间±5％。在一些实施方案中，“大约”和“约”是指所列出的量、值、剂量、或持续时间±2％。在一些实施方案中，“大约”和“约”是指所列出的量、值、剂量、或持续时间±1％。
冠词“一个(a/an)”在本申请中用于指该冠词的语法对象中的一个或多于一个(即，至少一个)。作为实例，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有说明，否则在本申请中使用术语“和/或”来意指“和”或“或”。
如本文所使用的，术语“未取代的”意指指定的基团不带有取代基。
术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂所形成的可变化学计量的复合物。出于本发明的目的的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物典型地被称为水合物。水合物包括含有化学计量量的水的组成，以及含有可变量的水的组成。
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学特性不同的化合物。结构差异可以是在组成(几何异构体)上或在旋转偏振光平面的能力(立体异构体)方面。关于立体异构体，式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以作为外消旋体、外消旋混合物和作为单独的对映异构体或非对映异构体存在。
本发明还考虑同位素标记的式I的化合物(例如，用2H和14C标记的那些)。氘代(即，2H或D)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用更重的同位素诸如氘的取代可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况下可以是优选的。同位素标记的式I的化合物通常可以通过按照类似于本文以下的方案和/或实施例中所公开的那些的程序，通过用适当的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题并发症，且与合理益处/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒的并且既不是生物学上也不是其他方面不期望的，并且包括对于兽医用途以及人药物用途可接受的赋形剂。如说明书和权利要求书中所使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种此类赋形剂。
本申请还包括包含有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨茋磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰胺基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
如本申请中所使用的，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指参与将药剂从受试者的一个器官或身体部分携带或运输至另一器官或身体部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如本文所使用的，“药学上可接受的盐”和“药学上可接受的赋形剂”可以互换使用。
如本文所使用的，术语“受试者”与术语“有需要的受试者”可互换，两者均是指患有疾病或具有患上疾病的增加的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或合适的非人哺乳动物，诸如灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者也可以是鸟或家禽。在一个实施方案中，哺乳动物是人。有需要的受试者可以是先前已经被诊断或确定为患有本文所公开的疾病或障碍的受试者。有需要的受试者也可以是正在患有本文所公开的疾病或障碍的受试者。可替代地，有需要的受试者可以是相对于大多数人群具有患上这样的疾病或障碍的增加的风险的受试者(即，相对于大多数人群倾向于患上这样的障碍的受试者)。有需要的受试者可以患有本文所公开的难治性或耐药性疾病或障碍(即，本文所公开的对治疗不响应或尚未响应的疾病或障碍)。受试者在治疗开始时可能具有耐药性或在治疗期间可能变得具有耐药性。在一些实施方案中，有需要的受试者接受本文所公开的疾病或障碍的所有已知有效疗法并失败。在一些实施方案中，有需要的受试者接受至少一种先前疗法。
除非另外指明，否则术语“障碍”在本申请中用于意指术语疾病、病症、或病，并且与这些术语可互换使用。
如本文所使用的，术语“预防(preventing)”、“预防(prevent)”、或“保护免受(protecting against)”描述减少或消除这样的疾病、病症或障碍的症状或并发症的发作，或预防引起这样的疾病、病症或障碍的病毒的传播或复制。
应当理解，提及“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻病症的确定症状。因此，状况、感染暴露、障碍或病症的“治疗”包括：(1)延迟可能患有或易患状况、感染暴露、障碍或病症但尚未经历或显示状况、感染暴露、障碍或病症的临床或亚临床症状的人中患上的状况、感染暴露、障碍或病症的临床症状的出现，(2)抑制状况、感染暴露、障碍或病症，即阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)减轻或减弱疾病，即，引起状况、感染暴露、障碍或病症或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
如本申请中所使用的术语“给予”、“施用”、或“给药”是指向受试者直接给予所公开的化合物或所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向受试者给予化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物，所述前药衍生物或类似物可以在受试者的体内形成等效量的活性化合物。
在一个实施方案中，如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指给予已经患有疾病、病症、或障碍的患者的本文所公开的化合物、或包含所述化合物的组合物的量，其足以治愈或至少部分地阻止或在一定程度上缓解所治疗的疾病、障碍、或病症的一种或多种症状。此类组合物的有效性取决于病症，包括但不限于疾病、障碍、或病症的严重程度和病程，任何先前疗法，患者的健康状态和对药物的反应，以及治疗医师的判断。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间；给药途径；所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物和医学领域熟知的类似因素。这样的量将足以引起由研究者或临床医师所寻求的组织系统或患者的生物学或医学反应。这样的治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据其自身知识、现有技术和本申请来确定。仅举例而言，治疗有效量可以通过常规实验确定，包括但不限于剂量递增的临床试验。
在一个实施方案中，如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指本文所公开的化合物、或包含所述化合物的组合物的量，其对于预防疾病、病症、或障碍是有效的。
如本申请中所使用的，术语“前药”意指在体内通过代谢方式(例如，通过水解)可转化为所公开的化合物的化合物。
如本文所使用的，“MOI”等于“感染复数”，其是指在感染期间每个细胞增加的病毒体的数目。
如本文所使用的，PB28是指1-环己基-4-(3-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-正丙基)哌嗪二盐酸盐(即，)。
如本文所使用的，MIN-101(也可以称为Roluperidone)具有以下结构：该化合物的制备公开于美国专利第7,166,617号中的实施例1中，其通过引用以其整体并入本文。
如本文所使用的，MIN-S006具有以下结构：该化合物的制备公开于美国专利第7,166,617号中的实施例2中。
本申请的化合物
在一些方面，本申请尤其提供了式(I)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中
X1不存在、是-(CR3R4)q-、-O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-；
X2不存在、是-(CR3R4)q-、-O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3--NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-；
R1是H、OH、卤素、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R5取代；
每个R2是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代；
每个R3独立地是H、卤素、或C1-C6烷基；
每个R4独立地是H、卤素、或C1-C6烷基；
每个R5独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
每个R6独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C3-C6环烷基；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、或3；
p是0、1、2、3、或4；和
每个q独立地是1、2、3、或4。
在一些方面，本申请尤其提供了式(I)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中
X1不存在、是-(CR3R4)q-、-O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-；
X2不存在、是-(CR3R4)q-、-O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3--NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-；
R1是H、OH、卤素、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R5取代；
每个R2是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代；
每个R3独立地是H、卤素、或C1-C6烷基；
每个R4独立地是H、卤素、或C1-C6烷基；
每个R5独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
每个R6独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
R7是C1-C6烷基；
R8是C1-C6烷基；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、或3；
p是0、1、2、3、或4；和
每个q独立地是1、2、3、或4。
在一些方面，本申请尤其提供了式(Ia)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中
X1不存在、是(CR3R4)q、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、或-C(O)O-；
R1是H、OH、卤素、–NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基任选地被一个或多个R5取代；
R2是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代；
每个R3是H或卤素；
每个R4是H或卤素；
每个R5是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、或C6-C10芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
每个R6独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、或3；
p是0、1、2、3、或4；和
每个q独立地是1、2、3、或4。
在一些实施方案中，X1不存在、是(CR3R4)q、-O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-。
在一些实施方案中，X1是-O-、-S(O)2-、-NR3C(O)-、或-C(O)NR3-。
在一些实施方案中，X1不存在、是-(CR3R4)q-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、或-C(O)O-。
在一些实施方案中，X1不存在、是-(CR3R4)q-、-C(O)-、或-C(O)O-。
在一些实施方案中，X1不存在。
在一些实施方案中，X1是-(CR3R4)q-。
在一些实施方案中，X1是-C(O)-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，X1是-C(O)-。
在一些实施方案中，X1是-C(O)O-。
在一些实施方案中，X1是-NR3C(O)-或-C(O)NR3-。
在一些实施方案中，X1是-O-或-S(O)2-。在一些实施方案中，X1是-O-。在一些实施方案中，X1是-S(O)2-。在一些实施方案中，X2不存在、是-(CR3R4)q-、-O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-。
在一些实施方案中，X2是-O-、-S(O)2-、-NR3C(O)-、或-C(O)NR3-。
在一些实施方案中，X2不存在、是-(CR3R4)q-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、或-C(O)O-。
在一些实施方案中，X2不存在、是-(CR3R4)q-、-C(O)-、或-C(O)O-。
在一些实施方案中，X2不存在。
在一些实施方案中，X2是-(CR3R4)q-。
在一些实施方案中，X2是-C(O)-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，X2是-C(O)-。
在一些实施方案中，X2是-C(O)O-。
在一些实施方案中，X2是-NR3C(O)-或-C(O)NR3-。
在一些实施方案中，X2是-O-或-S(O)2-。在一些实施方案中，X2是-O-。在一些实施方案中，X2是-S(O)2-。
在一些实施方案中，R1是H、OH、卤素、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R5取代。
在一些实施方案中，R1是H、OH、卤素、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基任选地被一个或多个R5取代。
在一些实施方案中，R1是H或OH。在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是OH。
在一些实施方案中，R1是卤素。
在一些实施方案中，R1是NH2。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基任选地被一个或多个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基被一个或多个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基被一个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基被两个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基被三个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是甲基。在一些实施方案中，R1是乙基。在一些实施方案中，R1是丙基。在一些实施方案中，R1是丁基。在一些实施方案中，R1是异丙基。在一些实施方案中，R1是异丁基。在一些实施方案中，R1是仲丁基。在一些实施方案中，R1是叔丁基。在一些实施方案中，R1是戊基。在一些实施方案中，R1是异戊基。在一些实施方案中，R1是己基。在一些实施方案中，R1是异己基。
在一些实施方案中，R1是C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1是C2烯基。在一些实施方案中，R1是C3烯基。在一些实施方案中，R1是C4烯基。在一些实施方案中，R1是C5烯基。在一些实施方案中，R1是C6烯基。
在一些实施方案中，R1是C2-C6炔基。在一些实施方案中，R1是C2炔基。在一些实施方案中，R1是C3炔基。在一些实施方案中，R1是C4炔基。在一些实施方案中，R1是C5炔基。在一些实施方案中，R1是C6炔基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R1是卤代甲基。在一些实施方案中，R1是卤代乙基。在一些实施方案中，R1是卤代丙基。在一些实施方案中，R1是卤代丁基。在一些实施方案中，R1是卤代戊基。在一些实施方案中，R1是卤代己基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R1是甲氧基。在一些实施方案中，R1是乙氧基。在一些实施方案中，R1是丙氧基。在一些实施方案中，R1是丁氧基。在一些实施方案中，R1是戊氧基。在一些实施方案中，R1是己氧基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷氧基。在一些实施方案中，R1是卤代甲氧基。在一些实施方案中，R1是卤代乙氧基。在一些实施方案中，R1是卤代丙氧基。在一些实施方案中，R1是卤代丁氧基。在一些实施方案中，R1是卤代戊氧基。在一些实施方案中，R1是卤代己氧基。
在一些实施方案中，R1是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1是环丙基。在一些实施方案中，R1是环丁基。在一些实施方案中，R1是环戊基。在一些实施方案中，R1是环己基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中前述任一项的烷基、烯基、或炔基任选地被一个或多个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中前述任一项的烷基、烯基、或炔基被一个或多个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中前述任一项的烷基、烯基、或炔基被一个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中前述任一项的烷基、烯基、或炔基被两个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中烷基、烯基、或炔基被三个R5取代。
在一些实施方案中，R1是被一个或多个R5取代的甲基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个R5取代的乙基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个R5取代的丙基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个R5取代的丁基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个R5取代的戊基。在一些实施方案中，R1是被一个或多个R5取代的己基。
在一些实施方案中，R1是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基被一个或多个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基被一个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基被两个R5取代。
在一些实施方案中，R1是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基被三个R5取代。
在一些实施方案中，R1是H、OH、甲基、/>
在一些实施方案中，R1是H、OH、甲基、
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是H、OH、甲基、
在一些实施方案中，R1是/>
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是或
在一些实施方案中，R2是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代。
在一些实施方案中，R2是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代。
在一些实施方案中，R2是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基被一个或多个R6取代。
在一些实施方案中，R2是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基被一个R6取代。
在一些实施方案中，R2是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基被两个R6取代。
在一些实施方案中，R2是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基被三个R6取代。
在一些实施方案中，R2是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R2是H、OH、或卤素。在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是OH。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R2是氟。在一些实施方案中，R2是氯。在一些实施方案中，R2是溴。在一些实施方案中，R2是碘。
在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R2是乙基。在一些实施方案中，R2是丙基。在一些实施方案中，R2是丁基。在一些实施方案中，R2是异丙基。在一些实施方案中，R2是异丁基。在一些实施方案中，R2是仲丁基。在一些实施方案中，R2是叔丁基。在一些实施方案中，R2是戊基。在一些实施方案中，R2是异戊基。在一些实施方案中，R2是己基。在一些实施方案中，R2是异己基。
在一些实施方案中，R2是C2-C6烯基。在一些实施方案中，R2是C2烯基。在一些实施方案中，R2是C3烯基。在一些实施方案中，R2是C4烯基。在一些实施方案中，R2是C5烯基。在一些实施方案中，R2是C6烯基。
在一些实施方案中，R2是C2-C6炔基。在一些实施方案中，R2是C2炔基。在一些实施方案中，R2是C3炔基。在一些实施方案中，R2是C4炔基。在一些实施方案中，R2是C5炔基。在一些实施方案中，R2是C6炔基。
在一些实施方案中，R2是C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R2是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2是卤代甲基。在一些实施方案中，R2是卤代乙基。在一些实施方案中，R2是卤代丙基。在一些实施方案中，R2是卤代丁基。在一些实施方案中，R2是卤代戊基。在一些实施方案中，R2是卤代己基。
在一些实施方案中，R2是C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R2是甲氧基。在一些实施方案中，R2是乙氧基。在一些实施方案中，R2是丙氧基。在一些实施方案中，R2是丁氧基。在一些实施方案中，R2是戊氧基。在一些实施方案中，R2是己氧基。
在一些实施方案中，R2是C1-C6卤代烷氧基。在一些实施方案中，R2是卤代甲氧基。在一些实施方案中，R2是卤代乙氧基。在一些实施方案中，R2是卤代丙氧基。在一些实施方案中，R2是卤代丁氧基。在一些实施方案中，R2是卤代戊氧基。在一些实施方案中，R2是卤代己氧基。
在一些实施方案中，R2是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2是环丙基。在一些实施方案中，R2是环丁基。在一些实施方案中，R2是环戊基。在一些实施方案中，R2是环己基。
在一些实施方案中，R2是-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2。在一些实施方案中，R2是-C(O)OC1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是-C(O)NH2。在一些实施方案中，R2是–C(O)NHC1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是–C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基被一个或多个R6取代。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基被一个R6取代。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基被两个R6取代。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基被三个R6取代。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基。在一些实施方案中，R2是C6芳基。在一些实施方案中，R2是C7芳基。在一些实施方案中，R2是C8芳基。在一些实施方案中，R2是C9芳基。在一些实施方案中，R2是C10芳基。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，其中芳基被一个或多个R6取代。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，其中芳基被一个R6取代。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，其中芳基被两个R6取代。
在一些实施方案中，R2是C6-C10芳基，其中芳基被三个R6取代。
在一些实施方案中，R2是包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2是包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，其中杂芳基被一个或多个R6取代。
在一些实施方案中，R2是包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，其中杂芳基被一个R6取代。
在一些实施方案中，R2是包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，其中杂芳基被两个R6取代。
在一些实施方案中，R2是包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，其中杂芳基被三个R6取代。
在一些实施方案中，R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中杂环烷基被一个或多个R6取代。
在一些实施方案中，R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中杂环烷基被一个R6取代。
在一些实施方案中，R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中杂环烷基被两个R6取代。
在一些实施方案中，R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中杂环烷基被三个R6取代。
在一些实施方案中，R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的6元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R2是包含2个选自N、O和S的杂原子的6元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R2是包含2个N原子的6元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是/>
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R3是H或卤素。在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R3是卤素。
在一些实施方案中，R4是H或卤素。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是卤素。
在一些实施方案中，m是0、1、2、或3。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。
在一些实施方案中，n是0、1、2、或3。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，m是1并且n是1。
在一些实施方案中，m是1并且n是2。
在一些实施方案中，p是0、1、2、3、或4。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。
在一些实施方案中，q是1、2、3、或4。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，q是3。在一些实施方案中，q是4。
在一些实施方案中，R5是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R5是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基被-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R5是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、或C6-C10芳基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R5是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、或C6-C10芳基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R5是OH或卤素。在一些实施方案中，R5是OH。在一些实施方案中，R5是卤素。在一些实施方案中，R5是氟。在一些实施方案中，R5是氯。在一些实施方案中，R5是溴。在一些实施方案中，R5是碘。
在一些实施方案中，R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5是甲基。在一些实施方案中，R5是乙基。在一些实施方案中，R5是丙基。在一些实施方案中，R5是丁基。在一些实施方案中，R5是异丙基。在一些实施方案中，R5是异丁基。在一些实施方案中，R5是仲丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。在一些实施方案中，R5是戊基。在一些实施方案中，R5是异戊基。在一些实施方案中，R5是己基。在一些实施方案中，R5是异己基。
在一些实施方案中，R5是C2-C6烯基。在一些实施方案中，R5是C2烯基。在一些实施方案中，R5是C3烯基。在一些实施方案中，R5是C4烯基。在一些实施方案中，R5是C5烯基。在一些实施方案中，R5是C6烯基。
在一些实施方案中，R5是C2-C6炔基。在一些实施方案中，R5是C2炔基。在一些实施方案中，R5是C3炔基。在一些实施方案中，R5是C4炔基。在一些实施方案中，R5是C5炔基。在一些实施方案中，R5是C6炔基。
在一些实施方案中，R5是C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R5是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R5是卤代甲基。在一些实施方案中，R5是卤代乙基。在一些实施方案中，R5是卤代丙基。在一些实施方案中，R5是卤代丁基。在一些实施方案中，R5是卤代戊基。在一些实施方案中，R5是卤代己基。
在一些实施方案中，R5是C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R5是甲氧基。在一些实施方案中，R5是乙氧基。在一些实施方案中，R5是丙氧基。在一些实施方案中，R5是丁氧基。在一些实施方案中，R5是戊氧基。在一些实施方案中，R5是己氧基。
在一些实施方案中，R5是C1-C6卤代烷氧基。在一些实施方案中，R5是卤代甲氧基。在一些实施方案中，R5是卤代乙氧基。在一些实施方案中，R5是卤代丙氧基。在一些实施方案中，R5是卤代丁氧基。在一些实施方案中，R5是卤代戊氧基。在一些实施方案中，R5是卤代己氧基。
在一些实施方案中，R5是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R5是环丙基。在一些实施方案中，R5是环丁基。在一些实施方案中，R5是环戊基。在一些实施方案中，R5是环己基。
在一些实施方案中，R5是-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2。在一些实施方案中，R5是-C(O)OC1-C6烷基。在一些实施方案中，R5是-C(O)NH2。在一些实施方案中，R5是–C(O)NHC1-C6烷基。在一些实施方案中，R5是–C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，R5是被-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代的烷基。
在一些实施方案中，R5是被-C(O)OC1-C6烷基取代的烷基。在一些实施方案中，R5是被-C(O)O甲基取代的烷基。在一些实施方案中，R5是被-C(O)O乙基取代的烷基。在一些实施方案中，R5是被-C(O)O丙基取代的烷基。在一些实施方案中，R5是被-C(O)O异丙基取代的烷基。在一些实施方案中，R5是被-C(O)O丁基取代的烷基。在一些实施方案中，R5是被-C(O)O戊基取代的烷基。在一些实施方案中，R5是被-C(O)O己基取代的烷基。
在一些实施方案中，R6是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R6是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或杂环烷基被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R6是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、或C6-C10芳基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R6是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、或C6-C10芳基，其中前述任一项的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R6是OH或卤素。在一些实施方案中，R6是OH。在一些实施方案中，R6是卤素。在一些实施方案中，R6是氟。在一些实施方案中，R6是氯。在一些实施方案中，R6是溴。在一些实施方案中，R6是碘。
在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是甲基。在一些实施方案中，R6是乙基。在一些实施方案中，R6是丙基。在一些实施方案中，R6是丁基。在一些实施方案中，R6是异丙基。在一些实施方案中，R6是异丁基。在一些实施方案中，R6是仲丁基。在一些实施方案中，R6是叔丁基。在一些实施方案中，R6是戊基。在一些实施方案中，R6是异戊基。在一些实施方案中，R6是己基。在一些实施方案中，R6是异己基。
在一些实施方案中，R6是C2-C6烯基。在一些实施方案中，R6是C2烯基。在一些实施方案中，R6是C3烯基。在一些实施方案中，R6是C4烯基。在一些实施方案中，R6是C5烯基。在一些实施方案中，R6是C6烯基。
在一些实施方案中，R6是C2-C6炔基。在一些实施方案中，R6是C2炔基。在一些实施方案中，R6是C3炔基。在一些实施方案中，R6是C4炔基。在一些实施方案中，R6是C5炔基。在一些实施方案中，R6是C6炔基。
在一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是卤代甲基。在一些实施方案中，R6是卤代乙基。在一些实施方案中，R6是卤代丙基。在一些实施方案中，R6是卤代丁基。在一些实施方案中，R6是卤代戊基。在一些实施方案中，R6是卤代己基。
在一些实施方案中，R6是C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R6是甲氧基。在一些实施方案中，R6是乙氧基。在一些实施方案中，R6是丙氧基。在一些实施方案中，R6是丁氧基。在一些实施方案中，R6是戊氧基。在一些实施方案中，R6是己氧基。
在一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷氧基。在一些实施方案中，R6是卤代甲氧基。在一些实施方案中，R6是卤代乙氧基。在一些实施方案中，R6是卤代丙氧基。在一些实施方案中，R6是卤代丁氧基。在一些实施方案中，R6是卤代戊氧基。在一些实施方案中，R6是卤代己氧基。
在一些实施方案中，R6是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R6是环丙基。在一些实施方案中，R6是环丁基。在一些实施方案中，R6是环戊基。在一些实施方案中，R6是环己基。
在一些实施方案中，R6是-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2。在一些实施方案中，R6是-C(O)OC1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是-C(O)NH2。在一些实施方案中，R6是–C(O)NHC1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是–C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，R6是被-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代的烷基。
在一些实施方案中，R6是被-C(O)OC1-C6烷基取代的烷基。在一些实施方案中，R6是被-C(O)O甲基取代的烷基。在一些实施方案中，R6是被-C(O)O乙基取代的烷基。在一些实施方案中，R6是被-C(O)O丙基取代的烷基。在一些实施方案中，R6是被-C(O)O异丙基取代的烷基。在一些实施方案中，R6是被-C(O)O丁基取代的烷基。在一些实施方案中，R6是被-C(O)O戊基取代的烷基。在一些实施方案中，R6是被-C(O)O己基取代的烷基。
在一些实施方案中，R6是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中杂环烷基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R6是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中杂环烷基被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R6是包含1个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含3个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含4个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的5元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的6元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的7元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的8元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的9元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的10元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的11元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的12元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的13元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是包含2个选自N、O和S的杂原子的14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，R6是
在一些实施方案中，R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的甲基。在一些实施方案中，R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的乙基。在一些实施方案中，R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的丙基。在一些实施方案中，R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的丁基。在一些实施方案中，R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的戊基。在一些实施方案中，R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的己基。
在一些实施方案中，R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的甲基。在一些实施方案中，R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的乙基。在一些实施方案中，R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的丙基。在一些实施方案中，R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的丁基。在一些实施方案中，R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的戊基。在一些实施方案中，R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的己基。
在一些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是甲基。在一些实施方案中，R7是乙基。在一些实施方案中，R7是丙基。在一些实施方案中，R7是丁基。在一些实施方案中，R7是戊基。在一些实施方案中，R7是己基。
在一些实施方案中，R8是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R8是甲基。在一些实施方案中，R8是乙基。在一些实施方案中，R8是丙基。在一些实施方案中，R8是丁基。在一些实施方案中，R8是戊基。在一些实施方案中，R8是己基。
在一些实施方案中，R7和C8是不同的。
在一些实施方案中，R7和C8是相同的。
在一些实施方案中，R7和C8各自是甲基。
在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的环丙基。在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的环丁基。在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的环戊基。在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的环己基。
在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环丁基。在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环戊基。在一些实施方案中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环己基。
在一些实施方案中，m是1，n是1，并且p是1。
在一些实施方案中，m是1，n是1，p是1，并且R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，m是1，n是1，p是1，并且R2是苯基。
在一些实施方案中，m是1，n是1，p是1，并且R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，m是1，n是2，并且p是1。
在一些实施方案中，m是1，n是2，p是1，并且R2是C6-C10芳基。
在一些实施方案中，m是1，n是2，p是1，并且R2是苯基。
在一些实施方案中，m是1，n是2，p是1，并且R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，m是1，n是1，p是1，X1是-C(O)O-并且X2不存在。
在一些实施方案中，m是1，n是1，p是1，X1不存在，并且X2不存在。
在一些实施方案中，m是1，n是1，p是1，X1是-O-，并且X2不存在。
在一些实施方案中，m是1，n是1，p是1，X1是-S(O)2-，并且X2不存在。
在一些实施方案中，m是1，n是1，p是1，X1是-C(O)NR3-并且X2不存在。
在一些实施方案中，m是1，n是2，p是1，X1不存在，并且X2是-O-。
在一些实施方案中，m是1，n是2，p是1，X1不存在，并且X2是S(O)2。
在一些实施方案中，m是1，n是2，p是1，X1不存在，并且X2是-C(O)NR3-。
在一些方面，本申请尤其提供了式(I)的化合物，其是式(I’)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中：
X1不存在或是-(CR3R4)q-；
X2不存在、是-S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)O-；
R1是C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C6-C10芳基，包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、环烷基、芳基、或杂环烷基任选地被一个或两个R5取代；
每个R2是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或两个R6取代；
每个R3是H；
每个R4是H；
每个R5独立地是卤素或C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；
R7是C1-C6烷基；
R8是C1-C6烷基；
m是1；
n是1或2；
p是1；和
q是2。
在一些方面，式(I’)的化合物是式(I”)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中：
X1是不存在；
X2是-S(O)2-或-C(O)O-；
R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或C6-C10芳基，其中前述任一项的烷基、环烷基、或芳基任选地被一个或两个R5取代；
每个R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其任选地被一个或两个R6取代；
每个R5独立地是卤素；
每个R6独立地是C3-C6环烷基；
R7是C1-C6烷基；
R8是C1-C6烷基；
m是1；
n是1；和
p是1。
在一些方面，式(I’)的化合物是式(I”’)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中
X1不存在或是-(CR3R4)q-；
X2不存在、是-S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)O-；
R1是C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C6-C10芳基，包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的烷基、环烷基、芳基、或杂环烷基任选地被一个或两个R5取代；
每个R2是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或两个R6取代；
每个R3是H；
每个R4是H；
每个R5独立地是卤素或C1-C6烷基；
每个R6独立地是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C6环烷基，C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；
R7是C1-C6烷基；
R8是C1-C6烷基；
m是1；
n是2；
p是1；和
q是2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIa)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R1、R2和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIb)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R1、R2和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIc)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R2和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IId)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R2和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIe)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R3、R4、R5和p如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIf)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIg)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIh)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R3和R4如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIi)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIj)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIk)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIl)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(III)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIa)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R1、R2和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIb)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R1、R2和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIc)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R2和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIId)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R2和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIe)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R3、R4、R5和p如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIf)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIg)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIh)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R3和R4如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIi)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIj)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIk)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIl)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2、R1、R3、R4和R5如本文对于式(I)所描述。
在一些方面，本申请提供了化合物2-(2-(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)乙基)异吲哚啉-1-酮，即，MIN-101-B：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。/>
在一个实施方案中，MIN-101-B是(S)-2-(2-(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)乙基)异吲哚啉-1-酮，或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，MIN-101-B是(R)-2-(2-(1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)乙基)异吲哚啉-1-酮，或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物选自表1中所描述的化合物。
表1
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
用于制备本申请的化合物的一般路线描述于方案I和方案II中：方案I
方案II
治疗病毒感染、疼痛、癌症和其他疾病或障碍的方法
在一些实施方案中，本申请提供了调节σ受体(例如，σ-1或σ-2，例如，体外或体内)的方法，其包括使细胞与有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物接触。
在一些实施方案中，调节σ受体(例如，σ-1或σ-2，例如，体外或体内)治疗或预防与σ受体相关的疾病或障碍。
在一些实施方案中，调节σ受体(例如，σ-1或σ-2，例如，体外或体内)治疗或预防与病毒感染相关的疾病或障碍。
在一些实施方案中，调节σ受体(例如，σ-1或σ-2，例如，体外或体内)预防病毒感染的复制或传播。
在一个方面，本申请提供了治疗或预防感染性疾病或障碍的方法，其中感染性疾病或障碍由细菌、真菌、或病毒引起。
在一个方面，本申请提供了治疗受试者中的病毒感染或由病毒感染引起的疾病的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个方面，本申请提供了式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，其用于治疗在受试者中的病毒感染或由病毒感染引起的疾病。
在一个方面，本申请提供了式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物在制备用于治疗受试者中的病毒感染或由病毒感染引起的疾病的药物中的用途。
在一个方面，本申请提供了预防受试者中的病毒感染的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个方面，本申请提供了预防病毒传播的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一些实施方案中，本申请提供了使σ受体(例如，σ-1或σ-2)与式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物结合的方法。
在一个实施方案中，病毒感染由冠状病毒、单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、流感病毒、或人乳头瘤病毒引起。
在一个实施方案中，冠状病毒是中东呼吸综合征相关的冠状病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒、或严重急性呼吸综合征冠状病毒2(即，SARS-CoV-2或COVID-19)。
在一个实施方案中，由病毒感染引起的疾病是严重急性呼吸综合征、中东呼吸综合征、获得性免疫缺陷综合征、流感、或病毒性肝炎。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗受试者中的病毒感染或由病毒感染引起的疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，其中所述受试者处于病毒感染的风险中。处于病毒感染风险中的受试者的实例包括在高风险环境中工作或曾到访高风险环境的受试者(例如，大学生和职员、邮轮参与者、医疗工作者、第一急救者、医生、护士、辅助生活设施中的受试者、或疗养院中的受试者)。处于病毒感染风险中的受试者的实例包括已知处于高感染风险中的受试者(例如，医疗工作者、第一急救者、医生、护士、老年人、先前对SARS-CoV-2测试呈阳性的受试者、或与已知处于高感染风险中的受试者共居的受试者)。
在一个方面，本申请提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个方面，本申请提供了式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，其用于治疗阿尔茨海默氏病。
在一个方面，本申请提供了式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物在制备用于阿尔茨海默氏病的治疗的药物中的用途。
在一个方面，本申请提供了预防阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个方面，本申请提供了治疗疾病、或疾病的症状的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006、或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中疾病或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
在一个方面，本申请提供了式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，其用于治疗疾病或疾病的症状，其中所述疾病或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
在一个方面，本申请提供了式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，在制备用于疾病或疾病的症状的治疗的药物中的用途，其中所述疾病或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
在一个方面，本申请提供了预防疾病或疾病的症状的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006、或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中所述疾病或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
在一个方面，本申请提供了治疗和/或预防需要治疗的受试者中的疼痛的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个实施方案中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化学疗法诱发的疼痛、周围神经病变、纤维肌痛、或其组合。
在一个方面，本申请提供了在患有痛觉过敏的受试者中促进抗痛觉过敏效果的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个方面，本申请提供了降低受试者中对疼痛的敏感性的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个方面，本申请涉及治疗和预防疼痛的方法，其包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是急性疼痛。
急性疼痛包括但不限于由响应于接近或超过由损伤和/或内脏疼痛引起的有害强度的刺激的感觉神经纤维的热、机械或化学刺激引起的伤害性疼痛或炎性疼痛，包括但不限于伴有或不伴有慢性疲劳综合征(CFS)的肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病、食物中毒、食物过敏、与胀气相关的疼痛、疝气、与胆结石和/或肾结石相关的疼痛、子宫内膜异位、胃食管反流病(GERD)、阑尾炎、间质性膀胱炎、深部躯体疼痛(例如，扭伤、骨折)、由影响躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的神经性疼痛、以及浅表躯体疼痛(例如，烧伤)。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是伤害性疼痛。
伤害性疼痛包括但不限于由来自热、冷、压力、捏、扭、摩擦、化学品等对身体的物理损伤引起的疼痛。伤害性疼痛的具体实例包括扭伤、骨折、烧伤、瘀伤、挫伤、炎症、阻塞、以及肌筋膜疼痛。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是炎性疼痛。
炎性疼痛包括但不限于由炎症引起的疼痛，包括关节炎。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是内脏疼痛。
内脏疼痛包括但不限于由胸部、骨盆、或腹部器官的伤害感受器的扩张、局部缺血和炎症引起的疼痛。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是慢性的，即持续性疼痛。
慢性疼痛包括但不限于术后疼痛、癌症疼痛(例如，化学疗法诱发的疼痛)、退行性主要关节疾病疼痛(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、莱特尔氏综合征、银屑病性关节炎、痛风、假痛风、感染性关节炎、肌腱炎、滑液囊炎、骨病变和关节软组织炎症)、头痛(例如，丛集性头痛、偏头痛、紧张型头痛)、血管疼痛(例如，闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓性脉管炎、急性动脉闭塞、栓塞、先天性动静脉动脉瘤、血管痉挛性疾病、雷诺氏病、手足发绀、急性静脉闭塞、血栓性静脉炎、静脉曲张、以及淋巴水肿)、肌筋膜或肌肉疼痛(例如，颞下颌关节(TMJ)疾病/综合征、慢性肌肉骨骼疼痛、伴有或不伴有慢性疲劳综合征的纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征或牵涉性疼痛)、神经痛(三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、舌咽神经痛)、带状疱疹、神经病变、中枢性疼痛综合征、复杂区域性疼痛综合征、痛觉过敏、异常性疼痛、中枢敏化、外周敏化、去抑制、以及增强的易化。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是化学疗法诱发的疼痛。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是术后疼痛。
术后疼痛包括但不限于任选地与术后肌肉痉挛组合的组织损伤。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是纤维肌痛或纤维肌痛的症状。纤维肌痛是以广泛的肌肉骨骼疼痛为特征的障碍，通常伴有疲劳和/或睡眠障碍。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是伴有慢性疲劳综合征的纤维肌痛和/或伴有慢性疲劳综合征的纤维肌痛的症状。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是神经性疼痛，即，神经病变。在一个实施方案中，神经性疼痛可以由神经系统或躯体感觉系统的任何部分的损伤或疾病引起。神经性疼痛的类型包括但不限于糖尿病性神经病变、外周神经病变和糖尿病性外周神经病变，即，糖尿病性外周神经性疼痛。
由躯体感觉系统的任何部分的损伤或疾病引起的神经性疼痛包括但不限于幻肢痛、多重化学物质过敏症、病态建筑综合征、重复应激损伤、慢性挥鞭式损伤(chronicwhiplash)、慢性莱姆病、硅酮乳房植入体的副作用、念珠菌病超敏反应、海湾战争综合征、食物过敏、二尖瓣脱垂、以及低血糖症。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是糖尿病性神经病变，即，由糖尿病引起的神经损伤。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是外周神经病变，即，外周神经性疼痛，其是影响外周神经系统的感觉、运动、和/或自主神经的损伤或疾病。
当外周神经无法携带到达和来自脑和脊髓的信息，导致疼痛、感觉丧失、或不能控制肌肉时，发生外周神经性疼痛。在一些情况下，控制血管、肠和其他器官的神经衰竭导致异常血压、消化问题、以及其他基本身体机能(basic body process)的丧失。症状还取决于病症是影响全身还是仅影响一个神经。神经病变的风险因素包括糖尿病、大量饮酒、暴露于某些化学品和药物、对神经的长期压力。一些人具有外周神经病变的遗传性倾向。
在一个实施方案中，受试者中的外周神经病变由暴露于毒素、酒精滥用、营养不良、糖尿病、格林-巴利综合征、或由肾衰竭引起的并发症、由癌症引起的并发症、感染(例如，AIDS、带状疱疹、莱姆病)、肾病、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病、和/或腕管综合征引起。
外周神经性疼痛的原因包括但不限于与全身性疾病相关的神经病变如糖尿病性神经病变、与代谢病症相关的神经病变如酒精性神经病变和灼热足综合征、与病毒感染相关的神经病变如带状疱疹和HIV、与营养缺乏相关的神经病变、与毒素相关的神经病变、与肿瘤压迫相关的神经病变、与恶性肿瘤的远程表现相关的神经病变、与药物如化学疗法相关的神经病变、与辐射相关的神经病变、与免疫介导的障碍相关的神经病变、以及与对神经干的物理创伤相关的神经病变。
外周神经性疼痛的四种主要模式是单神经病变、多发性单神经病变、多神经病变和自主神经病变。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是外周神经病变，即外周单神经病变。单神经病变是涉及影响单个神经或神经群的功能丧失或病理改变的外周神经病变。单神经病变最通常由损伤或创伤引起的局部区域损伤引起，但偶尔全身性障碍可能引起孤立的神经损伤。通常的原因是直接创伤、对神经的长时间压迫、以及对附近身体结构的肿胀或损伤对神经的压迫。
在一个实施方案中，单神经病变引起的损伤包括神经或部分神经细胞(轴突)的髓鞘(覆盖物)的破坏。该损伤减缓或阻止脉冲通过神经传导。单神经病变可能涉及身体的任何部分。单神经性疼痛与例如坐骨神经功能障碍、腓总神经功能障碍、桡神经功能障碍、尺神经功能障碍、颅单神经病变VI、颅单神经病变VII、颅单神经病变III(压迫型)、颅单神经病变III(糖尿病型)、腋神经功能障碍、腕管综合征、股神经功能障碍、胫神经功能障碍、贝尔氏(Bell's)麻痹、胸廓出口综合征、腕管综合征或其他局灶性压迫性神经病变和第六(外展)神经麻痹相关。例如，单神经病变是尺神经麻痹、桡神经麻痹、或腓神经麻痹。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是外周神经病变，即多发性单神经病变。多发性单神经病变是涉及功能丧失或病理改变的外周神经病变，其以不对称方式依次或同时影响若干非邻接神经。基于多发性单神经病变的神经性疼痛可以经数天至数年发展，并且典型地表现为个体神经的感觉和运动功能的急性或亚急性丧失。受累的模式是不对称的；然而，随着疾病进展，一种或多种缺陷变得更加融合和对称，使得难以与多神经病变区别开来。多发性单神经病变还可以引起特征为深部酸痛的疼痛，其在夜间更严重的，并且经常存在于下背、髋、或腿中。多发性单神经病变还可以引起以急性、单侧、严重肢体疼痛，随后是前肌无力和膝反射丧失为特征的疼痛。多发性单神经病变疼痛与例如糖尿病、感染(诸如，例如，麻风病、莱姆病、HIV)、以及毒性有关。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是外周神经病变，即外周多神经病变，其是涉及以对称方式影响全身多个神经的功能丧失或病理改变的外周神经病变。多神经病变可以是急性的并且在无预警的情况下出现，或者是慢性的并且经更长的时间段逐渐发展。许多多神经病变具有运动和感觉受累两者，并且一些还涉及自主神经系统的功能障碍。这些障碍通常是对称的，并且通常由于影响外周神经系统整体的各种系统性疾病和疾病过程引起。多神经病变通常影响脚和手，导致虚弱、感觉丧失、针刺感或灼痛。多神经病变可以以不同的方式分类，诸如按病因、按进展速度、或按所涉及的身体部位分类。多神经病变的类型还通过主要影响神经细胞的哪部分来区分：轴突、髓鞘、或细胞体。
多神经性疼痛的原因包括但不限于脊髓灰质炎后综合征、乳房切除术后综合征、糖尿病性神经病变、酒精神经病变、淀粉样蛋白、毒素、AIDS、甲状腺功能减退、尿毒症、维生素缺乏、化学疗法诱发的疼痛、2',3'-二脱氧胞苷(ddC)治疗、格林-巴利综合征、以及法布瑞氏(Fabry's)病。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗和/或预防的疼痛是外周神经病变，即自主神经病变。自主神经病变是涉及影响非自主、非感觉神经系统(即，自主神经系统)的功能丧失或病理改变的外周神经病变。自主神经病变是多神经病的形式，其主要影响内脏器官诸如膀胱、肌肉、心血管系统、消化道和生殖器官。
在一个实施方案中，治疗和/或预防患有外周和/或糖尿病性神经病变的受试者中的疼痛包括减少受试者中的选自由麻刺感、麻木、感觉丧失(例如，在手臂和/或腿中)和烧灼感(例如在脚和/或手中)组成的组的一种或多种症状。
在一个实施方案中，通过本申请的方法治疗的疼痛是由化学疗法诱发的神经病变。
在一个实施方案中，通过本申请的方法预防的疼痛是由化学疗法诱发的神经病变。
在一个方面，本申请提供了治疗和/或预防有需要的受试者中的癌症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)、MIN-101、MIN-101-B、MIN-S006中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
在一个实施方案中，癌症是乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、肾癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、或子宫癌。
在一个方面，治疗癌症导致肿瘤大小的减小。肿瘤大小的减小也可以称为“肿瘤消退”。优选地，治疗之后，肿瘤大小相对于其治疗之前的大小减小5％或更大；更优选地，肿瘤大小减小10％或更大；更优选地，减小20％或更大；更优选地，减小30％或更大；更优选地，减小40％或更大；甚至更优选地，减小50％或更大；并且最优选地，减小大于75％或更大。肿瘤的大小可以通过任何可再现的测量手段来测量。在优选方面，肿瘤的大小可以测量为肿瘤的直径。
在另一方面，治疗癌症导致肿瘤体积的减小。优选地，治疗之后，肿瘤体积相对于其治疗之前的大小减小5％或更大；更优选地，肿瘤体积减小10％或更大；更优选地，减小20％或更大；更优选地，减小30％或更大；更优选地，减小40％或更大；甚至更优选地，减小50％或更大；并且最优选地，减小大于75％或更大。肿瘤体积可以通过任何可再现的测量手段来测量。
在另一方面，治疗癌症导致肿瘤数目的减少。优选地，治疗之后，肿瘤数目相对于治疗之前的数目减小5％或更大；更优选地，肿瘤数目减小10％或更大；更优选地，减小20％或更大；更优选地，减小30％或更大；更优选地，减小40％或更大；甚至更优选地，减小50％或更大；并且最优选地，减小大于75％。肿瘤的数目可以通过任何可再现的测量手段来测量。在优选方面，肿瘤的数目可以通过对肉眼可见的肿瘤计数或在指定的放大倍数下测量。在优选方面，指定的放大倍数是2×、3×、4×、5×、10×、或50×。
在另一方面，治疗癌症导致远离原发性肿瘤部位的其他组织或器官中转移病灶的数目减少。优选地，治疗之后，转移病灶的数目相对于治疗之前的数目减小5％或更大；更优选地，转移病灶的数目减小10％或更大；更优选地，减小20％或更大；更优选地，减小30％或更大；更优选地，减小40％或更大；甚至更优选地，减小50％或更大；并且最优选地，减小大于75％。转移病灶的数目可以通过任何可再现的测量手段来测量。在优选方面，转移病灶的数目可以通过计数肉眼可见的转移病灶或在指定的放大倍数下测量。在优选方面，指定的放大倍数是2×、3×、4×、5×、10×、或50×。
在另一方面，治疗癌症导致与仅接受载体的群体相比，经治疗的受试者群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，增加超过60天；更优选地，增加超过90天；并且最优选地，增加超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可再现的手段测量。在优选方面，群体的平均存活时间的增加可以例如通过计算群体在开始用式(I)的化合物治疗后的平均存活长度来测量。在另一优选方面，群体的平均存活时间的增加也可以例如通过计算群体在用式(I)的化合物完成第一轮治疗后的平均存活长度来测量。
在另一方面，治疗癌症导致与未经治疗的受试者的群体相比，经治疗的受试者群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，增加超过60天；更优选地，增加超过90天；并且最优选地，增加超过120天。群体的平均存活时间的增加可以通过任何可再现的手段测量。在优选方面，群体的平均存活时间的增加可以例如通过计算群体在开始用式(I)的化合物治疗后的平均存活长度来测量。在另一优选方面，群体的平均存活时间的增加也可以例如通过计算群体在用式(I)的化合物完成第一轮治疗后的平均存活长度来测量。
在另一方面，治疗癌症导致肿瘤生长速率降低。优选地，治疗之后，肿瘤生长速率相对于治疗之前的数目降低至少5％；更优选地，肿瘤生长速率降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。肿瘤生长速率可以通过任何可再现的测量手段来测量。在优选方面，肿瘤生长速率根据每单位时间的肿瘤直径的变化来测量。
在另一方面，治疗癌症导致肿瘤再生长的减少。优选地，治疗之后，肿瘤再生长小于5％；更优选地，肿瘤再生长小于10％；更优选地，小于20％；更优选地，小于30％；更优选地，小于40％；更优选地，小于50％；甚至更优选地，小于50％；并且最优选地，小于75％。肿瘤再生长可以通过任何可再现的测量手段来测量。在优选方面，肿瘤再生长例如通过测量治疗后的先前肿瘤缩小之后肿瘤直径的增加来测量。在另一优选方面，肿瘤再生长的减少是由治疗已经停止之后肿瘤不能再出现所指示的。
通过以上所描述的方法设计、选择和/或优化的化合物一旦被制备，可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征以确定化合物是否具有生物学活性。例如，分子可以通过常规测定来表征，包括但不限于以下所描述的那些测定，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，可以使用高通量筛选来加速使用此类测定的分析。因此，可以使用本领域中已知的技术快速地筛选本文所描述的分子的活性。用于进行高通量筛选的一般方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；以及美国专利第5,763,263号中。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于以下所描述的那些。
各种体外或体内生物学测定可以适用于检测本申请的化合物的作用。这些体外或体内生物学测定可以包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定和本文所描述的测定。
本申请的化合物的生物学活性可以利用结合测定或膜片钳测定来确定。结合测定可以针对σ-1、σ-2、或5-HT2A。膜片钳测定可以针对hERG。
显示高于50％的抑制(或在基础条件下进行的测定的刺激)的结果被认为代表测试化合物的显著作用。50％是我们将会推荐的用于进一步研究的最常见的截止值(从浓度-反应曲线确定IC50或EC50值)。显示25％至50％的抑制(或刺激)的结果指示弱至中等作用(在大多数测定中，应当通过进一步测试来确认它们，因为它们在可以发生更多实验间变异性的范围内)。显示低于25％的抑制(或刺激)的结果不被认为是显著的，并且主要归因于在对照水平周围的信号的变异性。低到中等负值没有真正意义，并且可归因于对照水平周围的信号的变异性。有时用高浓度的测试化合物获得的高负值(≥50％)通常可归因于测试化合物在测定中的非特异性作用。在极少数情况下，它们可能提示测试化合物的变构效应。
本申请的化合物的毒性可以利用毒性评价测定来确定。毒性评价测定可以在vero-E6细胞系上进行。
可以根据以下程序进行毒性评价测定。在第1天，可以将细胞接种在96孔板中，Vero E6，P40，10000个细胞/孔。生长条件可以包括培养基DMEM高葡萄糖。在第2天，可以将化合物在50％ DMSO和50％生长培养基的混合物中稀释。可以使用10mM浓度用于PB28(来自Tocris的10mg小瓶，1-环己基-4-(3-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-正丙基)哌嗪二盐酸盐，参见Gordon等人Nature 2020,583,4459-468)。其他化合物可以以2mM浓度储备溶液制备。可以通过一式三份地连续稀释两倍稀释，将细胞从50μM处理至0.39μM。对于每种测试产品，可以将对照设计为包括相同浓度的DMSO。在第5天，对于处理后72h，可以将细胞用福尔马林固定并且用Hoetsch33342染色。可以将细胞使用Cell Insight CX7高含量筛选显微镜成像。可以使用内部细胞毒性测试方案评估细胞数目和核参数。
本申请的化合物对SARS-CoV-2的生物学活性可以利用抗病毒评价测定来确定。抗病毒评价测定可以在SARS-CoV-2感染的细胞上进行。
可以根据以下程序进行抗病毒评价测定。在第1天，可以将细胞接种在96孔板中。生长条件可以包括培养基DMEM高葡萄糖(Dutscher L0104-500，批号MS008A)。在第2天，可以将化合物在50％ DMSO和50％生长培养基的混合物中稀释。可以将化合物首先在纯DMSO中稀释，然后用培养基稀释。对于PB28(来自Tocris的10mg小瓶)，以10mM制备储备化合物。其他化合物可以以2mM储备溶液制备。
实施例
出于示例性目的，在实施例中合成和测试式(I)的中性化合物。应理解，可以使用本领域中的常规技术(例如，通过将酯皂化成羧酸盐，或通过水解酰胺以形成相应的羧酸，并且然后将羧酸转化成羧酸盐)，将式(I)的中性化合物转化成化合物的相应药学上可接受的盐。
如所述的，在400MHz或300MHz下记录核磁共振(NMR)谱图；化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。使用Bruker或Varian仪器用8、16、或32次扫描来记录谱图。
除非另有说明，否则使用Waters Aqcuity仪器，使用C-18柱诸如Xtimate C18 100×2.1mm，1.7μm，在2min色谱中记录UPLC-MS色谱图和谱图。检测方法是二极管阵列(DAD)、光二极管阵列(PDA)、或蒸发光散射(ELSD)以及正离子电喷雾电离。MS范围是100-1000Da。溶剂是水和乙腈的梯度，两者都含有调节剂(典型地0.01％–0.1％)，诸如甲酸或碳酸铵。
缩写：
ACN 乙腈
BMS 硼烷二甲基硫醚络合物
Cbz 苄氧羰基
CDCl3 氯仿-d
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 六氘代二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
eq. 当量
ESI 电喷雾离子化
EtOAc 乙酸乙酯
FA 甲酸
FCC 快速柱色谱法
h 小时
1H NMR 质子核磁共振波谱
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱
MeOD 甲醇-d4
MeOH 甲醇
min 分钟
NaOAc 乙酸钠
PE 石油醚
ppm 百万分率
r.t. 室温
Rf 保留因子
Rt 保留时间
SCX 强阳离子交换
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Y 收率
一般合成路线1：
步骤1：3-羟基-3-甲基丁腈的合成
将1-氯-2-甲基-2-丙醇(16.42mL，160mmol)添加至EtOH(320mL)和水(55mL)的混合物中。接着，添加氰化钠(9.41g，192mmol)并且将反应混合物在回流(110℃)下搅拌3小时。接着，将反应混合物冷却至室温并且真空蒸发。将粗产物溶解在300mL水和300mL EtOAc中。将水层用EtOAc(2×100mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空蒸发。以84％收率获得3-羟基-3-甲基丁腈。
步骤2：4-氨基-2-甲基丁-2-醇的合成
将3-羟基-3-甲基丁腈(13.3g，134mmol)溶解在无水THF(200mL)中并且在0℃下搅拌。接着，缓慢添加(经约15分钟)硼烷二甲基硫醚络合物(38.2mL，402mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌约30分钟。接着，将反应混合物在回流条件(87℃)下搅拌。约2小时之后，通过1HNMR检测不到与起始材料相关的峰。将反应混合物冷却至0℃并且用MeOH淬灭(缓慢添加，气体形成，约60mL)。接着，将反应混合物真空蒸发。通过正相色谱法纯化反应混合物。在5min内用1％ MeOH的DCM溶液开始至10％ MeOH的DCM溶液，在10％ MeOH的DCM溶液停留5min，并且最后切换至在MeOH中的DCM/MeOH/7N NH3(5:4:1，v/v/v)持续约20min。将对应于产物的级分合并在一起，真空蒸发。以88％收率获得4-氨基-2-甲基丁-2-醇。
步骤3：4-((3-溴苄基)氨基)-2-甲基丁-2-醇的合成
将4-氨基-2-甲基丁-2-醇(51.3mg，0.497mmol)溶解在MeOH(2.5mL)中。接着，添加3-溴苯甲醛(58.3μL，0.498mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌。1小时之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(STAB，211mg，0.995mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌。20分钟之后LCMS。因此，添加冰醋酸(28.7μL，0.497mmol)和另外的STAB(52.7mg，0.249mmol)。约30分钟之后，添加另外的STAB(52.7mg，0.249mmol)。约10分钟之后，使反应混合物直接经历反相色谱法。将对应于产物的级分合并在一起并且真空蒸发。以76％收率获得4-((3-溴苄基)氨基)-2-甲基丁-2-醇。
步骤4：8-溴-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-甲酸苄酯的合成
将4-((3-溴苄基)氨基)-2-甲基丁-2-醇甲酸酯(49.0mg，0.154mmol)冷却至0℃。接着，添加冷(0℃)硫酸(85％，v/v)(2mL，37.5mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌。将反应混合物在室温下搅拌直至通过LCMS确定反应完全。接着，向反应混合物中添加约10mL的碎冰，并且将所得混合物用4N NaOH缓慢碱化直至pH是碱性(形成白色沉淀物)。将混合物用DCM(3×25mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空蒸发。LCMS显示良好的纯度。
步骤5：8-溴-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-甲酸苄酯的合成
在室温下将8-溴-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(22.9mg，0.090mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中。接着，添加氯甲酸苄酯(0.017ml，0.117mmol)和DIPEA(0.022mL，0.126mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌直至通过LCMS确定反应完全。将反应混合物用DCM(9mL)稀释，并且将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和10％ KHSO4水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空蒸发。将粗产物通过反相色谱法纯化。将对应于产物的级分合并在一起并且真空蒸发。
步骤6：偶联反应
Suzuki偶联的一般程序
向8mL小瓶中添加芳基溴(1当量)、硼酸(1.4当量)、碳酸钾(2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(5mol％)0.027mmol)。接着，添加甲苯(0.5mL)、乙醇(0.250mL)和水(0.250mL)，并且用氩气(30s)吹扫小瓶，加盖，并且在120℃下搅拌反应物。进行反应直至通过LCMS确定反应完全。允许反应混合物冷却至室温，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并且将所得溶液用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空蒸发。将粗产物通过正相快速色谱法(0％至30％ EtOAc的庚烷溶液)纯化。将对应于产物的级分合并在一起并且真空蒸发以得到产物。
Buchwald偶联的一般程序
将装有叔丁醇钠(1.2当量)、Pd2(dba)3(20mol％)、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯(RuPhos)(5mol％)和1-环戊基哌嗪(1.2当量)的40mL小瓶用氩气吹扫约5分钟。接着，将甲苯(22.11ml)添加至芳基溴(1当量)中，并且将所得溶液首先用氩气脱气约30秒并且之后添加至小瓶中。将小瓶用氩气吹扫约1min，加盖并且将反应混合物在120℃下搅拌。进行反应直至通过LCMS确定反应完全。允许反应混合物冷却至室温，用DCM(200mL)稀释并且将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤。将水层用DCM(150mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空蒸发。将粗产物通过正相色谱法(0％至50％ EtOAc的庚烷溶液)纯化。将对应于产物的级分合并在一起并且真空蒸发以得到产物。
步骤7：保护基团的脱保护
向保护的构建单元中添加苯甲醚(3当量)和HBr(33wt％，在乙酸中)(～20当量)。将反应涡旋并且使粘性混合物在室温下静置1小时至3小时，不定期涡旋。进行反应直至通过LCMS确定反应完全。添加Et2O(～10体积当量)并且剧烈混合。将混合物滤出并且将残余物用Et2O(2x～5体积当量)洗涤。将残余物在EtOAc(～10体积当量)与1M NaOH水溶液(～10体积当量)之间分配。分离各相，并且将水相用EtOAc(～10体积当量)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到产物。
步骤8：N-原子官能化
根据如以下所描述的程序之一，使来自步骤7的化合物(本文称为“胺”)的N-原子官能化。
用于将胺偶联至酸的一般程序：
向酸(0.125mmol，1.25当量)中添加HATU(0.044g，0.115mmol，1.15当量；在DMAc(0.5mL)中的储备溶液)、DIPEA(0.040mL，0.230mmol，～2.3当量)，并且将反应振摇30分钟。然后，添加胺(0.1mmol，1当量；在DMAc(0.5mL)中的储备溶液/悬浮液)，并且将反应在室温下振摇过夜。
用于将胺偶联至磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯(本文称为“亲电试剂”)的一 般程序：
向亲电试剂(0.125mmol，1.25当量)中添加DMAc(0.5mL)*、DIPEA(0.040mL，0.230mmol*，～2.3当量)和胺(0.1mmol，1当量；在DMAc(0.5mL)中的储备溶液)，并且将反应在室温下振摇过夜。(对于脂族磺酰氯，添加吡啶(0.5mL，6.18mmol)代替DMAc和DIPEA。)
用于将胺偶联至醇的一般程序：
将双(对硝基苯基)碳酸酯(0.033g，0.110mmol)(1.1当量)、醇(0.125mmol，1.25当量)和NaH(60％分散体，8.00mg，0.200mmol，2当量)溶解在DMAc(0.5mL)中，并且将反应物振摇30分钟。然后，添加胺(0.1mmol，1当量，在DMAc(0.5mL)中的储备溶液)，并且将反应在室温下振摇过夜。
用于将胺偶联至醛或酮的一般程序：
向醛/酮(0.150mmol，1.5当量)和胺(0.1mmol，1当量，在DMAc(0.5mL)中的储备溶液/悬浮液)中添加氯化锌(0.027g，0.200mmol，2当量)和STAB(0.064g，0.300mmol，3当量，两者均在DMAc(0.5mL)中的一种储备悬浮液中)，并且将反应在室温下振摇过夜。
用于将胺偶联至卤代烷的一般程序：
向卤代烷(0.110mmol，1.1当量)和胺(0.1mmol，1当量，在DMAc(0.5mL)中的储备溶液/悬浮液)中添加K2CO3(0.035g，0.250mmol，～2.5当量)和DMAc(0.5mL)，并且将反应在50℃下振摇过夜。
纯化的一般程序：
通过LCMS分析反应。对于还原性胺化，添加35％的NH3水溶液(0.2mL，～1.75mmol)。将所有反应过滤(0.45μm)并且通过碱性制备型HPLC-MS纯化。将产物级分浓缩，与乙腈合并到小瓶中，添加水并且将产物冻干。
一般合成路线2：
步骤1：7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯的合成
将7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(2g，7.23mmol；MilliporeSigma产品ID：ADVH0430AD62)溶解在二氯甲烷(26mL)中并且冷却至0℃。添加DIPEA(2.78mL，15.91mmol)，随后添加氯甲酸苄酯(1.135mL，7.95mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌。约4小时之后停止反应。将反应混合物真空蒸发。将粗残余物溶解在EtOAc(50mL)中，并且将所得溶液用0.5N KHSO4(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空蒸发。将粗产物通过正相快速色谱法(0％至35％ EtOAc的庚烷溶液)纯化。将对应于产物的级分合并在一起并且真空蒸发以得到无色油状物。
步骤2：偶联反应
Suzuki偶联的一般程序
向8mL小瓶中添加芳基溴(1当量)、硼酸(1.4当量)、碳酸钾(2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(5mol％)0.027mmol)。接着，添加甲苯(0.5mL)、乙醇(0.250mL)和水(0.250mL)，并且用氩气(30s)吹扫小瓶，加盖，并且在120℃下搅拌反应物。进行反应直至通过LCMS确定反应完全。允许反应混合物冷却至室温，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并且将所得溶液用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空蒸发。将粗产物通过正相快速色谱法(0％至30％ EtOAc的庚烷溶液)纯化。将对应于产物的级分合并在一起并且真空蒸发以得到产物。
Buchwald偶联的一般程序
将装有叔丁醇钠(1.2当量)、Pd2(dba)3(20mol％)、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯(RuPhos)(5mol％)和1-环戊基哌嗪(1.2当量)的40mL小瓶用氩气吹扫约5分钟。接着，将甲苯(22.11ml)添加至芳基溴(1当量)中，并且将所得溶液首先用氩气脱气约30秒并且之后添加至小瓶中。将小瓶用氩气吹扫约1min，加盖并且将反应混合物在120℃下搅拌。进行反应直至通过LCMS确定反应完全。允许反应混合物冷却至室温，用DCM(200mL)稀释并且将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤。将水层用DCM(150mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且真空蒸发。将粗产物通过正相色谱法(0％至50％ EtOAc的庚烷溶液)纯化。将对应于产物的级分合并在一起并且真空蒸发以得到产物。
步骤3：保护基团的脱保护
向保护的构建单元中添加苯甲醚(3当量)和HBr(33wt％，在乙酸中)(～20当量)。将反应涡旋并且使粘性混合物在室温下静置1小时至3小时，不定期涡旋。进行反应直至通过LCMS确定反应完全。添加Et2O(～10体积当量)并且剧烈混合。将混合物滤出并且将残余物用Et2O(2x～5体积当量)洗涤。将残余物在EtOAc(～10体积当量)与1M NaOH水溶液(～10体积当量)之间分配。分离各相，并且将水相用EtOAc(～10体积当量)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到产物。
步骤4：N-原子官能化
根据如以下所描述的程序之一，使来自步骤3的化合物(本文称为“胺”)的N-原子官能化。
用于将胺偶联至酸的一般程序：
向酸(0.125mmol，1.25当量)中添加HATU(0.044g，0.115mmol，1.15当量；在DMAc(0.5mL)中的储备溶液)、DIPEA(0.040mL，0.230mmol，～2.3当量)，并且将反应振摇30分钟。然后，添加胺(0.1mmol，1当量；在DMAc(0.5mL)中的储备溶液/悬浮液)，并且将反应在室温下振摇过夜。
用于将胺偶联至磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯(本文称为“亲电试剂”)的一 般程序：
向亲电试剂(0.125mmol，1.25当量)中添加DMAc(0.5mL)*、DIPEA(0.040mL，0.230mmol*，～2.3当量)和胺(0.1mmol，1当量；在DMAc(0.5mL)中的储备溶液)，并且将反应在室温下振摇过夜。(对于脂族磺酰氯，添加吡啶(0.5mL，6.18mmol)代替DMAc和DIPEA。)
用于将胺偶联至醇的一般程序：
将双(对硝基苯基)碳酸酯(0.033g，0.110mmol)(1.1当量)、醇(0.125mmol，1.25当量)和NaH(60％分散体，8.00mg，0.200mmol，2当量)溶解在DMAc(0.5mL)中，并且将反应物振摇30分钟。然后，添加胺(0.1mmol，1当量，在DMAc(0.5mL)中的储备溶液)，并且将反应在室温下摇动过夜。
用于将胺偶联至醛或酮的一般程序：
向醛/酮(0.150mmol，1.5当量)和胺(0.1mmol，1当量，在DMAc(0.5mL)中的储备溶液/悬浮液)中添加氯化锌(0.027g，0.200mmol，2当量)和STAB(0.064g，0.300mmol，3当量，两者均在DMAc(0.5mL)中的一种储备悬浮液中)，并且将反应在室温下振摇过夜。
用于将胺偶联至卤代烷的一般程序：
向卤代烷(0.110mmol，1.1当量)和胺(0.1mmol，1当量，在DMAc(0.5mL)中的储备溶液/悬浮液)中添加K2CO3(0.035g，0.250mmol，～2.5当量)和DMAc(0.5mL)，并且将反应在50℃下振摇过夜。
纯化的一般程序：
通过LCMS分析反应。对于还原性胺化，添加35％的NH3水溶液(0.2mL，～1.75mmol)。将所有反应过滤(0.45μm)并且通过碱性制备型HPLC-MS纯化。将产物级分浓缩，与乙腈合并到小瓶中，添加水并且将产物冻干。
实施例1.4,4-二甲基-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(化合物2)的合成
步骤1：7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯的合成
按照一般程序2的步骤1制备7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯。以95％收率分离7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯。
步骤2：4,4-二甲基-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯的合成
使7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯与1-丙基哌嗪二氢溴化物在甲苯中在Pd(OAc)2、JohnPhos和t-BuONA的存在下在80℃下反应。以30％收率制备4,4-二甲基-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯。M/Z+1＝422.32
实施例2.7-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(化合物3)的合成
根据一般合成路线2，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物3。UPLC-MS:M/Z+1＝466.09。
实施例3.5,5-二甲基-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-甲酸苄酯(化合物8)的合成
根据一般合成路线1，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物8。UPLC-MS:M/Z+1＝436.4。
实施例4.8-(4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-甲酸苄酯(化合物9)的合成
根据一般合成路线1，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物9。UPLC-MS:M/Z+1＝480.4。
实施例5.2-环戊基-5,5-二甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(化合物10)的合成
根据一般合成路线1，使用Buchwald偶联的一般程序和用于醛和/或酮的一般程序合成化合物10。UPLC-MS:M/Z+1＝388.4。
实施例6.5,5-二甲基-2-丙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(化合物12)的合成
根据一般合成路线1，使用Suzuki偶联的一般程序和用于醛和/或酮的一般程序合成化合物12。UPLC-MS:M/Z+1＝362.4。
实施例7.2-环己基-5,5-二甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂(化合物32)的合成
根据一般合成路线1，使用Suzuki偶联的一般程序和用于醛和/或酮的一般程序合成化合物32。
实施例8.2-((3-氯苯基)磺酰基)-7-(4-环戊基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物33)的合成
根据一般合成路线2，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物33。
实施例9.(3-氯-5-氟苯基)(7-(4-环戊基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物38)的合成
根据一般合成路线2，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物38。
实施例10.7-(4-环戊基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸环己酯(化合物43)的合成
根据一般合成路线2，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物43。
实施例11.7-(4-环戊基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸异丙酯(化合物45)的合成
根据一般合成路线2，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物45。
实施例12.环戊基(8-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-基)甲酮(化合物73)的合成
根据一般合成路线1，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物73。
实施例13.8-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-甲酸异丙酯(化合物79)的合成/>
根据一般合成路线1，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物79。
实施例14.4-(1-(2-((3-氯苯基)磺酰基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)哌啶-4-基)吗啉(化合物80)的合成
根据一般合成路线1，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物80。
实施例15.苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基(5,5-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-基)甲酮(化合物84)的合成
根据一般合成路线1，使用Buchwald偶联的一般程序和用于酸的一般程序合成化合物84。
实施例16.环戊基(5,5-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-基)甲酮(化合物85)的合成
根据一般合成路线1，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物85。
实施例17.环己基(5,5-二甲基-8-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-基)甲酮(化合物86)的合成/>
根据一般合成路线1，使用Buchwald偶联的一般程序和用于磺酰氯、酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯的一般程序合成化合物86。
实施例18.1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-基)丙-1-酮(化合物111)的合成
根据一般合成路线1，使用Suzuki偶联的一般程序和用于卤代烷的一般程序合成化合物111。
实施例19.3-(8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂-2-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮(化合物131)的合成
根据一般合成路线1，使用Suzuki偶联的一般程序和用于卤代烷的一般程序合成化合物131。
实施例20.σ-1和σ-2的结合测定
根据Ganapathy,M.E.等人(1999),J.Pharmacol.Exp.Ther.,289:251-260进行用于确定σ-1和σ-2结合值的测定。
/>
显示高于50％的抑制(或在基础条件下进行的测定的刺激)的结果被认为代表测试化合物的显著作用。50％是我们将会推荐的用于进一步研究的最常见的截止值(由浓度-反应曲线确定IC50或EC50值)。显示25％至50％的抑制(或刺激)的结果指示弱至中等作用(在大多数测定中，应当通过进一步测试来确认它们，因为它们在可以发生更多实验间变异性的范围内)。显示低于25％的抑制(或刺激)的结果不被认为是显著的，并且主要归因于在对照水平周围的信号的变异性。低到中等负值没有真正意义，并且可归因于对照水平周围的信号的变异性。有时用高浓度的测试化合物获得的高负值(≥50％)通常可归因于测试化合物在测定中的非特异性作用。在极少数情况下，它们可能提示测试化合物的变构效应。
本申请的化合物的测量的Ki值显示于以下表A中(A意指>0.1nM且≤5nM；B意指>5且≤50；C意指>50且≤100nM；D意指>100nM且≤500nM；E意指>500nM)。
表A.本申请的化合物的Ki值。
化合物 σ-1Ki σ-2Ki
1 D D
2 B B
3 D B
4 E D
5 D D
6 E E
7 B D
8 A B
9 B B
10 E B
11 E D
12 E C
32 C
33 A A
38 A A
43 A A
45 A B
73 A B
79 A B
80 A C
84 B
85 B
86 A
111 C
131 C
实施例21.用于确定5-HT2A结合的测定
用于确定5-HT2A结合值的测定根据以下进行：Bonhaus,D.W.等人(1995),Brit.J.Pharmacol.,115:622-628；Schwinn,D.A.等人(1995),J.Pharmacol.Exp.Ther.,272:134-142；以及Vicentic,A.等人(2002),J.Pharmacol.Exp.Ther.,302:58-65；BylundDB等人(1994),Pharmacol.Rev.46:121-136。其每一个通过引用以其整体并入本文。
显示高于50％的抑制(或在基础条件下进行的测定的刺激)的结果被认为代表测试化合物的显著作用。50％是我们将会推荐的用于进一步研究的最常见的截止值(由浓度-反应曲线确定IC50或EC50值)。显示25％至50％的抑制(或刺激)的结果指示弱至中等作用(在大多数测定中，应当通过进一步测试来确认它们，因为它们在可以发生更多实验间变异性的范围内)。显示低于25％的抑制(或刺激)的结果不被认为是显著的，并且主要归因于在对照水平周围的信号的变异性。低到中等负值没有真正意义，并且可归因于对照水平周围的信号的变异性。有时用高浓度的测试化合物获得的高负值(≥50％)通常可归因于测试化合物在测定中的非特异性作用。在极少数情况下，它们可能提示测试化合物的变构效应。
本申请的化合物的测量的IC50值显示于以下表B中。
表B.本申请的化合物的IC50值。
实施例22.D2S人多巴胺
确定多巴胺D2S受体结合值的测定根据Eurofins Cerep方案条目1322进行，并且结果显示于以下表C中。用于测定的参数描述如下。表C中的化合物不结合多巴胺D2S受体。相比之下，普通抗精神病药阻断多巴胺受体(Keefe,等人,J Clin Psychiatry.2018；79(3):17m11753)。
配体 [3H]7-OH-DPAT
配体Kd(nM) 0.68
配体浓度 1nM
非特异性 10μM布他拉莫
孵育 60min在室温下
对照抑制剂 7-OH-DPAT
表C.D2S人多巴胺的抑制。
化合物 对照特异性结合(1μM)的抑制％
32 8
33 13
38 1
43 11
45 -5
73 6
79 19
80 4
84 -1
85 -3
86 2
111 37
131 21
实施例23.化合物的α1A(h)(激动剂作用)
确定对α1A(h)的激动剂作用的测定根据实施例21中所描述的程序进行，并且结果显示于以下表D中。表D中的化合物对α1A(h)不具有激动剂作用。
表D.α1A(h)的刺激。
化合物 相对于对照(1μM)的刺激％
32 0
33 -1
38 0
43 0
45 0
73 0
79 0
80 0
84 0
85 1
86 0
111 0
131 -1
实施例24.α1A(h)(拮抗剂作用)
确定对α1A(h)的拮抗剂作用的测定根据实施例21中所描述的程序进行，并且结果显示于以下表E中。化合物38和111显示小的拮抗剂作用。对于其他化合物未观察到拮抗剂作用。
表E.α1A(h)的刺激。
实施例25.5HT2A(激动剂作用)
确定对5HT2A的激动剂作用的测定根据实施例21中所描述的程序进行，并且结果显示于以下表F中。表F中的化合物在1μM和100nM下对5HT2A没有激动剂作用。
表F.5HT2A的刺激(激动剂作用)。
实施例26.5HT2A(拮抗剂作用)
确定对5HT2A的拮抗剂作用的测定根据实施例21中所描述的程序进行，并且结果显示于以下表G中。表G中的化合物在1μM和100nM下对5HT2A没有激动剂作用。
表G.5HT2A的刺激(拮抗剂作用)。
实施例27.用于确定hERG抑制的测定
本申请的化合物的测量的Ki值显示于以下表H中。这些化合物不显著抑制hERG。因此，当给予人时，预期这些化合物不导致QT间期延长。
表H.本申请的化合物的Ki值。
化合物 hERG IC50
2 >3μM
10 >3μM
32 >3
33 >3
38 2.04
43 2.77
45 >3
73 2.6
79 >3
80 >3
84 >3
85 >3
86 >3
111 2.22
131 >3
实施例28.化合物对vero-E6细胞系的毒性评价
测试方案描述如下。
第1天：将细胞接种在96孔板中，Vero E6，P40，10000个细胞/孔。生长条件包括培养基DMEM高葡萄糖。
第2天：将化合物在50％ DMSO和50％生长培养基的混合物中稀释。使用10mM浓度用于PB28(来自Tocris的10mg小瓶，1-环己基-4-(3-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-正丙基)哌嗪二盐酸盐，参见Gordon等人Nature 2020,583,4459-468)。以2mM浓度储备溶液制备其他化合物。通过一式三份地连续稀释两倍稀释，将细胞从50μM处理至0.37μM。对于每种测试产品，将对照设计为包括相同浓度的DMSO。
第5天：对于处理后72h，将细胞用福尔马林固定并且用Hoetsch33342染色。将细胞使用Cell Insight CX7高含量筛选显微镜成像。使用内部细胞毒性测试方案评估细胞数目和核参数。
图1描绘了将细胞暴露于以上所描述的条件之后的细胞数目，这显示化合物2和化合物10对细胞没有细胞毒性。
实施例29.化合物对被SARS-CoV-2感染的Vero-E6细胞系的抗病毒评价
测试方案描述如下并且显示于图3中。未处理的SARS-CoV-2随时间的复制动力学显示于图2中。
第1天：将细胞接种在96孔板中，Vero E6，P38。生长条件包括培养基DMEM高葡萄糖(Dutscher L0104-500，批号MS008A)。
第2天：将化合物在50％ DMSO和50％生长培养基的混合物中稀释。将化合物首先在纯DMSO中稀释，然后用培养基稀释。对于PB28(来自Tocris的10mg小瓶)，以10mM制备储备化合物。其他化合物以2mM储备溶液制备。
图4描绘了当用PB28、MIN-S006、化合物2、化合物10、MIN101和DMSO对照来处理时，具有10-1的MOI(感染复数)的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。
图5描绘了当用PB28、MIN-S006、化合物2、化合物10、MIN101和DMSO对照来处理时，具有10-3的MOI(感染复数)的SARS-CoV-2感染的细胞中的病毒产生。
等价方案
本申请的一个或多个实施方案的细节在以上所附描述中阐述。尽管与本文所描述的那些类似或等效的任何方法和材料可以用于本申请的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。本申请的其他特征、目的和优点将从说明书和从权利要求书中显而易见。除非上下文另外清楚地指明，否则在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数指示物。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与由本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中所引用的所有专利和出版物通过引用并入。
前述描述仅仅出于说明的目的而呈现，并且不旨在将本申请限制为所公开的精确形式，而是由所附权利要求限定。
参考以下条款进一步描述本发明：
A.一种如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其用于治疗或预防受试者中的病毒感染或由病毒感染引起的疾病的方法中。
B.条款A的用于所述用途的化合物，其中，病毒感染由冠状病毒、单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、流感、或人乳头瘤病毒引起。
C.条款B的用于所述用途的化合物，其中，冠状病毒是SARS-CoV-2。
D.条款A-C中任一项的用于所述用途的化合物，其中，由病毒感染引起的疾病是严重急性呼吸综合征或COVID-19。
E.一种如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其用于治疗阿尔茨海默氏病的方法中。
F.一种如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其用于治疗疾病、或疾病的症状的方法中，其中，所述疾病或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
G.一种如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其用于治疗或预防需要治疗的受试者中的疼痛的方法中。
H.条款G的用于所述用途的化合物，其中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化学疗法诱发的疼痛、周围神经病变、纤维肌痛、或其组合。
I.一种如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其用于在患有痛觉过敏的受试者中促进抗痛觉过敏作用的方法中。
J.一种如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其用于降低受试者中对疼痛的敏感性的方法中。
K.一种如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法中。
L.条款K的用于所述用途的化合物，其中，癌症是乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、肾癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、或子宫癌。
M.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者中的病毒感染或由病毒感染引起的疾病的药物中的用途。
N.条款M的用途，其中，病毒感染由冠状病毒、单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、流感、或人乳头瘤病毒引起。
O.条款N的用途，其中，冠状病毒是SARS-CoV-2。
P.条款M-O中任一项的用途，其中，由病毒感染引起的疾病是严重急性呼吸综合征或COVID-19。
Q.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
R.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病或疾病的症状的药物中的用途，其中，所述疾病或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、或心绞痛。
S.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防需要治疗的受试者中的疼痛的药物中的用途。
T.条款S的用途，其中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化学疗法诱发的疼痛、周围神经病变、纤维肌痛、或其组合。
U.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在制备用于在患有痛觉过敏的受试者中促进抗痛觉过敏作用的药物中的用途。
V.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在制备用于降低受试者中对疼痛的敏感性的药物中的用途。
W.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的受试者中的癌症的药物中的用途。
X.条款W的用途，其中，癌症是乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、肾癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、或子宫癌。
Y.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在治疗或预防受试者中的病毒感染或由病毒感染引起的疾病的方法中的用途。
Z.条款Y的用途，其中，病毒感染由冠状病毒、单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、流感、或人乳头瘤病毒引起。
AA.条款Z的用途，其中，冠状病毒是SARS-CoV-2。
BB.条款Y-AA中任一项的用途，其中，由病毒感染引起的疾病是严重急性呼吸综合征或COVID-19。
CC.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在治疗阿尔茨海默氏病的方法中的用途。
DD.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在治疗疾病或疾病的症状的方法中的用途，其中，所述疾病或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
EE.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在治疗或预防需要治疗的受试者中的疼痛的方法中的用途。
FF.条款EE的用途，其中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化学疗法诱发的疼痛、周围神经病变、纤维肌痛、或其组合。
GG.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在患有痛觉过敏的受试者中促进抗痛觉过敏作用的方法中的用途。
HH.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在降低受试者中对疼痛的敏感性的方法中的用途。
II.如前文所描述的式(I)的化合物或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐在治疗有需要的受试者中的癌症的方法中的用途。
JJ.条款II的用途，其中，癌症是乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、肾癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、或子宫癌。

Claims (116)

1.一种式(I)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中
X1不存在、是-(CR3R4)q-、-O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-；
X2不存在、是-(CR3R4)q-、-O-、-S(O2)-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、-C(O)NR3-、-C(O)O-、或-OC(O)-；
R1是H、OH、卤素、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R5取代；
每个R2独立地是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代；
每个R3独立地是H、卤素、或C1-C6烷基；
每个R4独立地是H、卤素、或C1-C6烷基；
每个R5独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
每个R6独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
R7是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R8是任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个OH、卤素、或C1-C6烷氧基取代的C3-C6环烷基；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、或3；
p是0、1、2、3、或4；和
每个q独立地是1、2、3、或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(Ia)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中
X1不存在、是(CR3R4)q、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、或-C(O)O-；
R1是H、OH、卤素、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基任选地被一个或多个R5取代；
每个R2独立地是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代；
每个R3独立地是H或卤素；
每个R4独立地是H或卤素；
每个R5独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、或C6-C10芳基，其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
每个R6独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、或3；
p是0、1、2、3、或4；和
q是1、2、3、或4。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是(CR3R4)q、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、或-C(O)O-。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1不存在。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1不存在、是(CR3R4)q、-C(O)-、或-C(O)O-。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是(CR3R4)q。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是-C(O)-或-C(O)O-。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是-C(O)-。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是-C(O)O-。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是-NR3C(O)-或-C(O)NR3-。
11.如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是-O-或-S(O)2-。
12.如权利要求1所述的化合物，其中，X2是(CR3R4)q、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-NR3C(O)-、或-C(O)O-。
13.如权利要求1所述的化合物，其中，X2不存在。
14.如权利要求1所述的化合物，其中，X2不存在、是(CR3R4)q、-C(O)-、或-C(O)O-。
15.如权利要求1所述的化合物，其中，X2是(CR3R4)q。
16.如权利要求1所述的化合物，其中，X2是-C(O)-或-C(O)O-。
17.如权利要求1所述的化合物，其中，X2是-C(O)-。
18.如权利要求1所述的化合物，其中，X2是-C(O)O-。
19.如权利要求1所述的化合物，其中，X2是-NR3C(O)-或-C(O)NR3-。
20.如权利要求1所述的化合物，其中，X2是-O-或-S(O)2-。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是H或OH。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是卤素。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基，其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基任选地被一个或多个R5取代。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中任何前面所述的烷基、烯基、或炔基任选地被一个或多个R5取代。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的所述芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R5取代。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是H、OH、甲基、
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是H、OH、甲基、
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是H、OH、甲基、
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是C6-C10芳基，包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基，或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中前述任一项的所述芳基、杂芳基、或杂环烷基任选地被一个或多个R6取代。
37.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是C6-C10芳基，其中所述芳基被一个或多个R6取代。
38.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是包含1-6个选自N、O和S的杂原子的5元至12元杂芳基；其中所述杂芳基被一个或多个R6取代。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基；其中所述杂环烷基被一个或多个R6取代。
40.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是
41.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是
42.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是
43.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是
44.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是
45.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3是卤素。
46.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3是H。
47.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R4是卤素。
48.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R4是H。
49.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，m是1、2、或3。
50.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，m是1。
51.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n是1、2、或3。
52.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n是1。
53.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n是2。
54.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，m是1并且n是1。
55.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，m是1并且n是2。
56.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，q是1、2、或3。
57.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，q是1。
58.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5是OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、或C6-C10芳基，其中任何前面所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
59.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5是OH或卤素。
60.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基。
61.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5是C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基。
62.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5是-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2。
63.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是OH或卤素。
64.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基。
65.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基。
66.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2。
67.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是包含1-5个选自N、O和S的杂原子的5元至14元饱和或不饱和杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、–C(O)NHC1-C6烷基、或–C(O)N(C1-C6烷基)2取代。
68.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是
69.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R7是C1-C6烷基。
70.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R7是甲基。
71.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R8是C1-C6烷基。
72.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R8是甲基。
73.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R7和R8各自是甲基。
74.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。
75.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(II)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1和R2如权利要求1中所描述。
76.如权利要求75所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIa)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
77.如权利要求75所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIb)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
78.如权利要求75所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIc)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
79.如权利要求75所述的化合物，其中，所述化合物是式(IId)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
80.如权利要求75所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIe)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R5和p如权利要求1中所描述。
81.如权利要求80所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIf)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
82.如权利要求75所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIg)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中XR5如权利要求1中所描述。
83.如权利要求82所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIh)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1、R3和R4如权利要求1中所描述。
84.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIj)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2和R1如这里对于式(I)所描述。
85.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIk)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2和R1如这里对于式(I)所描述。
86.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIl)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2和R1如这里对于式(I)所描述。
87.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(III)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、R1和R2如权利要求1中所描述。
88.如权利要求87所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIa)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
89.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIb)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
90.如权利要求89所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIc)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
91.如权利要求89所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIId)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
92.如权利要求87所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIe)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R5和p如权利要求1中所描述。
93.如权利要求92所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIf)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
94.如权利要求87所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIg)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中R5如权利要求1中所描述。
95.如权利要求94所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIh)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
96.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIi)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2和R1如这里对于式(I)所描述。
97.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIj)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2和R1如这里对于式(I)所描述。
98.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIk)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2和R1如这里对于式(I)所描述。
99.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式(IIIl)的化合物：
或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中X1、X2和R1如这里对于式(I)所描述。
100.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是化合物1-137中的任一种，或其前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
101.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是化合物1-137中的任一种、或其溶剂化物或药学上可接受的盐。
102.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是化合物1-137中的任一种、或其药学上可接受的盐。
103.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是化合物1-137中的任一种。
104.一种药物组合物，其包含权利要求1-103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂和/或载体。
105.一种治疗或预防受试者中的病毒感染或由所述病毒感染引起的疾病的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的权利要求1-103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
106.如权利要求105所述的方法，其中，所述病毒感染由冠状病毒、单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、流感、或人乳头瘤病毒引起。
107.如权利要求106所述的方法，其中，所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
108.如权利要求105-107中任一项所述的方法，其中，由所述病毒感染引起的所述疾病是严重急性呼吸综合征或COVID-19。
109.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的权利要求1-103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
110.一种治疗疾病或疾病的症状的方法，其包括向有需要的个体给予治疗有效量的权利要求1-103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，其中所述疾病或疾病的症状是焦虑症、抑郁症、情绪异常、精神分裂症、麻醉剂中毒、麻醉剂成瘾、锐痛、运动障碍、脑血管疾病、癫痫症、痴呆症、帕金森氏综合征、注意力缺陷障碍、肠易激综合征、激惹性结肠、痉挛性结肠、粘膜结肠炎、小肠结肠炎、憩室炎、痢疾、高血压、心律失常、心绞痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、中风、视网膜变性、或神经精神性疾病中的认知损害。
111.一种治疗或预防需要治疗的受试者中的疼痛的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求1-103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
112.如权利要求111所述的方法，其中，所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、中毒性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、化学疗法诱发的疼痛、周围神经病变、纤维肌痛、或其组合。
113.一种在患有痛觉过敏的受试者中促进抗痛觉过敏作用的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求1-103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
114.一种降低受试者中对疼痛的敏感性的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求1-103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
115.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求1-103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物。
116.如权利要求115所述的方法，其中，所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌、肾癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、或子宫癌。
CN202180070223.3A 2020-08-14 2021-08-12 作为σ配体化合物的稠合氮杂环及其用途 Pending CN116829540A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063066064P 2020-08-14 2020-08-14
US63/066,064 2020-08-14
PCT/US2021/045720 WO2022036080A1 (en) 2020-08-14 2021-08-12 Condensed azacycles as sigma ligand compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116829540A true CN116829540A (zh) 2023-09-29

Family

ID=77640761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180070223.3A Pending CN116829540A (zh) 2020-08-14 2021-08-12 作为σ配体化合物的稠合氮杂环及其用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US12006300B2 (zh)
EP (1) EP4196222A1 (zh)
JP (1) JP2023537630A (zh)
CN (1) CN116829540A (zh)
AU (1) AU2021325927A1 (zh)
CA (1) CA3186083A1 (zh)
WO (1) WO2022036080A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain
WO2024114782A1 (en) * 2022-12-01 2024-06-06 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Small-molecule modulators of spike protein

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
AU2001234175B2 (en) 2000-02-29 2004-10-07 Mitsubishi Pharma Corporation Novel cyclic amide derivatives
DE10222034A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Tetrahydroisochinolin-Derivate
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2671869T3 (pl) * 2011-02-02 2016-09-30 Pochodna tetrahydroizochinoliny
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2014053568A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Sanofi Indolyldihydroimidazopyrimidinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
WO2017190109A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
WO2018218051A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
TWI815887B (zh) * 2018-05-15 2023-09-21 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 經取代的2,2'-雙嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法
EP4182032A1 (en) * 2020-07-14 2023-05-24 F. Hoffmann-La Roche AG Hydroisoquinoline or hydronaphthyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2022169961A1 (en) 2021-02-04 2022-08-11 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Sigma receptor ligands for treating sars-cov-2 infection

Also Published As

Publication number Publication date
US12006300B2 (en) 2024-06-11
CA3186083A1 (en) 2022-02-17
AU2021325927A1 (en) 2023-02-23
WO2022036080A1 (en) 2022-02-17
EP4196222A1 (en) 2023-06-21
JP2023537630A (ja) 2023-09-04
US20230054070A1 (en) 2023-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2824047C (en) Heteroaryl compounds and methods of use thereof
JP6951767B2 (ja) 抗癌薬として使用される複素環式化合物
DE60315615T2 (de) Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen
JP2019531280A (ja) エンドソームＴｏｌｌ様受容体の阻害剤としての化合物および組成物
CN102388043A (zh) 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
CN102762575A (zh) 多环化合物及其使用方法
CN116829540A (zh) 作为σ配体化合物的稠合氮杂环及其用途
WO2015143692A1 (en) Heterocyclic compounds as axl inhibitors
CN102803268A (zh) 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
EP2170340A2 (en) Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration using isothiazolopyrimidinones
KR101158568B1 (ko) 신경발생을 자극 및 신경 퇴화를 억제하는 방법 및 조성물
EP3131896A1 (en) Factor ixa inhibitors
JPWO2020017587A1 (ja) ピリダジノン誘導体
JP2013505254A (ja) プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用
CN114591327A (zh) 吲哚啉哌啶脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用
CA2874180A1 (en) Heteroaryl compounds and methods of use thereof
FR2940285A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo °1,2-b!-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3- (pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2019393754A1 (en) IRE1 small molecule inhibitors
TW304196B (zh)
US20110257208A1 (en) Compounds useful as faah modulators and uses thereof
WO2014170914A1 (en) Rohitukine analogs as cyclin-dependent kinase inhibitors and a process for the preparation thereof
TWI842823B (zh) 咪唑吡啶衍生化合物以及其應用
JPH01233284A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、その製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
WO2021039961A1 (ja) 縮環ピラゾール誘導体
PT682030E (pt) Derivados de 8-amino-10-(azabiciclo-alquil)-pirido¬1,2,3-d,e|-¬1,3,4|benzoxadiazina processo para a sua preparacao assim como agentes antibacterianos que contem estes compostos

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination