CN116813609A - 一种阿伐曲泊帕的制备方法 - Google Patents

一种阿伐曲泊帕的制备方法 Download PDF

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CN116813609A CN202310804917.6A CN202310804917A CN116813609A CN 116813609 A CN116813609 A CN 116813609A CN 202310804917 A CN202310804917 A CN 202310804917A CN 116813609 A CN116813609 A CN 116813609A
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王雪梅
马庆玲
耿培琪
罗文�
郝璐
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种阿伐曲泊帕的制备方法，步骤如下：在溶剂中，在缩合剂的作用下，将化合物A（4‑(4‑氯噻吩‑2‑基)‑5‑(4‑环己基哌嗪‑1‑基)噻唑‑2‑胺）和5,6‑二氯烟酸进行缩合反应得到化合物C（5,6‑二氯‑N‑[4‑(4‑氯噻吩‑2‑基)‑5‑(4‑环己基哌嗪‑1‑基)噻唑‑2‑基]烟酰胺），化合物C与4‑哌啶甲酸乙酯进行亲核取代反应得到化合物E（1‑(3‑氯代‑5‑{[4‑(4‑氯噻吩‑2‑基)‑5‑(4‑环己基哌嗪‑1‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]氨基甲酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑羧酸乙酯），最后在碱的作用下水解得到阿伐曲泊帕。本发明反应简单易操作，所用试剂安全环保，副反应少，反应时间短且收率高。

Description

一种阿伐曲泊帕的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种阿伐曲泊帕的制备方法。
背景技术
阿伐曲泊帕(Avatrombopag)是由安斯泰来制药集团(Astellas Pharma Inc.)公司开发的一种血小板生成素受体激动剂。该药于2018年05月21日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为苏可欣(Doptelet)。临床上用于治疗慢性肝病相关血小板减少症及慢性免疫性血小板减少症。该药于2020年04月14日在国内获得上市销售，作为国内首款针对慢性肝病相关血小板减少症的治疗药物，为中国慢性肝病相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。
现有研究中，关于阿伐曲泊帕的合成方法较少，主要有以下几种：
专利CN111732582A报道了阿伐曲泊帕的合成方法。该方法采用6-氨基-5-氯烟酸作为起始原料，通过缩合反应得到中间体，然后进行环化反应得到目标产物。
该方法存在以下不足：1)缩合反应收率较低(76.3％)；2)成环反应温度较高(80-85℃)，生产成本高；3)起始物料不易获得。
专利CN107383000A报道了采用化合物吡啶羧酸与化合物哌啶甲酸乙酯反应生成吡啶哌啶甲酸酯中间体，该中间体再与噻吩中间体发生缩合反应得到缩合的甲酸酯中间体，最后水解得到阿伐曲泊帕。
该反应缺点较为明显。1)通过吡啶双氯之间活性差异进行取代反应时，容易产生副反应，从而影响其产品质量和收率。2)缩合反应所用缩合剂为三氯氧磷或二氯亚砜这种腐蚀性极强的缩合试剂，反应温度-20℃，对生产设备要求较高。
基于以上问题，有必要开发出一条工艺操作简便，合成收率高，成本低且安全环保的阿伐曲泊帕新合成路线与生产工艺。
发明内容
为了克服现有的制备阿伐曲泊帕的方法中存在的试剂腐蚀性强、有安全隐患、工艺繁琐、副反应多、产物收率和纯度低等缺陷，而提供一种阿伐曲泊帕的制备方法，简单易操作，所用试剂安全环保，副反应少，反应时间短。
本发明提供了一种阿伐曲泊帕的制备方法，包括下述步骤：
(1)在溶剂中，在缩合剂的作用下，将化合物A(4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺)和化合物B(5,6-二氯烟酸)进行缩合反应得到化合物C(5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺)；
(2)化合物C与化合物D(4-哌啶甲酸乙酯)进行亲核取代反应得到化合物E(1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯)；
(3)最后在碱的作用下水解得到化合物F，即阿伐曲泊帕化合物。
上述本发明所涉及化合物简称与化学命名的对应关系如下：
化合物A(4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺)
化合物B(5,6-二氯烟酸)
化合物C(5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺)
化合物D(4-哌啶甲酸乙酯)
化合物E(1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯)；
化合物F(阿伐曲泊帕)。
上述缩合反应投料比为：4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺(1当量)、5,6-二氯烟酸(1.1-1.5当量)、缩合剂(1.6-2.0当量)和缚酸剂(1.6-2.0当量)。
即化合物A：化合物B：缩合剂：缚酸剂＝1当量：1.1～1.5当量：1.6～2.0当量：1.6～2.0当量。
所述缩合剂为1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N'-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、氯磷酸二苯酯之任一种，优选氯磷酸二苯酯。
所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠之任一种，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
所述缩合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜之任一种，优选N,N-二甲基乙酰胺。
所述缩合反应的温度为20～60℃，优选50～60℃，反应时间为4～6h。
所述亲核取代反应的投料比为5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺(1当量)、4-哌啶甲酸乙酯(1.1-2.0当量)、和缚酸剂(1.1-2.0当量)。
即化合物C：化合物D：缚酸剂＝1当量：1.1～2.0当量：1.1～2.0当量。
所述亲核取代反应的缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠之任一种，优选三乙胺。
所述亲核取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、甲醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜之任一种，优选N,N-二甲基乙酰胺。
所述亲核取代反应的温度为40～80℃，优选60～65℃，反应时间为3～10h。
所述水解反应的投料比为1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1当量)和碱性试剂(1.5-2.5当量)。
即化合物E：碱性试剂＝1当量：1.5～2.5当量。
所述水解反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲醇、水、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜之任一种，优选乙醇。
所述水解反应的温度为20～50℃，优选35～45℃，反应时间为3～10h h。
本发明所用试剂和原料均市售可得，经过3步化学反应就可以得到成品阿伐曲泊帕，纯度99％以上，路线总收率70％以上。
有益效果：本发明的积极进步效果在于：
1、所涉及化学反应条件均简便、温和、易操作。如缩合反应用非常温和的缩合剂氯磷酸二苯酯，亲核取代反应用最为常见的三乙胺作为缚酸剂，水解反应用低浓度碱液等。工艺操作简单，条件温和，各步产品收率高。
2、各个反应步骤所用试剂安全且环保，反应单一，副反应少。
3、所用溶剂大多为对人体低毒的溶剂，符合药品生产要求。
4、反应时间短，后处理操作简单方便，大大提高了生产效率，降低生产成本。
具体实施方式
下面通过数个较佳实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下面实施例中，calculated for是指计算值，found是指实际值。
实施例1-3考察了不同用量的原料、不同的试剂通过缩合反应进行化合物C(5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺)的合成：
实施例1
在反应瓶中分别加入化合物A(4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺0.5克，1.0当量)、化合物B(5,6-二氯烟酸0.3克，1.2当量)和溶剂(N-甲基吡咯烷酮5.0毫升)，开启搅拌，向反应瓶中加入缚酸剂(三乙胺0.2克，1.7当量)和缩合剂(氯磷酸二苯酯0.6克，1.6当量)，反应混合物于25～30℃搅拌反应5小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入水(0.5毫升)，于25～30℃搅拌反应1小时，进行过滤，滤饼经干燥得化合物C(0.65克)，黄色固体，摩尔收率90％。
实施例2
在反应瓶中分别加入化合物A(4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺1.0克，1.0当量)、化合物B(5,6-二氯烟酸0.6克，1.2当量)和溶剂(N,N-二甲基乙酰胺10.0毫升)，开启搅拌，向反应瓶中加入缚酸剂(N,N-二异丙基乙胺0.6克，1.9当量)和缩合剂(氯磷酸二苯酯(1.3克，1.9当量)，反应混合物于25～30℃搅拌反应4小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入水(1.0毫升)，于25～30℃搅拌反应1小时，进行过滤，滤饼经干燥得化合物C(1.32克)，黄色固体，摩尔收率91％。
实施例3
在反应瓶中分别加入化合物A(4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-胺500.0克，1.0当量)、化合物B(5,6-二氯烟酸275.7克，1.1当量)和溶剂(N,N-二甲基乙酰胺5000.0毫升)，开启搅拌，向反应瓶中加入缚酸剂(三乙胺224.6克，1.7当量)和缩合剂(氯磷酸二苯酯561.0克，1.6当量)，将反应混合物加热至于50～60℃搅拌反应4～6小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入水(500.0毫升)，于25～30℃搅拌反应1小时，进行过滤，所得湿品用DCM(4000毫升)打浆搅拌1小试，进行过滤，滤饼经干燥得化合物C(648.7克)，黄色固体，摩尔收率89.2％。
下述实施例4-8考察了不同用量的原料、不同的试剂通过亲核取代反应进行化合物E(1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯)的合成：
实施例4
在反应瓶中分别加入实施例3获得的化合物C(5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺500.0克，1.0当量)、化合物D(4-哌啶甲酸乙酯212.5克，1.5当量)和溶剂(N,N-二甲基甲酰胺4000毫升)，开启搅拌，向反应瓶中加入缚酸剂(三乙胺137克，1.5当量)，将反应混合物加热至于60～65℃搅拌反应9-10小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入水(4000毫升)，于25～30℃搅拌1小时，进行过滤，所得湿品用乙醇(4000毫升)打浆搅拌1小试，进行过滤，滤饼经干燥得化合物E(454.2克)，黄色固体，摩尔收率75.0％。
实施例5
在反应瓶中分别加入实施例3获得的化合物C(5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺5.0克，1.0当量)、化合物D(4-哌啶甲酸乙酯2.1克，1.5当量)和溶剂(二甲亚砜40.0毫升)，开启搅拌，向反应瓶中加入缚酸剂(三乙胺1.4克，1.5当量)，将反应混合物加热至于75～80℃搅拌反应4小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入水(40.0毫升)，于25～30℃搅拌1小时，进行过滤，所得湿品用乙醇(40.0毫升)打浆搅拌1小试，进行过滤，滤饼经干燥得化合物E(4.6克)，黄色固体，摩尔收率75.6％。
实施例6
在反应瓶中分别加入实施例3获得的化合物C(5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺5.0克，1.0当量)、化合物D(4-哌啶甲酸乙酯2.1克，1.5当量)和溶剂(乙醇40.0毫升)，开启搅拌，向反应瓶中加入缚酸剂(三乙胺1.4克，1.5当量)，将反应混合物加热至于75～80℃搅拌反应4小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入水(毫升)，于25～30℃搅拌1小时，进行过滤，所得湿品用乙醇(40.0毫升)打浆搅拌1小试，进行过滤，滤饼经干燥得化合物E(4.3克)，黄色固体，摩尔收率70.6％。
实施例7
在反应瓶中分别加入实施例3获得的化合物C(5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺(5.0克，1.0当量)、化合物D(4-哌啶甲酸乙酯2.1克，1.5当量)和溶剂(N,N-二甲基乙酰胺(40.0毫升)，开启搅拌，向反应瓶中加入缚酸剂(碳酸钾0.93克，0.75当量)，将反应混合物加热至于75～80℃搅拌反应4小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入水(40.0毫升)，于25～30℃搅拌1小时，进行过滤，所得湿品用乙醇(40.0毫升)打浆搅拌1小试，进行过滤，滤饼经干燥得化合物E(4.1克)，黄色固体，摩尔收率67.4％。
实施例8
在反应瓶中分别加入实施例3获得的化合物C(5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺(100.0克，1.0当量)、化合物D(4-哌啶甲酸乙酯42.3克，1.5当量)和溶剂(N,N-二甲基乙酰胺800毫升)，开启搅拌，向反应瓶中加入缚酸剂(三乙胺27.3克，1.5当量)，将反应混合物加热至于55～60℃搅拌反应8～10小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入水(400毫升)，于25～30℃搅拌1小时，进行过滤，所得湿品用乙醇(500毫升)打浆搅拌1小试，进行过滤，滤饼经干燥得化合物E(102克)，浅黄色固体，纯度99.14％，摩尔收率84％。
下述实施例9-11考察了不同用量的原料、不同的试剂通过水解反应进行化合物F(1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸，阿伐曲泊帕)的合成
实施例9
在反应瓶中分别加入实施例4获得的化合物E(1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯，5.0克，1.0当量)、氢氧化钠(0.74克，2.5当量)、水(18.5毫升)和四氢呋喃(85毫升)，开启搅拌，将反应混合物加热至于40℃搅拌反应3小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入马来酸(1.3克)的水(10毫升)溶液，于25～30℃搅拌1小时，进行过滤，滤饼经干燥得阿伐曲泊帕(4.5克)，浅黄色固体，摩尔收率95％。
实施例10
在反应瓶中分别加入实施例4获得的化合物E(1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯5.0克，1.0当量)、氢氧化钠(0.74克，2.5当量)、水(18.5毫升)和二氧六环(85毫升)，开启搅拌，将反应混合物加热至于40℃搅拌反应3小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入马来酸(1.3克)的水(10毫升)溶液，于25～30℃搅拌1小时，进行过滤，滤饼经干燥得阿伐曲泊帕(4.2克)，浅黄色固体，摩尔收率88％。
实施例11
在反应瓶中分别加入实施例4获得的化合物E(1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯145.0克，1.0当量)、氢氧化钠(21.4克，2.5当量)、水(536.5毫升)和乙醇(1015毫升)，开启搅拌，将反应混合物加热至于40℃搅拌反应3小时。高效液相色谱监测反应完成，向反应混合物中加入马来酸(37.3克)的水(290毫升)溶液，于25～30℃搅拌1小时，进行过滤，滤饼经干燥得阿伐曲泊帕(131.5克)，类白固体，纯度98.91％，摩尔收率94.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.47(s,1H),8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H),3.96(d,J＝13.1Hz,2H),3.02(t,J＝11.2Hz,2H),2.88(s,4H),2.69(s,4H),2.58–2.51(m,1H),2.30(s,1H),2.00–1.89(m,2H),1.87–1.62(m,6H),1.58(d,J＝11.8Hz,1H),1.23(dd,J＝19.5,10.6Hz,4H),1.07(dd,J＝16.0,9.0Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)177.42,165.66,159.06,146.59,140.40,139.62,138.74,136.63,132.26,123.72,123.18,120.12,119.50,63.13,56.50,55.18,49.21,48.96,41.78,40.59,40.38,40.17,39.97,39.76,39.55,39.34,28.89,26.39,25.77,19.02。
MS[M+H]+calculated for C29H35Cl2N6O3S2 +:649.15,found:649.15。

Claims (10)

1.一种阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于，工艺流程如下：
是在溶剂中，在缩合剂、缚酸剂的作用下，将化合物A和化合物B进行缩合反应得到化合物C；
化合物C与化合物D，在缚酸剂存在下，进行亲核取代反应得到化合物E；
最后在碱的作用下进行水解反应得到化合物F，即阿伐曲泊帕化合物。
2.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于所述缩合反应投料比为化合物A：化合物B：缩合剂：缚酸剂＝1当量：1.1～1.5当量：1.6～2.0当量：1.6～2.0当量。
3.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于所述缩合反应的缩合剂为1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N'-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、氯磷酸二苯酯之任一种。
4.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠之任一种。
5.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于所述缩合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜之任一种；
所述缩合反应的温度为20-60℃，反应时间为4～6h。
6.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于所述亲核取代反应的投料比为化合物C：化合物D：缚酸剂＝1当量：1.1～2.0当量：1.1～2.0当量。
7.根据权利要求1或6所述的阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于所述亲核取代反应的缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠之任一种。
8.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于所述亲核取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、甲醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜之任一种；
所述亲核取代反应的温度为40-80℃，反应时间为3～10h。
9.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于所述水解反应的投料比为化合物E：碱性试剂＝1当量：1.5～2.5当量。
10.根据权利要求1所述的阿伐曲泊帕的制备方法，其特征在于所述水解反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲醇、水、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜之任一种；
所述水解反应的温度为20-50℃，反应时间为3～10h。
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