CN116829173A - 药物配制品 - Google Patents

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Abstract

本文描述了生物活性剂的稳定的药物配制品，包括大分子生物活性剂，诸如多核苷酸和多肽。还提供了使用本文所述药物配制品的药物和治疗，以及使用本文所述药物配制品治疗、预防或控制疾病或障碍的试剂盒和方法。

Description

药物配制品
相关申请
本申请根据35U.S.C.119(e)要求2020年11月13日提交的美国临时申请号63/113,300的优先权权益。前述申请的全部内容通过援引特此并入。
技术领域
本披露涉及药物配制品的领域。具体地，提供了一种用于生物治疗剂的稳定的药物配制品。
背景技术
生物治疗剂(包括大分子治疗剂，诸如肽、蛋白质、抗体、多糖和核酸；以及基于细胞的治疗剂)是执业医师可用于治疗各种疾病和障碍的治疗剂中快速增长的一部分。与小分子治疗剂相比，生物治疗剂成功的一个原因是对靶标的高度特异性和优异的安全性谱。
生物治疗剂的结构复杂性使其易受物理或化学降解的影响，这可能导致结构和功能的不稳定性以及降低的安全性和有效性。尽管制造和纯化过程典型地产生高纯度的产品，但许多生物治疗剂会随着时间推移而降解，例如在储存、运输和施用过程中。降解可能归因于化学不稳定性，包括但不限于脱酰胺作用、异构化、水解、外消旋化、β-消除、糖化、氧化、加合物形成和二硫化物扰乱；或物理不稳定性，包括但不限于变性、聚集、沉淀、颗粒形成和表面吸附。
用于生物治疗的药物配制品的组成可以显著影响稳定性，并因此影响治疗的安全性和有效性。药物配制品还可能影响施用的难易程度和频率以及注射时的疼痛。
药物配制品中通常包含表面活性剂，以帮助稳定生物治疗剂并防止聚集或颗粒形成。非离子表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆188，由于其被证实的安全性谱，通常用于药物配制品中。
然而，已知聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20在储存期间易受氧化和水解途径的降解。游离脂肪酸(FFA)是一种降解产物，可能是颗粒形成的来源。降解可能发生在聚山梨醇酯原料的储存过程中，当聚山梨醇酯表面活性剂被引入药物配制品中时，这可能导致颗粒形成。药物配制品中聚山梨醇酯表面活性剂的降解也可能导致聚集。另外，聚山梨醇酯随时间推移的降解可能导致配制品中聚山梨醇酯量的有效减少，从而对表面活性剂的保护作用产生不利影响。
尽管在生物治疗剂的使用和与不稳定过程相关的知识方面取得了进展，但仍然需要具有增强的长期稳定性的药物配制品。具有改善的长期稳定性的配制品可能有助于提高生物治疗剂的安全性和有效性。因此，仍然需要在各种不同的制造和储存条件下保持长期稳定性的配制品。本发明满足了这一需求，并且还提供了另外的优点。
发明内容
本文提供了一种稳定的药物配制品，其包含生物活性剂和作为表面活性剂的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，该稳定的药物配制品包含生物活性剂和作为表面活性剂的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。在一方面，该配制品包含缓冲液，并且具有约3至约9、约4至约8、或约5.5至约7.5的pH。
在一方面，该配制品是液体配制品。在一方面，该配制品是水性配制品。在一方面，该配制品是冻干的。
在一方面，该生物活性剂是生物治疗剂。在一方面，该生物活性剂是治疗大分子。
在一方面，该生物活性剂包括治疗多肽。在一方面，该治疗多肽选自抗体或抗原结合抗体片段、酶或酶活性多肽、可溶性受体或受体配体、激素、神经递质、生长因子、整联蛋白、干扰素或抗原。在一方面，该抗体或抗原结合抗体片段包括单克隆抗体。在一方面，该抗体或抗原结合抗体片段选自人、人源化、嵌合、多特异性、双特异性、Fab'、F(ab')2、Fv、单链Fv(scFv)、双体抗体、肽抗体、线性抗体和单链抗体。在一方面，该治疗多肽包括融合多肽、蛋白质水解靶向嵌合体(protac)或抗体-药物缀合物(ADC)。
在一方面，该生物活性剂包括治疗多核苷酸。在一方面，该治疗多核苷酸包括单链或双链DNA或RNA。在一方面，该治疗多核苷酸选自cDNA、反义RNA、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、RNA干扰(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)和核酶。在一方面，该治疗多核苷酸包括质粒、噬菌粒、粘粒或酵母人工染色体(YAC)。在一方面，该治疗多核苷酸包括病毒载体，诸如逆转录病毒、腺病毒、痘病毒、腺相关病毒(AAV)、新城疫病毒(NDV)或单纯疱疹病毒载体。
在一方面，该生物活性剂包括选自干细胞、祖细胞和分化细胞的细胞。
在一方面，该配制品包含浓度为约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂。在一方面，该生物活性剂包含浓度为约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段。在一方面，抗体或抗原结合抗体片段的浓度为至少约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约50mg/mL、约75mg/mL或约100mg/mL且高达约125mg/mL、约150mg/mL、约175mg/mL、约200mg/mL、约250mg/mL或约300mg/mL。在一方面，该生物活性剂包含治疗蛋白，其浓度为约0.1mg/mL、约0.5mg/mL、约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL或约5mg/mL至高达约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL或约50mg/mL。
在一方面，该药物配制品中TPGS的浓度为约0.001％至约1％。在一方面，TPGS的浓度为约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％至高达约0.1％、约0.5％或约1％。在一方面，TPGS的浓度为约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％或约0.1％。在一方面，TPGS的浓度为约0.01％。在一方面，TPGS的浓度为约0.02％。在一方面，TPGS的浓度为约0.03％。在一方面，TPGS的浓度为约0.04％。在一方面，TPGS的浓度为约0.05％。在一方面，TPGS的浓度为约0.06％。在一方面，TPGS的浓度为约0.07％。在一方面，TPGS的浓度为约0.08％。在一方面，TPGS的浓度为约0.09％。在一方面，TPGS的浓度为约0.1％。
在一方面，该药物配制品包含缓冲液。在一方面，该缓冲液选自醋酸盐、醋酸、琥珀酸盐、琥珀酸、磷酸盐、磷酸、抗坏血酸盐、抗坏血酸、乳酸盐、乳酸、酒石酸、马来酸、甘氨酸、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、咪唑、碳酸氢盐和碳酸、苯甲酸钠、苯甲酸、乙二胺四乙酸盐、苹果酸盐、三羟甲基氨基甲烷(tris)、双甘氨肽及其混合物。在一方面，该缓冲液包括组氨酸/组氨酸盐酸盐(HCl)。在一方面，该缓冲液包括三羟甲基氨基甲烷/三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris HCl)。在一方面，该缓冲液包括柠檬酸盐。在一方面，该缓冲液包括醋酸钠。在一方面，该缓冲液包括磷酸盐。在一方面，该缓冲液的浓度为约0.1mM至约100mM。在一方面，该缓冲液浓度为约0.1mM、约0.5mM、约1mM、约5mM、约10mM、约20mM或约25mM至高达约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、或约50mM。在一方面，该缓冲液包括约5mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约10mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约15mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约25mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约30mM的组氨酸/组氨酸HCl。
在一方面，该配制品包含张力剂。在一方面，该张力剂包括多元醇、糖类、碳水化合物、盐、或其混合物。在一方面，该配制品包含浓度为约1mg/ml至约300mg/ml、约10mg/ml至约200mg/ml或约50mg/ml至约100mg/ml的张力试剂。在一方面，该张力试剂包括浓度为约80mg/ml至约90mg/ml的糖类。在一方面，该张力试剂包括浓度为约1mg/mL至约20mg/ml的盐。
在一方面，该配制品包含作为赋形剂的氨基酸。在一方面，该氨基酸选自精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、缬氨酸或其组合。在一方面，该配制品包含作为赋形剂的氨基酸盐。在一方面，该配制品包含选自精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、缬氨酸或其组合的盐形式的氨基酸盐。在一方面，该配制品包含螯合剂。在一方面，该螯合剂选自氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-取代的甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧乙基)氨基乙磺酸(BES)、去铁胺(DEF)、柠檬酸、烟酰胺和脱氧胆酸盐及其混合物。在一方面，该螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、N-2-乙酰胺基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、双(氨乙基)乙二醇醚、N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)、反式-二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、谷氨酸和天冬氨酸、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N,N-双羟乙基甘氨酸(bicine)和N-(三羟甲基甲基)甘氨酸(tricine)、双甘氨肽、脱氧胆酸钠、乙二胺；丙二胺；二乙烯三胺；三亚乙基四胺(三乙烯四胺(trien))、乙二胺四乙酸EDTA；EDTA二钠、EDTA草酸钙、苹果酸盐、柠檬酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸三钠二水合物、8-羟基喹啉、氨基酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、肽、多肽和蛋白质及其混合物。在一方面，该螯合剂的浓度为约0.01mg/ml至约50mg/ml。
在一方面，该稳定的药物配制品具有少于约10,000、约5,000、约1,000、约750、约500、约250、约150、约100、或约50个大于约2μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm或约25μm直径的颗粒/mL。
在一方面，该配制品在约40℃的温度下稳定长达3个月。在一方面，该配制品在约40℃的温度下稳定长达6个月。在一方面，该配制品在约25℃的温度下稳定长达6个月。在一方面，该配制品在约25℃的温度下稳定长达12个月。在一方面，该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达12个月。在一方面，该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达24个月。在一方面，该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达36个月。在一方面，该配制品在约-20℃的温度下稳定长达6个月。在一方面，该配制品在约-20℃的温度下稳定长达12个月。在一方面，该配制品在约-20℃的温度下稳定长达24个月。在一方面，该配制品在约-20℃的温度下稳定长达36个月。在一方面，该配制品在约-80℃的温度下稳定长达6个月。在一方面，该配制品在约-80℃的温度下稳定长达12个月。在一方面，该配制品在约-80℃的温度下稳定长达24个月。在一方面，该配制品在约-80℃的温度下稳定长达36个月。
在一方面，提供了一种减少水性药物配制品中颗粒形成的方法。在一方面，该方法包括向该配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，该方法包括向该配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。在一方面，该方法包括以范围为约0.001％至约1％的量向该配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS1000)。在一方面，形成了少于约10,000、约5,000、约1,000、约750、约500、约250、约150、约100、或约50个大于约2μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm或约25μm直径的颗粒/mL。在一方面，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。
在一方面，提供了一种减少抗体-药物(ADC)缀合过程中干扰的方法。在一方面，该方法包括向包含未缀合抗体中间体的配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，以范围为约0.001％至约1％的量向该配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。
附图说明
图1是D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)的结构示意图。
图2A是显示当使用微流成像(MFI)测定运输模拟(SS)后的稳定性时，用TPGS、Kolliphor HS15、Kolliphor EL、Kolliphor RH40、PEG 300、PS80、P188或无表面活性剂配制的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于1μm且小于2μm的颗粒数量/ml的图。
图2B是显示当使用微流成像(MFI)测定运输模拟(SS)后的稳定性时，用TPGS、Kolliphor HS15、Kolliphor EL、Kolliphor RH40、PEG 300、PS80、P188或无表面活性剂配制的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于2μm的颗粒数量/ml的图。
图2C是显示当使用微流成像(MFI)测定运输模拟(SS)后的稳定性时，用TPGS、Kolliphor HS15、Kolliphor EL、Kolliphor RH40、PEG 300、PS80、P188或无表面活性剂配制的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于10μm的颗粒数量/ml的图。
图2D是显示当使用微流成像(MFI)测定运输模拟(SS)后的稳定性时，用TPGS、Kolliphor HS15、Kolliphor EL、Kolliphor RH40、PEG 300、PS80、P188或无表面活性剂配制的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于25μm的颗粒数量/ml的图。
图3是显示四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-4和mAb-3)的单体％的图，这些分子用TPGS、Kolliphor HS15、Kolliphor EL、Kolliphor RH40、PEG 300、PS80、P188或无表面活性剂配制，并使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定运输模拟(SS)后的稳定性。
图4A是显示用TPGS、PS80和P188配制并在40℃下储存4周的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于1μm且小于2μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图4B是显示用TPGS、PS80和P188配制并在40℃下储存4周的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于2μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图4C是显示用TPGS、PS80和P188配制并在40℃下储存4周的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于10μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图4D是显示用TPGS、PS80和P188配制并在40℃下储存4周的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于25μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图5A是显示用TPGS、PS80和P188配制并在40℃下储存0-4周的mAb-1的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图5B是显示用TPGS、PS80和P188配制并在40℃下储存0-4周的mAb-2的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图5C是显示用TPGS、PS80和P188配制并在40℃下储存0-4周的mAb-3的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图5D是显示用TPGS、PS80和P188配制并在40℃下储存0-4周的mAb-4的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图6A是显示用TPGS、PS80和P188配制并在25℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于1μm且小于2μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图6B是显示用TPGS、PS80和P188配制并在25℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于2μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图6C是显示用TPGS、PS80和P188配制并在25℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于10μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图6D是显示用TPGS、PS80和P188配制并在25℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于25μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图7A是显示用TPGS、PS80和P188配制并在25℃下储存0-6个月的mAb-1的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图7B是显示用TPGS、PS80和P188配制并在25℃下储存0-6个月的mAb-2的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图7C是显示用TPGS、PS80和P188配制并在25℃下储存0-6个月的mAb-3的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图7D是显示用TPGS、PS80和P188配制并在25℃下储存0-6个月的mAb-4的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图8A是显示用TPGS、PS80和P188配制并在5℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于1μm且小于2μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图8B是显示用TPGS、PS80和P188配制并在5℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于2μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图8C是显示用TPGS、PS80和P188配制并在5℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于10μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图8D是显示用TPGS、PS80和P188配制并在5℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于25μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图9A是显示用TPGS、PS80和P188配制并在5℃下储存0-6个月的mAb-1的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图9B是显示用TPGS、PS80和P188配制并在5℃下储存0-6个月的mAb-2的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图9C是显示用TPGS、PS80和P188配制并在5℃下储存0-6个月的mAb-3的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图9D是显示用TPGS、PS80和P188配制并在5℃下储存0-6个月的mAb-4的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图10A是显示用TPGS、PS80和P188配制并在-80℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于1μm且小于2μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图10B是显示用TPGS、PS80和P188配制并在-80℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于2μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图10C是显示用TPGS、PS80和P188配制并在-80℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于10μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图10D是显示用TPGS、PS80和P188配制并在-80℃下储存6个月的四种测试分子(mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4)的直径大于或等于25μm的颗粒数量/ml的图，如通过微流成像(MFI)所确定。
图11A是显示用TPGS、PS80和P188配制并在-80℃下储存0-6个月的mAb-1的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图11B是显示用TPGS、PS80和P188配制并在-80℃下储存0-6个月的mAb-2的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图11C是显示用TPGS、PS80和P188配制并在-80℃下储存0-6个月的mAb-3的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图11D是显示用TPGS、PS80和P188配制并在-80℃下储存0-6个月的mAb-4的单体％的图。通过使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)测定单体％来评价稳定性。
图12A是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-2的直径大于或等于1μm且小于2μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)评估稳定性。
图12B是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-2的直径大于或等于2μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)评估稳定性。
图12C是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-2的直径大于或等于10μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)评估稳定性。
图12D是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-2的直径大于或等于25μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)评估稳定性。
图13是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-2的稳定性的表格。经由高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)评估稳定性，并评价单体％(％Mon)、高分子量物质％(％HMW)和碎片％(％Frag)。*在含有1.00％ TPGS的样品中观察到的％HMW的明显增加是由于TPGS与HPSEC柱的相互参照，而不是分子的聚集。
图14显示了含有不同水平TPGS的空白缓冲液的重叠HPSEC色谱图。在1.0％的TPGS浓度下，峰面积增加，这导致对mAb色谱图的干扰。在较低的浓度下，TPGS的相互参照可忽略不计。对其他表面活性剂(诸如PS80)也发现了这种现象。
图15显示了含有1.0％ TPGS的空白缓冲液与含有0.2％或1.0％TPGS的mAb-2样品的重叠HPSEC色谱图。TPGS在与mAb-2的聚集峰相似的保留时间洗脱，表明包含1.0％的TPGS可能导致聚集水平的高估。
图16是显示含有PS80、PS20、泊洛沙姆188和不同浓度TPGS的mAb-2配制品的毛细管凝胶电泳(CGE)结果的表格。CGE不经受表面活性剂的干扰，并且含有1.00％ TPGS的样品具有与其他样品条件可比较的结果。
图17A是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-4的直径大于或等于1μm且小于2μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)评估稳定性。
图17B是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-4的直径大于或等于2μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)评估稳定性。
图17C是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-4的直径大于或等于10μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)评估稳定性。
图17D是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-4的直径大于或等于25μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)评估稳定性。
图18是显示用不同浓度的TPGS、PS80、PS20或P188配制并经受运输模拟(SS)的mAb-4的稳定性的表格。经由高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)评估稳定性，并评价单体％(％Mon)、高分子量物质％(％HMW)和碎片％(％Frag)。*在含有1.00％ TPGS的样品中观察到的％HMW的明显增加是由于TPGS与HPSEC柱的相互参照，而不是分子的聚集。
图19是显示含有PS80、PS20、泊洛沙姆188和不同浓度TPGS的mAb-4配制品的毛细管凝胶电泳(CGE)结果的表格。CGE不经受表面活性剂的干扰，并且含有1.00％ TPGS的样品具有与其他样品条件可比较的结果。
图20A是显示用TPGS或对照配制的mAb-5的稳定性的表格。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后和运输模拟(SS)后评估稳定性。
图20B是显示用TPGS或对照配制的mAb-6的稳定性的表格。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后和运输模拟(SS)后评估稳定性。
图21A是显示用TPGS或对照配制并经受运输模拟(SS)的mAb-5的直径大于或等于1μm且小于2μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后评估稳定性。
图21B是显示用TPGS或对照配制并经受运输模拟(SS)的mAb-5的直径大于或等于2μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后评估稳定性。
图21C是显示用TPGS或对照配制并经受运输模拟(SS)的mAb-5的直径大于或等于10μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后评估稳定性。
图21D是显示用TPGS或对照配制并经受运输模拟(SS)的mAb-5的直径大于或等于25μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后评估稳定性。
图22A是显示用TPGS或对照配制并经受运输模拟(SS)的mAb-6的直径大于或等于1μm且小于2μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后评估稳定性。
图22B是显示用TPGS或对照配制并经受运输模拟(SS)的mAb-6的直径大于或等于2μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后评估稳定性。
图22C是显示用TPGS或对照配制并经受运输模拟(SS)的mAb-6的直径大于或等于10μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后评估稳定性。
图22D是显示用TPGS或对照配制并经受运输模拟(SS)的mAb-6的直径大于或等于25μm的颗粒数量/ml的图。经由微流成像(MFI)，在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后评估稳定性。
图23是显示用TPGS或对照配制并经受运输模拟(SS)的mAb-5和mAb-6的稳定性的表格。经由高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)在时间零点(T0)、3次冻融循环(3-FT)后和运输模拟(SS)后评估稳定性。
具体实施方式
定义
通常，结合本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、以及蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学连同杂交使用的术语和它们的技术都是本领域熟知的和普遍使用的。本文中氨基酸可以通过它们的通常己知的三字母符号或通过由IUPAC-IUB生物化学命名委员会(IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission)推荐的单字母符号来提及。同样，核苷酸可以通过它们的通常接受的单字母代码来提及。
如本文所用，“一个/一种(a或an)”可以意指一个/种或多个/种。如本文说明书和权利要求中所用，当与词语“包含”结合使用时，词语“一个/种”可以意指一个/种或多于一个/种。如本文所用，“另一个/种(another或a further)”可以意指至少第二个/种或更多个/种。
在整个本申请中，术语“约”用于指示值包括被采用以确定值的方法/装置的误差的固有变化，或者研究受试者之间存在的变化。典型地，该术语意指涵盖大约或小于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％变化，这取决于具体情况。
披露内容和权利要求中使用术语“或”用于意指“和/或”，除非明确指示仅指替代方案或替代方案是相互排斥的，尽管本披露支持仅是指替代方案和“和/或”的定义。
如本说明书和一项或多项权利要求中所用，词语“包含(comprising)”(和任何形式的包含，诸如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(和任何形式的具有，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和任何形式的包括，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及任何形式的含有，诸如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包括性的或开放式的并且不排除其他未叙述的要素或方法步骤。设想本说明书中讨论的任何实施例可以相对于本披露的任何方法、系统、宿主细胞、表达载体或组合物实施。
术语“例如”及其对应的简称“例如(e.g.)”(无论是否斜体)的使用意指所列举的特定术语是本披露的代表性实例和实施例，并不旨在限于所引用或列举的特定实例，除非另有明确说明。
术语“药物配制品”是指包含生物活性剂和药学上可接受的载剂、赋形剂、稀释剂或其他药学上可接受的添加剂的组合物。该配制品可以适用于诊断、治疗或预防用途。该配制品可以适用于体外、体内或离体使用。在一方面，该药物配制品是肠胃外施用的，包括但不限于静脉内、肌内或皮下施用。药物配制品可以包括液体配制品，例如水性溶液或冻干粉末，其可以例如通过在施用前添加适当的稀释剂而被重构为适合施用的溶液。
“稳定的”配制品是指其中生物活性剂在储存期间保持其物理稳定性、化学稳定性或生物活性的配制品。“化学稳定性”可以通过检测和量化生物活性剂的化学改变形式来评估，包括例如脱酰胺作用，包括例如天冬酰胺(Asn)脱酰胺作用；异构化，包括例如天冬氨酸(Asp)异构化；氧化，包括例如甲硫氨酸(Met)氧化；剪切/水解/片段化，包括例如抗体铰链区片段化；琥珀酰亚胺形成；外消旋化；β-消除；糖化；加合物形成；二硫化物扰乱；N-末端延伸；C-末端处理；和糖基化差异。“物理稳定性”可以通过检测和量化生物活性剂的物理改变形式来评估，包括但不限于由于变性、聚集、沉淀或颗粒形成以及表面吸附而导致的物理改变形式。术语“生物活性”是指分子的功能，并且可以涵盖生物功能、生物化学功能、物理功能和化学功能。生物活性的实例包括但不限于：酶促活性；与另一个分子相互作用或结合的能力；活化、促进、稳定、抑制、扼制另一个分子的功能或使其去稳定的能力；以及定位到细胞的特定位置的能力。如本文所用，“生物功能”，相对于多核苷酸，例如与其相关的基因或多肽，可以是指多核苷酸、基因或多肽在活体中可以具有的特定功能。实例包括但不限于特定蛋白质的产生、酶促活性、抗性赋予等。生物活性可以使用本领域已知的技术来测量。“改善的稳定性”或“增加的稳定性”是指这样的药物配制品，其中生物活性剂的物理稳定性、化学稳定性或生物活性被定性或定量地评价，并且与生物活性剂的参考组合物的物理稳定性、化学稳定性或生物活性相比有所增加。
可以以各种不同的方式定性或定量地评价稳定性，包括但不限于评价聚集体形成(例如使用尺寸排阻色谱法，通过测量浊度，或通过目测检查)；通过使用阳离子交换色谱法、图像毛细管等电聚焦(icIEF)或毛细管区带电泳评估电荷异质性；氨基末端或羧基末端序列分析；质谱分析；SDS-PAGE；肽图分析；或者通过例如经由指示生物活性剂活性的体外、体内或原位测定来评估生物活性。
在一方面，如果生物活性剂在给定时间的物理稳定性、化学稳定性或生物活性在初始时间点(例如，在制备药物配制品时)表现出的生物活性剂的物理稳定性、化学稳定性或生物活性的约0.1％、约0.5％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％或约25％内(误差标准内)，则该生物活性剂在药物配制品中是“稳定的”。
术语“生物活性剂”可以是指适用于治疗、预防或诊断用途的任何物质，并且可以与术语“治疗剂”互换使用。生物活性剂可以包括“生物治疗”产物，其中活性物质是从生物来源获得的。生物治疗剂的实例包括大分子，例如治疗多核苷酸或多肽；和基于细胞的治疗剂。生物治疗剂的实例包括但不限于重组蛋白和激素、单克隆抗体(mAb)、细胞因子、生长因子、基因疗法产品、疫苗、基因沉默/编辑疗法、基于细胞的治疗剂、组织工程化产品和干细胞疗法。生物活性剂包括但不限于天然存在或重组产生的细胞或大分子，包括多肽和多核苷酸；和细胞，包括例如干细胞、祖细胞或分化细胞。术语“多肽”和“蛋白质”可互换使用，是指具有两个或更多个通过肽键相互连接的氨基酸残基的分子，并且包括抗体、抗原结合抗体片段、非抗体结合蛋白、治疗蛋白和治疗肽。在一方面，该生物活性剂具有治疗、科学或商业价值。
生物活性剂的“治疗有效量”是指在受试者中有效预防或治疗疾病或障碍的量。“治疗有效量”可以根据诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重等因素而变化。在一方面，“治疗有效量”是指足以改善与疾病或障碍相关的至少一种症状的生物活性剂的量。在一方面，治疗有效量包括其中生物活性剂的任何毒性或有害作用被治疗有益效果超过的量。可以以一次或多次施用，施用“治疗有效量”。
“受试者”可以指需要治疗或者处于发展为病理状态的风险中或易于发展为病理状态的任何受试者。术语“受试者”包括哺乳动物，诸如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一方面，受试者是人。
“药学上可接受的”意指化合物可以安全地施用至受试者以提供有效剂量的生物活性剂。
当用于指多核苷酸、肽、多肽、蛋白质或细胞时，术语“重组”意指未知在自然界中存在的材料的新组合或由其产生。
“赋形剂”是指药物配制品中无治疗活性的物质。配制品中可以包含赋形剂用于多种目的，包括例如作为稀释剂、媒介物、缓冲液、稳定剂、张力剂、填充剂、表面活性剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、抗氧化剂、金属离子源、螯合剂或防腐剂。
“氨基酸盐”是指与带相反电荷的反荷离子结合的氨基酸的阳离子或阴离子形式。在一方面，氨基酸盐是药学上可接受的盐。在一方面，氨基酸盐是无机盐。在一方面，氨基酸盐是有机盐。在一方面，氨基酸盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐。在一方面，氨基酸盐包括有机酸盐，诸如醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐或草酸盐。在一方面，该配制品包含选自精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、缬氨酸或其组合的盐形式的氨基酸盐。在一方面，氨基酸盐包括精氨酸、赖氨酸或组氨酸。
“表面活性剂”是指降低其所溶解的液体的表面张力的表面活性剂。由于各种原因，药物配制品中可以包含表面活性剂，包括例如，防止或控制液体配制品中的聚集、颗粒形成或表面吸附，或者防止或控制冻干或冻干配制品重构过程中的这些现象。表面活性剂包括例如，在有机溶剂和水性溶液两者中表现出部分溶解性的两亲性有机化合物。表面活性剂的一般特征包括它们降低水的表面张力、降低油和水之间的界面张力以及形成胶束的能力。表面活性剂可以是阴离子、非离子、阳离子、两性、两性离子、及其组合。在一方面，该表面活性剂包括维生素E(α-生育酚)聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，该表面活性剂包括D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。
如本文所用，“缓冲液”是指一种组合物，其抵抗由于酸-碱缀合组分的存在而引起的pH变化。缓冲液的实例包括但不限于醋酸盐、醋酸、琥珀酸盐、琥珀酸、磷酸盐、磷酸、抗坏血酸盐、抗坏血酸、乳酸盐、乳酸、酒石酸、马来酸、甘氨酸、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、咪唑、碳酸氢盐和碳酸、苯甲酸钠、苯甲酸、乙二胺四乙酸盐、苹果酸盐、三羟甲基氨基甲烷、双甘氨肽及其混合物。在一方面，该药物配制品具有在约3.0至约9.0、约4.0至约8.0、或约5.5至约7.5，或者至少约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5或约7.0至高达约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、或约9.0范围内的pH。在一方面，该药物配制品具有约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、或约9.0的pH。
“张力剂”或“张力调节剂”是指可以调节药物配制品的渗透压的赋形剂。在一方面，张力剂用于将药物配制品的渗透压调节至等渗，使得该配制品与受试者的细胞和组织在生理上相容。在一方面，“等渗”配制品具有与人血液相似的渗透压，通常为约250mOsm至约350mOsm。“低渗”描述了渗透压低于人血液渗透压的配制品，而“高渗”描述了渗透压高于人血液渗透压的配制品。用于确定等渗性的方法是已知的，并且包括例如，测量蒸气压或使用冰冻型渗透压计。在一方面,“张力剂”提高了药物配制品中治疗大分子的稳定性。
“螯合剂”是能够与金属离子形成络合物的化合物。通常，螯合剂包括有机化合物，其包括能够与金属原子形成键的环状中心，并且被包含在药物配制品中以将配制品中的金属离子转化为化学惰性形式。
在一方面，该药物配制品包含氨基酸赋形剂。在一方面，该药物配制品包含作为赋形剂的氨基酸盐。在一方面，该药物配制品包含作为聚集抑制剂的氨基酸赋形剂。虽然不希望被理论所束缚，但据信在药物配制品中包含一种或多种氨基酸作为赋形剂可以通过诸如优先水合或通过蛋白质和离子之间的直接相互作用的机制来稳定蛋白质生物活性剂。
术语“稀释剂”是指可以用于制备液体药物配制品的药学上可接受的溶剂，并且包括但不限于无菌水和抑菌性注射用水(BWFI)。
综述
本文提供了用于生物活性剂的稳定的药物配制品。在一方面，该生物活性剂是生物治疗剂。在一方面，该生物治疗剂是治疗大分子，诸如治疗多核苷酸或治疗蛋白。在一方面，该生物治疗剂包括细胞。生物治疗剂的长期稳定性可以影响治疗的安全性、一致性和有效性。制剂中功能性的丧失可能降低给定施用的有效治疗剂浓度。类似地，生物治疗剂的不期望的修饰可能影响配制品的活性或安全性，这可能导致有效性损失和不良副作用的风险增加。
非离子表面活性剂(诸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆188)广泛用于生物治疗配制品中，以防止聚集和颗粒形成。然而，已知聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20在储存期间易受氧化和水解途径的降解，当包含在药物配制品中时，这可能导致聚集和颗粒形成。另外，这些非离子表面活性剂不易于从配制品中除去，例如，使用诸如渗滤的方法。在用于产生抗体药物缀合物(ADC)的抗体中间体的情况下，这可能是有问题的，因为非离子表面活性剂的存在可能干扰缀合过程。因此，需要能够防止聚集和颗粒形成的替代表面活性剂。
本文提供了一种替代的表面活性剂，其可以防止治疗生物分子配制品中的聚集和颗粒形成。特别地，本文提供了含有作为表面活性剂的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)的稳定的药物配制品。如本文所证明的，即使与包含非离子表面活性剂(诸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20或泊洛沙姆188)的配制品相比，包含TPGS也可以减少治疗大分子配制品中的颗粒形成。
D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)
D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(也称为托可索仑)是天然α-生育酚(维生素E)的水溶性合成衍生物，通过经由酯化反应将生育酚琥珀酸酯(一种通过生育酚和琥珀酸的酯化形成的酯)共价连接到聚乙二醇(PEG)部分而形成。TPGS的结构示意图在图1中示出。由于存在极性亲水性头(聚乙二醇)和亲脂性尾(d-α-生育酚的叶绿基链)，TPGS具有两亲性特性。TPGS具有约37℃至约41℃、或约38℃的熔点，在约4.5至约7.5的pH下稳定，并且在20℃下在水中的溶解度为约20％。维生素E TPGS是维生素E的一种高度稳定的形式。参见，PMCIsochem公司.(2015).维生素E TPGS：NF和食品级。pmcisochem.fr/page/info-center有售。TPGS通常被认为是安全的(GRAS)，并且已被联邦药品管理局(FDA)批准为口服和局部配制品的非活性成分。
TPGS组合物典型地含有单体和二聚体的混合物，其中单体包括通过接头共价连接到水溶性部分(诸如聚乙二醇(PEG))的单个维生素E分子，其中水溶性部分(例如，PEG)具有游离的未反应的末端反应基团，例如游离的末端羟基基团。二聚体包括通过一个或多个接头共价连接到水溶性部分(诸如聚乙二醇(PEG))的两个维生素E分子，其中水溶性部分的两端，例如PEG部分的两个末端羟基基团，已经与连接到维生素E分子的接头反应，使得没有游离的末端反应基团，例如羟基基团。单体和二聚体在酯化反应过程中形成。在一方面，TPGS组合物包含至少约70％、约75％、约80％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％或约90％的TPGS单体和少于约30％、约25％、约20％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％或约10％的TPGS二聚体。在一方面，TPGS组合物包含至少约85％的TPGS单体和少于约15％的TPGS二聚体。TPGS表面活性剂可以包含具有各种分子量的PEG部分。在一方面，TPGS的PEG部分具有约1000Da的分子量，并且TPGS分子被称为D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS1000)。如本文所用，术语TPGS包括TPGS 1000。
表面活性剂典型地是含有亲水性和亲脂性两种基团的两亲性分子。亲水-亲脂平衡(HLB)值可以用作这些基团之间比率的度量，并且可以具有0-60之间的值，该值定义了表面活性剂对水或油的亲和力。HLB值大于10的分子对水具有亲和力(亲水)，而HLB值小于10的分子对油具有亲和力(亲脂)。非离子表面活性剂具有范围为0-20的HLB值。TPGS 1000具有13.2的HLB值。参见，Wu和Hopkins.(1999).Characteristics of D-alpha-tocopherylPEG1000 succinate for applications as an absorption enhancer in drug deliverysystems[D-α-生育酚PEG1000琥珀酸酯在药物递送系统中作为吸收促进剂的特征].PharmTech.[制药技术]23:52-60。
临界胶束浓度(CMC)是在一定浓度下和高于该浓度时表面活性剂形成胶束的浓度。在低于CMC时，表面张力随着表面活性剂浓度增加而降低。在高于CMC时，添加到系统中的额外表面活性剂形成胶束。TPGS 1000在37％ C时具有0.02％(w/w)的CMC。参见，Wu和Hopkins.(1999).Characteristics of D-alpha-tocopheryl PEG1000succinate forapplications as an absorption enhancer in drug delivery systems[D-α-生育酚PEG1000琥珀酸酯在药物递送系统中作为吸收促进剂的特征].Pharm Tech.[制药技术]23:52-60。
稳定的药物配制品
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品。在一方面，该药物配制品具有改善的抗应力稳定性，该应力包括例如机械应力、热应力或由冷冻和解冻引起的应力。在一方面，稳定的药物配制品中的生物活性剂在储存期间保持其物理稳定性、化学稳定性或生物活性。
在一方面，该药物配制品包含D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，该药物配制品包含D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。在一方面，该药物配制品包含作为表面活性剂的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，该药物配制品包含作为表面活性剂的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。由于各种原因，药物配制品中可以包含表面活性剂，包括例如，防止或控制液体配制品中的聚集、颗粒形成或表面吸附，或者防止或控制冻干或冻干配制品重构过程中的这些现象。在一方面，稳定的药物配制品不包含非离子表面活性剂。在一方面，稳定的药物配制品不包含基于聚氧乙烯(PEO)的表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、或其组合。
在一方面，在给定时间，药物配制品中生物活性剂的物理稳定性、化学稳定性或生物活性在初始时间点(例如，在制备药物配制品时)(T0)表现出的生物活性剂的物理稳定性、化学稳定性或生物活性的约0.1％、约0.5％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％或约25％内(误差标准内)。
通常，稳定性是相对于所选择的温度和所选择的时间段来确定的。在一方面，该配制品在约30℃±10℃、约30℃±5℃或约30℃±2℃、或约30℃、约35℃或约40℃的温度下稳定至少约2周、约1个月、约2个月或约3个月且长达约6个月。在一方面，该配制品在约20℃±10℃、约20℃±5℃或约20℃±2℃、或约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下稳定至少约1个月、约2个月或约3个月且长达约6个月、约9个月或约12个月。在一方面，该配制品在约5℃±5℃或约5℃±3℃、或约2℃至约8℃之间、或约2℃、约4℃、约6℃或约8℃的温度下稳定至少约1个月、约3个月、或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月。在一方面，该配制品在约-20℃±10℃或约-20℃±5℃、或约-25℃、约-20℃、约-15℃或约-10℃的温度下稳定至少约1个月、约3个月、或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月。在一方面，该配制品在约-70℃±10℃、或约-70℃±5℃、或约-70℃、约-75℃或约-80℃的温度下稳定至少约1个月、约3个月、或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月。
在一方面，该配制品在40℃下稳定长达约3个月。在一方面，该配制品在40℃下稳定长达约6个月。在一方面，该配制品在25℃下稳定长达约6个月。在一方面，该配制品在25℃下稳定长达约12个月。在一方面，该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达约6个月。在一方面，该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达约12个月。在一方面，该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达约24个月。在一方面，该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达约36个月。在一方面，该配制品在-20℃下稳定长达约6个月。在一方面，该配制品在-20℃下稳定长达约12个月。在一方面，该配制品在-20℃下稳定长达约24个月。在一方面，该配制品在-20℃下稳定长达约36个月。在一方面，该配制品在-80℃下稳定长达约6个月。在一方面，该配制品在-80℃下稳定长达约12个月。在一方面，该配制品在-80℃下稳定长达约24个月。在一方面，该配制品在-80℃下稳定长达约36个月。
在一方面，药物配制品中的生物活性剂是化学稳定的。在一方面，当在约40℃、约25℃、约2℃至约8℃、约-20℃或约-80℃的温度下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月时，药物配制品中生物活性剂的化学改变形式的增加小于约25％、约20％、约15％、约10％或约5％。在一方面，生物活性剂的一种或多种化学改变形式的增加小于约25％、约20％、约15％、约10％或约5％，包括例如，由于脱酰胺作用的化学改变形式，包括例如，天冬酰胺(Asn)脱酰胺作用；氧化，包括例如甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸或苯丙氨酸氧化；残基内和残基间环化(天冬氨酸和谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、N-末端二肽基基序)；剪切/水解/片段化；β-消除；糖化；和二硫化物扰乱。
在一方面，药物配制品中的生物活性剂是物理稳定的。在一方面，当在约40℃、约25℃、约2℃至约8℃、约-20℃或约-80℃的温度下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月时，药物配制品中生物活性剂的物理改变形式的增加小于约25％、约20％、约15％、约10％或约5％。在一方面，生物活性剂的一种或多种物理改变形式的增加小于约25％、约20％、约15％、约10％或约5％，包括例如，由于变性、聚集、沉淀或微粒形成而导致的物理改变形式。
在一方面，生物药物配制品中的生物活性剂是生物稳定的。在一方面，当在约40℃、约25℃、约2℃至约8℃、约-20℃或约-80℃的温度下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月时，药物配制品中生物活性剂的生物活性的降低小于约25％、约20％、约15％、约10％或约5％。在一方面，生物活性的降低小于约25％、约20％、约15％、约10％或约5％，该生物活性包括但不限于酶活性；与另一个分子相互作用或结合的能力；活化、促进、稳定、抑制、扼制另一个分子的功能或使其去稳定的能力；产生特定蛋白质的能力；赋予抗性的能力；以及定位在细胞的特定位置处的能力。
在一方面，通过测量颗粒杂质的量来评价药物配制品的稳定性。颗粒杂质可以包括可见、亚可见和亚微米杂质。可见杂质的直径大于约100μm或约150μm，并且可以通过目测检查进行检测。亚可见颗粒的尺寸通常范围为约1μm至约100μm或约150μm。亚微米颗粒的直径小于约1μm。当存在于药物配制品中时，尤其是当存在于用于肠胃外施用(包括皮下、静脉内或肌内施用)的药物配制品中时，亚可见颗粒通常造成最大的风险，因为在一些情况下，亚可见颗粒能够引发不利的免疫原性应答。直径大于或等于约10μm或者大于或等于约5μm的亚可见颗粒可能在血管输注后阻塞肺部血管。用于检测和量化颗粒杂质的方法是已知的，并且包括动态光散射(DLS)或静态光散射(SLS)、纳米颗粒跟踪分析(NTA)、光学显微镜、电敏感区(ESZ)、流动成像技术、共振质量测量、电子显微镜、傅立叶变换红外(FTIR)显微镜和拉曼显微镜。在一方面，使用微流成像(MFI)来检测亚可见颗粒。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，当在约30℃±10℃、约30℃±5℃、约20℃±10℃、约20℃±5℃、约20℃±2℃、约5℃±5℃、约5℃±3℃、约-20℃±10℃、约-20℃±5℃、约-70℃±10℃、或约-70℃±5℃的温度下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月时，其包含少于约10,000、约5,000、约1,000、约750、约500、约250、约150、约100、或约50个大于约2μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm或约25μm直径的颗粒/mL。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，当在约30℃±10℃、约20℃±10℃、约5℃±3℃、约-20℃±10℃或约-70℃±10℃的温度下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月时，其包含少于约5,000个大于约2μm直径的颗粒/mL。在一方面，当在约30℃±10℃的温度下储存长达约3个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约30℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约20℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约20℃±5℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。
在一方面，当在约40℃的温度下储存长达约3个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约40℃的温度下储存长达6个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约25℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约25℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，当在约30℃±10℃、约20℃±10℃、约5℃±3℃、约-20℃±10℃或约-70℃±10℃的温度下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月时，其包含少于约1,000个大于约2μm直径的颗粒/mL。在一方面，当在约30℃±10℃的温度下储存长达约3个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约30℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约20℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约20℃±5℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。
在一方面，当在约40℃的温度下储存长达约3个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约40℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约25℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约25℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，当在约30℃±10℃、约20℃±10℃、约5℃±3℃、约-20℃±10℃或约-70℃±10℃的温度下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月且长达约9个月、约12个月或约24个月时，其包含少于约6,000个大于约10μm直径的颗粒/mL。在一方面，当在约30℃±10℃的温度下储存长达约3个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约30℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约20℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约20℃±5℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。
在一方面，当在约40℃的温度下储存长达约3个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约40℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约25℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约25℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，当在约30℃±10℃、约20℃±10℃、约5℃±3℃、约-20℃±10℃或约-70℃±10℃的温度下储存至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月且长达约9个月、约12个月或约24个月时，其包含少于约600个大于约25μm直径的颗粒/mL。在一方面，当在约30℃±10℃的温度下储存长达约3个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约30℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约20℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约20℃±5℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约5℃±3℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃±10℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-70℃±10℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。
在一方面，当在约40℃的温度下储存长达约3个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约40℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约25℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约25℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约2℃至约8℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-20℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约6个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约12个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约24个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。在一方面，当在约-80℃的温度下储存长达约36个月时，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。
在一方面，提供了一种减少水性药物配制品中颗粒形成的方法。在一方面，该方法包括向该配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，该方法包括向该配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。在一方面，在约30℃±10℃、约30℃±5℃、约20℃±10℃、约20℃±5℃、约20℃±2℃、约5℃±5℃、约5℃±3℃、约-20℃±10℃、约-20℃±5℃、约-70℃±10℃、或约-70℃±5℃的温度下至少约2周、约1个月、约2个月、约3个月或约6个月且长达约9个月、约12个月、约24个月或约36个月后，形成了少于约10,000、约5,000、约1,000、约750、约500、约250、约150、约100、或约50个大于约2μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm或约25μm直径的颗粒/mL。在一方面，该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。在一方面，该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。在一方面，该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。
在一方面，该药物配制品包含浓度为约0.001％至约1％、或约0.01％至约1％或约0.01％至约0.1％的TPGS。在一方面，该药物配制品包含浓度为约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、或约0.05％至高达约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、或约1％的TPGS。在一方面，该药物配制品以约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％或约0.05％的量包含TPGS。在一方面，该药物配制品以约0.01％的量包含TPGS。在一方面，该药物配制品以约0.02％的量包含TPGS。在一方面，该药物配制品以约0.03％的量包含TPGS。在一方面，该药物配制品以约0.04％的量包含TPGS。在一方面，该药物配制品以约0.05％的量包含TPGS。
在一方面，该药物配制品包含浓度为约0.001％至约1％、或约0.01％至约1％或约0.01％至约0.1％的TPGS 1000。在一方面，该药物配制品包含浓度为约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、或约0.05％至高达约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、或约1％的TPGS 1000。在一方面，该药物配制品以约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％或约0.05％的量包含TPGS 1000。在一方面，该药物配制品以约0.01％的量包含TPGS 1000。在一方面，该药物配制品以约0.02％的量包含TPGS 1000。在一方面，该药物配制品以约0.03％的量包含TPGS 1000。在一方面，该药物配制品以约0.04％的量包含TPGS 1000。在一方面，该药物配制品以约0.05％的量包含TPGS 1000。
在一方面，该药物配制品是冻干的。“冻干”是指一种脱水过程，其中液体配制品被冷冻，并且周围的压力被降低以允许冷冻的溶剂升华。冻干方法是本领域已知的。冻干得到的饼状物或粉末可以在长时间段内储存。在施用前，使用溶剂，例如无菌注射用水，将冻干组合物重构。“重构配制品”是指溶解后的冻干组合物。
在一方面，该药物配制品是液体配制品。在一方面，“液体配制品”包括重构的冻干组合物。在一方面，该液体配制品不是冻干的，并且也没有经受冻干。在一方面，该液体配制品是水性配制品，其中溶剂包括水。
在一方面，该药物配制品包含浓度为约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂。在一方面，该药物配制品包含浓度为约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段作为生物活性剂。在一方面，抗体或抗原结合抗体片段的浓度为至少约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约50mg/mL、约75mg/mL或约100mg/mL且高达约125mg/mL、约150mg/mL、约175mg/mL、约200mg/mL、约250mg/mL或约300mg/mL。
在一方面，该药物配制品包含浓度为约0.1mg/mL至约100mg/mL、或约1mg/mL至约50mg/mL的治疗蛋白作为生物活性剂。在一方面，该药物配制品包含浓度为约0.1mg/mL、约0.5mg/mL、约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL或约5mg/mL and up至约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mgL、约30mg/mL、约35mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约75mg/mL或约100mg/mL的治疗蛋白作为生物活性剂。
在一方面，该配制品包含浓度为约0.1mM至约100mM、约0.5mM至约50mM、约10mM至约50mM、或约10mM至约30mM的缓冲液。在一方面，该配制品包含浓度为约0.1mM、约0.5mM、约1mM、约5mM、约10mM、约20mM或约25mM至高达约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约75mM或约100mM的缓冲液。在一方面，该配制品包含浓度为约10mM的缓冲液。在一方面，该配制品包含浓度为约15mM的缓冲液。在一方面，该配制品包含浓度为约20mM的缓冲液。在一方面，该配制品包含浓度为约30mM的缓冲液。在一方面，该配制品包含浓度为约40mM的缓冲液。在一方面，该配制品包含浓度为约50mM的缓冲液。在一方面，该缓冲液包括组氨酸/组氨酸盐酸盐。在一方面，该缓冲液包括三羟甲基氨基甲烷/三羟甲基氨基甲烷盐酸盐。在一方面，该缓冲液包括柠檬酸盐。在一方面，该缓冲液包括醋酸钠。在一方面，该缓冲液包括磷酸盐。在一方面，该缓冲液包括约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约10mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约10mM至约15mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约15mM至约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约20mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约5mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约10mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约15mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约25mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该缓冲液包括约30mM的组氨酸/组氨酸HCl。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含生物活性剂和作为表面活性剂的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂，以及约0.01％至约0.1％的TPGS。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂、约0.01％至约0.1％的TPGS，以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂、约0.01％至约0.1％的TPGS，以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂、约0.01％至约0.1％的TPGS，以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段，以及约0.01％至约0.1％的TPGS。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段、约0.01％至约0.1％的TPGS，以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段、约0.01％至约0.1％的TPGS，以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段、约0.02％的TPGS，以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约50mg/mL的治疗蛋白，以及约0.01％至约0.1％的TPGS。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约50mg/mL的治疗蛋白、约0.01％至约0.1％的TPGS，以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约50mg/mL的治疗蛋白、约0.01％至约0.1％的TPGS，以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段、约0.02％的TPGS，以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含生物活性剂和作为表面活性剂的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂，以及约0.01％至约0.1％的TPGS 1000。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂、约0.01％至约0.1％的TPGS 1000，以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂、约0.01％至约0.1％的TPGS 1000，以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂、约0.01％至约0.1％的TPGS 1000，以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段，以及约0.01％至约0.1％的TPGS 1000。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段、约0.01％至约0.1％的TPGS 1000，以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段、约0.01％至约0.1％的TPGS 1000，以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段、约0.02％的TPGS1000，以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约50mg/mL的治疗蛋白，以及约0.01％至约0.1％的TPGS 1000。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约50mg/mL的治疗蛋白、约0.01％至约0.1％的TPGS 1000，以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约0.1mg/mL至约50mg/mL的治疗蛋白、约0.01％至约0.1％的TPGS 1000，以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段、约0.02％的TPGS 1000，以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，该药物配制品包含张力剂。在一方面，该张力剂包括多元醇、糖类、碳水化合物、盐(诸如氯化钠)、或其混合物。在一方面，该多元醇具有小于约600kD，或约120至约400kD的分子量。在一方面，该张力剂选自甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、乳糖醇、丙二醇、聚乙二醇、肌醇、或其混合物。在一方面，该张力剂是选自单糖、二糖和多糖或其混合物的糖类或碳水化合物。在一方面，该糖类或碳水化合物选自果糖、葡萄糖、甘露糖、蔗糖、山梨糖、木糖、乳糖、麦芽糖、葡聚糖、短梗霉聚糖、糊精、环糊精、可溶性淀粉、羟乙基淀粉、水溶性葡聚糖、及其混合物。在一方面，该张力剂包括还原糖或非还原糖或其混合物。
在一方面，该配制品包含浓度为约1mg/ml至约300mg/ml、约10mg/ml至约200mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、或约80mg/ml至约90mg/ml的张力剂。在一方面，该配制品中张力剂的浓度为约1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml或约50mg/ml至高达约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml或约300mg/ml。在一方面，该配制品中张力剂的浓度为约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约81mg/ml、约82mg/ml、约83mg/ml、约84mg/ml、约85mg/ml、约86mg/ml、约87mg/ml、约88mg/ml、约89mg/ml、约90mg/ml、约91mg/ml、约92mg/ml、约93mg/ml、约94mg/ml、约95mg/ml、约96mg/ml、约97mg/ml、约98mg/ml、约99mg/ml、或约100mg/ml。在一方面，张力剂的浓度为约80mg/ml。在一方面，张力剂的浓度为约81mg/ml。在一方面，张力剂的浓度为约82mg/ml。在一方面，张力剂的浓度为约83mg/ml。在一方面，张力剂的浓度为约84mg/ml。在一方面，张力剂的浓度为约85mg/ml。
在一方面，该配制品包含浓度为约1mg/ml至约300mg/ml、约10mg/ml至约200mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、或约80mg/ml至约90mg/ml的非还原糖作为张力剂。在一方面，该配制品中非还原糖的浓度为约1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml或约50mg/ml至高达约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml或约300mg/ml。在一方面，该配制品中非还原糖的浓度为约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约81mg/ml、约82mg/ml、约83mg/ml、约84mg/ml、约85mg/ml、约86mg/ml、约87mg/ml、约88mg/ml、约89mg/ml、约90mg/ml、约91mg/ml、约92mg/ml、约93mg/ml、约94mg/ml、约95mg/ml、约96mg/ml、约97mg/ml、约98mg/ml、约99mg/ml、或约100mg/ml。在一方面，非还原糖的浓度为约80mg/ml。在一方面，非还原糖的浓度为约81mg/ml。在一方面，非还原糖的浓度为约82mg/ml。在一方面，非还原糖的浓度为约83mg/ml。在一方面，非还原糖的浓度为约84mg/ml。在一方面，非还原糖的浓度为约85mg/ml。在一方面，该张力试剂包括糖类。在一方面，该张力剂包括蔗糖。
在一方面，该配制品包含作为张力剂的盐。在一方面，该盐是选自氯化钠、琥珀酸钠、硫酸钠、氯化钾、氯化镁、硫酸镁、氯化钙、及其混合物的药学上可接受的盐。在一方面，该配制品包含浓度为约1mg/ml至约20mg/ml的盐作为张力剂。在一方面，该盐的浓度为约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml或约10mg/ml至高达约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml、约15mg/ml、约16mg/ml、约17mg/ml、约18mg/ml、约19mg/ml或约20mg/ml。在一方面，该盐的浓度为约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml、约15mg/ml、约16mg/ml、约17mg/ml、约18mg/ml、约19mg/ml和约20mg/ml。
在一方面，该药物配制品包含氨基酸赋形剂。在一方面，该药物配制品包含氨基酸赋形剂以减少蛋白质聚集。在一方面，该药物配制品包含带电荷的氨基酸作为蛋白质稳定赋形剂。在一方面，该药物配制品包含带正电荷的氨基酸作为稳定赋形剂，诸如赖氨酸、组氨酸或精氨酸。在一方面，该药物配制品包含带负电荷的氨基酸，诸如谷氨酸。在一方面，该药物配制品包含不带电荷的极性氨基酸，诸如丝氨酸、苏氨酸或谷氨酰胺。在一方面，该药物配制品包含疏水性氨基酸，诸如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一方面，该药物配制品中包含氨基酸混合物。在一方面，该配制品包含一种或多种带正电荷的氨基酸、带负电荷的氨基酸、不带电荷的极性氨基和疏水性氨基酸的混合物作为赋形剂。在一方面，该氨基酸赋形剂选自精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸或组氨酸。在一方面，该氨基酸赋形剂选自精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸或赖氨酸。在一方面，该氨基酸是L-型的。在一方面，该药物配制品中包含L-精氨酸盐酸盐(L-ArgHCl)。在一方面，该药物配制品包含约1mg/ml至约50mg/ml、约5mg/ml至约25mg/ml、约10mg/ml至约20mg/ml、或约1mg/ml至约10mg/ml的至少一种氨基酸作为赋形剂。在一方面，该药物配制品包含约1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml或约25mg/ml至高达约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml或约50mg/ml的至少一种氨基酸作为赋形剂。在一方面，该药物配制品包含约1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml或约50mg/ml的至少一种氨基酸作为赋形剂。
在一方面，该药物配制品包含螯合剂。在一方面，该螯合剂选自氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-取代的甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧乙基)氨基乙磺酸(BES)、去铁胺(DEF)、柠檬酸、烟酰胺和脱氧胆酸盐及其混合物。在一方面，该螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、N-2-乙酰胺基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、双(氨乙基)乙二醇醚、N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)、反式-二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、谷氨酸和天冬氨酸、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N,N-双羟乙基甘氨酸(bicine)和N-(三羟甲基甲基)甘氨酸(tricine)、双甘氨肽、脱氧胆酸钠、乙二胺；丙二胺；二乙烯三胺；三亚乙基四胺(三乙烯四胺)、乙二胺四乙酸EDTA；EDTA二钠、EDTA草酸钙、苹果酸盐、柠檬酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸三钠二水合物、8-羟基喹啉、氨基酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、肽、多肽和蛋白质及其混合物。在一方面，该螯合剂选自EDTA的盐，包括乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸钾；并且去铁胺(DEF)的合适盐是去铁胺甲磺酸酯(DFM)、或其混合物。螯合剂可以作为化合物的游离酸、游离碱形式或盐形式，或者作为化合物的无水、溶剂化或水合形式包含在药物配制品中。在一方面，该药物配制品包含浓度为约0.01mg/ml至约50mg/ml、约1mg/ml至约10mg/ml、约1.5mg/ml至约5.0mg/ml、或约0.1mg/ml、约0.5mg/ml、约1mg/ml或约5mg/ml至高达约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml或约50mg/ml的螯合剂。在一方面，螯合剂的浓度为约0.01mg/ml、约0.02mg/ml、约0.03mg/ml、约0.04mg/ml、约0.05mg/ml、约0.06mg/ml、约0.07mg/ml、约0.08mg/ml、约0.09mg/ml、或约0.1mg/ml。在一方面，螯合剂的浓度为约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml、或约1mg/ml。
生物活性剂
在一方面，该药物配制品包含生物活性剂。在一方面，该生物活性剂是生物治疗剂。在一方面，该生物活性剂包括治疗大分子，例如多核苷酸或多肽。在一方面，该生物活性剂包括天然存在的大分子。在一方面，该生物活性剂包括重组产生的大分子。在一方面，该生物活性剂包括多肽。在一方面，该生物活性剂包括多核苷酸。在一方面，该生物活性剂包括细胞。在一方面，该生物活性剂包括具有经修饰的糖基化谱的多肽。在一方面，该生物活性剂包括未糖基化的多肽。在一方面，该生物活性剂包括化学修饰的大分子，例如聚乙二醇化的大分子或附连诊断、靶向或治疗部分的大分子。在一方面，该生物活性剂具有治疗、科学或商业价值。
在一方面，该生物活性剂包括抗体或抗体的抗原结合片段。在一方面，该生物活性剂包括抗体样蛋白。在一方面，该生物活性剂包括治疗抗体或抗原结合抗体片段。如本文所用，术语“抗体”和“免疫球蛋白”可以互换使用，并且是指包括由多肽链的折叠形成的至少一个结合结构域的多肽或一群多肽，这些多肽链具有三维结合空间，其中内表面形状和电荷分布与抗原的抗原决定簇的特征互补。天然存在的抗体典型地具有四聚体形式，具有两对多肽链，每对具有一条“轻”链和一条“重”链。每个轻/重链对的可变区形成抗体结合位点。典型地，每条轻链通过一个共价二硫键与重链连接，尽管在不同免疫球蛋白同种型的重链之间的二硫键的数量可以改变。每条重链和轻链还具有规律间隔的链间二硫桥。每条重链在一端具有一个可变结构域(VH)并且在另一端具有恒定结构域(CH)。每条轻链在一端具有一个可变结构域(VL)并且在另一端具有一个恒定结构域(CL)。轻链的恒定结构域典型地与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。基于该轻链恒定区的氨基酸序列，轻链可以被分类为λ链或κ链。一个κ轻链的可变结构域还可以表示为VK。类似地，一个λ轻链的可变结构域还可以表示为Vλ。
生物活性剂可以包括具有任何同种型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、亚同种型(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或同种异型(例如，Gm，例如G1m(f、z、a或x)、G2m(n)、G3m(g、b或c)、Am、Em、和Km(1、2或3))的免疫球蛋白分子。在一方面，该生物活性剂是抗体、抗原结合抗体片段或抗体样分子，诸如单克隆抗体，例如全长单克隆抗体；多克隆抗体；包含至少两个不同表位结合片段的多特异性抗体，例如双特异性抗体；人抗体；人源化抗体；骆驼化抗体；嵌合抗体；抗独特型(抗Id)抗体；胞内抗体；双体抗体；肽体；线性抗体；单链抗体分子；或其抗原结合片段。术语“抗原结合片段”或“免疫活性片段”是指含有至少一个抗原结合位点并保留与抗原特异性结合能力的抗体片段。可以重组产生的抗体片段的实例包括但不限于包含可变重链和轻链结构域的抗体片段，诸如Fv、单链Fvs(scFv)、单链抗体、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段。抗体片段还可以包括以上列举的任何抗体的表位结合片段或衍生物。在一方面，该抗体是融合蛋白的一部分。在一方面，该抗体是共价修饰的抗体。该抗体可以是鼠、大鼠、人或任何其他来源的，并且可以包括嵌合和人源化抗体。在一方面，该抗体是保留原始抗体的一种或多种功能特征(诸如配体结合或拮抗剂或激动剂活性)的抗体片段。
在一方面，该生物活性剂包括IgG的片段可结晶(Fc)区或结构域，其包括一组成对的抗体重链结构域，其中每个包括重链恒定结构域2(CH2)和重链恒定结构域3(CH3)，它们形成约50kDa的结构。Fc区与被称为Fc受体的细胞表面受体和补体系统的一些蛋白质相互作用，从而允许抗体激活免疫系统。
在一方面，该生物活性剂包括抗体-药物缀合物(ADC)或用于制备ADC的未缀合的抗体中间体。如本文所用，“未缀合的抗体中间体”是指抗体，例如单克隆抗体，生物活性分子可以与该抗体缀合以形成ADC。典型地，该生物活性分子通过接头与抗体中间体缀合。在一方面，该接头是可切割的。在一方面，该接头是不可切割的。在一方面，使用位点特异性缀合将生物活性分子与抗体中间体缀合。在一方面，使用非位点特异性缀合将生物活性分子与抗体中间体缀合。通常存在六种类型的生物活性分子用于制备ADC：小分子，例如高效细胞毒性剂，其可以用于杀死肿瘤细胞；蛋白质毒素，诸如假单胞菌(Pseudomonas)或白喉毒素，其可以用于杀死肿瘤细胞；细胞溶解免疫调节蛋白，诸如Fas配体，其可以用于杀死靶细胞；生物活性肽，诸如GLP-1，其可以用于延长抗体的药物半衰期；酶，诸如脲酶，其可以用于改变靶向微环境的生物化学；以及放射性核素，诸如90Y或111In，其可以用于杀死肿瘤细胞或使肿瘤细胞成像。
在一方面，与抗体中间体缀合的生物活性分子是细胞毒性剂。如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指对细胞的生长、生存力或繁殖有害的分子。细胞毒性剂的实例包括但不限于丝裂霉素、阿霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基喜树碱、N8-乙酰亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲基磺酰肼、他利霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、喜树碱、紫杉醇、埃斯培拉霉素、鬼臼毒素、蛇形菌素(anguidine)、长春新碱、长春碱、吗啉-阿霉素、n-(5,5-二乙酰氧基-戊基)阿霉素、及其衍生物。其他细胞毒性剂是已知的，并且包括例如Sapra等人,(2013)“Monoclonal antibody-based therapies in cancer:advances and challenges[基于单克隆抗体的癌症疗法：进展与挑战]”.Pharmacol.&Therapeutics[药理学与治疗学],138:452-469中列出的细胞毒性剂。
在一方面，ADC包括特异性结合细胞表面抗原的单克隆抗体。在一方面，ADC包括特异性结合肿瘤相关抗原的单克隆抗体。在一方面，肿瘤相关的抗原选自HER2、EGFR、CD70(CD27L)、CD33、CD19、间皮素、CD22、CEACAM5、Trop-2(M1S1、TACSTD2或GA733-1)、PSMA、CD37、CD30、DLL3、GPNMB、CD79b、GCC、NaPi2b、CA6、CD74、CD138、BCMA、骨髓瘤抗原、SLAMF7(CS1)、CD56、ENPP3(CD203c)、TF(CD142)、TIM1、FOLR1、MUC16(CA-125)、CanAg、Ckit(CD117或SCFR)、EphA2、连接蛋白4(PVRL4)、SLTRK6、HGFR(cMet)、FGFR2、C4.41(LYPD3)、p-钙粘着蛋白(钙粘着蛋白3)、5T4(TPBG)、STEAP1、PTK7、肝配蛋白-A4(EFNA4)、LIV1(SLC39A6或ZIP6)、TENB2、ETBR、整联蛋白V3、隐球菌抗原、AGS-5(SLC44A4)、LY6E、AXL(UFO)、CD205、CD25(IL-2Rα)、LAMP-1或MN/CAIX。
在一方面，ADC包括通过接头与单克隆抗体缀合的生物活性剂。在一方面，该接头是不可切割的。在一方面，该接头是可切割的。通常，可切割的接头利用细胞内pH、还原电位或酶浓度的差异来触发生物活性剂在靶细胞中的释放。可切割的接头可以包括化学不稳定的接头，诸如酸可切割的接头或可还原的接头；和酶可切割的接头，诸如基于肽的接头或β-葡糖苷酸接头。可切割的接头包括但不限于包含可切割的腙键、二硫键、肽键或硫醚键的接头。例如，可切割的接头可以包括接头化学物质，包括但不限于腙和酰肼部分、含二硫化物的接头(诸如N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)和N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(SPDB))、4-(4'-乙酰苯氧基)丁酸(AcBut)接头、二肽缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)和苯丙氨酸-赖氨酸(Phe-Lys)型接头。不可切割的接头依靠抗体内化后溶酶体的蛋白水解降解来释放生物活性分子。
ADC面临独特的配制品挑战。生物活性分子与抗体中间体的缀合产生一种与未缀合的抗体中间体具有不同特性的分子(ADC)。例如，在其未缀合形式下表现出可接受的聚集行为的抗体在其缀合形式下可能表现不同，例如，因为表面特性的变化或因为缀合物改变了抗体的高级结构。尽管非离子表面活性剂(诸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆188)广泛用于生物治疗配制品中以防止聚集和颗粒形成，但这些非离子表面活性剂不易于从配制品中除去，例如，使用诸如渗滤的方法。在用于产生抗体药物缀合物(ADC)的抗体中间体的情况下，这可能是有问题的，因为非离子表面活性剂的存在可能干扰缀合过程。因此，非离子表面活性剂(诸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆188)在抗体中间体配制品中经常被避免，尽管事实上缺少表面活性剂的配制品可能易于颗粒形成。有利的是，已经发现在未缀合的抗体中间体配制品中包含TPGS不会干扰ADC缀合过程。在一方面，提供了一种配制品，其包含未缀合的抗体中间体和作为表面活性剂的TPGS。
在一方面，该生物活性剂是未缀合的抗体中间体。在一方面，该生物活性剂是用于形成抗体药物缀合物(ADC)的单克隆抗体中间体。在一方面，该生物活性剂是特异性靶向肿瘤抗原的抗体中间体，其可以用于与细胞毒性剂形成抗体药物缀合物(ADC)以用作抗癌治疗剂。
在一方面，该生物活性剂包括治疗蛋白。在一方面，该生物活性剂包括天然存在的治疗蛋白。在一方面，该生物活性剂包括重组产生的治疗蛋白。在一方面，该生物活性剂包括治疗蛋白诸如酶或酶活性多肽、可溶性受体或受体配体、激素、神经递质、生长因子、整联蛋白、干扰素、抗原、分泌蛋白、或其片段。在一方面，该治疗蛋白包括融合蛋白或蛋白质水解靶向嵌合体(protac)。在一方面，该生物活性剂包括治疗肽。如本文所用，“治疗肽”是指具有小于约500、约250、约100、约50或约20个氨基酸且具有低于约100kDa或约50kDa的分子量的生物活性多肽。
在一方面，该生物活性剂包括细胞。在一方面，该生物活性剂包括用于细胞疗法的细胞。在一方面，该生物活性剂包括完整的活细胞，诸如干细胞、祖细胞或分化细胞。在一方面，这些细胞包括多潜能细胞。在一方面，这些细胞包括多能细胞。适用于细胞疗法的细胞的实例包括但不限于造血干细胞(HSC)、骨骼肌干细胞、间充质干细胞、淋巴细胞、T细胞、树突细胞和胰岛细胞。在一方面，这些细胞来源于待治疗的受试者(即，自体细胞)。在一方面，这些细胞来源于供体(即，同种异体细胞)。
在一方面，该生物活性剂包括治疗多核苷酸，例如单链或双链多核苷酸，诸如脱氧核糖核苷酸(DNA)，例如cDNA或核糖核苷酸(RNA)，包括例如基于RNA的治疗剂，诸如反义RNA、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、RNA干扰(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)和核酶。在一方面，该生物活性剂包括质粒DNA或表达载体。在一方面，该生物活性剂包括质粒、噬菌粒、粘粒或酵母人工染色体(YAC)。在一方面，该生物活性剂包括病毒载体，包括例如逆转录病毒、腺病毒、痘病毒(例如，牛痘)、腺相关病毒(AAV)、新城疫病毒(NDV)或单纯疱疹病毒载体。
在一方面，提供了一种药物配制品，其包含抗体或其抗原结合片段。在一方面，提供了一种药物配制品，其包含特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体或其抗原结合片段。术语“特异性结合”是指抗体或抗原结合片段识别并结合靶抗原、抗原组或靶抗原内的结构域或氨基酸序列的能力，与样品中的其他分子无结合或结合不明显。在一方面，提供了一种药物配制品，其包含贝那利珠单抗(Benralizumab)或其抗原结合片段。如本文所用，术语“贝那利珠单抗”，也称为其商品名FasenraTM(MedImmune公司)，是指结合IL-5Rα的人IgG抗体。
在一方面，提供了一种药物配制品，其包含特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体或抗原结合抗体片段；以及约0.01％至约0.1％的TPGS。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的贝那利珠单抗以及约0.01％至约0.1％的TPGS。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体或抗原结合抗体片段；约0.01％至约0.1％的TPGS；以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体或抗原结合抗体片段；约0.01％至约0.1％的TPGS；以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体或抗原结合抗体片段；约0.02％的TPGS；以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的贝那利珠单抗约0.01％至约0.1％的TPGS；以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的贝那利珠单抗约0.01％至约0.1％的TPGS；以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的贝那利珠单抗约0.02％的TPGS；以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，提供了一种药物配制品，其包含特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体或抗原结合抗体片段；以及约0.01％至约0.1％的TPGS 1000。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的贝那利珠单抗以及约0.01％至约0.1％的TPGS 1000。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体或抗原结合抗体片段；约0.01％至约0.1％的TPGS 1000；以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体或抗原结合抗体片段；约0.01％至约0.1％的TPGS 1000；以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IL-5Rα的单克隆抗体或抗原结合抗体片段；约0.02％的TPGS 1000；以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的贝那利珠单抗约0.01％至约0.1％的TPGS 1000；以及约10mM至约50mM的缓冲液。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的贝那利珠单抗约0.01％至约0.1％的TPGS 1000；以及约10mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，提供了一种稳定的药物配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的贝那利珠单抗约0.02％的TPGS 1000；以及约20mM的组氨酸/组氨酸HCl。在一方面，该药物配制品具有约3至约9的pH。在一方面，该药物配制品具有约4至约8的pH。在一方面，该药物配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一方面，提供了一种用于预防、治疗或控制嗜酸性粒细胞介导的障碍或疾病或其一种或多种症状的方法。在一方面，该方法包括向受试者施用药物配制品，该药物配制品包含特异性结合人白细胞介素-5受体(IL-5Rα)的抗体和作为表面活性剂的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。在一方面，该受试者患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在一方面，该受试者患有轻度持续性或轻度间歇性哮喘。
使用方法
在一方面，提供了一种治疗或预防疾病或障碍的方法。在一方面，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物配制品，该药物配制品包含生物活性剂和表面活性剂，该表面活性剂包括如本文所述的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物配制品，该药物配制品包含生物活性剂和表面活性剂，该表面活性剂包括D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。在一方面，提供了一种用作药物的包含生物活性剂和TPGS的药物配制品。在一方面，提供了一种包含生物活性剂和TPGS的药物配制品，用于制备治疗受试者疾病或障碍的药物。在一方面，该药物配制品是液体，例如水性溶液。在一方面，该药物配制品是冻干粉末，其可以通过添加适当的稀释剂而被重构成用于施用的合适溶液。
在一方面，该受试者选自啮齿动物(诸如小鼠或大鼠)、兔子、伴侣动物(诸如猫、狗和马)、农场动物(诸如牛、绵羊、猪和山羊)或灵长类动物(诸如人或非人灵长类动物)。在一方面，该受试者是人。
在一方面，该药物配制品是肠胃外施用的。在一方面，该药物配制品是静脉内、肌内或皮下施用的。在一方面，该药物配制品在一段时间内以推注或连续输注的形式静脉内施用。适合肠胃外施用的装置包括针(包括微针、微突出物、可溶性针和其他微孔形成技术)、注射器、无针注射器和其他输注技术。
制造的物品
在一方面，提供了一种制造的物品。在一方面，该制造的物品包括含有药物配制品的装置或容器，该药物配制品包含生物活性剂和表面活性剂，该表面活性剂包括如本文所述的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，该制造的物品包括含有药物配制品的装置或容器，该药物配制品包含生物活性剂和表面活性剂，该表面活性剂包括D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)。在一方面，该容器或装置是注射器，例如预充式注射器；自动注射器；瓶子；小瓶；或试管。在一方面，该制造的物品包括含有药物配制品的装置或容器，以及在该装置或容器上或与其相关联的提供使用说明的标签。在一方面，该制造的物品进一步包括从商业或用户角度来看所期望的其他材料，包括缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器或带有使用说明的包装插页。
在一方面，提供了一种试剂盒。在一方面，该试剂盒包括至少一个含有药物配制品的装置或容器，该药物配制品包含生物活性剂和表面活性剂，该表面活性剂包括如本文所述的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在一方面，该试剂盒包括至少一个含有如本文所述药物配制品的装置或容器和一个注射装置。在一方面，该注射装置适于静脉内、肌内或皮下施用。在一方面，该试剂盒包括用于施用该组合物的说明。
通过援引并入
本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、论文、教科书等以及其中引用的参考文献(如同它们还未曾引用过的程度)特此通过援引以其全文并入本文。
实例
实例1-表面活性剂筛选
在该实例中，使用三种不同的表面活性剂和无表面活性剂对照来评价四种不同抗体的稳定性。
(mAb-1)，一种人抗Ang2-TNFa双特异性抗体；
(mAb-2)，一种二价、双特异性人IgG1κ单克隆抗体，其结合参与宿主细胞毒性的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PcrV III型分泌(T3S)蛋白和参与铜绿假单胞菌定植和组织粘附的Psl胞外多糖两者；
(mAb-3)，一种在可结晶片段(Fc)结构域中具有YTE氨基酸取代的抗白细胞介素13IgG1单克隆抗体；以及
(mAb-4)，一种特异性结合甲型流感血凝素茎的抗甲型流感IgG1单克隆抗体。
如下表所述，将其各自在3cc玻璃小瓶(1.1mL体积)中进行配制。
在含有测试分子的配制品的单独的1.1mL等分试样中，添加0.02％ TPGS(维生素E琥珀酸酯与PEG-1000)、0.02％ PS80(聚山梨醇酯80)、0.02％泊洛沙姆188(P188)、0.02％Kolliphor HS15(聚乙二醇15羟基硬脂酸酯)、0.02％ Kolliphor EL(PEG-35蓖麻油)、0.02％ Kolliphor RH40(PEG-40氢化蓖麻油)或1％ PEG 300(聚乙二醇300)。将其中没有添加表面活性剂的单独小瓶用作对照。小瓶分别经受三次冻融循环(3FT)和运输模拟程序或涡旋振荡2.5h。通过目测检查、微流成像(MFI)和高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)评估测试分子稳定性。
通过使用适当的标准检查样品的各自容器中的样品的颗粒、颜色和清晰度，对样品进行目测检查。
根据供应商的说明，使用5200系列微流成像系统(可从Protein Simple公司获得)，使用微流成像(MFI)进行不可见颗粒的检测。
使用具有TSK-Gel G3000柱的安捷伦HPLC系统(加利福尼亚州圣克拉拉(SantaClara,CA))进行HPSEC以用于分析。简而言之，通过注射在磷酸盐缓冲盐水中稀释至10mg/ml的25μl的抗体，将100μg的抗体上样到柱上。标准积分参数用于聚集体峰、单体峰和片段峰的自动积分。
通过目测检查、MFI和HPSEC评估测试分子稳定性。来自时间零点(T0)和运输模拟(SS)后的结果作为实例在图2(MFI)和3(HPSEC)中示出。
在对TPGS、Kolliphor HS15、Kolliphor EL、Kolliphor RH40、PEG 300、PS80、P188或无表面活性剂(对照)中配制的测试分子的初始稳定性筛选中，图2中的MFI结果表明，在评估的所有颗粒尺寸(≥1μm<2μm、≥2μm、≥10μm和≥25μm)中，与TGPS、PS80和P188相比，不含表面活性剂的对照组始终展示出最高的颗粒数量/mL。单个表面活性剂的性能根据被评估颗粒的尺寸而变化。与其他表面活性剂相比，TPGS在整个颗粒尺寸范围内始终显示出较低的颗粒量/mL，尤其是在≥1μm<2μm和≥2μm类别中。
图3显示了如通过HPSEC测量的在T0时或SS后每个测试分子的单体百分比(稳定性或非聚集性的量度)。基于这些数据，对于所有测试分子，与对照相比，含有不同类型表面活性剂的配制品显示出可比较的HPSEC单体百分比(单体％)。
实例2-应力、加速和长期稳定性
为了确定不同表面活性剂对四种测试分子的应力、加速和长期稳定性的影响，对浓度范围为50-150mg/mL的mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4的配制品掺杂0.02％的TPGS、PS80或P188，并储存在3cc玻璃瓶(装有1.3mL填料)中，并储存在四种不同温度下：40℃、25℃、2℃-8℃和-80℃。经由目测检查、MFI和HPSEC评估含有表面活性剂的测试分子配制品的稳定性。
通过目测检查、MFI和HPSEC评估测试分子稳定性。结果报告在图4-11中。
在图4A-D中，显示了用TPGS、PS80和P188配制的mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4在40℃下储存4周后的应力稳定性，如通过MFI所评估。最值得注意的是，当在这些条件下用PS80配制时，mAb-3似乎不太稳定(在所有测量的尺寸下，高颗粒/mL)，而当用TPGS配制时，所有四种测试分子都是稳定的。
图5A-D显示了用TPGS、PS80和P188配制并在40℃下储存0-4周时间段的mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4的HPSEC数据。与在PS80和P188中配制时每月分别为大约1％和1.6％的单体损失相比，在TPGS中配制的mAb-4在40℃下储存4周后显示出最小的单体损失％(每月0.27％的损失)(以单体％报告)。在mAb-1、mAb-2和mAb-3的配制品中使用的表面活性剂的类型似乎并未显著影响储存4周后溶液中存在的单体％的减少。
在图6A-D中，显示了用TPGS、PS80和P188配制的mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4在25℃下储存6个月后的加速稳定性，如通过MFI所评估。如图4所示，当在这些条件下用PS80配制时，mAb-3似乎非常不稳定，而当用TPGS配制时，所有四种测试分子都非常稳定。还观察到P188的稳定性水平降低，最显著的是mAb-2和mAb-4。
在图7A-D中，显示了用TPGS、PS80和P188配制并在25℃下储存0-6个月时间段的mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4的HPSEC数据。在mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4的配制品中使用的表面活性剂的类型似乎并未显著影响6个月时溶液中存在的单体％。
在图8A-D中，显示了用TPGS、PS80和P188配制的mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4在5℃下储存6个月后的MFI数据。如前图所示，与PS80和P188表面活性剂组相比，四种测试分子的TPGS配制品似乎更稳定，尤其是对于mAb-2和mAb-3。
图9A-D显示了用TPGS、PS80和P188配制的mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4在5℃下储存0-6个月后的HPSEC数据。TPGS配制品显示出与PS80和P188可比较的稳定性。
在图10A-D中，显示了用TPGS、PS80和P188配制的mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4在-80℃下储存6个月后的长期稳定性，如通过MFI所评估。在每个表面活性剂组中，与其他测试分子相比，mAb-3展示出稍高的颗粒数量/mL。
图11A-D显示了用TPGS、PS80和P188配制的mAb-1、mAb-2、mAb-3和mAb-4在-80℃下储存0-6个月后的HPSEC数据。TPGS配制品显示出与PS80和P188可比较的稳定性。
实例3-mAb-2和mAb-4的TPGS配制品的浓度范围
为了确定不同浓度的TPGS对稳定性的影响，对mAb-2(100mg/mL，在25mM His-His/HCl、8％ Gly、4％ Arg-HCl中配制)和mAb-4(50mg/mL，在25mM His-His/HCl、235mM蔗糖中配制)掺杂0.001％、0.01％、0.02％、0.05％、0.10％、1.00％或5.00％的TPGS，0.02％的PS80，0.02％的PS20或0.02％的P188，并储存在装有1.3mL填料的3cc玻璃瓶中。这些配制品经受三次冻融循环和运输模拟(SS)。经由目测检查、MFI、HPSEC和毛细管凝胶电泳(CGE)评估配制品的稳定性。
通过目测检查、MFI、Horizon、HPSEC和CGE评估测试分子稳定性。结果报告在图12-16中。
在图12A-D中，显示了如经由MFI评估的比较时间零点(T0)与运输模拟(SS)后的mAb-2的表面活性剂配制品的稳定性的数据。TPGS开始显示出从低至0.01％的水平减少颗粒的显著效果。含有0.01％ TPGS的配制品的颗粒计数明显少于含有表面活性剂水平较高(0.02％)的PS80、PS20和P188的配制品。TPGS的效果在0.02％至5.00％的较高浓度下得到证明。全部都显示出颗粒水平的降低，这明显好于其他表面活性剂。
图13显示了如经由HPSEC评估的比较时间零点(T0)与运输模拟(SS)后的mAb-2的表面活性剂配制品的稳定性的数据。范围为0.01％-0.10％的TPGS配制品展示出它们之间以及与含有0.02％的PS80、PS20和P188的配制品可比较的纯度分布。然而，在较高浓度的TPGS(1％)下，单体的百分比似乎随着％HMW水平的增加而降低。然而，事实上，％HMW的这种明显增加不是由于聚集的增加，而是由于在相似保留时间洗脱的TPGS的干扰。
图14显示了含有不同水平TPGS(0.001％至1.00％)的空白配制品缓冲液的重叠HPSEC色谱图。随着TPGS浓度的增加，峰面积增加，这导致对mAb色谱图(例如1.00％ TPGS)的干扰增加。在较低的浓度(例如，0.001％至0.10％)下，来自TPGS的相互参照可忽略不计。
图15显示了含有1.00％ TPGS的空白配制品缓冲液与含有0.02％或1.00％的TPGS的mAb-2样品的重叠HPSEC色谱图。TPGS在与mAb的聚集峰相似的保留时间洗脱。当TPGS以1.00％使用时，它干扰了mAb色谱图，从而导致高估％HMW和单体％的明显减少。
将毛细管凝胶电泳(CGE)作为正交方法用于评估表面活性剂配制品的稳定性。如图16所示，含有不同水平的TPGS(0.001％至1.00％)的配制品都具有相似的值，并且在非还原和还原两种条件下都与含有0.02％ PS80、PS20和P188的配制品相似。CGE数据证实，通过HPSEC观察到的1.00％ TPGS配制品中单体％的明显减少实际上是由于TPGS的相互参照而不是聚集。
在图17A-D中，显示了如经由MFI评估的比较时间零点(T0)与运输模拟(SS)后的mAb-4的表面活性剂配制品的稳定性的数据。配制品中TPGS的存在减少了从0.01％ TPGS开始的颗粒。在0.02％TPGS的情况下，与含有相同水平的PS80的配制品相比，这些配制品显示出较少或可比较的颗粒计数，并且明显少于含有PS20或P188的配制品的颗粒计数。随着％TPGS的增加，颗粒数量进一步减少，从而显示出TPGS总体上在减少颗粒方面的有希望的效果。
图18显示了如经由HPSEC评估的比较时间零点(T0)与运输模拟(SS)后的mAb-4的表面活性剂配制品的稳定性的数据。与mAb-2相似，范围为0.01％-0.10％的TPGS配制品展示出它们之间以及与含有0.02％的PS80、PS20和P188的配制品可比较的纯度分布。在1.00％TPGS的情况下，该配制品似乎显示出单体％的减少。然而，这是由于TPGS与色谱图的相互参照，而不是聚集的增加。
图19显示了来自毛细管凝胶电泳(CGE)的结果，将其用于评估mAb-4的表面活性剂配制品的稳定性，并且类似于上述mAb-2，含有不同水平的TPGS(0.001％至1.00％)的配制品都显示出类似的值，并且在非还原和还原两种条件下都类似于含有0.02％ PS80、PS20和P188的配制品。
实例4-在TPGS中配制的mAb-5和mAb-6的稳定性评价
在该实例中，测定了两种抗体的稳定性：
(mAb-5)，一种靶向HER2的双极性单特异性抗体中间体；和
(mAb-6)，一种靶向B7H4的抗体中间体。
为了确定mAb-5和mAb-6(20mg/mL，在20mM His-His HCL，240mM蔗糖，pH 6中配制)的稳定性，对含有每个测试分子的C-Pak袋(30mL)掺杂0.02％ TPGS。这些配制品经受三次冻融(3xFT)循环和运输模拟。经由目测检查、MFI、HPSEC和280nm处的UV吸收(A280)，在时间零点(T0)、3xFT后和运输模拟后评估配制品的稳定性。
通过目测检查、MFI和HPSEC评估mAb-5和mAb-6的稳定性。关键结果报告在图20-23中。
图20A-B显示了在3次冻融循环(3xFT)后和运输模拟(SS)后，在时间零点(T0)在0.02％ TPGS或对照中配制的测试分子mAb-5和mAb-6的相对稳定性，如通过MFI所测量。在两种测试分子的三个时间点的每个中，与对照样品相比，TPGS样品显示出颗粒数量的显著减少。
图21以图形格式表示来自图20A的mAb-5稳定性MFI数据。
图22以图形格式表示来自图20B的mAb-6稳定性MFI数据。
图23显示了通过HPSEC在T0、3xFT后和SS后测量的mAb-5和mAb-6as的稳定性。在该研究的任何时候，与对照相比，任一测试分子配制品中TPGS的存在似乎都没有显著影响稳定性。

Claims (67)

1.一种稳定的药物配制品，其包含：
(a)生物活性剂；
(b)缓冲液；以及
(c)包含D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)的表面活性剂，
其中该配制品具有约3至约9、约4至约8或约5.5至约7.5的pH。
2.根据权利要求1所述的配制品，其包含液体配制品或冻干配制品。
3.根据权利要求1所述的配制品，其中该生物活性剂包括治疗多肽。
4.根据权利要求3所述的配制品，其中该治疗多肽选自抗体或抗原结合抗体片段、酶或酶活性多肽、可溶性受体或受体配体、激素、神经递质、生长因子、整联蛋白、干扰素或抗原。
5.根据权利要求4所述的配制品，其中该抗体或抗原结合抗体片段包括单克隆抗体。
6.根据权利要求3或4所述的配制品，其中该抗体或抗原结合抗体片段选自人、人源化、嵌合、多特异性、双特异性、Fab'、F(ab')2、Fv、单链Fv(scFv)、双体抗体、肽抗体、线性抗体和单链抗体。
7.根据权利要求3或4所述的配制品，其中该治疗多肽包括融合多肽、蛋白质水解靶向嵌合体(protac)或抗体-药物缀合物(ADC)。
8.根据权利要求1所述的配制品，其中该生物活性剂包括治疗多核苷酸。
9.根据权利要求8所述的配制品，其中该治疗多核苷酸包括单链或双链DNA或RNA。
10.根据权利要求8或9所述的配制品，其中该治疗多核苷酸选自cDNA、反义RNA、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、RNA干扰(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)和核酶。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的配制品，其中该治疗多核苷酸包括质粒、噬菌粒、粘粒或酵母人工染色体(YAC)。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的配制品，其中该治疗多核苷酸包括逆转录病毒、腺病毒、痘病毒、腺相关病毒(AAV)、新城疫病毒(NDV)或单纯疱疹病毒载体。
13.根据权利要求1所述的配制品，其中该生物活性剂包括选自干细胞、祖细胞和分化细胞的细胞。
14.根据权利要求1所述的配制品，其中该配制品包含浓度为约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂。
15.根据权利要求14所述的配制品，其中该生物活性剂包含浓度为约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段。
16.根据权利要求15所述的配制品，其中该抗体或抗原结合抗体片段的浓度为至少约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约50mg/mL、约75mg/mL或约100mg/mL且高达约125mg/mL、约150mg/mL、约175mg/mL、约200mg/mL、约250mg/mL或约300mg/mL。
17.根据权利要求14所述的配制品，其中该生物活性剂包含浓度为约0.1mg/mL、约0.5mg/mL、约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL或约5mg/mL至高达约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL或约50mg/mL的治疗蛋白。
18.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中TPGS的浓度为约0.001％至约1％。
19.根据权利要求18所述的配制品，其中TPGS的浓度为约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％至高达约0.1％、约0.5％或约1％。
20.根据权利要求18或19所述的配制品，其中TPGS的浓度为约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％或约0.1％。
21.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该缓冲液选自醋酸盐、醋酸、琥珀酸盐、琥珀酸、磷酸盐、磷酸、抗坏血酸盐、抗坏血酸、乳酸盐、乳酸、酒石酸、马来酸、甘氨酸、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、咪唑、碳酸氢盐和碳酸、苯甲酸钠、苯甲酸、乙二胺四乙酸盐、苹果酸盐、三羟甲基氨基甲烷、双甘氨肽及其混合物。
22.根据权利要求21所述的配制品，其中该缓冲液包含组氨酸/组氨酸盐酸盐、三羟甲基氨基甲烷/三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸钠、磷酸盐、或其组合。
23.根据前述权利要求所述的配制品，其中该缓冲液的浓度为约0.1mM至约100mM。
24.根据权利要求23所述的配制品，其中该缓冲液浓度为约0.1mM、约0.5mM、约1mM、约5mM、约10mM、约20mM或约25mM至高达约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、或约50mM。
25.根据权利要求23或24所述的配制品，其中该缓冲液包含约0.5、约1mM、约5mM、约10mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM或约50mM的组氨酸/组氨酸HCl。
26.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其进一步包含张力剂。
27.根据权利要求26所述的配制品，其中该张力剂包括多元醇、糖类、碳水化合物、盐、或其混合物。
28.根据权利要求26或27所述的配制品，其中该配制品包含浓度为约1mg/ml至约300mg/ml、约10mg/ml至约200mg/ml或约50mg/ml至约100mg/ml的张力试剂。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的配制品，其中该张力试剂包括浓度为约80mg/ml至约90mg/ml的糖类。
30.根据权利要求26至28中任一项所述的配制品，其中该张力试剂包括浓度为约1mg/mL至约20mg/ml的盐。
31.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其进一步包含作为赋形剂的氨基酸。
32.根据权利要求31所述的配制品，其中该氨基酸选自精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、或其盐或组合。
33.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其进一步包含螯合剂。
34.根据权利要求17所述的配制品，其中该螯合剂选自氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-取代的甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧乙基)氨基乙磺酸(BES)、去铁胺(DEF)、柠檬酸、烟酰胺和脱氧胆酸盐及其混合物。
35.根据权利要求17所述的配制品，其中该螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、N-2-乙酰胺基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、双(氨乙基)乙二醇醚、N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)、反式-二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、谷氨酸和天冬氨酸、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N,N-双羟乙基甘氨酸(bicine)和N-(三羟甲基甲基)甘氨酸(tricine)、双甘氨肽、脱氧胆酸钠、乙二胺；丙二胺；二乙烯三胺；三亚乙基四胺(三乙烯四胺)、乙二胺四乙酸EDTA；EDTA二钠、EDTA草酸钙、苹果酸盐、柠檬酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸三钠二水合物、8-羟基喹啉、氨基酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、肽、多肽和蛋白质及其混合物。
36.根据权利要求33或34所述的配制品，其中该螯合剂的浓度为约0.01mg/ml至约50mg/ml。
37.一种稳定的药物配制品，其包含：
(a)约0.1mg/mL至约300mg/mL的生物活性剂；
(b)约10mM至约50mM的缓冲液；
(c)约0.01％至约0.1％的TPGS，
其中该配制品具有约3至约9的pH。
38.根据权利要求37所述的配制品，其中该缓冲液包含组氨酸/组氨酸HCl。
39.根据权利要求38所述的配制品，其包含约20mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl。
40.根据权利要求37所述的配制品，其中该配制品具有约4至约8的pH。
41.根据权利要求37所述的配制品，其中该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
42.根据权利要求37所述的配制品，其包含约10mg/mL至约200mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段。
43.根据权利要求37所述的配制品，其包含约0.1mg/mL至约50mg/mL的治疗蛋白。
44.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其包含少于约10,000、约5,000、约1,000、约750、约500、约250、约150、约100、或约50个大于约2μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm或约25μm直径的颗粒/mL。
45.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约40℃的温度下稳定长达约3个月。
46.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约40℃的温度下稳定长达约6个月。
47.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约25℃的温度下稳定长达约6个月。
48.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约25℃的温度下稳定长达约12个月。
49.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达约12个月。
50.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达约24个月。
51.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约2℃至约8℃的温度下稳定长达约36个月。
52.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约-20℃的温度下稳定长达约6个月。
53.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约-20℃的温度下稳定长达约12个月。
54.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约-20℃的温度下稳定长达约24个月。
55.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约-20℃的温度下稳定长达约36个月。
56.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约-80℃的温度下稳定长达约6个月。
57.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约-80℃的温度下稳定长达约12个月。
58.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约-80℃的温度下稳定长达约24个月。
59.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该配制品在约-80℃的温度下稳定长达约36个月。
60.一种减少水性药物配制品中颗粒形成的方法，该方法包括向该配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，其中形成了少于约10,000、约5,000、约1,000、约750、约500、约250、约150、约100、或约50个大于约2μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm或约25μm直径的颗粒/mL。
61.根据权利要求60所述的方法，其中该药物配制品包含少于约5,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。
62.根据权利要求60所述的方法，其中该药物配制品包含少于约1,000个直径大于约2μm的颗粒/mL。
63.根据权利要求60所述的方法，其中该药物配制品包含少于约6,000个直径大于约10μm的颗粒/mL。
64.根据权利要求60所述的方法，其中该药物配制品包含少于约600个直径大于约25μm的颗粒/mL。
65.根据权利要求60所述的方法，其中以范围为约0.001％至约1％的量向该配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
66.一种减少抗体-药物(ADC)缀合过程中干扰的方法，该方法包括向包含未缀合的抗体中间体的配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
67.根据权利要求66所述的方法，其中以范围为约0.001％至约1％的量向该配制品中添加D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
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