CN116808126A - 神经衰弱专用药及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及中药技术领域，具体公开了一种神经衰弱专用药及其制备工艺。制备步骤包括：获取原料酸枣仁（炒）、柏子仁、香附、磁石（煅）、龙骨、牡蛎、五味子、远志、六神曲（炒）、地黄、枸杞子、山楂的混合提取液；通过黄曲霉毒素分子印迹聚合物对上述混合提取液进行净化吸附后得到净化提取液；净化提取液后浓缩、干燥，粉碎，粉碎后加入冰片混合均匀，即得神经衰弱专用药。神经衰弱专用药的原料包括：酸枣仁（炒）、柏子仁、香附、磁石（煅）、龙骨、牡蛎、五味子、远志、六神曲（炒）、地黄、枸杞子、冰片、山楂。其具有提高对神经衰弱治疗效果的优点。

Description

神经衰弱专用药及其制备工艺
技术领域
本申请涉及中药技术领域，更具体地说，它涉及一种神经衰弱专用药及其制备工艺。
背景技术
神经衰弱(neurasthenia)在中国属于神经症的诊断之一。是由于长期处于紧张和压力下，出现精神易兴奋和脑力易疲乏现象，常伴有情绪烦恼、易激惹、睡眠障碍、肌肉紧张性疼痛等；这些症状不能归于脑、躯体疾病及其他精神疾病。症状时轻时重，波动与心理社会因素有关，病程多迁延。若以此长期发展会严重影响健康，使人精神不振，针对这一现状，现如今多以药物进行治疗，使用的镇静催眠药大多属于苯二氮卓类和巴比妥类，疗效尚可但其具有较强的毒副作用，长期服用对身体造成不良的影响。
中医中药治疗是中国传统文化中的瑰宝，其药源广泛，毒副作用小。相关技术中公开了一种治疗神经衰弱的中药，该中药是由以下重量计的原料药物制成：酸枣仁620份、远志312份、益智仁312份、石菖蒲312份、何首乌915份、大枣620份、伤寒草1530份、酢浆草1530份、含羞草1525份、骨碎补1530份、钩藤根3060份；制备方法中需要采用水煎煮药材，过滤后合并过滤液得到所述中药组合物。由于中药材大多取自于自然界，那么广泛存在的真菌毒素就是不可避免的一个问题，中药从采收、加工、运输、贮藏等过程中均有可能由于自身性质(内因)与外界因素(外因)综合作用进而引发真菌毒素污染的结果。内因是指中药材本身的营养物质可以为霉菌的生长提供必需物质。外因是指因为人为处理不当，给霉菌提供了必要的生产环境，从而增加了真菌毒素污染的几率。
针对上述中的相关技术，由于中药受真菌毒素污染严重，对中药安全性影响较大的主要真菌毒素有黄曲霉毒素，而普通的水煎煮对黄曲霉毒素的去除效果较差，导致药物中黄曲霉毒素的含量较高，黄曲霉毒素会对机体的神经系统造成伤害，进而影响对神经衰弱的治疗效果。
发明内容
为了提高对神经衰弱的治疗效果，本申请提供一种神经衰弱专用药及其制备工艺。
第一方面，本申请提供一种神经衰弱专用药的制备工艺，采用如下的技术方案：
一种神经衰弱专用药的制备工艺，制备步骤包括：
获取原料酸枣仁(炒)、柏子仁、香附、磁石(煅)、龙骨、牡蛎、五味子、远志、六神曲(炒)、地黄、枸杞子、山楂的混合提取液；
通过黄曲霉毒素分子印迹聚合物对上述混合提取液进行净化吸附后得到净化提取液；净化提取液后浓缩、干燥，粉碎，粉碎后加入冰片混合均匀，即得神经衰弱专用药。
通过采用上述技术方案，由于黄曲霉毒素会抑制蛋白质合成，干扰细胞膜的结构和功能以及引起氧化应激，而氧化应激反映了氧化因子和抗氧化因子之间的平衡被打乱，不利于神经发生，甚至导致神经退变；而神经发生通过牵涉神经祖细胞的修复机制和替换无功能的脑组织来抵消衰老与衰弱；逐渐增长的氧化应激之下，会导致进行性神经元变性。另外，慢性氧化应激会导致神经发生减少，导致神经衰弱以及影响神经衰弱的治疗；在神经衰弱专用药的制备过程中，通过采用具有对黄曲霉毒素具有特异性吸附的分子印迹聚合物对混合提取液进行净化处理，在对混合提取液净化的过程中，黄曲霉毒素进入分子印迹聚合物的空腔后，由于空腔结构与黄曲霉毒素的结构高度匹配，其他结构相似的分子很难与空腔产生相同强度的相互作用，与空腔内的功能基团发生特定相互作用，实现对黄曲霉毒素的特异性吸附，对黄曲霉毒素进行选择性吸附去除后，避免黄曲霉毒素对神经系统的影响，进而能够有效提高神经衰弱的治疗效果。
优选的，所述神经衰弱专用药的原料按重量份包括：酸枣仁(炒)10—20份、柏子仁5—15份、香附3-8份、磁石(煅)6-12份、龙骨6-12份、牡蛎6-12份、五味子6-12份、远志6-12份、六神曲(炒)8-16份、地黄8-16份、枸杞子8-16份、冰片3-8份、山楂8-16份。
通过采用上述技术方案，酸枣仁和柏子仁都具有镇静、安神的作用，它们的配伍可以增强镇静效果，舒缓紧张情绪，减轻焦虑和烦躁，有助于改善神经衰弱引起的失眠和不安；香附和磁石都具有镇静、安神的作用，它们的配伍可以增强镇静效果，缓解神经衰弱引起的疲劳和失眠，同时补充肾气，增强身体的抵抗力。龙骨和牡蛎都具有镇静、安神的作用，它们的配伍可以增强镇静效果，舒缓紧张情绪，减轻焦虑和烦躁，有助于改善神经衰弱引起的失眠和不安。同时，牡蛎还能滋阴补肾，增强身体的抵抗力。五味子和远志都具有补肾益气、安神的作用，它们的配伍可以增强补肾效果，缓解神经衰弱引起的疲劳和焦虑，同时补充气血，提高身体的免疫力。地黄和枸杞子都具有滋阴补肾、安神的作用，它们的配伍可以增强滋阴补肾效果，缓解神经衰弱引起的疲劳和失眠，同时滋养肾脏，提高身体的抵抗力和视力。冰片和山楂都具有清热解毒、镇静的作用，它们的配伍可以缓解神经衰弱引起的烦躁和失眠，同时清热解毒，促进身体的康复，改善神经衰弱引起的消化不良。通过对以上中药配伍制备神经衰弱专用药可以相互增强镇静、安神、补肾等的效果，缓解神经衰弱引起的症状，提高身体的抵抗力；同时，配伍还可以相互调节药性，减少不良反应，提高疗效。
优选的，所述黄曲霉毒素分子印迹聚合物的模板分子包括黄曲霉毒素B1和G1，所述黄曲霉毒素B1和G1的重量比为(7-8):(1-2)。
通过采用上述技术方案，黄曲霉毒素是中药中主要的真菌毒素污染物之一，虽然目前对于中药中黄曲霉毒素的含量有相关的限制标准；但是在众多的黄曲霉毒素种类中，其中黄曲霉毒素B1最具毒性的黄曲霉毒素之一，主要通过代谢产物活化后对神经系统产生毒性作用；它可以引起神经细胞损伤、神经发育异常和神经退行性病变。黄曲霉毒素G1与黄曲霉毒素B1类似，也具有神经毒性作用；它可以导致神经细胞损伤和神经发育异常。进而黄曲霉毒素B1和G1会主要影响神经衰弱的治疗效果，通过以黄曲霉毒素B1和G1为模板分子，可以得到针对其特异性吸附的分子印迹聚合物；通过将黄曲霉毒素按照上述比例混合作为模板分子，黄曲霉毒素B1和G1分别会在分子印迹聚合物上形成对应的特异性吸附位点，提高对混合提取液中黄曲霉毒素B1和G1的净化效果，进而提高对神经衰弱的治疗效果。
优选的，所述黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备步骤包括：
将黄曲霉毒素作为模板分子，与甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯功能单体进行混合加入溶剂，再加入交联剂以及引发剂聚合生成分子印迹聚合物前驱体；
用洗涤剂洗涤、分离、洗脱去除模板分子，固化后得到黄曲霉毒素分子印迹聚合物。
通过采用上述技术方案，由于黄曲霉毒素分子中存在一些亲水基团，如羟基和酯基；甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯具有较好的亲水性，甲基丙烯酸甲酯可以通过疏水相互作用增强与目标分子的亲和性，而甲基丙烯酸羟乙酯则提供了与目标分子之间的氢键和亲水相互作用；这两种单体的结合可以提高聚合物对黄曲霉毒素的选择性；甲基丙烯酸羟乙酯含有羟基官能团，使得聚合物具有较高的亲水性，这有助于减少非特异性吸附，特别是对多糖类和多酚类物质的吸附。黄曲霉毒素分子中存在一些亲水基团如羟基和酯基，与甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯中的羟基形成氢键相互作用，可以增加黄曲霉毒素分子印迹聚合物与黄曲霉毒素之间的亲和作用，增强了聚合物对黄曲霉毒素的识别和吸附能力；并且甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯具有较好的化学稳定性和耐热性可以增加黄曲霉毒素分子印迹聚合物的稳定性和耐久性。
优选的，所述黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备原料还包括聚乙二醇，制备步骤包括：
将黄曲霉毒素作为模板分子，与甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯功能单体、聚乙二醇进行混合加入溶剂，再加入交联剂以及引发剂聚合生成分子印迹聚合物前驱体；
用洗涤剂洗涤、分离、洗脱去除模板分子，固化后得到黄曲霉毒素分子印迹聚合物。
通过采用上述技术方案，由于酸枣仁、柏子仁以及香附等中含有多糖类物质以及多酚类物质，多糖类物质可被身体逐步分解为葡萄糖，为大脑提供能量，有助于改善神经衰弱症状中的疲劳和乏力，具有一定的抗氧化活性，可以帮助减轻神经衰弱症状中的氧化应激，保护神经细胞免受自由基损伤。调节免疫系统功能，增强机体的免疫力，提高身体抵抗力，从而有助于改善神经衰弱症状。
但是在通过分子印迹聚合物对黄曲霉毒素进行特异性吸附时，多糖类物质会与黄曲霉毒素分子印迹聚合物表面产生非特异性相互作用，进而影响黄曲霉毒素与聚合物之间的特异性相互作用，从而影响聚合物对黄曲霉毒素的吸附能力；多酚类物质会与分子印迹聚合物表面发生氧化反应或形成络合物，导致黄曲霉毒素分子印迹聚合物的吸附位点被屏蔽或失活，从而降低对黄曲霉毒素的吸附能力，通过加入聚乙二醇，不但可以引入更多与目标分子黄曲霉毒素有特异性相互作用的功能基团。这些功能基团可以与黄曲霉毒素形成更强的亲和力，从而增强聚合物对黄曲霉毒素的选择性吸附能力；并且可以增加聚合物表面对黄曲霉毒素特异性吸附的有效活性位点数量，从而提高聚合物对黄曲霉毒素的吸附容量。进而聚乙二醇的引入可以增加黄曲霉毒素分子印迹聚合物对黄曲霉毒素有效的吸附位点，使得更多的黄曲霉毒素分子能够被捕获和固定，使吸附黄曲霉毒素的分子印迹聚合物对黄曲霉毒素具有更高的选择性、吸附容量、稳定性和抗干扰性能，从而提高对黄曲霉毒素的净化效果，进而提高对神经衰弱的治疗效果。
优选地，所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(2.3-4)：1。
通过采用上述技术方案，通过对甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯按以上比例复配使用作为功能单体，可以使聚合物更好地选择性地吸附目标黄曲霉毒素分子，减少对其他干扰物质的吸附，进而提高对黄曲霉毒素的吸附净化效果；
优选的，所述引发剂为过硫酸铵和二氯苯基甲基丙烯酸酯中的任一一种。
通过采用上述技术方案，过硫酸铵具有较高的引发效率和反应速度。它可以在适当的温度下分解产生自由基，引发甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯的聚合反应，过硫酸铵与二氯苯基甲基丙烯酸酯的引发温度和反应条件相对较温和，适合甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯的聚合反应，这有助于避免引发剂引发过程中产生副反应或降解聚合物的问题，保证聚合反应的高效进行。
优选的，所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯。
通过采用上述技术方案，乙二醇二甲基丙烯酸酯可以与甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯中的双键发生共轭加成反应，形成交联点，从而增加聚合物的交联度。这可以提高聚合物的稳定性和机械强度。乙二醇二甲基丙烯酸酯的加入可以调节聚合物的孔径和孔结构，从而影响分子在聚合物中的扩散速率和选择性。乙二醇二甲基丙烯酸酯的引入还可以增加聚合物的交联密度，从而使聚合物更紧密地固定功能单体。这有助于提高分子印迹聚合物对目标分子的选择性识别能力，减少非特异性吸附。
优选的，所述黄曲霉毒素分子印迹聚合物对浓缩液净化吸附的具体步骤包括：
制备黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱：将黄曲霉毒素分子印迹聚合物均匀填充分布在SPE柱内，得到黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱；
将所述混合提取液以0.5-0.8ml/min的速度通过黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱后，收集得到净化提取液。
通过采用上述技术方案，通过制备黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱对提取液进行净化，黄曲霉毒素分子印迹聚合物在固相萃取柱中具有高度的选择性，可以特异性地识别和结合黄曲霉毒素，可以更有效地富集黄曲霉毒素。黄曲霉毒素分子印迹聚合物具有较好的再生性能，可以通过简单的洗脱步骤将吸附的黄曲霉毒素从固相萃取柱中释放出来。这使得柱可以多次使用，节约成本并提高实验效率。
第二方面，本申请提供一种神经衰弱专用药，采用如下的技术方案：
一种神经衰弱专用药，采用上述所述的一种神经衰弱专用药的制备工艺制备得到。
通过采用上述技术方案，通过上述制备工艺制得的神经衰弱专用药，有效减小黄曲霉毒素对神经系统的伤害，进而能够有效提高神经衰弱的治疗效果。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、由于本申请在神经衰弱专用药的制备过程中采用特异性吸附的分子印迹聚合物对黄曲霉毒素进行选择性吸附去除后，有效降低专用药中黄曲霉毒素的含量，进而减小对神经系统的伤害，有效提高对神经衰弱的治疗效果。
2、本申请中优选采用甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯复配作为功能单体来制备黄曲霉毒素分子印迹聚合物，使得黄曲霉毒素分子中存在一些亲水基团如羟基和酯基，与甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯中的羟基形成氢键相互作用，增加黄曲霉毒素分子印迹聚合物与黄曲霉毒素之间的亲和作用，增强了分子印迹聚合物对黄曲霉毒素的识别和吸附能力。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请做进一步详细说明。
本申请中使用的原料来源如下所示：
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例1
黄曲霉毒素分子印迹聚合物，制备步骤包括：
将0.875mmol的黄曲霉毒素B1和0.125mmol的黄曲霉毒素G1作为模板分子加入15ml的溶剂甲苯中，磁力搅拌15min至完全溶解，继续再加入5mmol的功能单体甲基丙烯酸甲酯，继续搅拌30min，随后加入0.5mmol的交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯，搅拌反应30min，再加入0.05mmol的引发剂过硫酸铵，继续搅拌反应20min；
将上述溶液在超声处理器(ultrasonic processor)中崩解3min后；50℃水浴恒温孵化16h；
将上述所得固体物质在抽滤装置内抽滤，用200ml的洗涤剂甲醇淋洗后，在60℃真空干燥6h得到黄曲霉毒素分子印迹聚合物。
在本实施例中，模板分子、功能单体、交联剂以及引发剂的摩尔比为：1:5:0.5:0.05，其中模板分子黄曲霉毒素B1与黄曲霉毒素G1的摩尔比为7:1。
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例2
黄曲霉毒素分子印迹聚合物，与黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例1的不同之处在于，功能单体采用甲基丙烯酸乙酯。
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例3
黄曲霉毒素分子印迹聚合物，与黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例1的不同之处在于，模板分子黄曲霉毒素B1与黄曲霉毒素G1的具体用量为0.778mmol和0.222mmol。
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例4
黄曲霉毒素分子印迹聚合物，与黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例1的不同之处在于，模板分子黄曲霉毒素B1与黄曲霉毒素G1的具体用量为0.889mmol和0.111mmol。
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例5
黄曲霉毒素分子印迹聚合物，与黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例1的不同之处在于，模板分子黄曲霉毒素B1与黄曲霉毒素G1的具体用量分别为0.8mmol和0.2mmol。
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例6
黄曲霉毒素分子印迹聚合物，与黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例1的不同之处在于，引发剂采用二氯苯基甲基丙烯酸酯。
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例7
黄曲霉毒素分子印迹聚合物，与黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例1的不同之处在于，功能单体采用甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯复配，且甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为2.3：1；甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯的具体用量分别为3.48mmol和1.52mmol。
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例8
黄曲霉毒素分子印迹聚合物，与黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例1的不同之处在于，功能单体采用甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯复配，且甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为4：1；甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯的具体用量分别为4mmol和1mmol。
黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例9
黄曲霉毒素分子印迹聚合物，与黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备例8的不同之处在于，黄曲霉毒素分子印迹聚合物的原料还包括2mmol聚乙二醇，制备步骤包括：
将0.875mmol的黄曲霉毒素B1和0.125mmol的黄曲霉毒素G1作为模板分子加入15ml的溶剂甲苯中，磁力搅拌15min至完全溶解，继续再加入4mmol的功能单体甲基丙烯酸甲酯和1mmol的甲基丙烯酸乙酯，以及2mmol的聚乙二醇，继续搅拌30min，随后加入0.5mmol的交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯，搅拌反应30min，再加入0.05mmol的引发剂过硫酸铵，继续搅拌反应20min；
将上述溶液在超声处理器(ultrasonic processor)中崩解3min后；50℃水浴恒温孵化16h；
将上述所得固体物质在抽滤装置内抽滤，用200ml的洗涤剂甲醇淋洗后，在60℃真空干燥6h得到黄曲霉毒素分子印迹聚合物。
实施例
实施例1
神经衰弱专用药的原料重量份如下，酸枣仁(炒)10g、柏子仁5g、香附8g、磁石(煅)6g、龙骨6g、牡蛎12g、五味子6g、远志12g、六神曲(炒)8g、地黄16g、枸杞子8g、冰片3g、山楂16g。
神经衰弱专用药的制备工艺，包括如下步骤：
按照上述神经衰弱专用药原料的重量份称取各原料备用；
将酸枣仁、柏子仁、五味子采用70％乙醇回流提取2次，每次2小时，收集提取液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.10-1.20(60℃)得到第一提取液；
将磁石、龙骨、牡蛎加水煎煮2次，每次2小时，2次滤液合并，浓缩至相对密度1.10-1.20(50℃)得到第二提取液；
将香附、远志、山楂、六神曲、地黄以及枸杞子，加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.10-1.20(50℃)，加入乙醇使含醇量达到65％，静置，取上清液，回收乙醇，得到第三提取液；
将上述第一、第二以及第三提取液合并后用水10倍稀释得到混合提取液；
对上述混合提取液进行采用黄曲霉毒素分子印迹聚合物净化吸附：
黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱制备：取洁净空的SPE柱，底部放入聚四氟烯垫片，将黄曲霉毒素分子印迹聚合物填充至SPE柱内，保证其在柱内均匀分布，在顶部再压入一个聚四氟乙烯垫片，用来固定填料，将黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱连接至固相萃取设备上；将混合提取液以0.5ml/min的速度通过黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱后收集得到净化提取液；
净化提取液后，浓缩至相对密度1.10-1.20(60℃)稠膏，减压真空干燥，粉碎，加入冰片混合均匀，得到神经衰弱专用药。
本实施例中的黄曲霉毒素分子印迹聚合物采用黄曲霉毒素分子印迹聚合物制备例1制备得到。
实施例2
与实施例1的不用之处在于，神经衰弱专用药的原料重量份如下：
酸枣仁(炒)15g、柏子仁10g、香附6g、磁石(煅)9g、龙骨8g、牡蛎8g、五味子9g、远志9g、六神曲(炒)12g、地黄11g、枸杞子11g、冰片5g、山楂12g。
实施例3
与实施例1的不用之处在于，神经衰弱专用药的原料重量份如下：
酸枣仁(炒)20g、柏子仁15g、香附3g、磁石(煅)12g、龙骨12g、牡蛎6g、五味子12g、远志6g、六神曲(炒)16g、地黄8g、枸杞子16g、冰片8g、山楂8g。
实施例4-11
与实施例2的不同之处在于，黄曲霉毒素分子印迹聚合物依次采用黄曲霉毒素分子印迹聚合物制备例2-9制备得到。
实施例12
与实施例2的不同之处在于，神经衰弱专用药的制备工艺步骤中，将混合提取液以0.8ml/min的速度通过黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱后收集得到净化提取液。
对比例
与实施例2的不同之处在于，神经衰弱专用药的制备工艺步骤中，对混合提取液不进行净化吸附；具体制备步骤包括：
按照上述神经衰弱专用药原料的重量份称取各原料备用；
将酸枣仁、柏子仁、五味子采用70％乙醇回流提取2次，每次2小时，收集提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.10-1.20(60℃)得到第一提取液；
将磁石、龙骨、牡蛎加水煎煮2次，每次2小时，2次滤液合并，浓缩至相对密度1.10-1.20(50℃)得到第二提取液；
将香附、远志、山楂、六神曲、地黄以及枸杞子，加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.10-1.20(50℃)，加入乙醇使含醇量达到65％，静置，取上清液，回收乙醇，得到第三提取液；
将上述第一、第二以及第三提取液合并得到混合提取液；
混合提取液浓缩至相对密度1.10-1.20(60℃)稠膏，减压真空干燥，粉碎，加入冰片混合均匀，得到神经衰弱专用药。
性能检测试验
检测方法
1、黄曲霉毒素测定：
本法系用液相色谱法和液相色诺-串联质谱法测定神经衰弱专用药中的黄曲霉毒素(以黄曲霉毒素B1、黄曲得毒素G1总量计)。
(1)色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水(40:18:42)为流动相；采用柱后衍生法检测，碘衍生法:衍生溶液为0.05％的碘溶液(取碘0.5g，加入甲醇100ml使溶解，用水稀释至1000ml制成)；衍生化泵流速每分钟0.3ml，衍生化温度70℃；
(1)混合对照品溶液制备：精密量取黄曲霉毒素混合对照品溶液(黄曲霉毒素B1、黄曲霉毒素G1标示浓度均为1.0μg/ml)0.5ml，置于10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为贮备溶液。精密量取贮备溶液1ml，置25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，即得。
(2)供试品溶液的制备：依次取实施例1-12和对比例1制得的神经衰弱专用药各15g，精密称定，置于均质瓶中，加入氯化钠3g，精密加入70％甲醇溶液75ml，高速搅拌2min(搅拌速度大于11000r/min)，离心5分钟(离心速度4000r/min)，精密量取上清液15ml，置于50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，离心10min(离心速度4000r/min)，精密量取上清液20ml，通过免疫亲合柱，流速每分钟3ml，用水20ml洗脱，弃去洗脱液，使空气进入柱子，将水挤出柱子，再用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，置2ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.22μm)滤过，取续滤液，即得。
(3)测定法：分别精密吸取上述混合对照品溶液5μl、10μl、15μl、20μl、25μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标，绘制标准曲线。另分别精密吸取上述供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，从标准曲线上读出供试品中相当于黄曲霉毒素B1、黄曲霉毒素G1的量，计算即得，结果如表1所示。
2、动物实验：
(1)小鼠睡眠时间试验：取昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重为18-22g，随机分成7组，每组10只；1个对照组、6个灌药组。
1个对照组，灌喂普通饲料和生理盐水，生理盐水采用与灌药组的灌药剂量同体积的剂量；
6个灌药组包括：实施例2灌药组：灌喂普通饲料和实施例2制得的神经衰弱专用药，灌药剂量为0.1g神经衰弱专用药与10mL蒸馏水混匀即可；
实施例4灌药组：灌喂普通饲料和实施例2制得的神经衰弱专用药，灌药剂量为0.1g神经衰弱专用药与10mL蒸馏水混匀即可；
实施例9灌药组：灌喂普通饲料和实施例2制得的神经衰弱专用药，灌药剂量为0.1g神经衰弱专用药与10mL蒸馏水混匀即可；
实施例10灌药组：灌喂普通饲料和实施例2制得的神经衰弱专用药，灌药剂量为0.1g神经衰弱专用药与10mL蒸馏水混匀即可；
实施例11灌药组：灌喂普通饲料和实施例2制得的神经衰弱专用药，灌药剂量为0.1g神经衰弱专用药与10mL蒸馏水混匀即可；
对比例灌药组：灌喂普通饲料和实施例2制得的神经衰弱专用药，灌药剂量为0.1g神经衰弱专用药与10mL蒸馏水混匀即可；
连续灌喂7d，每日1次，最后一次灌喂1h后，腹腔注射戊巴比妥钠45mg/kg；观察小鼠翻正反射消失和恢复时间，记录睡眠持续时间。
(2)小鼠记忆力试验：取昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重为18-22g，采用与上述小鼠睡眠时间试验相同的分组灌喂方式；
连续灌喂7d，每日1次，最后一次灌喂1h后，腹腔注射东莨菪碱溶液5mg/kg，10min后将小鼠放入水迷宫自动记录仪内；观察小鼠从起点至终点登台的时间，重复4次，每次间隔20s，取平均值进行统计学分析。
(3)小鼠抗疲劳试验：取昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重为18-22g，采用与上述小鼠睡眠时间试验相同的分组灌喂方式；
连续给药7d，最后一次灌喂1h后，小鼠尾根部束2g的铅，分别将小鼠置于水缸中游泳试验，水缸中水深20cm，水温保持在25±0.5℃；记录游泳时间，当小鼠头部沉入水中10s不能浮出水面者即为体力耗竭，即刻计时为小鼠游泳时间。
表1黄曲霉毒素的测定量μg/kg
编号 黄曲霉毒素B1(μg/kg) 黄曲霉毒素G1(μg/kg)
实施例1 0.135 0.147
实施例2 0.146 0.154
实施例3 0.139 0.150
实施例4 0.180 0.189
实施例5 0.129 0.142
实施例6 0.141 0.153
实施例7 0.138 0.149
实施例8 0.133 0.142
实施例9 0.038 0.045
实施例10 0.041 0.050
实施例11 0.012 0.020
实施例12 0.151 0.159
对比例 2.258 2.457
表2对小鼠睡眠时间、记忆力以及抗疲劳作用影响
编号 睡眠时间(min) 登台时间(s) 游泳时间(min)
对照组 44.6±14.5 98.8±26.4 4.10±0.51
实施例2灌药组 61.5±12.7 46.2±17.6 6.01±0.23
实施例4灌药组 62.2±13.2 46.5±16.7 6.15±0.21
实施例9灌药组 71.5±12.1 37.3±13.2 7.91±0.15
实施例10灌药组 72.1±12.8 38.2±12.7 8.02±0.17
实施例11灌药组 79.5±11.2 25.7±12.2 8.90±0.12
对比例灌药组 54.7±13.6 79.6±25.3 5.24±0.45
结合实施例1-12和对比例并结合表1可以看出，对比例没有采用黄曲霉毒素分子印迹聚合物对提取液进行净化处理，得到的神经衰弱专用药中黄曲霉毒素B1和G1的含量大于2μg/kg；说明采用本申请黄曲霉毒素分子印迹聚合物制备例1制得的黄曲霉毒素印迹聚合物能够有效吸附去除神经衰弱专用药中的黄曲霉毒素；实施例1-4制得的神经衰弱专用药中的黄曲霉毒素含量明显高于实施例9-11制得的神经衰弱专用药中黄曲霉毒素的含量，说明在制作黄曲霉毒素分子印迹聚合物时，功能单体采用甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸乙酯进行复配使用时，得到的黄曲霉毒素分子印迹聚合物能够有效提高对黄曲霉毒素的吸附净化效果。
结合表1中可以看出，实施例1-7制得的神经衰弱专用药中的黄曲霉毒素B1和G1的含量均较低，说明在制备黄曲霉毒素分子印迹聚合物时，模板分子采用黄曲霉毒素B1和G1采用一定比例混合后，能够有效提高黄曲霉毒素分子印迹聚合物对黄曲霉毒素B1和G2的净化去除效果。实施例1-3和实施例8中黄曲霉毒素的含量均较低，说明在制备黄曲霉毒素分子印迹聚合物时引发剂采用过硫酸铵和二氯苯基甲基丙烯酸酯，均能保证制得的黄曲霉毒素分子印迹聚合物对黄曲霉毒素B1和G1的净化吸附效果。实施例1-3和实施例12中黄曲霉毒素的含量均较低，说明在采用黄曲霉毒素分子印迹聚合物对黄曲霉毒素B1和G1净化去除时，通过控制提取液通过固相萃取柱的流速能保证对黄曲霉毒素B1和G1具有较好的净化去除效果。
结合实施例2、4、9-11和对比例并结合表2可以看出，与对照组相比，本申请实施例制备得到的神经衰弱专用药与对比例制得的神经衰弱专用药均能不同程度地延长小鼠的睡眠时间，对记忆损伤模型小鼠具有修复记忆的作用，并且明显能够延长小鼠的负重游泳时间；说明采用实施例2、4、9-11和对比例制得的神经衰弱专用药均对神经衰弱有一定的治疗效果。
但是申请实施例制得的神经衰弱专用药与对比例制得的神经衰弱专用药相比，通过实施例制备得到的神经衰弱专用药，对小鼠的催眠作用更强，对记忆修复能力更好，小鼠的负重游泳时间更长，说明通过黄曲霉毒素分子印迹聚合物对神经衰弱专用药中的黄曲霉毒素B1和G1净化去除后，能够有效改善神经衰弱专用药对神经衰弱的治疗效果。因此，本申请中神经衰弱专用药对神经衰弱的治疗具有明显的提升效果。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种神经衰弱专用药的制备工艺，其特征在于，制备步骤包括：
获取原料酸枣仁（炒）、柏子仁、香附、磁石（煅）、龙骨、牡蛎、五味子、远志、六神曲（炒）、地黄、枸杞子、山楂的混合提取液；
通过黄曲霉毒素分子印迹聚合物对上述混合提取液进行净化吸附后得到净化提取液；净化提取液后浓缩、干燥，粉碎，粉碎后加入冰片混合均匀，即得神经衰弱专用药。
2.根据权利要求1所述的神经衰弱专用药的制备工艺，其特征在于：所述神经衰弱专用药的原料按重量份包括：酸枣仁（炒）10-20份、柏子仁 5-15份、香附3-8份、磁石（煅）6-12份、龙骨6-12份、牡蛎6-12份、五味子6-12份、远志6-12份、六神曲（炒）8-16份、地黄8-16份、枸杞子8-16份、冰片3-8份、山楂8-16份。
3.根据权利要求1所述的神经衰弱专用药的制备工艺，其特征在于：所述黄曲霉毒素分子印迹聚合物的模板分子包括黄曲霉毒素B1和G1，所述黄曲霉毒素B1和G1的摩尔比为（7-8）:（1-2）。
4.根据权利要求1所述的神经衰弱专用药的制备工艺，其特征在于：所述黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备步骤包括：
将黄曲霉毒素作为模板分子，与甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯功能单体进行混合加入溶剂，再加入交联剂以及引发剂聚合生成分子印迹聚合物前驱体；
用洗涤剂洗涤、分离、洗脱去除模板分子，固化后得到黄曲霉毒素分子印迹聚合物。
5.根据权利要求4所述的神经衰弱专用药的制备工艺，其特征在于：所述黄曲霉毒素分子印迹聚合物的制备原料还包括聚乙二醇，制备步骤包括：
将黄曲霉毒素作为模板分子，与甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸羟乙酯功能单体、聚乙二醇进行混合加入溶剂，再加入交联剂以及引发剂聚合生成分子印迹聚合物前驱体；
用洗涤剂洗涤、分离、洗脱去除模板分子，固化后得到黄曲霉毒素分子印迹聚合物。
6.根据权利要求5所述的神经衰弱专用药的制备工艺，其特征在于：所述甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为（2.3-4）：1。
7.根据权利要求5所述的神经衰弱专用药的制备工艺，其特征在于：所述引发剂为过硫酸铵和二氯苯基甲基丙烯酸酯中的任一一种。
8.根据权利要求5所述的神经衰弱专用药的制备工艺，其特征在于：所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯。
9.根据权利要求1所述的神经衰弱专用药的制备工艺，其特征在于：所述黄曲霉毒素分子印迹聚合物对混合提取液净化吸附的具体步骤包括：
制备黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱：将黄曲霉毒素分子印迹聚合物均匀填充分布在SPE柱内，得到黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱；
将所述混合提取液以0.5-0.8ml/min的速度通过黄曲霉毒素分子印迹-固相萃取柱后，收集得到净化提取液。
10.一种神经衰弱专用药，其特征在于，采用如权利要求1-9任一所述的神经衰弱专用药的制备工艺制备得到。
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