JP2023549776A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

本明細書では、ポリヌクレオチド及びポリペプチドなどの高分子生物活性剤を含む生物活性剤のための安定した医薬製剤が記載される。本明細書に記載の医薬製剤を使用する医薬品及び処置並びに本明細書に記載の医薬製剤を使用して疾患又は障害を処置、予防又は管理するキット及び方法も提供される。

Description

関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０２０年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／１１３，３００号明細書に対する優先権の利益を主張する。前述の出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、医薬製剤の分野に関する。具体的には、生物学的治療薬のための安定した医薬製剤が提供される。

生物学的治療薬（ペプチド、タンパク質、抗体、多糖類及び核酸などの高分子治療薬；並びに細胞ベースの治療薬を含む）は、幅広い疾患及び障害の処置のために医師が利用可能な治療薬の急速に成長している部分である。生物学的治療薬の成功の１つの理由は、低分子治療薬と比較して標的に対する特異性が高いこと及び安全性プロファイルが優れていることである。

生物学的治療薬は、その構造が複雑であることから、物理的又は化学的分解を受けやすく、結果として構造的及び機能的に不安定になり、安全性及び有効性が低減し得る。製造及び精製プロセスでは、通常高純度の生成物が得られるものの、多くの生物学的治療薬は、例えば、保管、輸送及び投与中、時間の経過とともに分解される。分解は、脱アミド化、異性化、加水分解、ラセミ化、ベータ脱離、糖化、酸化、付加物形成及びジスルフィドスクランブリングを含むが、これらに限定されない化学的不安定性；又は変性、凝集、沈殿、粒子形成及び表面吸着を含むが、これらに限定されない物理的不安定性によるものであり得る。

生物学的治療薬のための医薬製剤の組成は、安定性に著しく影響を及ぼす可能性があり、そのため、治療薬の安全性及び有効性に著しく影響を及ぼす可能性がある。医薬製剤は、投与の容易さ及び頻度並びに注射時の疼痛に影響を及ぼす可能性もある。

界面活性剤は、生物学的治療薬の安定化を補助し、凝集又は粒子形成を予防するために多くの場合に医薬製剤に含まれる。ポリソルベート８０、ポリソルベート２０及びポロキサマー１８８などの非イオン性界面活性剤は、安全性プロファイルが立証されていることから、医薬製剤に一般的に使用されている。

しかしながら、ポリソルベート８０及びポリソルベート２０は、酸化経路及び加水分解経路によって保管中に分解を受けやすいことが知られている。分解生成物の１つである遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、粒子形成の原因となる可能性がある。分解は、ポリソルベート原材料の保管中に生じる可能性があり、その結果、ポリソルベート界面活性剤が医薬製剤に導入される際に粒子が形成され得る。医薬製剤中のポリソルベート界面活性剤の分解も凝集を生じさせ得る。更に、経時的なポリソルベートの分解により、製剤中のポリソルベートの量が実質的に低減し、界面活性剤の保護作用に悪影響を及ぼし得る。

生物学的治療薬の使用及び不安定性プロセスに関する知見が進展したにもかかわらず、長期安定性が強化された医薬製剤の必要性が依然として存在する。長期安定性が向上した製剤は、生物学的治療薬の安全性及び有効性を増大させるのに役立ち得る。したがって、様々な異なる製造条件及び保管条件下で長期安定性を保持する製剤が依然として必要とされている。本発明は、この必要性を満たし、且つ更なる利点も提供する。

生物活性剤と、界面活性剤としてのＤ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）とを含む安定した医薬製剤が本明細書で提供される。一態様では、安定した医薬製剤は、生物活性剤と、界面活性剤としてのＤ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）とを含む。一態様では、製剤は、緩衝液を含み、且つ約３～約９、約４～約８又は約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、製剤は、液体製剤である。一態様では、製剤は、水性製剤である。一態様では、製剤は、凍結乾燥されている。

一態様では、生物活性剤は、生物学的治療薬である。一態様では、生物活性剤は、治療用高分子である。

一態様では、生物活性剤は、治療用ポリペプチドを含む。一態様では、治療用ポリペプチドは、抗体若しくは抗原結合抗体断片、酵素若しくは酵素的に活性なポリペプチド、可溶性受容体若しくは受容体リガンド、ホルモン、神経伝達物質、成長因子、インテグリン、インターフェロン又は抗原から選択される。一態様では、抗体又は抗原結合抗体断片は、モノクローナル抗体を含む。一態様では、抗体又は抗原結合抗体断片は、ヒト、ヒト化、キメラ、多重特異性、二重特異性、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、ペプチボディ、線状抗体及び一本鎖抗体から選択される。一態様では、治療用ポリペプチドは、融合ポリペプチド、タンパク質分解誘導キメラ（プロタック）又は抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む。

一態様では、生物活性剤は、治療用ポリヌクレオチドを含む。一態様では、治療用ポリヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡを含む。一態様では、治療用ポリヌクレオチドは、ｃＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びリボザイムから選択される。一態様では、治療用ポリヌクレオチドは、プラスミド、ファージミド、コスミド又は酵母人工染色体（ＹＡＣ）を含む。一態様では、治療用ポリヌクレオチドは、ウイルスベクター、例えばレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）ベクター又は単純ヘルペスウイルスベクターを含む。

一態様では、生物活性剤は、幹細胞、前駆細胞及び分化細胞から選択される細胞を含む。

一態様では、製剤は、生物活性剤を約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、生物活性剤は、抗体又は抗原結合抗体断片を約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、抗体又は抗原結合抗体断片の濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ又は約１００ｍｇ／ｍＬ及び最大で約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ又は約３００ｍｇ／ｍＬである。一態様では、生物活性剤は、治療用タンパク質を約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ又は約５ｍｇ／ｍＬ～最大で約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。

一態様では、医薬製剤中のＴＰＧＳの濃度は、約０．００１％～約１％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％～最大で約０．１％、約０．５％又は約１％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％又は約０．１％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０１％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０２％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０３％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０４％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０５％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０６％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０７％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０８％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．０９％である。一態様では、ＴＰＧＳの濃度は、約０．１％である。

一態様では、医薬製剤は、緩衝液を含む。一態様では、緩衝液は、アセテート、酢酸、サクシネート、コハク酸、ホスフェート、リン酸、アスコルベート、アスコルビン酸、ラクテート、乳酸、酒石酸、マレイン酸、グリシン、グルコネート、シトレート、ヒスチジン、イミダゾール、バイカーボネート及び炭酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸、エデテート、マレート、トリス、グリシルグリシン並びにそれらの混合物から選択される。一態様では、緩衝液は、ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩（ＨＣｌ）を含む。一態様では、緩衝液は、トリス／トリス塩酸塩（トリスＨＣｌ）を含む。一態様では、緩衝液は、シトレートを含む。一態様では、緩衝液は、酢酸ナトリウムを含む。一態様では、緩衝液は、ホスフェートを含む。一態様では、緩衝液は、約０．１ｍＭ～約１００ｍＭの濃度を有する。一態様では、緩衝液濃度は、約０．１ｍＭ、約０．５ｍＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ又は約２５ｍＭ～最大で約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ又は約５０ｍＭである。一態様では、緩衝液は、約５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約１０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約１５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約３０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。

一態様では、製剤は、等張化剤を含む。一態様では、等張化剤は、ポリオール、糖類、炭水化物、塩又はそれらの混合物を含む。一態様では、製剤は、等張化試薬を約１ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ又は約５０ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。一態様では、等張化試薬は、糖類を約８０ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。一態様では、等張化試薬は、塩を約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。

一態様では、製剤は、アミノ酸を賦形剤として含む。一態様では、アミノ酸は、アルギニン、システイン、グリシン、リジン、オルニチン、プロリン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、バリン又はそれらの組み合わせから選択される。一態様では、製剤は、アミノ酸塩を賦形剤として含む。一態様では、製剤は、アルギニン、システイン、グリシン、リジン、オルニチン、プロリン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、バリン又はそれらの組み合わせの塩形態から選択されるアミノ酸塩を含む。一態様では、製剤は、キレート剤を含む。一態様では、キレート剤は、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ－置換グリシン、２－（２－アミノ－２－オキソクチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、デフェロキサミン（ＤＥＦ）、クエン酸、ナイアシンアミド及びデソキシコレート並びにそれらの混合物から選択される。一態様では、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ－２－アセトアミド－２－イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、ｔｒａｎｓ－ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、グルタミン酸及びアスパラギン酸、Ｎ－ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス－ヒドロキシエチルグリシン（ビシン）及びＮ－（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）、グリシルグリシン、デソキシコール酸ナトリウム、エチレンジアミン；プロピレンジアミン；ジエチレントリアミン；トリエチレンテトラアミン（トリエン）、エチレンジアミンテトラアセトＥＤＴＡ；ＥＤＴＡ二ナトリウム、カルシウムＥＴＤＡ、シュウ酸、マレート、クエン酸、クエン酸一水和物及びクエン酸三ナトリウム二水和物、８－ヒドロキシキノレート、アミノ酸、ヒスチジン、システイン、メチオニン、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質並びにそれらの混合物から選択される。一態様では、キレート剤の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌである。

一態様では、安定した医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超、約５μｍ超、約１０μｍ超、約１５μｍ超、約２０μｍ超又は約２５μｍ超の約１０，０００個未満、約５，０００個未満、約１，０００個未満、約７５０個未満、約５００個未満、約２５０個未満、約１５０個未満、約１００個未満又は約５０個未満の粒子を有する。

一態様では、製剤は、約４０℃の温度において最大で３ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約４０℃の温度において最大で６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２５℃の温度において最大で６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２５℃の温度において最大で１２ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で１２ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で２４ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で３６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－２０℃の温度において最大で６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－２０℃の温度において最大で１２ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－２０℃の温度において最大で２４ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－２０℃の温度において最大で３６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－８０℃の温度において最大で６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－８０℃の温度において最大で１２ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－８０℃の温度において最大で２４ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－８０℃の温度において最大で３６ヶ月間にわたって安定である。

一態様では、水性医薬製剤中の粒子形成を低減させる方法が提供される。一態様では、本方法は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を製剤に添加することを含む。一態様では、本方法は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）を製剤に添加することを含む。一態様では、本方法は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）を製剤に約０．００１％～約１％の範囲の量で添加することを含む。一態様では、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超、約５μｍ超、約１０μｍ超、約１５μｍ超、約２０μｍ超又は約２５μｍ超の約１０，０００個未満、約５，０００個未満、約１，０００個未満、約７５０個未満、約５００個未満、約２５０個未満、約１５０個未満、約１００個未満又は約５０個未満の粒子が形成される。一態様では、医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。

一態様では、抗体－薬物（ＡＤＣ）コンジュゲーション中の干渉を低減させる方法が提供される。一態様では、本方法は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を、非コンジュゲート抗体中間体を含む製剤に添加することを含む。一態様では、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）は、約０．００１％～約１％の範囲の量で製剤に添加される。

Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）の構造の概略図である。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を使用して輸送シミュレーション（ＳＳ）後の安定性についてアッセイした際の、ＴＰＧＳ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、ＰＥＧ ３００、ＰＳ８０、Ｐ１８８を用いて又は界面活性剤なしで製剤化した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１μｍ以上２μｍ未満の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を使用して輸送シミュレーション（ＳＳ）後の安定性についてアッセイした際の、ＴＰＧＳ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、ＰＥＧ ３００、ＰＳ８０、Ｐ１８８を用いて又は界面活性剤なしで製剤化した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を使用して輸送シミュレーション（ＳＳ）後の安定性についてアッセイした際の、ＴＰＧＳ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、ＰＥＧ ３００、ＰＳ８０、Ｐ１８８を用いて又は界面活性剤なしで製剤化した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１０μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を使用して輸送シミュレーション（ＳＳ）後の安定性についてアッセイした際の、ＴＰＧＳ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、ＰＥＧ ３００、ＰＳ８０、Ｐ１８８を用いて又は界面活性剤なしで製剤化した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２５μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 ＴＰＧＳ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、ＰＥＧ ３００、ＰＳ８０、Ｐ１８８を用いて又は界面活性剤なしで製剤化し、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して輸送シミュレーション（ＳＳ）後の安定性についてアッセイした、４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－４及びｍＡｂ－３）の単量体％を示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、４０℃で４週間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１μｍ以上２μｍ未満の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、４０℃で４週間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、４０℃で４週間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１０μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、４０℃で４週間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２５μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、４０℃で０～４週間保管したｍＡｂ－１の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、４０℃で０～４週間保管したｍＡｂ－２の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、４０℃で０～４週間保管したｍＡｂ－３の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、４０℃で０～４週間保管したｍＡｂ－４の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、２５℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１μｍ以上２μｍ未満の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、２５℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、２５℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１０μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、２５℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２５μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、２５℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－１の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、２５℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－２の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、２５℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－３の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、２５℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－４の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１μｍ以上２μｍ未満の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１０μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２５μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－１の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－２の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－３の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－４の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１μｍ以上２μｍ未満の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径１０μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により決定した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で６ヶ月間保管した４種の試験分子（ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４）の直径２５μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－１の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－２の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－３の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で０～６ヶ月間保管したｍＡｂ－４の単量体％を示すグラフである。高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して単量体％を決定することにより、安定性を評定した。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－２の直径１μｍ以上２μｍ未満の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して安定性を評価した。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－２の直径２μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して安定性を評価した。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－２の直径１０μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して安定性を評価した。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－２の直径２５μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して安定性を評価した。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－２の安定性を示す表である。安定性は、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を介して評価し、単量体％（単量体％）、高分子量種％（ＨＭＷ％）及び断片化％（断片化％）について評定した。＊１．００％ＴＰＧＳを含有する試料で認められたＨＭＷ％の見かけ上の増加は、分子の凝集によるものではなく、ＴＰＧＳのＨＰＳＥＣカラムへの干渉によるものであった。 異なるレベルのＴＰＧＳを含有するブランク緩衝液を重ね合わせたＨＰＳＥＣクロマトグラムを示す。１．０％のＴＰＧＳ濃度では、ピーク面積が増大し、その結果、ｍＡｂクロマトグラムへの干渉が増加する。より低い濃度では、ＴＰＧＳの干渉は、無視できる程度である。この挙動は、ＰＳ８０などの他の界面活性剤でも見出される。 １．０％のＴＰＧＳを含有するブランク緩衝液と、０．２％又は１．０％のＴＰＧＳを含有するｍＡｂ－２試料とを重ね合わせたＨＰＳＥＣクロマトグラムを示す。ＴＰＧＳは、ｍＡｂ－２の凝集体ピークと同様の保持時間で溶出し、１．０％ＴＰＧＳを含めることにより凝集体レベルの過大評価がもたらされ得ることが実証される。 ＰＳ８０、ＰＳ２０、ポロキサマー１８８及び異なる濃度のＴＰＧＳを含有するｍＡｂ－２の製剤のキャピラリーゲル電気泳動（ＣＧＥ）の結果を示す表である。ＣＧＥは、界面活性剤からの干渉を受けず、１．００％ＴＰＧＳを含有する試料で他の試料条件と同程度の結果が得られた。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－４の直径１μｍ以上２μｍ未満の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して安定性を評価した。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－４の直径２μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して安定性を評価した。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－４の直径１０μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して安定性を評価した。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－４の直径２５μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して安定性を評価した。 ＴＰＧＳ（様々な濃度）、ＰＳ８０、ＰＳ２０又はＰ１８８を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－４の安定性を示す表である。安定性は、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を介して評価し、単量体％（単量体％）、高分子量種％（ＨＭＷ％）及び断片化％（断片化％）について評定した。＊１．００％ＴＰＧＳを含有する試料で認められたＨＭＷ％の見かけ上の増加は、分子の凝集によるものではなく、ＴＰＧＳのＨＰＳＥＣカラムへの干渉によるものであった。 ＰＳ８０、ＰＳ２０、ポロキサマー１８８及び異なる濃度のＴＰＧＳを含有するｍＡｂ－４の製剤のキャピラリーゲル電気泳動（ＣＧＥ）の結果を示す表である。ＣＧＥは、界面活性剤からの干渉を受けず、１．００％ＴＰＧＳを含有する試料で他の試料条件と同程度の結果が得られた。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化したｍＡｂ－５の安定性を示す表である。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後及び輸送シミュレーション（ＳＳ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化したｍＡｂ－６の安定性を示す表である。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後及び輸送シミュレーション（ＳＳ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－５の直径１μｍ以上２μｍ未満の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－５の直径２μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－５の直径１０μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－５の直径２５μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－６の直径１μｍ以上２μｍ未満の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－６の直径２μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－６の直径１０μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－６の直径２５μｍ以上の粒子数／ｍｌを示すグラフである。マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後に安定性を評価した。 ＴＰＧＳ又は対照を用いて製剤化し、輸送シミュレーション（ＳＳ）に供したｍＡｂ－５及びｍＡｂ－６の安定性を示す表である。安定性は、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３－ＦＴ）後及び輸送シミュレーション（ＳＳ）後の安定性を評価した。

定義
概して、本明細書に記載の細胞及び組織培養、分子生物学、並びにタンパク質及びオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド化学作用、並びにハイブリダイゼーションとの関連で使用される命名法及びそれらの技法は、当技術分野において周知であり一般的に使用されるものである。本明細書では、アミノ酸は、一般に知られている３文字記号又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名法委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）が推奨する１文字記号のいずれかにより言及され得る。同様に、ヌクレオチドは、一般に受け入れられている１文字記号により言及され得る。

本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つ以上を意味し得る。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む」という単語と併せて使用される際には、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」という単語は、１つ又は複数を意味し得る。本明細書で使用される場合、「別の」又は「更なる」は、少なくとも第２のもの以上を意味し得る。

本出願全体を通して、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために用いられている方法／デバイスに関する誤差の固有の変動又は試験対象間で存在する変動を含むことを示すために使用される。通常、この用語は、状況に応じて、およそ１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％若しくは２０％又は１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、５％未満、６％未満、７％未満、８％未満、９％未満、１０％未満、１１％未満、１２％未満、１３％未満、１４％未満、１５％未満、１６％未満、１７％未満、１８％未満、１９％未満若しくは２０％未満の変動性を包含することを意味する。

本開示及び特許請求の範囲における「又は」という用語の使用は、代替物のみを指すと明示されない限り又はその代替物が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味するために使用されるが、本開示は、代替物のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含んでいる」（並びに含んでいるの任意の形態、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）、「有している」（並びに有しているの任意の形態、例えば「有する（ｈａｖｅ）」及び「有する（ｈａｓ）」）、「包含している」（並びに包含しているの任意の形態、例えば、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」）又は「含有している」（並びに含有しているの任意の形態、例えば「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」）という単語は、包含的であるか又はオープンエンドであり、追加の引用されていない要素又は方法の工程を排除するものではない。本明細書で考察される任意の実施形態は、本開示の任意の方法、系、宿主細胞、発現ベクター又は組成物に関して実行され得ることが企図される。

「例えば」という用語及びその対応する略語「ｅ．ｇ．（イタリック体であるか否かを問わない）」の使用は、引用される特定の用語が、別途明示的に述べられていない限り、参照されるか又は引用される特定の例に限定されることが意図されていない本開示の代表的な例及び実施形態であることを意味する。

「医薬製剤」という用語は、生物活性剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤又は他の薬学的に許容される添加剤とを含む組成物を指す。製剤は、診断的使用、治療的使用又は予防的使用に好適であり得る。製剤は、インビトロ、インビボ又はエクスビボでの使用に好適であり得る。一態様では、医薬製剤は、非経口投与され、非経口投与には静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与が含まれるが、これらに限定されない。医薬製剤は、液体製剤、例えば水溶液又は投与に好適な溶液へと（例えば投与前に適切な希釈剤を添加することによって）再構成可能である凍結乾燥粉末を含み得る。

「安定した」製剤とは、生物活性剤が保管中にその物理的安定性、化学的安定性又は生物活性を保持する製剤を指す。「化学的安定性」は、生物活性剤の化学的に変化した形態を検出及び定量することによって評価することができ、その形態には、例えば、脱アミド化（例えば、アスパラギン（Ａｓｎ）の脱アミド化が含まれる）；異性化（例えば、アスパラギン酸（Ａｓｐ）異性化が含まれる）；酸化（例えば、メチオニン（Ｍｅｔ）酸化が含まれる）；クリッピング／加水分解／断片化（例えば、抗体ヒンジ領域断片化が含まれる）；スクシンイミド形成；ラセミ化；ベータ脱離；糖化；付加物形成；ジスルフィドスクランブリング；Ｎ末端伸長；Ｃ末端プロセシング；及びグリコシル化の相違が含まれる。「物理的安定性」は、生物活性剤の物理的に変化した形態を検出及び定量することによって評価することができ、その形態には、変性、凝集、沈殿又は粒子形成及び表面吸着により物理的に変化した形態が含まれるが、これらに限定されない。「生物活性」という用語は、分子の機能を指し、生物学的機能、生化学的機能、物理的機能及び化学的機能を包含し得る。生物活性の例には、酵素活性；別の分子と相互作用するか又は結合する能力；別の分子の機能を活性化するか、促進するか、安定化させるか、阻害するか、抑制するか又は不安定化させる能力；及び細胞中の特定の位置に局在化する能力が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ポリヌクレオチド、例えばそれに関連する遺伝子又はポリペプチドに関する「生物学的機能」は、ポリヌクレオチド、遺伝子又はポリペプチドが生体内で有し得る特定の機能を指し得る。例には、特定のタンパク質の産生、酵素活性、抵抗性の付与などが含まれるが、これらに限定されない。生物活性は、当技術分野で公知の技法を使用して測定され得る。「安定性が向上している」又は「安定性が増大している」とは、生物活性剤の物理的安定性、化学的安定性又は生物活性が定性的又は定量的に評定され、それが生物活性剤の参照組成物の物理的安定性、化学的安定性又は生物活性と比較して増大している、医薬製剤を指す。

安定性は、様々な異なる方法で定性的又は定量的に評定することができ、それらには、凝集体形成の評定（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用するもの、濁度の測定によるもの若しくは目視検査によるもの）；カチオン交換クロマトグラフィー、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）若しくはキャピラリーゾーン電気泳動を使用して電荷不均一性を評価することによるもの；アミノ末端若しくはカルボキシ末端の配列解析；質量分析解析；ＳＤＳ－ＰＡＧＥ；ペプチドマップ解析；又は例えば生物活性剤の活性を示すインビトロ、インビボ若しくはインサイチュアッセイを介して、生物活性を評定することによるものが含まれるが、これらに限定されない。

一態様では、所与の時点における生物活性剤の物理的安定性、化学的安定性又は生物活性が、初期時点（例えば、医薬製剤が調製された時点）に示される生物活性剤の物理的安定性、化学的安定性又は生物活性の約０．１％、約０．５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％又は約２５％以内（誤差の標準以内）である場合、生物活性剤は医薬製剤中で「安定」している。

「生物活性剤」という用語は、治療的使用、予防的使用又は診断的使用に好適なあらゆる物質を指すことができ、「治療剤」という用語と互換的に使用することができる。生物活性剤は、活性物質が生物源から得られる「生物学的」生成物を含み得る。生物学的治療薬の例には、高分子（例えば、治療用ポリヌクレオチド若しくはポリペプチド）；及び細胞ベースの治療薬が含まれる。生物学的治療薬の例には、組換えタンパク質及びホルモン、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、サイトカイン、成長因子、遺伝子療法製品、ワクチン、遺伝子サイレンシング／編集療法、細胞ベースの治療薬、組織工学製品並びに幹細胞療法が含まれるが、これらに限定されない。生物活性剤には、天然に存在するか又は組換えにより産生された細胞又は高分子（ポリペプチド及びポリヌクレオチドを含む）；並びに細胞（例えば、幹細胞、前駆細胞又は分化細胞を含む）が含まれるが、これらに限定されない。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、ペプチド結合によって互いに接続された２つ以上のアミノ酸残基を有する分子を指すために互換的に使用され、これらには、抗体、抗原結合抗体断片、非抗体結合タンパク質、治療用タンパク質及び治療用ペプチドが含まれる。一態様では、生物活性剤は、治療的、科学的又は商業的に注目されているものである。

生物活性剤の「治療有効量」は、対象における疾患又は障害の予防又は処置に有効な量を指す。「治療有効量」は、対象の疾患状態、年齢、性別及び体重などの要因に応じて変動し得る。一態様では、「治療有効量」は、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの症状を緩和するのに十分な生物活性剤の量を指す。一態様では、治療有効量は、治療上有益な効果が、生物活性剤のあらゆる毒性効果又は有害効果を上回る量を包含する。「治療有効量」は、１回又は複数回の投与で投与され得る。

「対象」は、処置を必要とするか、又は病的状態を発症するリスクがあるか若しくは病的状態を発症する素因を有する任意の対象を指し得る。「対象」という用語は、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及びトランスジェニック非ヒト動物などの哺乳動物を含む。一態様では、対象はヒトである。

「薬学的に許容される」とは、有効用量の生物活性剤を提供するために化合物を対象に安全に投与することができることを意味する。

「組換え」という用語は、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は細胞に関して使用される場合、天然に存在することが公知ではない物質の新規組み合わせ又はその組み合わせから生じていることを意味する。

「賦形剤」とは、医薬製剤中の治療的に不活性である物質を指す。賦形剤は、例えば、希釈剤、ビヒクル、緩衝液、安定剤、等張化剤、増量剤、界面活性剤、凍結防止剤、凍結乾燥保護剤、抗酸化剤、金属イオン源、キレート剤又は防腐剤としてのものを含む多様な目的で製剤に含まれ得る。

「アミノ酸塩」とは、反対電荷を有する対イオンと組み合わされたアミノ酸のカチオン又はアニオン形態を指す。一態様では、アミノ酸塩は、薬理学的に許容される塩である。一態様では、アミノ酸塩は、無機塩である。一態様では、アミノ酸塩は、有機塩である。一態様では、アミノ酸塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩を含む。一態様では、アミノ酸塩は、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩又はシュウ酸塩などの有機酸塩を含む。一態様では、製剤は、アルギニン、システイン、グリシン、リジン、オルニチン、プロリン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、バリン又はそれらの組み合わせの塩形態から選択されるアミノ酸塩を含む。一態様では、アミノ酸塩は、アルギニン、リジン又はヒスチジンを含む。

「界面活性剤」は、それが溶解している液体の表面張力を低下させる界面活性物質を指す。界面活性剤は、例えば、液体製剤中の凝集、粒子形成若しくは表面吸着を予防若しくは制御するか、又は凍結乾燥中若しくは凍結乾燥製剤の再構成中のこれらの現象を予防若しくは制御するためを含む様々な理由で医薬製剤に含まれ得る。界面活性剤は、例えば、有機溶媒と水溶液の両方に部分溶解性を示す両親媒性有機化合物を含む。界面活性剤の一般的な特徴には、水の表面張力を低減させる能力、油と水との間の界面張力を低減させる能力及びミセルを形成する能力が含まれる。界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性、双性イオン性及びそれらの組み合わせであり得る。一態様では、界面活性剤は、ビタミンＥ（アルファ－トコフェロール）ポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を含む。一態様では、界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）を含む。

本明細書で使用される場合、「緩衝液」は、酸－塩基共役成分の存在によるｐＨの変化に抵抗する組成物を指す。緩衝液の例には、アセテート、酢酸、サクシネート、コハク酸、ホスフェート、リン酸、アスコルベート、アスコルビン酸、ラクテート、乳酸、酒石酸、マレイン酸、グリシン、グルコネート、シトレート、ヒスチジン、イミダゾール、バイカーボネート及び炭酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸、エデテート、マレート、トリス、グリシルグリシン及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一態様では、医薬製剤は、約３．０～約９．０、約４．０～約８．０若しくは約５．５～約７．５又は少なくとも約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５若しくは約７．０及び最大で約７．０、約７．５、約８．０、約８．５又は約９．０の範囲のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５又は約９．０のｐＨを有する。

「等張化剤」又は「等張剤」とは、医薬製剤の浸透圧を調整することができる賦形剤を指す。一態様では、等張化剤は、製剤が対象の細胞及び組織と生理学的に適合するように、医薬製剤の浸透圧を等張に調整するために使用される。一態様では、「等張」製剤は、ヒトの血液と同様の浸透圧、一般に約２５０ｍＯｓｍ～約３５０ｍＯｓｍを有する製剤である。「低張」とは、ヒトの血液よりも低い浸透圧を有する製剤を表し、「高張」とは、ヒトの血液よりも高い浸透圧を有する製剤を表す。等張性を決定するための方法は公知であり、例えば、蒸気圧の測定又は氷冷型浸透圧計の使用が含まれる。一態様では、「等張化剤」は、医薬製剤中の治療用高分子の安定性を向上させる。

「キレート剤」は、金属イオンと錯体を形成することができる化学的化合物である。一般に、キレート剤は、金属原子と結合を形成することができる環状の中心を含む有機化合物を含んでおり、キレート剤は、製剤中の金属イオンを化学的に不活性な形態に変換するために医薬製剤中に含まれる。

一態様では、医薬製剤は、アミノ酸賦形剤を含む。一態様では、医薬製剤は、アミノ酸塩を賦形剤として含む。一態様では、医薬製剤は、アミノ酸賦形剤を凝集阻害剤として含む。理論に拘束されることを望まないが、医薬製剤中に１種以上のアミノ酸を賦形剤として含めることにより、選択的水和などの機構又はタンパク質とイオンとの間の直接相互作用によってタンパク質性生物活性剤を安定化させることができると考えられている。

「希釈剤」という用語は、液体医薬製剤の調製に使用することができる薬学的に許容される溶媒を指し、これには、滅菌水及び注射用静菌水（ＢＷＦＩ）が含まれるが、これらに限定されない。

概要
本明細書では、生物活性剤のための安定した医薬製剤が提供される。一態様では、生物活性剤は、生物学的治療薬である。一態様では、生物学的治療薬は、治療用ポリヌクレオチド又は治療用タンパク質などの治療用高分子である。一態様では、生物学的治療薬は、細胞を含む。生物学的治療薬の長期安定性は、処置の安全性、一貫性及び有効性に影響を及ぼし得る。調製物内の機能が失われると、所定の投与に対する治療薬の有効濃度が低下し得る。同様に、生物学的治療薬の望ましくない改変は、製剤の活性又は安全性に影響を及ぼす可能性があり、これが有効性を喪失させ、且つ有害な副作用のリスクを増加させる可能性がある。

ポリソルベート８０、ポリソルベート２０及びポロキサマー１８８などの非イオン性界面活性剤は、凝集及び粒子形成を防止するために生物学的製剤に広く使用されている。しかしながら、ポリソルベート８０及びポリソルベート２０は、酸化経路及び加水分解経路によって保管中に分解を受けやすいことが知られており、これにより、医薬製剤に含まれる場合には凝集及び粒子形成が生じ得る。更に、これらの非イオン性界面活性剤は、例えばダイアフィルトレーションなどのプロセスを使用して製剤から容易に除去されることはない。このことは、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の作製に使用される抗体中間体の場合、非イオン性界面活性剤の存在がコンジュゲーションプロセスに干渉する可能性があるため、問題となり得る。したがって、凝集及び粒子形成を防止することができる代替の界面活性剤が必要とされている。

本明細書では、治療用生体分子製剤中の凝集及び粒子形成を防止することができる代替の界面活性剤が提供される。特に、本明細書では、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を界面活性剤として含有する、安定した医薬製剤が提供される。本明細書で実証されるように、ＴＰＧＳを含めることにより、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０又はポロキサマー１８８などの非イオン性界面活性剤を含む製剤と比較した場合でも、治療用高分子製剤中の粒子形成を低減させることができる。

Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）
Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）（トコフェルソランとも称される）は、天然α－トコフェロール（ビタミンＥ）の水溶性合成誘導体であり、トコフェロールとコハク酸のエステル化を通じて形成されたエステルであるコハク酸トコフェロールが、エステル化反応によりポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分と共有結合的に接続することにより形成される。ＴＰＧＳの構造の概略図は、図１に示されている。ＴＰＧＳは、極性の親水性頭部（ポリエチレングリコール）及び親油性尾部（ｄ－α－トコフェロールのフィチル鎖）の存在により、両親媒性特性を有する。ＴＰＧＳは、融点が約３７℃～約４１℃又は約３８℃であり、約４．５～約７．５のｐＨで安定であり、水への溶解度は２０℃で約２０％である。ビタミンＥ ＴＰＧＳは、ビタミンＥの極めて安定した形態である。ＰＭＣ Ｉｓｏｃｈｅｍ．（２０１５）．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ：ＮＦ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｇｒａｄｅ（ｐｍｃｉｓｏｃｈｅｍ．ｆｒ／ｐａｇｅ／ｉｎｆｏ－ｃｅｎｔｅｒで入手可能）を参照されたい。ＴＰＧＳは、概して安全とみなされており（ＧＲＡＳ）、経口用及び局所用製剤の不活性成分として連邦医薬品局（Ｆｅｄｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）によって承認されている。

ＴＰＧＳ組成物は、通常、単量体と二量体との混合物を含有し、単量体は、リンカーを介してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの水溶性部分に共有結合的に接続した単一のビタミンＥ分子を含み、この水溶性部分（例えばＰＥＧ）は、遊離している未反応の末端反応性基、例えば、遊離末端ヒドロキシル基を有する。二量体は、１つ以上のリンカーを介してポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの水溶性部分に共有結合的に接続した２つのビタミンＥ分子を含み、この水溶性部分の両端、例えばＰＥＧ部分の両末端のヒドロキシル基は、ビタミンＥ分子に接続しているリンカーと反応しているため、遊離末端反応性基（例えばヒドロキシル基）は存在しない。単量体及び二量体は、エステル化反応中に形成される。一態様では、ＴＰＧＳ組成物は、少なくとも約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％又は約９０％のＴＰＧＳ単量体及び約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満又は約１０％未満のＴＰＧＳ二量体を含む。一態様では、ＴＰＧＳ組成物は、少なくとも約８５％のＴＰＧＳ単量体及び約１５％未満のＴＰＧＳ二量体を含む。ＴＰＧＳ界面活性剤は、様々な分子量のＰＥＧ部分を含み得る。一態様では、ＴＰＧＳのＰＥＧ部分は、約１０００Ｄａの分子量を有しており、このＴＰＧＳ分子は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）と称される。本明細書で使用される場合、ＴＰＧＳという用語は、ＴＰＧＳ １０００を含む。

界面活性剤は、通常、親水性基と親油性基の両方を含有する両親媒性分子である。親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）数は、これらの基間の比率の尺度として使用することができ、０～６０の値をとることができ、これは、水又は油に対する界面活性剤の親和性を定義するものである。ＨＬＢ数が１０を超える分子は水に対する親和性（親水性）を有し、ＨＬＢ数が１０未満の分子は油に対する親和性（親油性）を有する。非イオン性界面活性剤のＨＬＢ数は、０～２０の範囲である。ＴＰＧＳ １０００のＨＬＢ数は１３．２である。Ｗｕ ａｎｄ Ｈｏｐｋｉｎｓ．（１９９９）．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｄ－ａｌｐｈａ－ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ＰＥＧ１０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｆｏｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ．２３：５２－６０を参照されたい。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、濃度であって、この濃度を上回ると界面活性剤がミセルを形成する濃度である。ＣＭＣ未満では、界面活性剤の濃度の上昇に伴い表面張力が低下する。ＣＭＣを上回ると、系に追加される更なる界面活性剤がミセルを形成する。ＴＰＧＳ １０００は、３７％Ｃで０．０２％（ｗ／ｗ）のＣＭＣを有する。Ｗｕ ａｎｄ Ｈｏｐｋｉｎｓ（１９９９）．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｄ－ａｌｐｈａ－ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ＰＥＧ１０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｆｏｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ．２３：５２－６０を参照されたい。

安定した医薬製剤
一態様では、安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、例えば、機械的ストレス、熱ストレス又は凍結及び融解から生じるストレスを含むストレスに対する安定性が向上している。一態様では、安定した医薬製剤中の生物活性剤は、保管中にその物理的安定性、化学的安定性又は生物活性を保持している。

一態様では、医薬製剤は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を含む。一態様では、医薬製剤は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）を含む。一態様では、医薬製剤は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を界面活性剤として含む。一態様では、医薬製剤は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）を界面活性剤として含む。界面活性剤は、例えば、液体製剤中の凝集、粒子形成若しくは表面吸着を予防若しくは制御するか、又は凍結乾燥中若しくは凍結乾燥製剤の再構成中のこれらの現象を予防若しくは制御するためを含む様々な理由で医薬製剤に含まれ得る。一態様では、安定した医薬製剤は、非イオン性界面活性剤を含まない。一態様では、安定した医薬製剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８又はそれらの組み合わせなどのポリ－オキシ－エチレン（ＰＥＯ）系の界面活性剤を含まない。

一態様では、所与の時点における医薬製剤中の生物活性剤の物理的安定性、化学的安定性又は生物活性は、初期時点（例えば、医薬製剤が調製された時点（Ｔ０））に示される生物活性剤の物理的安定性、化学的安定性又は生物活性の約０．１％、約０．５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％又は約２５％以内（誤差の標準以内）である。

一般に、安定性は、選択された温度及び選択された期間に関して決定される。一態様では、製剤は、約３０℃±１０℃、約３０℃±５℃若しくは約３０℃±２℃又は約３０℃、約３５℃若しくは約４０℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間又は約３ヶ月間及び最大で約６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２０℃±１０℃、約２０℃±５℃若しくは約２０℃±２℃又は約１５℃、約２０℃、約２５℃若しくは約３０℃の温度において少なくとも約１ヶ月間、約２ヶ月間又は約３ヶ月間及び最大で約６ヶ月間、約９ヶ月間又は約１２ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約５℃±５℃若しくは約５℃±３℃、又は約２℃～約８℃、又は約２℃、約４℃、約６℃若しくは約８℃の温度において少なくとも約１ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－２０℃±１０℃若しくは約－２０℃±５℃又は約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃若しくは約－１０℃の温度において少なくとも約１ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約－７０℃±１０℃若しくは約－７０℃±５℃又は約－７０℃、約－７５℃若しくは約－８０℃の温度において少なくとも約１ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間にわたって安定である。

一態様では、製剤は、４０℃において最大で約３ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、４０℃において最大で約６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、２５℃において最大で約６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、２５℃において最大で約１２ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約１２ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約２４ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約３６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、－２０℃において最大で約６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、－２０℃において最大で約１２ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、－２０℃において最大で約２４ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、－２０℃において最大で約３６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、－８０℃において最大で約６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、－８０℃において最大で約１２ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、－８０℃において最大で約２４ヶ月間にわたって安定である。一態様では、製剤は、－８０℃において最大で約３６ヶ月間にわたって安定である。

一態様では、医薬製剤中の生物活性剤は、化学的に安定である。一態様では、医薬製剤中の生物活性剤の化学的に変化した形態は、約４０℃、約２５℃、約２℃～約８℃、約－２０℃又は約－８０℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間保管された場合、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満又は約５％未満増加する。一態様では、生物活性剤の１つ以上の化学的に変化した形態は、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満又は約５％未満増加し、その形態には、例えば、脱アミド化（例えば、アスパラギン（Ａｓｎ）の脱アミド化が含まれる）；酸化（例えば、メチオニン、システイン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン又はフェニルアラニンの酸化が含まれる）；残基内及び残基間の環化（アスパラギン酸及びグルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、Ｎ末端ジペプチジルモチーフ）；クリッピング／加水分解／断片化；β脱離；糖化；並びにジスルフィドスクランブリングにより、化学的に変化した形態が含まれる。

一態様では、医薬製剤中の生物活性剤は、物理的に安定である。一態様では、医薬製剤中の生物活性剤の物理的に変化した形態は、約４０℃、約２５℃、約２℃～約８℃、約－２０℃又は約－８０℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間保管された場合、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満又は約５％未満増加する。一態様では、生物活性剤の１つ以上の物理的に変化した形態は、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満又は約５％未満増加し、その形態には、例えば、変性、凝集、沈殿又は微粒子形成により物理的に変化した形態が含まれる。

一態様では、バイオ医薬製剤中の生物活性剤は、生物学的に安定である。一態様では、医薬製剤中の生物活性剤の生物活性は、約４０℃、約２５℃、約２℃～約８℃、約－２０℃又は約－８０℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間保管された場合、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満又は約５％未満低下する。一態様では、生物活性は、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満又は約５％未満低下し、生物活性には、酵素活性；別の分子と相互作用するか又は結合する能力；別の分子の機能を活性化するか、促進するか、安定化させるか、阻害するか、抑制するか又は不安定化させる能力；特定のタンパク質を生成する能力；抵抗性を付与する能力；及び細胞中の特定の位置で局在化する能力が含まれるが、これらに限定されない。

一態様では、医薬製剤の安定性は、粒子不純物の量を測定することにより評定される。粒子不純物は、可視の、肉眼不可視の且つサブミクロンの不純物を含み得る。可視不純物は、直径が約１００μｍ超又は約１５０μｍ超であり、目視検査により検出することができる。肉眼不可視粒子は、一般に約１μｍ～約１００μｍ又は約１５０μｍの範囲のサイズである。サブミクロン粒子の直径は、約１μｍ未満である。肉眼不可視粒子は、一般に、医薬製剤中に存在する場合、特に皮下投与、静脈内投与又は筋肉内投与を含む非経口投与のための医薬製剤中に存在する場合、場合により有害な免疫原性応答を誘発する肉眼不可視粒子の能力により、最大のリスクをもたらす。直径が約１０μｍ以上又は約５μｍ以上である肉眼不可視粒子は、血管注入後に肺の血管を遮断する可能性がある。微粒子不純物を検出及び定量するための方法は公知であり、動的光散乱（ＤＬＳ）又は静的光散乱（ＳＬＳ）、ナノ粒子トラッキング解析（ＮＴＡ）、光学顕微鏡、電気的検知帯法（ＥＳＺ）、フローイメージング技術、共鳴質量測定、電子顕微鏡、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）顕微鏡及びラマン顕微鏡が含まれる。一態様では、肉眼不可視粒子は、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を使用して検出される。

一態様では、約３０℃±１０℃、約３０℃±５℃、約２０℃±１０℃、約２０℃±５℃、約２０℃±２℃、約５℃±５℃、約５℃±３℃、約－２０℃±１０℃、約－２０℃±５℃、約－７０℃±１０℃又は約－７０℃±５℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超、約５μｍ超、約１０μｍ超、約１５μｍ超、約２０μｍ超又は約２５μｍ超の約１０，０００個未満、約５，０００個未満、約１，０００個未満、約７５０個未満、約５００個未満、約２５０個未満、約１５０個未満、約１００個未満又は約５０個未満の粒子を含む、安定した医薬製剤が提供される。

一態様では、約３０℃±１０℃、約２０℃±１０℃、約５℃±３℃、約－２０℃±１０℃又は約－７０℃±１０℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む、安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３０℃±１０℃の温度において最大で約３ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約３０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２０℃±５℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。

一態様では、医薬製剤は、約４０℃の温度において最大で約３ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約４０℃の温度において最大で６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２５℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２５℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。

一態様では、約３０℃±１０℃、約２０℃±１０℃、約５℃±３℃、約－２０℃±１０℃又は約－７０℃±１０℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む、安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３０℃±１０℃の温度において最大で約３ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約３０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２０℃±５℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。

一態様では、医薬製剤は、約４０℃の温度において最大で約３ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約４０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２５℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２５℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。

一態様では、約３０℃±１０℃、約２０℃±１０℃、約５℃±３℃、約－２０℃±１０℃又は約－７０℃±１０℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間又は約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む、安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３０℃±１０℃の温度において最大で約３ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約３０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２０℃±５℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。

一態様では、医薬製剤は、約４０℃の温度において最大で約３ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約４０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２５℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２５℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。

一態様では、約３０℃±１０℃、約２０℃±１０℃、約５℃±３℃、約－２０℃±１０℃又は約－７０℃±１０℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間又は約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む、安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３０℃±１０℃の温度において最大で約３ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約３０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２０℃±５℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約５℃±３℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃±１０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－７０℃±１０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。

一態様では、医薬製剤は、約４０℃の温度において最大で約３ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約４０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２５℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２５℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約２℃～約８℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－２０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約１２ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約２４ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、約－８０℃の温度において最大で約３６ヶ月間保管された場合、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。

一態様では、水性医薬製剤中の粒子形成を低減させる方法が提供される。一態様では、本方法は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を製剤に添加することを含む。一態様では、本方法は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）を製剤に添加することを含む。一態様では、約３０℃±１０℃、約３０℃±５℃、約２０℃±１０℃、約２０℃±５℃、約２０℃±２℃、約５℃±５℃、約５℃±３℃、約－２０℃±１０℃、約－２０℃±５℃、約－７０℃±１０℃又は約－７０℃±５℃の温度において少なくとも約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間又は約６ヶ月間及び最大で約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間又は約３６ヶ月間後、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超、約５μｍ超、約１０μｍ超、約１５μｍ超、約２０μｍ超又は約２５μｍ超の約１０，０００個未満、約５，０００個未満、約１，０００個未満、約７５０個未満、約５００個未満、約２５０個未満、約１５０個未満、約１００個未満又は約５０個未満の粒子が形成される。一態様では、医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む。一態様では、医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む。

一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳを約０．００１％～約１％、又は約０．０１％～約１％、又は約０．０１％～約０．１％の濃度で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳを約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％又は約０．０５％～最大で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％又は約１％の濃度で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳを約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％又は約０．０５％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳを約０．０１％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳを約０．０２％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳを約０．０３％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳを約０．０４％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳを約０．０５％の量で含む。

一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳ １０００を約０．００１％～約１％、又は約０．０１％～約１％、又は約０．０１％～約０．１％の濃度で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳ １０００を約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％又は約０．０５％～最大で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％又は約１％の濃度で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳ １０００を約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％又は約０．０５％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳ １０００を約０．０１％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳ １０００を約０．０２％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳ １０００を約０．０３％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳ １０００を約０．０４％の量で含む。一態様では、医薬製剤は、ＴＰＧＳ １０００を約０．０５％の量で含む。

一態様では、医薬製剤は、凍結乾燥されている。「凍結乾燥」とは、液体製剤を凍結させ、凍結した溶媒を昇華させるために周囲圧力を低減させる脱水プロセスを指す。凍結乾燥方法は、当技術分野で公知である。凍結乾燥により、長期間にわたり保管することができるケーキ又は粉末が得られる。凍結乾燥組成物は、投与前に、溶媒、例えば注射用滅菌水を使用して再構成される。「再構成製剤」とは、可溶化後の凍結乾燥組成物を指す。

一態様では、医薬製剤は、液体製剤である。一態様では、「液体製剤」は、再構成された凍結乾燥組成物を含む。一態様では、液体製剤は凍結乾燥されておらず、凍結乾燥に供されたことがない。一態様では、液体製剤は水性製剤であり、その溶媒は水を含む。

一態様では、医薬製剤は、生物活性剤を約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、医薬製剤は、抗体又は抗原結合抗体断片を生物活性剤として約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、抗体又は抗原結合抗体断片の濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ又は約１００ｍｇ／ｍＬ及び最大で約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ又は約３００ｍｇ／ｍＬである。

一態様では、医薬製剤は、治療用タンパク質を生物活性剤として約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ又は約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一態様では、医薬製剤は、治療用タンパク質を生物活性剤として約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ又は約５ｍｇ／ｍＬ～最大で約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ又は約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。

一態様では、製剤は、緩衝液を約０．１ｍＭ～約１００ｍＭ、約０．５ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ又は約１０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で含む。一態様では、製剤は、緩衝液を約０．１ｍＭ、約０．５ｍＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ又は約２５ｍＭ～最大で約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ又は約１００ｍＭの濃度で含む。一態様では、製剤は、緩衝液を約１０ｍＭの濃度で含む。一態様では、製剤は、緩衝液を約１５ｍＭの濃度で含む。一態様では、製剤は、緩衝液を約２０ｍＭの濃度で含む。一態様では、製剤は、緩衝液を約３０ｍＭの濃度で含む。一態様では、製剤は、緩衝液を約４０ｍＭの濃度で含む。一態様では、製剤は、緩衝液を約５０ｍＭの濃度で含む。一態様では、緩衝液は、ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩を含む。一態様では、緩衝液は、トリス／トリス塩酸塩を含む。一態様では、緩衝液は、シトレートを含む。一態様では、緩衝液は、酢酸ナトリウムを含む。一態様では、緩衝液は、ホスフェートを含む。一態様では、緩衝液は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約１０ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約１０ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約１５ｍＭ～約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約２０ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約１０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約１５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。一態様では、緩衝液は、約３０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む。

一態様では、生物活性剤と、界面活性剤としてのＤ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの生物活性剤と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの生物活性剤と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの生物活性剤と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの生物活性剤と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０２％のＴＰＧＳと、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０２％のＴＰＧＳと、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、生物活性剤と、界面活性剤としてのＤ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの生物活性剤と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの生物活性剤と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの生物活性剤と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの生物活性剤と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０２％のＴＰＧＳ １０００と、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０２％のＴＰＧＳ １０００と、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、医薬製剤は、等張化剤を含む。一態様では、等張化剤は、ポリオール、糖類、炭水化物、塩化ナトリウムなどの塩又はそれらの混合物を含む。一態様では、ポリオールは、約６００ｋＤ未満又は約１２０～約４００ｋＤの分子量を有する。一態様では、等張化剤は、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、ラクチトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イノシトール又はそれらの混合物から選択される。一態様では、等張化剤は、単糖類、二糖類及び多糖類から選択される糖類若しくは炭水化物又はそれらの混合物である。一態様では、糖類又は炭水化物は、フルクトース、グルコース、マンノース、スクロース、ソルボース、キシロース、ラクトース、マルトース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、水溶性グルカン及びそれらの混合物から選択される。一態様では、等張化剤は、還元糖若しくは非還元糖又はそれらの混合物を含む。

一態様では、製剤は、等張化剤を約１ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ又は約８０ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。一態様では、製剤中の等張化剤の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ又は約５０ｍｇ／ｍｌ～最大で約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ又は約３００ｍｇ／ｍｌである。一態様では、製剤中の等張化剤の濃度は、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８１ｍｇ／ｍｌ、約８２ｍｇ／ｍｌ、約８３ｍｇ／ｍｌ、約８４ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約８６ｍｇ／ｍｌ、約８７ｍｇ／ｍｌ、約８８ｍｇ／ｍｌ、約８９ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９１ｍｇ／ｍｌ、約９２ｍｇ／ｍｌ、約９３ｍｇ／ｍｌ、約９４ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約９６ｍｇ／ｍｌ、約９７ｍｇ／ｍｌ、約９８ｍｇ／ｍｌ、約９９ｍｇ／ｍｌ又は約１００ｍｇ／ｍｌである。一態様では、等張化剤の濃度は、約８０ｍｇ／ｍｌである。一態様では、等張化剤の濃度は、約８１ｍｇ／ｍｌである。一態様では、等張化剤の濃度は、約８２ｍｇ／ｍｌである。一態様では、等張化剤の濃度は、約８３ｍｇ／ｍｌである。一態様では、等張化剤の濃度は、約８４ｍｇ／ｍｌである。一態様では、等張化剤の濃度は、約８５ｍｇ／ｍｌである。

一態様では、製剤は、非還元糖を等張化剤として約１ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ又は約８０ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。一態様では、製剤中の非還元糖の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ又は約５０ｍｇ／ｍｌ～最大で約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ又は約３００ｍｇ／ｍｌである。一態様では、製剤中の非還元糖の濃度は、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８１ｍｇ／ｍｌ、約８２ｍｇ／ｍｌ、約８３ｍｇ／ｍｌ、約８４ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約８６ｍｇ／ｍｌ、約８７ｍｇ／ｍｌ、約８８ｍｇ／ｍｌ、約８９ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９１ｍｇ／ｍｌ、約９２ｍｇ／ｍｌ、約９３ｍｇ／ｍｌ、約９４ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約９６ｍｇ／ｍｌ、約９７ｍｇ／ｍｌ、約９８ｍｇ／ｍｌ、約９９ｍｇ／ｍｌ又は約１００ｍｇ／ｍｌである。一態様では、非還元糖の濃度は、約８０ｍｇ／ｍｌである。一態様では、非還元糖の濃度は、約８１ｍｇ／ｍｌである。一態様では、非還元糖の濃度は、約８２ｍｇ／ｍｌである。一態様では、非還元糖の濃度は、約８３ｍｇ／ｍｌである。一態様では、非還元糖の濃度は、約８４ｍｇ／ｍｌである。一態様では、非還元糖の濃度は、約８５ｍｇ／ｍｌである。一態様では、等張化試薬は、糖類を含む。一態様では、等張化剤は、スクロースを含む。

一態様では、製剤は、塩を等張化剤として含む。一態様では、塩は、塩化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム及びそれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩である。一態様では、製剤は、塩を等張化剤として約１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。一態様では、塩は、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ又は約１０ｍｇ／ｍｌ～最大で約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ又は約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。一態様では、塩は、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ及び約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。

一態様では、医薬製剤は、アミノ酸賦形剤を含む。一態様では、医薬製剤は、タンパク質凝集を低減させるためにアミノ酸賦形剤を含む。一態様では、医薬製剤は、荷電アミノ酸をタンパク質安定化賦形剤として含む。一態様では、医薬製剤は、リジン、ヒスチジン又はアルギニンなどの正に荷電したアミノ酸を安定化賦形剤として含む。一態様では、医薬製剤は、グルタミン酸などの負に荷電したアミノ酸を含む。一態様では、医薬製剤は、セリン、トレオニン又はグルタミンなどの非荷電極性アミノ酸を含む。一態様では、医薬製剤は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン又はフェニルアラニンなどの疎水性アミノ酸を含む。一態様では、アミノ酸の混合物が医薬製剤に含まれる。一態様では、製剤は、正に荷電したアミノ酸、負に荷電したアミノ酸、非荷電極性アミノ及び疎水性アミノ酸の１つ以上の混合物を賦形剤として含む。一態様では、アミノ酸賦形剤は、アルギニン、システイン、グリシン、リジン、オルニチン、プロリン又はヒスチジンから選択される。一態様では、アミノ酸賦形剤は、アルギニン、システイン、グリシン又はリジンから選択される。一態様では、アミノ酸はＬ型である。一態様では、Ｌ－アルギニン塩酸塩（Ｌ－ＡｒｇＨＣｌ）が医薬製剤に含まれる。一態様では、医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ又は約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種のアミノ酸を賦形剤として含む。一態様では、医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ又は約２５ｍｇ／ｍｌ～最大で約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ又は約５０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種のアミノ酸を賦形剤として含む。一態様では、医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ又は約５０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種のアミノ酸を賦形剤として含む。

一態様では、医薬製剤は、キレート剤を含む。一態様では、キレート剤は、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ－置換グリシン、２－（２－アミノ－２－オキソクチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、デフェロキサミン（ＤＥＦ）、クエン酸、ナイアシンアミド及びデソキシコレート並びにそれらの混合物から選択される。一態様では、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ－２－アセトアミド－２－イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、ｔｒａｎｓ－ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、グルタミン酸及びアスパラギン酸、Ｎ－ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス－ヒドロキシエチルグリシン（ビシン）及びＮ－（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）、グリシルグリシン、デソキシコール酸ナトリウム、エチレンジアミン；プロピレンジアミン；ジエチレントリアミン；トリエチレンテトラアミン（トリエン）、エチレンジアミンテトラアセトＥＤＴＡ；ＥＤＴＡ二ナトリウム、カルシウムＥＴＤＡ、シュウ酸、マレート、クエン酸、クエン酸一水和物及びクエン酸三ナトリウム二水和物、８－ヒドロキシキノレート、アミノ酸、ヒスチジン、システイン、メチオニン、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質並びにそれらの混合物から選択される。一態様では、キレート剤は、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトリウム及びエデト酸カリウムを含むＥＤＴＡの塩から選択され；デフェロキサミン（ＤＥＦ）の好適な塩は、メシル酸デフェロキサミン（ＤＦＭ）又はその混合物である。キレート剤は、化合物の遊離酸、遊離塩基形態若しくは塩形態又は化合物の無水形態、溶媒和形態若しくは水和形態として医薬製剤に含まれ得る。一態様では、医薬製剤は、キレート剤を約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ～約５．０ｍｇ／ｍｌ又は約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ若しくは約５ｍｇ／ｍｌ～最大で約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ若しくは約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。一態様では、キレート剤の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．０６ｍｇ／ｍｌ、約０．０７ｍｇ／ｍｌ、約０．０８ｍｇ／ｍｌ、約０．０９ｍｇ／ｍｌ又は約０．１ｍｇ／ｍｌである。一態様では、キレート剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ又は約１ｍｇ／ｍｌである。

生物活性剤
一態様では、医薬製剤は、生物活性剤を含む。一態様では、生物活性剤は、生物学的治療薬である。一態様では、生物活性剤は、治療用高分子、例えばポリヌクレオチド又はポリペプチドを含む。一態様では、生物活性剤は、天然に存在する高分子を含む。一態様では、生物活性剤は、組換えにより産生された高分子を含む。一態様では、生物活性剤は、ポリペプチドを含む。一態様では、生物活性剤は、ポリヌクレオチドを含む。一態様では、生物活性剤は、細胞を含む。一態様では、生物活性剤は、改変されたグリコシル化プロファイルを有するポリペプチドを含む。一態様では、生物活性剤は、非グリコシル化ポリペプチドを含む。一態様では、生物活性剤は、化学的に改変された高分子、例えばＰＥＧ化高分子又は診断用部分、標的化部分若しくは治療用部分が付加されている高分子を含む。一態様では、生物活性剤は、治療的、科学的又は商業的に注目されているものである。

一態様では、生物活性剤は、抗体又は抗体の抗原結合断片を含む。一態様では、生物活性剤は、抗体様タンパク質を含む。一態様では、生物活性剤は、治療用抗体又は抗原結合抗体断片を含む。本明細書で使用される場合、「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語は、互換的に使用することができ、抗原の抗原決定基の特徴部に相補的な内表面の形状及び電荷分布を伴う三次元結合空間を有するポリペプチド鎖のフォールディングにより形成されている少なくとも１つの結合ドメインを含むポリペプチド又はポリペプチドの群を指す。天然に存在する抗体は、通常、２対のポリペプチド鎖の四量体形態を有し、各対は、１本の「軽」鎖と１本の「重」鎖とを有する。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、抗体結合部位を形成する。通常、各軽鎖は重鎖に１つの共有ジスルフィド結合により連結されるが、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間のジスルフィド結合の数は変動し得る。重鎖及び軽鎖の各々は、規則的に隔てられた鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、可変ドメイン（ＶＨ）を一端に有し、定常ドメイン（ＣＨ）を他端に有する。各軽鎖は、可変ドメインを一端に有し（ＶＬ）、定常ドメイン（ＣＬ）を他端に有する。軽鎖の定常ドメインは、通常、重鎖の第１定常ドメインとアラインメントされ、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインとアラインメントされる。軽鎖は、軽鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、ラムダ鎖又はカッパ鎖のいずれかとして分類され得る。カッパ軽鎖の可変ドメインは、Ｖ_κと表記される場合もある。同様に、ラムダ軽鎖の可変ドメインは、Ｖ_λと表記される場合もある。

生物活性剤は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、サブアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はアロタイプ（例えば、Ｇｍ、例えばＧ１ｍ（ｆ、ｚ、ａ若しくはｘ）、Ｇ２ｍ（ｎ）、Ｇ３ｍ（ｇ、ｂ若しくはｃ）、Ａｍ、Ｅｍ及びＫｍ（１、２若しくは３））の免疫グロブリン分子を含み得る。一態様では、生物活性剤は、抗体、抗原結合抗体断片又は抗体様分子、例えば、モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナル抗体；ポリクローナル抗体；少なくとも２つの異なるエピトープ結合断片を含む多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体；ヒト抗体；ヒト化抗体；ラクダ化抗体；キメラ抗体；抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体；細胞内抗体；ダイアボディ；ペプチボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子；又はそれらの抗原結合断片である。「抗原結合断片」又は「免疫学的に活性な断片」という用語は、少なくとも１つの抗原結合部位を含有し且つ抗原に特異的に結合する能力を保持している、抗体の断片を指す。組換えにより産生され得る抗体断片の例には、可変重鎖ドメイン及び軽鎖ドメインを含む抗体断片、例えば、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片が含まれるが、これらに限定されない。抗体断片は、上で列挙された抗体のいずれかのエピトープ結合断片又は誘導体も含み得る。一態様では、抗体は、融合タンパク質の一部である。一態様では、抗体は、共有結合的に改変された抗体である。抗体は、ネズミ科動物、ラット、ヒト又は他の任意の起源であり得、キメラ抗体及びヒト化抗体が含まれ得る。一態様では、抗体は、元の抗体の１つ以上の機能的特徴、例えば、リガンド結合又はアンタゴニスト若しくはアゴニスト活性を保持する抗体断片である。

一態様では、生物活性剤は、ＩｇＧの断片結晶化可能（Ｆｃ）領域又はドメインを含み、この領域又はドメインは、抗体重鎖ドメインの対のセットを含み、これらの各々は、重鎖定常ドメイン２（ＣＨ２）及び重鎖定常ドメイン３（ＣＨ３）を含み、これらは、約５０ｋＤａの構造を形成している。Ｆｃ領域は、Ｆｃ受容体と呼ばれる細胞表面受容体及び補体系の一部のタンパク質と相互作用し、これにより抗体が免疫系を活性化することができる。

一態様では、生物活性剤は、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）又はＡＤＣを作製するために使用される非コンジュゲート抗体中間体を含む。本明細書で使用される場合、「非コンジュゲート抗体中間体」とは、生物学的に活性な分子をコンジュゲートしてＡＤＣを形成することができる抗体、例えばモノクローナル抗体を指す。通常、生物学的に活性な分子は、リンカーを介して抗体中間体にコンジュゲートされる。一態様では、リンカーは切断可能である。一態様では、リンカーは非切断性である。一態様では、生物学的に活性な分子は、部位特異的コンジュゲーションを使用して抗体中間体にコンジュゲートされる。一態様では、生物学的に活性な分子は、非部位特異的コンジュゲーションを使用して抗体中間体にコンジュゲートされる。ＡＤＣの作製に使用される生物学的に活性な分子には、一般に６つのタイプがあり、即ち、低分子、例えば、腫瘍細胞の殺傷に使用することができる極めて強力な細胞傷害性薬剤；腫瘍細胞の殺傷に使用することができるタンパク質毒素、例えば、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）毒素又はジフテリア毒素；標的細胞の殺傷に使用することができる細胞溶解性免疫調節タンパク質、例えば、Ｆａｓリガンド；抗体の薬理学的半減期の延長に使用することができる生物学的に活性なペプチド、例えば、ＧＬＰ－１；標的微小環境の生化学的性質の改変に使用することができる酵素、例えば、ウレアーゼ；及び腫瘍細胞の殺傷又は画像化のいずれかに使用することができる放射性核種、例えば、^９０Ｙ又は^１１１Ｉｎである。

一態様では、抗体中間体にコンジュゲートされた生物学的に活性な分子は、細胞傷害性薬剤である。本明細書で使用される場合、「細胞傷害性薬剤」という用語は、細胞の成長、生存能又は増殖に有害である分子を指す。細胞傷害性薬剤の例には、マイトマイシン、ドキソルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、９－アミノ－カンプトテシン、Ｎ^８－アセチルスペルミジン、１－（２－クロロエチル）－１，２－ジメタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、シタラビン、エトポシド、カンプトテシン、タキソール、エスペラミシン、ポドフィロトキシン、アングイジン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、モルホリン－ドキソルビシン、ｎ－（５，５－ジアセトキシ－ペンチル）ドキソルビシン及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。他の細胞傷害性薬剤も公知であり、それらには、例えば、Ｓａｐｒａ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ”．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１３８：４５２－４６９に記載されているものが含まれる。

一態様では、ＡＤＣは、細胞表面抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を含む。一態様では、ＡＤＣは、腫瘍関連抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を含む。一態様では、腫瘍関連抗原は、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ７０（ＣＤ２７Ｌ）、ＣＤ３３、ＣＤ１９、メソテリン、ＣＤ２２、ＣＥＡＣＡＭ５、Ｔｒｏｐ－２（Ｍ１Ｓ１、ＴＡＣＳＴＤ２若しくはＧＡ７３３－１）、ＰＳＭＡ、ＣＤ３７、ＣＤ３０、ＤＬＬ３、ＧＰＮＭＢ、ＣＤ７９ｂ、ＧＣＣ、ＮａＰｉ２ｂ、ＣＡ６、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＢＣＭＡ、骨髄腫抗原、ＳＬＡＭＦ７（ＣＳ１）、ＣＤ５６、ＥＮＰＰ３（ＣＤ２０３ｃ）、ＴＦ（ＣＤ１４２）、ＴＩＭ１、ＦＯＬＲ１、ＭＵＣ１６（ＣＡ－１２５）、ＣａｎＡｇ、Ｃｋｉｔ（ＣＤ１１７若しくはＳＣＦＲ）、ＥｐｈＡ２、ネクチン４（ＰＶＲＬ４）、ＳＬＴＲＫ６、ＨＧＦＲ（ｃＭｅｔ）、ＦＧＦＲ２、Ｃ４．４１（ＬＹＰＤ３）、Ｐ－カドヘリン（カドヘリン３）、５Ｔ４（ＴＰＢＧ）、ＳＴＥＡＰ１、ＰＴＫ７、エフリン－Ａ４（ＥＦＮＡ４）、ＬＩＶ１（ＳＬＣ３９Ａ６若しくはＺＩＰ６）、ＴＥＮＢ２、ＥＴＢＲ、インテグリンＶ３、潜在性抗原、ＡＧＳ－５（ＳＬＣ４４Ａ４）、ＬＹ６Ｅ、ＡＸＬ（ＵＦＯ）、ＣＤ２０５、ＣＤ２５（ＩＬ－２Ｒアルファ）、ＬＡＭＰ－１又はＭＮ／ＣＡＩＸから選択される。

一態様では、ＡＤＣは、リンカーを介してモノクローナル抗体にコンジュゲートされた生物学的活性剤を含む。一態様では、リンカーは非切断性である。一態様では、リンカーは切断可能である。一般に、切断可能リンカーは、細胞内ｐＨ、還元電位又は酵素濃度の差異を利用して、標的細胞内での生物学的活性剤の放出を引き起こす。切断可能リンカーは、酸切断可能リンカー又は還元可能リンカーなどの化学的に不安定なリンカー；及びペプチドベースのリンカー又はβ－グルクロニドリンカーなどの酵素切断可能リンカーを含み得る。切断可能リンカーには、切断可能なヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、ペプチド結合又はチオエーテル結合を含むリンカーが含まれるが、これらに限定されない。例えば、切断可能リンカーには、ヒドラゾン及びヒドラジド部分、ジスルフィド含有リンカー（例えば、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）及びＮ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）ブチレート（ＳＰＤＢ））、４－（４’－アセチルフェノキシ）ブタン酸（ＡｃＢｕｔ）リンカー、バリン－シトルリン（Ｖａｌ－Ｃｉｔ）及びフェニルアラニン－リジン（Ｐｈｅ－Ｌｙｓ）タイプのジペプチドリンカーが含まれるが、これらに限定されないリンカー化学物質が含まれ得る。非切断性リンカーでは、生物学的に活性な分子の放出を、内在化後の抗体のリソソームタンパク質分解に依存している。

ＡＤＣに特有の製剤上の課題が示されている。生物学的に活性な分子を抗体中間体にコンジュゲートさせることにより、非コンジュゲート抗体中間体とは異なる特性を有し得る分子（ＡＤＣ）が得られる。例えば、非コンジュゲート形態では許容可能な凝集挙動を示す抗体が、コンジュゲート形態では、例えば表面特性の変化により又はコンジュゲートが抗体の高次構造を変化させたことにより、異なる挙動を示す場合がある。ポリソルベート８０、ポリソルベート２０及びポロキサマー１８８などの非イオン性界面活性剤は、凝集及び粒子形成を防止するために生物学的製剤に広く使用されているが、これらの非イオン性界面活性剤は、例えばダイアフィルトレーションなどのプロセスを使用して製剤から容易に除去されることはない。このことは、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の作製に使用される抗体中間体の場合、非イオン性界面活性剤の存在がコンジュゲーションプロセスに干渉する可能性があるため、問題となり得る。結果として、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０及びポロキサマー１８８などの非イオン性界面活性剤は、界面活性剤を欠く製剤は粒子形成を生じやすい可能性があるという事実にもかかわらず、抗体中間体の製剤において多くの場合に回避される。有利には、非コンジュゲート抗体中間体の製剤にＴＰＧＳを含めることは、ＡＤＣコンジュゲーションプロセスに干渉しないことが判明している。一態様では、非コンジュゲート抗体中間体と、界面活性剤としてのＴＰＧＳとを含む製剤が提供される。

一態様では、生物活性剤は、非コンジュゲート抗体中間体である。一態様では、生物活性剤は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の形成に使用するためのモノクローナル抗体中間体である。一態様では、生物活性剤は、腫瘍抗原を特異的に標的とし、抗癌薬として使用するための抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を細胞傷害性薬剤とともに形成するために使用することができる、抗体中間体である。

一態様では、生物活性剤は、治療用タンパク質を含む。一態様では、生物活性剤は、天然に存在する治療用タンパク質を含む。一態様では、生物活性剤は、組換えにより産生された治療用タンパク質を含む。一態様では、生物活性剤は、治療用タンパク質、例えば、酵素若しくは酵素的に活性なポリペプチド、可溶性受容体若しくは受容体リガンド、ホルモン、神経伝達物質、成長因子、インテグリン、インターフェロン、抗原、分泌タンパク質又はそれらの断片を含む。一態様では、治療用タンパク質は、融合タンパク質又はタンパク質分解誘導キメラ（プロタック）を含む。一態様では、生物活性剤は、治療用ペプチドを含む。本明細書で使用される場合、「治療用ペプチド」は、約５００個未満、約２５０個未満、約１００個未満、約５０個未満又は約２０個未満のアミノ酸を含み且つ分子量が約１００ｋＤａ未満又は約５０ｋＤａ未満である、生物活性ポリペプチドを指す。

一態様では、生物活性剤は、細胞を含む。一態様では、生物活性剤は、細胞療法で使用するための細胞を含む。一態様では、生物活性剤は、幹細胞、前駆細胞又は分化細胞などの生細胞全体を含む。一態様では、細胞は、多能性細胞を含む。一態様では、細胞は、多分化性細胞を含む。細胞療法での使用に好適な細胞の例には、造血幹細胞（ＨＳＣ）、骨格筋幹細胞、間葉系幹細胞、リンパ球、Ｔ細胞、樹状細胞及び膵島細胞が含まれるが、これらに限定されない。一態様では、細胞は、処置される対象に由来する（即ち、自家細胞）。一態様では、細胞は、ドナーに由来する（即ち、同種細胞）。

一態様では、生物活性剤は、治療用ポリヌクレオチド、例えば、一本鎖又は二本鎖ポリヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）（例えばｃＤＮＡ）又はリボヌクレオチド（ＲＮＡ）（例えば、ＲＮＡベースの治療薬、例えば、アンチセンスＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びリボザイムを含む）を含む。一態様では、生物活性剤は、プラスミドＤＮＡ又は発現ベクターを含む。一態様では、生物活性剤は、プラスミド、ファージミド、コスミド又は酵母人工染色体（ＹＡＣ）を含む。一態様では、生物活性剤は、例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルス（例えば、ワクシニア）ベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）ベクター又は単純ヘルペスウイルスベクターを含む、ウイルスベクターを含む。

一態様では、抗体又はその抗原結合断片を含む医薬製剤が提供される。一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む医薬製剤が提供される。「特異的に結合する」という用語は、抗体又は抗原結合断片が、試料中の他の分子に全く結合せずに又はわずかに結合しながら、標的抗原、抗原のセット又は標的抗原内のドメイン若しくはアミノ酸配列を認識し且つそれに結合する能力を指す。一態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合断片を含む医薬製剤が提供される。本明細書で使用する場合、商標名Ｆａｓｅｎｒａ（商標）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）としても知られる「ベンラリズマブ」という用語は、ＩＬ－５Ｒαに結合するヒトＩｇＧ抗体を指す。

一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合するモノクローナル抗体を含む医薬製剤が提供される。一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合する約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのベンラリズマブと、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳとを含む安定した医薬製剤が提供される。

一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合する約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合する約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合する約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０２％のＴＰＧＳと、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのベンラリズマブと、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのベンラリズマブと、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳと、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのベンラリズマブと、約０．０２％のＴＰＧＳと、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合するモノクローナル抗体を含む医薬製剤が提供される。一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合する約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのベンラリズマブと、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００とを含む安定した医薬製剤が提供される。

一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合する約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合する約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、ＩＬ－５Ｒαに特異的に結合する約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体又は抗原結合抗体断片と、約０．０２％のＴＰＧＳ １０００と、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのベンラリズマブと、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液とを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのベンラリズマブと、約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ １０００と、約１０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのベンラリズマブと、約０．０２％のＴＰＧＳ １０００と、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む安定した医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、約３～約９のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約４～約８のｐＨを有する。一態様では、医薬製剤は、約５．５～約７．５のｐＨを有する。

一態様では、好酸球媒介性障害若しくは疾患又はその１つ以上の症状を予防、処置又は管理するための方法が提供される。一態様では、本方法は、ヒトインターロイキン－５受容体（ＩＬ－５Ｒα）に特異的に結合する抗体と、界面活性剤としてのＤ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）とを含む医薬製剤を対象に投与することを含む。一態様では、対象は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患している。一態様では、対象は、軽度の持続性喘息又は軽度の間欠性喘息に罹患している。

使用方法
一態様では、疾患又は障害を処置又は予防する方法が提供される。一態様では、本方法は、本明細書に記載されている、生物活性剤と、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を含む界面活性剤とを含む治療有効量の医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。一態様では、本方法は、生物活性剤と、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）を含む界面活性剤とを含む治療有効量の医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。一態様では、生物活性剤とＴＰＧＳとを含む医薬製剤が、医薬品として使用するために提供される。一態様では、対象における疾患又は障害を処置するための医薬品の調製のための、生物活性剤とＴＰＧＳとを含む医薬製剤が提供される。一態様では、医薬製剤は、液体、例えば水溶液である。一態様では、医薬製剤は、適切な希釈剤を添加することにより投与に適した溶液に再構成可能である凍結乾燥粉末である。

一態様では、対象は、げっ歯類（マウス若しくはラットなど）、ウサギ、伴侶動物（ネコ、イヌ及びウマなど）、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ及びヤギなど）又は霊長類（ヒト若しくは非ヒト霊長類など）から選択される。一態様では、対象はヒトである。

一態様では、医薬製剤は、非経口投与される。一態様では、医薬製剤は、静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与される。一態様では、医薬製剤は、ボーラスとして又は一定期間にわたる持続注入として静脈内投与される。非経口投与に好適なデバイスには、ニードル（マイクロニードル、マイクロプロジェクション、可溶性ニードル及び他の微小孔形成技法を含む）、注射器、ニードルフリー注射器及び他の注入技法が含まれる。

製造品
一態様では、製造品が提供される。一態様では、製造品は、本明細書に記載されている、生物活性剤と、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を含む界面活性剤とを含む医薬製剤を含有するデバイス又は容器を含む。一態様では、製造品は、生物活性剤と、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ １０００）を含む界面活性剤とを含む医薬製剤を含有するデバイス又は容器を含む。一態様では、容器又はデバイスは、シリンジ、例えばプレフィルドシリンジ；自動注射器；ボトル；バイアル；又は試験管である。一態様では、製造品は、医薬製剤を含有するデバイス又は容器と、デバイス又は容器上にあるか又はそれに付随している使用上の指示を提供するラベルとを含む。一態様では、製造品は、緩衝液、希釈剤、フィルタ、ニードル、シリンジ又は使用説明を伴う添付文書を含む、商業的視点又は使用者の視点から望ましい他の材料を更に含む。

一態様では、キットが提供される。一態様では、キットは、本明細書に記載されている、生物活性剤と、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を含む界面活性剤とを含む医薬製剤を含有する、少なくとも１つのデバイス又は容器を含む。一態様では、キットは、本明細書に記載の医薬製剤と、注射デバイスとを含有する少なくとも１つのデバイス又は容器を含む。一態様では、注射デバイスは、静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与に適合している。一態様では、キットは、組成物の投与のための説明書を含む。

参照による組み込み
本明細書で引用される全ての参照文献（特許、特許出願、論文、教科書などを含む）及びこれらで引用されている参照文献は、これらが既に引用されていない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例１ － 界面活性剤のスクリーニング
本実施例では、３種の異なる界面活性剤と界面活性剤なしの対照とを使用して、４種の異なる抗体の安定性を評定した。
（ｍＡｂ－１）ヒト抗Ａｎｇ２－ＴＮＦａ二重特異性抗体；
（ｍＡｂ－２）宿主細胞の細胞傷害性に関与する緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰｃｒＶ ＩＩＩ型分泌（Ｔ３Ｓ）タンパク質と、緑膿菌（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の定着及び組織接着に関与するＰｓｌエキソポリサッカライドの両方に結合する、二価二重特異性ヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体；
（ｍＡｂ－３）結晶化可能断片（Ｆｃ）ドメインにＹＴＥアミノ酸置換を有する、抗インターロイキン１３ ＩｇＧ１モノクローナル抗体；及び
（ｍＡｂ－４）インフルエンザＡ型ヘマグルチニンストークに特異的に結合する抗インフルエンザＡ型ＩｇＧ１モノクローナル抗体。

以下の表に記載の通り、各々を３ｃｃガラスバイアル（容量１．１ｍＬ）中で製剤化した。

試験分子を含有する製剤の別々のアリコート１．１ｍＬに、０．０２％ＴＰＧＳ（ＰＥＧ－１０００含有ビタミンＥサクシネート）、０．０２％ＰＳ８０（ポリソルベート８０）、０．０２％ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）、０．０２％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５（ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート）、０．０２％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ（ＰＥＧ－３５ヒマシ油）、０．０２％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油）又は１％ＰＥＧ ３００（ポリエチレングリコール３００）を添加した。界面活性剤が未添加である別のバイアルを対照として使用した。バイアルを、３回の凍結融解サイクル（３ＦＴ）と、輸送シミュレーション手順又は２．５時間のボルテックス振盪とにそれぞれ供した。目視検査、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）及び高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）により、試験分子の安定性を評価した。

試料の目視検査は、適切な規格を使用して、それぞれの容器内の試料について粒子、色及び透明度を検査することにより実施した。

不可視粒子の検出は、供給業者の指示に従って、５２００シリーズＭｉｃｒｏ－Ｆｌｏｗ Ｉｍａｇｉｎｇシステム（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅから入手可能）を用いたマイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を使用して実施した。

ＨＰＳＥＣは、分析のためのＴＳＫ－Ｇｅｌ Ｇ３０００カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して実施した。簡潔に述べると、リン酸緩衝生理食塩水で１０ｍｇ／ｍｌに希釈した抗体２５μｌを注入することにより、抗体１００μｇをカラムにロードした。凝集体、単量体及び断片のピークの自動積分に標準的積分パラメータを使用した。

目視検査、ＭＦＩ及びＨＰＳＥＣにより、試験分子の安定性を評価した。時間ゼロ（Ｔ０）及び輸送シミュレーション（ＳＳ）後の結果を、例として図２（ＭＦＩ）及び図３（ＨＰＳＥＣ）に示す。

ＴＰＧＳ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、ＰＥＧ ３００、ＰＳ８０、Ｐ１８８中において又は界面活性剤なし（対照）で製剤化した試験分子の初期安定性スクリーニングにおいて、図２中のＭＦＩの結果により、評価した全ての粒子サイズ（≧１μｍ＜２μｍ、≧２μｍ、≧１０μｍ及び≧２５μｍ）のうち、界面活性剤不含の対照群が、ＴＧＰＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８と比較して一貫して最多の１ｍＬあたりの粒子数を示したことが実証される。個々の界面活性剤の性能は、評価した粒子のサイズによって異なる。ＴＰＧＳは、粒子サイズの全範囲にわたり、他の界面活性剤と比較して１ｍＬあたりの粒子量が一貫して低いことが示され、それは≧１μｍ＜２μｍ及び≧２μｍのカテゴリで最も顕著であった。

図３は、ＨＰＳＥＣで測定した、Ｔ０時点又はＳＳ後の各試験分子の単量体のパーセンテージ（安定性又は非凝集の指標）を示す。これらのデータに基づくと、全ての試験分子について、様々なタイプの界面活性剤を含有する製剤は、対照と比較して同程度のＨＰＳＥＣ単量体パーセンテージ（単量体％）を示した。

実施例２ － 負荷安定性、加速安定性及び長期安定性
４種の試験分子の負荷安定性、加速安定性及び長期安定性に対する様々な界面活性剤の影響を判定するために、濃度範囲５０～１５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４の製剤に、０．０２％ＴＰＧＳ、ＰＳ８０又はＰ１８８をスパイクして、３ｃｃガラスバイアル（充填量１．３ｍＬ）中で保管し、４つの異なる温度（４０℃、２５℃、２～８℃及び－８０℃）で保管した。目視検査、ＭＦＩ及びＨＰＳＥＣを介して、界面活性剤を含有する試験分子の製剤の安定性を評価した。

目視検査、ＭＦＩ及びＨＰＳＥＣにより、試験分子の安定性を評価した。結果を図４～１１に報告する。

図４Ａ～Ｄにおいて、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化したｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４の負荷安定性を、４０℃で４週間保管した後のＭＦＩによる評価として示す。最も注目すべきことに、これらの条件下でＰＳ８０を用いて製剤化した場合、ｍＡｂ－３は、安定性が低い（測定した全サイズで１ｍＬあたりの粒子が多い）ように思われるのに対して、ＴＰＧＳを用いて製剤化した場合には４種の試験分子全てが安定である。

図５Ａ～Ｄは、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、０～４週間にわたり４０℃で保管したｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４のＨＰＳＥＣデータを示す。ＴＰＧＳ中で製剤化したｍＡｂ－４は、４０℃で４週間保管した後、ＰＳ８０及びＰ１８８中で製剤化した場合の１ヶ月あたりそれぞれおよそ１％及び１．６％の単量体消失と比較して、最小の単量体消失％（１ヶ月あたり０．２７％の消失）を示す（単量体％として報告）。ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２及びｍＡｂ－３の製剤に使用した界面活性剤のタイプは、４週間の保管後に溶液中に存在する単量体の％の低下に対して著しい影響を及ぼさないように思われた。

図６Ａ～Ｄにおいて、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化したｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４の加速安定性を、２５℃で６ヶ月間保管した後のＭＦＩによる評価として示す。図４と同様に、これらの条件下でＰＳ８０を用いて製剤化した場合、ｍＡｂ－３は、極めて不安定であるように思われるのに対して、ＴＰＧＳを用いて製剤化した場合には４種の試験分子全てが極めて安定である。Ｐ１８８を用いた場合も（最も顕著にはｍＡｂ－２及びｍＡｂ－４で）、安定性レベルの低下が認められた。

図７Ａ～Ｄにおいて、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、０～６ヶ月にわたり２５℃で保管したｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４のＨＰＳＥＣデータを示す。ｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４の製剤に使用した界面活性剤のタイプは、６ヶ月時点で溶液中に存在する単量体の％に対して著しい影響を及ぼさないように思われた。

図８Ａ～Ｄにおいて、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で６ヶ月間保管した後のｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４のＭＦＩデータを示す。先の図と同様に、４種の試験分子のＴＰＧＳ製剤は、ＰＳ８０及びＰ１８８界面活性剤群と比較して、特にｍＡｂ－２及びｍＡｂ－３についてはより安定しているように思われた。

図９Ａ～Ｄは、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、５℃で０～６ヶ月間保管した後のｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４のＨＰＳＥＣデータを示す。ＴＰＧＳ製剤は、ＰＳ８０及びＰ１８８と同程度の安定性を示した。

図１０Ａ～Ｄにおいて、ＭＦＩにより評価した、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で６ヶ月間保管した後のｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４の長期安定性を示す。各界面活性剤群において、ｍＡｂ－３は、他の試験分子と比較してわずかに多い１ｍＬあたりの粒子数を示した。

図１１Ａ～Ｄは、ＴＰＧＳ、ＰＳ８０及びＰ１８８を用いて製剤化し、－８０℃で０～６ヶ月間保管した後のｍＡｂ－１、ｍＡｂ－２、ｍＡｂ－３及びｍＡｂ－４のＨＰＳＥＣデータを示す。ＴＰＧＳ製剤は、ＰＳ８０及びＰ１８８と同程度の安定性を示した。

実施例３ － ｍＡｂ－２及びｍＡｂ－４のためのＴＰＧＳ製剤の濃度範囲
異なる濃度のＴＰＧＳが安定性に及ぼす影響を判定するために、ｍＡｂ－２（１００ｍｇ／ｍＬ、２５ｍＭ Ｈｉｓ－Ｈｉｓ／ＨＣｌ、８％Ｇｌｙ、４％Ａｒｇ－ＨＣｌ中で製剤化）及びｍＡｂ－４（５０ｍｇ／ｍＬ。２５ｍＭ Ｈｉｓ－Ｈｉｓ／ＨＣｌ、２３５ｍＭスクロース中で製剤化）に、０．００１％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１０％、１．００％若しくは５．００％のＴＰＧＳ、０．０２％のＰＳ８０、０．０２％のＰＳ２０又は０．０２％のＰ１８８をスパイクして、１．３ｍＬを充填した３ｃｃガラスバイアル中で保管した。製剤を３回の凍結融解サイクル及び輸送シミュレーション（ＳＳ）に供した。目視検査、ＭＦＩ、ＨＰＳＥＣ及びキャピラリーゲル電気泳動（ＣＧＥ）を介して、製剤の安定性を評価した。

目視検査、ＭＦＩ、Ｈｏｒｉｚｏｎ、ＨＰＳＥＣ及びＣＧＥにより、試験分子の安定性を評価した。結果を図１２～１６に報告する。

図１２Ａ～Ｄにおいて、ＭＦＩを介して評価した、ｍＡｂ－２の界面活性剤製剤の安定性を時間０（Ｔ０）時点と輸送シミュレーション（ＳＳ）後とで比較するデータを示す。ＴＰＧＳは、０．０１％という低さのレベルから、粒子を低減させる著しい効果を示し始めた。０．０１％ＴＰＧＳを含む製剤の粒子カウント数は、より高い界面活性剤レベル（０．０２％）のＰＳ８０、ＰＳ２０及びＰ１８８を含有する製剤よりも著しく少ない。ＴＰＧＳの効果は、０．０２％～５．００％の高濃度で実証された。全てが粒子レベルの低減を示し、これは他の界面活性剤よりも著しく良好であった。

図１３は、ＨＰＳＥＣを介して評価した、ｍＡｂ－２の界面活性剤製剤の安定性を時間０（Ｔ０）時点と輸送シミュレーション（ＳＳ）後とで比較するデータを示す。０．０１～０．１０％の範囲のＴＰＧＳ製剤は、それらのうちで且つまた０．０２％のＰＳ８０、ＰＳ２０及びＰ１８８を含有する製剤と同程度の純度プロファイルを示した。しかし、より高い濃度のＴＰＧＳ（１％）では、ＨＭＷ％のレベルの上昇とともに単量体のパーセンテージが低下するように思われた。しかしながら、ＨＭＷ％のこの見かけ上の上昇は、実際には凝集の増加によるものではなく、同様の保持時間で溶出するＴＰＧＳの干渉によるものである。

図１４は、異なるレベルのＴＰＧＳ（０．００１％～１．００％）を含有するブランク製剤緩衝液を重ね合わせたＨＰＳＥＣクロマトグラムを示す。ＴＰＧＳ濃度が増加するにつれピーク面積が増大し、その結果ｍＡｂクロマトグラムへの干渉が増加する（例えば１．００％ＴＰＧＳ）。より低い濃度（例えば、０．００１％～０．１０％）では、ＴＰＧＳからの干渉は無視できる程度である。

図１５は、１．００％のＴＰＧＳを含有するブランク製剤緩衝液と、０．０２％又は１．００％のＴＰＧＳを含有するｍＡｂ－２試料とを重ね合わせたＨＰＳＥＣクロマトグラムを示す。ＴＰＧＳは、ｍＡｂの凝集体ピークと同様の保持時間で溶出した。ＴＰＧＳは、１．００％で使用した場合、ｍＡｂクロマトグラムに干渉してＨＭＷ％の過大評価及び単量体％の見かけ上の低下を招いた。

キャピラリーゲル電気泳動（ＣＧＥ）を使用して、界面活性剤製剤の安定性を直交法として評価した。図１６に示すように、異なるレベルのＴＰＧＳ（０．００１％～１．００％）を含有する製剤は全て同様の値を有し、非還元条件と還元条件の両方において、０．０２％のＰＳ８０、ＰＳ２０及びＰ１８８を含有する製剤と同様であった。ＣＧＥデータにより、ＨＰＳＥＣによって認められた１．００％ＴＰＧＳ製剤の単量体％の見かけ上の低減は、実際はＴＰＧＳの干渉によるものであり、凝集によるものではないことが確認された。

図１７Ａ～Ｄにおいて、ＭＦＩを介して評価した、ｍＡｂ－４の界面活性剤製剤の安定性を時間０（Ｔ０）時点と輸送シミュレーション（ＳＳ）後とで比較するデータを示す。製剤中にＴＰＧＳが存在すると、０．０１％のＴＰＧＳから粒子が低減し始めた。０．０２％のＴＰＧＳでは、製剤は、ＰＳ８０を同レベルで含有する製剤と比較して、より少ない又は同程度の粒子カウント数を示し、ＰＳ２０又はＰ１８８を含有する製剤よりも著しく少ない粒子カウント数を示した。ＴＰＧＳ％が上昇するにつれて、粒子数は、更に減少し、粒子の低減におけるＴＰＧＳ全体の有望な効果が示された。

図１８は、ＨＰＳＥＣを介して評価した、ｍＡｂ－４の界面活性剤製剤の安定性を時間０（Ｔ０）時点と輸送シミュレーション（ＳＳ）後とで比較するデータを示す。ｍＡｂ－２と同様に、０．０１～０．１０％の範囲のＴＰＧＳ製剤は、それらのうちで且つまた０．０２％のＰＳ８０、ＰＳ２０及びＰ１８８を含有する製剤と同程度の純度プロファイルを示した。１．００％のＴＰＧＳでは、製剤は単量体％の低下を示しているように思われた。しかしながら、これは凝集の増加によるものではなく、ＴＰＧＳのクロマトグラムへの干渉によるものであった。

図１９は、ｍＡｂ－４の界面活性剤製剤の安定性を評価するために使用したキャピラリーゲル電気泳動（ＣＧＥ）の結果を示しており、上記のｍＡｂ－２と同様に、異なるレベルのＴＰＧＳ（０．００１％～１．００％）を含有する製剤は全て同様の値を示し、非還元条件と還元条件の両方において、０．０２％のＰＳ８０、ＰＳ２０及びＰ１８８を含有する製剤と同様であった。

実施例４ － ＴＰＧＳ中で製剤化したｍＡｂ－５及びｍＡｂ－６の安定性の評定
本実施例では、２種の抗体の安定性を評価した。
（ｍＡｂ－５）ＨＥＲ２を標的とするバイパラトピック単一特異性抗体中間体；及び
（ｍＡｂ－６）Ｂ７Ｈ４を標的とする抗体中間体。

ｍＡｂ－５及びｍＡｂ－６（２０ｍｇ／ｍＬ。２０ｍＭ Ｈｉｓ－Ｈｉｓ ＨＣＬ、２４０ｍＭスクロース、ｐＨ６で製剤化）の安定性を判定するために、各試験分子を含有するＣ－Ｐａｋバッグ（３０ｍＬ）に０．０２％ＴＰＧＳをスパイクした。製剤を３回の凍結融解（３×ＦＴ）サイクル及び輸送シミュレーションに供した。目視検査、ＭＦＩ、ＨＰＳＥＣ及び２８０ｎｍでのＵＶ吸収（Ａ２８０）を介して、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３×ＦＴ後及び輸送シミュレーション後、製剤の安定性を評価した。

目視検査、ＭＦＩ及びＨＰＳＥＣにより、ｍＡｂ－５及びｍＡｂ－６の安定性を評価した。主要な結果を図２０～２３に報告する。

図２０Ａ～Ｂは、ＭＦＩで測定した、時間ゼロ（Ｔ０）時点、３回の凍結融解サイクル（３×ＦＴ）後及び輸送シミュレーション（ＳＳ）後の、０．０２％ＴＰＧＳ又は対照中で製剤化した試験分子ｍＡｂ－５及びｍＡｂ－６の比較安定性を示す。両方の試験分子の３つの時点の各々において、ＴＰＧＳ試料は、対照試料と比較して粒子数の顕著な減少を示した。

図２１は、図２０ＡのｍＡｂ－５安定性のＭＦＩデータをグラフ形式で表す。

図２２は、図２０ＢのｍＡｂ－６安定性のＭＦＩデータをグラフ形式で表す。

図２３は、Ｔ０時点、３×ＦＴ後及びＳＳ後にＨＰＳＥＣにより測定したｍＡｂ－５及びｍＡｂ－６の安定性を示す。いずれの試験分子の製剤中のＴＰＧＳの存在も、試験のいずれの時点においても、対照と比較して安定性に著しく影響を与えることはないように思われた。

Claims (67)

1. （ａ）生物活性剤と；
   （ｂ）緩衝液と：
   （ｃ）Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）を含む界面活性剤と
   を含む安定した医薬製剤であって、約３～約９、約４～約８又は約５．５～約７．５のｐＨを有する安定した医薬製剤。
2. 液体製剤又は凍結乾燥製剤を含む、請求項１に記載の製剤。
3. 前記生物活性剤は、治療用ポリペプチドを含む、請求項１に記載の製剤。
4. 前記治療用ポリペプチドは、抗体若しくは抗原結合抗体断片、酵素若しくは酵素的に活性なポリペプチド、可溶性受容体若しくは受容体リガンド、ホルモン、神経伝達物質、成長因子、インテグリン、インターフェロン又は抗原から選択される、請求項３に記載の製剤。
5. 前記抗体又は抗原結合抗体断片は、モノクローナル抗体を含む、請求項４に記載の製剤。
6. 前記抗体又は抗原結合抗体断片は、ヒト、ヒト化、キメラ、多重特異性、二重特異性、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、ペプチボディ、線状抗体及び一本鎖抗体から選択される、請求項３又は４に記載の製剤。
7. 前記治療用ポリペプチドは、融合ポリペプチド、タンパク質分解誘導キメラ（プロタック）又は抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む、請求項３又は４に記載の製剤。
8. 前記生物活性剤は、治療用ポリヌクレオチドを含む、請求項１に記載の製剤。
9. 前記治療用ポリヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡを含む、請求項８に記載の製剤。
10. 前記治療用ポリヌクレオチドは、ｃＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びリボザイムから選択される、請求項８又は９に記載の製剤。
11. 前記治療用ポリヌクレオチドは、プラスミド、ファージミド、コスミド又は酵母人工染色体（ＹＡＣ）を含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の製剤。
12. 前記治療用ポリヌクレオチドは、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）ベクター又は単純ヘルペスウイルスベクターを含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の製剤。
13. 前記生物活性剤は、幹細胞、前駆細胞及び分化細胞から選択される細胞を含む、請求項１に記載の製剤。
14. 前記生物活性剤を約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１に記載の製剤。
15. 前記生物活性剤は、抗体又は抗原結合抗体断片を約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１４に記載の製剤。
16. 抗体又は抗原結合抗体断片の濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ又は約１００ｍｇ／ｍＬ及び最大で約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ又は約３００ｍｇ／ｍＬである、請求項１５に記載の製剤。
17. 前記生物活性剤は、治療用タンパク質を約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ又は約５ｍｇ／ｍＬ～最大で約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１４に記載の製剤。
18. ＴＰＧＳの濃度は、約０．００１％～約１％である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の製剤。
19. ＴＰＧＳの濃度は、約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％～最大で約０．１％、約０．５％又は約１％である、請求項１８に記載の製剤。
20. ＴＰＧＳの濃度は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％又は約０．１％である、請求項１８又は１９に記載の製剤。
21. 前記緩衝液は、アセテート、酢酸、サクシネート、コハク酸、ホスフェート、リン酸、アスコルベート、アスコルビン酸、ラクテート、乳酸、酒石酸、マレイン酸、グリシン、グルコネート、シトレート、ヒスチジン、イミダゾール、バイカーボネート及び炭酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸、エデテート、マレート、トリス、グリシルグリシン並びにそれらの混合物から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の製剤。
22. 前記緩衝液は、ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩、トリス／トリス塩酸塩、シトレート、酢酸ナトリウム、ホスフェート又はそれらの組み合わせを含む、請求項２１に記載の製剤。
23. 前記緩衝液は、約０．１ｍＭ～約１００ｍＭの濃度を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の製剤。
24. 前記緩衝液濃度は、約０．１ｍＭ、約０．５ｍＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ又は約２５ｍＭ～最大で約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ又は約５０ｍＭである、請求項２３に記載の製剤。
25. 前記緩衝液は、約０．５、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ又は約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む、請求項２３又は２４に記載の製剤。
26. 等張化剤を更に含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の製剤。
27. 前記等張化剤は、ポリオール、糖類、炭水化物、塩又はそれらの混合物を含む、請求項２６に記載の製剤。
28. 前記等張化試薬を約１ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ又は約５０ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項２６又は２７に記載の製剤。
29. 前記等張化試薬は、糖類を約８０ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の製剤。
30. 前記等張化試薬は、塩を約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の製剤。
31. アミノ酸を賦形剤として更に含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の製剤。
32. 前記アミノ酸は、アルギニン、システイン、グリシン、リジン、グリシン、オルニチン、プロリン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン又はそれらの塩若しくは組み合わせから選択される、請求項３１に記載の製剤。
33. キレート剤を更に含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の製剤。
34. 前記キレート剤は、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ－置換グリシン、２－（２－アミノ－２－オキソクチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、デフェロキサミン（ＤＥＦ）、クエン酸、ナイアシンアミド及びデソキシコレート並びにそれらの混合物から選択される、請求項１７に記載の製剤。
35. 前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ－２－アセトアミド－２－イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、ｔｒａｎｓ－ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、グルタミン酸及びアスパラギン酸、Ｎ－ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス－ヒドロキシエチルグリシン（ビシン）及びＮ－（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）、グリシルグリシン、デソキシコール酸ナトリウム、エチレンジアミン；プロピレンジアミン；ジエチレントリアミン；トリエチレンテトラアミン（トリエン）、エチレンジアミンテトラアセトＥＤＴＡ；ＥＤＴＡ二ナトリウム、カルシウムＥＴＤＡ、シュウ酸、マレート、クエン酸、クエン酸一水和物及びクエン酸三ナトリウム二水和物、８－ヒドロキシキノレート、アミノ酸、ヒスチジン、システイン、メチオニン、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質並びにそれらの混合物から選択される、請求項１７に記載の製剤。
36. 前記キレート剤の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌである、請求項３３又は３４に記載の製剤。
37. （ａ）約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの生物活性剤；
    （ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液；
    （ｃ）約０．０１％～約０．１％のＴＰＧＳ
    を含む安定した医薬製剤であって、約３～約９のｐＨを有する安定した医薬製剤。
38. 前記緩衝液は、ヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む、請求項３７に記載の製剤。
39. 約２０ｍＭ～約３０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含む、請求項３８に記載の製剤。
40. 約４～約８のｐＨを有する、請求項３７に記載の製剤。
41. 約５．５～約７．５のｐＨを有する、請求項３７に記載の製剤。
42. 約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体又は抗原結合抗体断片を含む、請求項３７に記載の製剤。
43. 約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの治療用タンパク質を含む、請求項３７に記載の製剤。
44. １ｍＬあたりで直径約２μｍ超、約５μｍ超、約１０μｍ超、約１５μｍ超、約２０μｍ超又は約２５μｍ超の約１０，０００個未満、約５，０００個未満、約１，０００個未満、約７５０個未満、約５００個未満、約２５０個未満、約１５０個未満、約１００個未満又は約５０個未満の粒子を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の製剤。
45. 約４０℃の温度において最大で約３ヶ月間にわたって安定である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の製剤。
46. 約４０℃の温度において最大で約６ヶ月間にわたって安定である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の製剤。
47. 約２５℃の温度において最大で約６ヶ月間にわたって安定である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の製剤。
48. 約２５℃の温度において最大で約１２ヶ月間にわたって安定である、請求項１～４７のいずれか一項に記載の製剤。
49. 約２℃～約８℃の温度において最大で約１２ヶ月間にわたって安定である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の製剤。
50. 約２℃～約８℃の温度において最大で約２４ヶ月間にわたって安定である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の製剤。
51. 約２℃～約８℃の温度において最大で約３６ヶ月間にわたって安定である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の製剤。
52. 約－２０℃の温度において最大で約６ヶ月間にわたって安定である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の製剤。
53. 約－２０℃の温度において最大で約１２ヶ月間にわたって安定である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の製剤。
54. 約－２０℃の温度において最大で約２４ヶ月間にわたって安定である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の製剤。
55. 約－２０℃の温度において最大で約３６ヶ月間にわたって安定である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の製剤。
56. 約－８０℃の温度において最大で約６ヶ月間にわたって安定である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の製剤。
57. 約－８０℃の温度において最大で約１２ヶ月間にわたって安定である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の製剤。
58. 約－８０℃の温度において最大で約２４ヶ月間にわたって安定である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の製剤。
59. 約－８０℃の温度において最大で約３６ヶ月間にわたって安定である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の製剤。
60. 水性医薬製剤中の粒子形成を低減させる方法であって、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）を前記製剤に添加することを含み、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超、約５μｍ超、約１０μｍ超、約１５μｍ超、約２０μｍ超又は約２５μｍ超の約１０，０００個未満、約５，０００個未満、約１，０００個未満、約７５０個未満、約５００個未満、約２５０個未満、約１５０個未満、約１００個未満又は約５０個未満の粒子が形成される、方法。
61. 前記医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約５，０００個未満の粒子を含む、請求項６０に記載の方法。
62. 前記医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２μｍ超の約１，０００個未満の粒子を含む、請求項６０に記載の方法。
63. 前記医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約１０μｍ超の約６，０００個未満の粒子を含む、請求項６０に記載の方法。
64. 前記医薬製剤は、１ｍＬあたりで直径約２５μｍ超の約６００個未満の粒子を含む、請求項６０に記載の方法。
65. Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）は、約０．００１％～約１％の範囲の量で前記製剤に添加される、請求項６０に記載の方法。
66. 抗体－薬物（ＡＤＣ）コンジュゲーション中の干渉を低減させる方法であって、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）を、非コンジュゲート抗体中間体を含む製剤に添加することを含む方法。
67. Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）は、約０．００１％～約１％の範囲の量で前記製剤に添加される、請求項６６に記載の方法。

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