CN116802228A - 细菌纤维素基多孔泡沫敷料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

提供一种细菌纤维素基多孔泡沫敷料及其制备方法和应用。其制备方法包括:发泡致孔微球于菌株培养液中进行静态发酵培养,菌株培养液的液面高于发泡致孔微球堆积面的8~18mm,发酵产物经清洗、干燥后得到双层结构的发酵产物,然后对发酵产物进行高温发泡处理,接着进行纯化处理,得到细菌纤维素基多孔泡沫敷料;其中,发泡致孔微球为核壳结构,其内核为发泡剂,外壳为热塑性高分子材料。该细菌纤维素基多孔泡沫敷料具备较佳的力学性能、良好的生物相容性能,上表面具有致密防水、阻菌特性,能够广泛应用于泡沫敷料领域。

Description

细菌纤维素基多孔泡沫敷料及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于泡沫敷料技术领域,涉及一种细菌纤维素基多孔泡沫敷料及其制备方法和应用。
背景技术
伤口的愈合过程是一个连续的动态过程,是细胞与细胞、细胞与细胞基质以及与可溶性介质间相互作用的过程。临床上伤口的治愈以伤口敷料使用为主,目前全球伤口敷料产品主要包括两部分:提供干性愈合环境的传统敷料和以提供湿性愈合环境为代表的高端敷料。相对于存在多种弊端的传统敷料,以湿性伤口愈合理论为基础,具有吸湿功能的高端敷料,作为加快愈合的有效方式被广泛接受,并且在世界医疗卫生领域得到日益重视。传统敷料,主要为纱布类敷料,一般会保持伤口干燥,破坏健康的生长因子,容易粘连在新生组织上,在敷料去除时导致伤口二次创伤。相比之下,湿性敷料更换频率更少,在更换时可以减轻伤口的疼痛感。这些敷料在治疗难以愈合的慢性伤口上有着传统敷料无法比拟的优势。
目前高端湿性敷料包括:水凝胶、水胶体、海藻酸、泡沫敷料和透明敷料,其中对于中度至重度渗出的伤口有较好治疗效果的主要是泡沫敷料。临床使用较多的是聚氨酯或聚酯经发泡得到的多孔泡沫敷料,具有较好的亲水性和吸水性,因此可以吸收大量的液体;吸收渗液之后不会与伤口发生粘连,从而在敷料去除时避免造成伤口的二次创伤;在吸收渗液之后不会破裂,也不会产生异味。但是这类泡沫敷料在实际应用中存在以下问题:(1)泡沫敷料本身存在多孔发泡结构,往往需要使用二级敷料(如透明薄膜敷料),以使其具有防水、阻菌的性能,避免外界环境对伤口的造成污染,降低感染的风险;(2)多孔结构,导致使其力学性能较低,容易在使用中撕裂,造成伤口暴露及感染;(3)聚氨酯或聚酯作为合成高分子,其生物相容性和亲水性能有待于加强。
细菌纤维素是由葡萄糖以β-1,4-糖苷链连接而成的高分子化合物,作为一种优良的生物材料,具有其独特的物理、化学性能:细菌纤维素具有天然的三维纳米网络结构;高抗张强度和弹性模量;高亲水性,良好的透气、吸水、透水性能,非凡的持水性和高湿强度。大量研究表明细菌纤维素具有良好的体内、体外生物相容性和生物可降解性,这使得细菌纤维素本身可以应用于生物医用领域。国外采用单纯的细菌纤维素水凝胶作 为敷料已有报道,并且已经产业化用于临床。因此,以细菌纤维素作为敷料的基体材料,利用细菌纤维素本身的吸水性能,可以在保证生物安全性的基础上持续有效地吸收伤口渗出液及代谢产物。目前已经临床的细菌纤维素敷料产品如Xcell等,主要针对轻度或中度渗出伤口,对于中度渗出伤口,需要对细菌纤维素进行多孔结构改性,以提高其吸收速率与吸液量。
对于细菌纤维素多孔结构改性,目前有报道的方法包括致孔剂法、发泡法以及模板法。致孔剂法是利用石蜡、海藻酸、明胶等微球,与菌株共同发酵得到,该方法得到孔径可控的多孔支架。但这种方法中致孔剂去除过程较为繁琐,多孔支架的连通性差,力学性能较低,且厚度难以提高。公开号为CN103143058A的中国发明专利公开了一种以石蜡负型为模板,在其上发酵培养细菌纤维,经过石蜡脱除、纯化等处理,最终得到一种具有生物活性的复合水凝胶组织工程软骨修复支架材料;然而该支架材料的多孔结构主要是通过石蜡模板法获得的,该类方法模板制备复杂,且完全脱除较难。公开号为CN104958782A的中国发明专利公开了一种采用在细菌纤维素内部通过过氧化氢或碳酸盐分解生成氧气或二氧化碳气体,制备出含有大孔的细菌纤维素泡沫材料,适合细胞的黏附和向材料内部的长入,从而使得细菌纤维素更加适合作为组织工程支架使用;然而该方法同样面临孔径结构不易控制,孔径较小,且力学强度不佳的问题。
因此,实际应用中亟待寻求一种合理的方法在保持细菌纤维素原有的纳米纤维三维立体网络的基础上,有效控制多孔孔径,获得具有大孔结构且力学强度较高的细菌纤维素基多孔泡沫敷料。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种细菌纤维素基多孔泡沫敷料的制备方法;本发明的第二目的在于提供该方法制备得到的细菌纤维素基多孔泡沫敷料;本发明的第三目的在于提供该细菌纤维素基多孔泡沫敷料在泡沫敷料中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现:
一方面,本发明提供一种细菌纤维素基多孔泡沫敷料的制备方法,其包括以下步骤:
发泡致孔微球于菌株培养液中进行静态发酵培养,菌株培养液的液面高于发泡致孔微球堆积面8~18mm,发酵产物经清洗、干燥后得到双层结构的发酵产物,然后对发酵产物进行高温发泡处理,接着进行纯化处理,得到细菌纤维素基多孔泡沫敷料;
其中,所述发泡致孔微球为核壳结构,其内核为发泡剂,外壳为热塑性高分子材料。
本发明创造性地将致孔剂法与发泡法有效结合,首先利用发泡致孔微球的空间占位效应,将发泡致孔微球与菌株培养液一同放置在发酵容器中静态发酵。静态发酵过程中,菌株培养液的液面高于发泡致孔微球堆积面的8~18mm,此种设计能够保证菌株发酵过程中生成的细菌纤维素水凝剂能够包裹发泡致孔微球,同时能够在发泡致孔微球的上部发酵形成一层厚度为3~12mm的单纯的细菌纤维素层,当发酵产物冷冻干燥或临界二氧化碳干燥后,能够形成具有双层结构的细菌纤维素基多孔泡沫敷料。随后在高温发泡处理过程中,发泡致孔微球外壳的热塑性高分子首先熔融,逐步进入细菌纤维素内部;发泡致孔微球内核的发泡剂在热量作用下产生大量气体,形成发泡作用,得到较大孔径的多孔结构;发泡剂产生的气泡推着其表面的热塑性高分子进入细菌纤维素内部,并随着冷却过程,热塑性高分子固化对大孔结构形成支撑;最终得到结构稳定的,具有大孔结构的细菌纤维素基多孔泡沫敷料,其中细菌纤维素的纳米纤维成三维立体网络均匀分布在热塑性高分子内部。
本发明的方法在保持细菌纤维素原有的纳米纤维立体结构的同时,能够获得大孔径双层结构的细菌纤维素基多孔泡沫敷料,该细菌纤维素基多孔泡沫敷料具备较佳的力学性能、良好的生物相容性能,上表面具有致密防水、阻菌特性,能够广泛应用于泡沫敷料领域。
上述的制备方法中,优选地,所述发泡剂包括偶氮二甲酸钡、偶氮二甲酰胺、N,N’-二甲基-N,N’-二亚硝基对苯二甲酰胺、苯磺酰肼、对甲苯磺酰肼、4,4’-氧代双苯磺酰肼和1,3-苯二磺酰肼中的一种或多种,但不限于此。本发明所采用的发泡剂为粉末状,比重大于水,受热分解放出气体。
上述的制备方法中,优选地,所述热塑性高分子材料包括聚丙烯(PP)、尼龙(PA)、聚氨酯(PU)、聚酯(PET)、聚乳酸(PLA)和聚乙交酯(PGA)中的一种或多种,但不限于此。本发明所采用的热塑性高分子材料为可生物降解热塑性高分子材料。
上述的制备方法中,优选地,所述发泡致孔微球的粒径为100~2000μm;其中,所述发泡剂的质量占所述发泡致孔微球质量的5~20wt%。
上述的制备方法中,优选地,所述发泡致孔微球的制备方法包括:
采用现有模板法或微流体法将热塑性高分子材料加工成热塑型中空的微球壳结构,然后采用微针将发泡剂注入到微球壳结构的中空内部,得到核壳结构的发泡致孔微球。本发明的中空微球壳结构的制备过程为本领域常规操作。
上述的制备方法中,优选地,所述菌株培养液是由能够发酵获得细菌纤维素的菌株 和发酵培养基组成;
其中,所述能够发酵获得细菌纤维素的菌株包括木醋杆菌、根瘤菌、八叠球菌、假单胞菌、无色杆菌、产碱菌、气杆菌和固氮菌中的一种或多种;所述菌株培养液中菌株数目为1×10 6~1×10 12个/mL;
所述发酵培养基以重量100%计包括:1~5wt%的葡萄糖、0.05~0.5wt%的蛋白胨、0.05~0.5wt%的酵母膏、0.01~0.1wt%的柠檬酸、0.02~0.2wt%的磷酸氢二钠、0.01~0.1wt%的磷酸二氢钾、0.5~5wt%的增粘剂和余量的水;发酵培养基的pH值为4.0~6.0。
上述的制备方法中,优选地,所述增粘剂包括明胶、水溶性淀粉、透明质酸钠、海藻酸钠、果胶、几丁糖、琼脂和卡波姆中的一种或多种,但不限于此。
上述的制备方法中,优选地,发泡致孔微球于菌株培养液中进行静态发酵培养的过程包括:
发泡致孔微球置于培养皿中,加入菌株培养液倒入培养皿中至菌株培养液的液面高于发泡致孔微球堆积面的8~18mm,静态培养1~7d,发酵温度为30~40℃;
发酵获得的发酵产物具有双层结构,其中,双层结构的上层为单纯的细菌纤维素水凝胶,厚度为3~12mm;下层为细菌纤维素水凝胶与发泡致孔微球的复合物,发泡致孔微球均匀分布其中。
本发明发酵过程中所采用的培养皿高度为50cm,上端为开口的玻璃或金属容器;其中,发泡致孔微球的添加量是以微球自然堆积在发酵培养皿的高度来衡量的,一般高度为10~30cm;菌株培养液的用量是以菌株培养液超过发泡致孔微球高度8~18mm。
上述的制备方法中,优选地,所述发酵产物进行清洗、干燥的过程包括:
将发酵产物分别浸渍于无水乙醇中反复按压,水洗去除培养液的残留,得到清洗后的产物,然后将清洗后的产物进行冷冻干燥或临界二氧化碳干燥,得到干燥后的双层结构的发酵产物。
上述的制备方法中,优选地,发酵产物进行高温发泡处理的过程包括:
将经过清洗、干燥后的发酵产物加热升温至90~240℃,保温5~10min,然后自然冷却至室温。该90~240℃的温度为发泡致孔微球外壳的热塑性高分子熔融与发泡剂热分解的温度附近。
上述的制备方法中,优选地,发酵产物高温发泡处理后进行纯化处理的过程包括:
将高温发泡处理后的发酵产物浸渍于氢氧化钠溶液中进行纯化,然后用水清洗至中性,除去内毒素及多余杂质,得到细菌纤维素基多孔泡沫敷料。使用时根据实际需要通 过干燥或者不干燥控制水分分别得到各种含水量的湿性泡沫敷料或干性泡沫敷料。
上述的制备方法中,优选地,所述氢氧化钠溶液的质量浓度为3~6wt%;纯化处理的时间为3~12h,纯化处理的温度为60~100℃。
另一方面,本发明还提供一种细菌纤维素基多孔泡沫敷料,其是采用上述的制备方法制备获得的。
上述的细菌纤维素基多孔泡沫敷料中,优选地,该细菌纤维素基多孔泡沫敷料的厚度为12~45mm,其具备双层结构,上层为单纯的细菌纤维素层,由20~50nm的细菌纤维素纳米纤维构成的平均孔径为1~10μm的微孔结构,厚度为3~12mm;下层为泡沫层,由细菌纤维素纳米纤维与发泡致孔微球复合构成,内部为多孔结构,孔径为150~3000μm,且孔洞之间相互连通。
再一方面,本发明还提供上述的细菌纤维素基多孔泡沫敷料在泡沫敷料中的应用。
本发明的有益效果:
本发明采用致孔剂法与发泡法相结合的制备方法,在保持细菌纤维素三维网络结构的同时,通过致孔与发泡双重作用制备得到了较大孔径且双层结构的细菌纤维素基多孔泡沫敷料。该细菌纤维素基多孔泡沫敷料具备较佳的力学性能、良好的生物相容性能,上表面具有致密防水、阻菌特性,能够广泛应用于泡沫敷料领域。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的细菌纤维素热塑性高分子复合发泡材料50倍的电镜图。
图2为本发明实施例1制备的细菌纤维素热塑性高分子复合发泡材料200倍的电镜图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解,现对本发明的技术方案进行以下详细说明,但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例:
以下实施例提供细菌纤维素基多孔泡沫敷料的制备方法,其包括以下步骤:
1、发泡致孔微球的制备:
以下实施例中,发泡致孔微球的结构为核壳结构,其内核为发泡剂,外壳为热塑性高分子材料。该发泡致孔微球的制备方法为:采用现有模板法或微流体法将热塑性高分子材料加工成热塑型中空的微球壳结构(本领域常规方法),然后采用微针将发泡剂注入到微球壳结构的中空内部,得到核壳结构的发泡致孔微球。表1为各实施例中制备发泡致孔微球所采用的发泡剂、热塑性高分子材料、微球粒径、用量等参数表。
表1:
2、静态发酵培养:
将上述实施例1~8的发泡致孔微球分别置于培养皿中自然堆积,自然堆积的高度为10cm,将菌株培养液倒入培养皿中至菌株培养液的液面高于发泡致孔微球堆积面8mm,静态发酵培养5d,发酵温度控制为37℃。
其中,上述发酵采用的培养皿为高度50cm且上端开口的玻璃培养皿。菌株培养液是由能够发酵获得细菌纤维素的木醋杆菌菌株和发酵培养基组成,木醋杆菌的菌株浓度约为1×10 5个/mL,发酵培养基以重量100%计包括:4wt%的葡萄糖、0.4wt%的蛋白胨、0.3wt%的酵母膏、0.08wt%的柠檬酸、0.15wt%的磷酸氢二钠、0.08wt%的磷酸二氢钾、0.5wt%的卡波姆和余量的水;发酵培养基的pH值为4.0。
发酵的产物具有明显的双层结构,其上层为单纯的细菌纤维素水凝胶,上层厚度约为3mm;下层为细菌纤维素水凝胶与发泡致孔微球的混合体,其中发泡致孔微球均匀分布在其中。
3、发酵产物清洗、干燥:
将上述实施例1~8获得的发酵产物分别浸渍于无水乙醇中反复按压3~5min,然后放入蒸馏水中清洗3~5次,如此反复3~7次,洗去培养液的残留,得到纯化的产物;然后将纯化的产物于-20℃条件下冷冻干燥24h,得到干燥后的双层结构的发酵产物。
4、高温发泡处理及纯化处理:
将实施例1~8干燥后的双层结构的发酵产物分别置于烘箱中,烘箱设定的温度分别为表1中实施例1~8对应的高温处理温度,在此温度下处理10min,随炉自然冷却至室温,高温发泡处理后的发酵产物浸渍于质量浓度为5wt%的氢氧化钠溶液中进行纯化,纯化温度为60℃,纯化时间为12h,然后用蒸馏水清洗至中性,除去内毒素以及多余的杂质,得到实施例1~8各自的细菌纤维素基多孔泡沫敷料。
图1为本发明实施例1制备的细菌纤维素热塑性高分子复合发泡材料50倍的电镜图;图2为本发明实施例1制备的细菌纤维素热塑性高分子复合发泡材料200倍的电镜图。由图1可以看出:50倍的电镜图中能够明显观察到双层结构,其中,上层为单纯的细菌纤维素层,由平均约30nm的细菌纤维素纳米纤维构成的平均孔径约为5μm的微孔结构。由图2可以看出:下层为泡沫层,由细菌纤维素纳米纤维与发泡致孔微球复合构成,内部为多孔结构,孔径约为150μm,孔洞分布均匀,且孔洞之间相互连通,细菌纤维素的纳米纤维成三维立体网络,均匀分布在热塑性高分子内部。
性能测试实验:
对实施例1制备的细菌纤维素基多孔泡沫敷料进行如下性能测试:
(1)力学强度性能测试:
对该细菌纤维素基多孔泡沫敷料进行力学强度测量,样品断裂强度为50MPa,模量为400MPa,本发明的细菌纤维素基多孔泡沫敷料具有较佳力学性能。
(2)敷料吸收性能测试:
透气膜敷料水蒸气透过率实验:按照YY/T 0471.2《接触性创面敷料试验方法第2部分:透气膜敷料水蒸气透过率》对细菌纤维素基多孔泡沫敷料的水蒸气透过率进行测试。测试结果表明:水蒸气透过率(MVTR):1000g·m -2·24h -1;吸收速率:3s可吸收大于自身重量8倍的液体;液体吸收量:1100g·m -2·24h -1
(3)敷料阻菌性能测试:
湿态阻菌性实验:按照YY/T 0471.5《接触性创面敷料试验方法第5部分:阻菌性》 对细菌纤维素基多孔泡沫敷料的湿态阻菌性进行测试。测试结果表明:在特定时间内营养肉汤培养基显示澄清,说明样品符合湿态阻菌性要求,具有良好的阻菌性能。
(4)敷料阻水性能测试:
按照YY-T 0471.3-2004《接触性创面敷料试验方法第3部分:阻水性》对细菌纤维素基多孔泡沫敷料的阻水性进行测试,对敷料样品的上表面施加500mm静水压300s。测试结果表明:检验滤纸上无渗水现象,说明具有良好的阻水性能。
(5)生物相容性测试:
参照GB/T 16886医疗器械的生物学评价,分别对细菌纤维素基多孔泡沫敷料进行细胞毒性、豚鼠迟发接触性致敏、皮肤刺激等评价。生物相容性评价:细胞内毒性试验按照GB/T 16886-5《医疗器械生物学评价第5部分:体外细胞毒性试验》进行测试;豚鼠迟发型接触致敏试验按照GB/T 16886-10《医疗器械生物学评价第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验》进行测试,采用最大限度试验Magnusson法和Kligman法。皮肤刺激试验按照GB/T 16886-10《医疗器械生物学评价第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验》进行测试。测试结果表明:本发明上述实施例1制备获得的细菌纤维素基多孔泡沫敷料的细胞毒性小于1级,无皮肤致敏反应,无皮内刺激反应,具有良好的生物安全性。

Claims (15)

  1. 一种细菌纤维素基多孔泡沫敷料的制备方法,其包括以下步骤:
    发泡致孔微球于菌株培养液中进行静态发酵培养,菌株培养液的液面高于发泡致孔微球堆积面8~18mm,发酵产物经清洗、干燥后得到双层结构的发酵产物,然后对发酵产物进行高温发泡处理,接着进行纯化处理,得到细菌纤维素基多孔泡沫敷料;
    其中,所述发泡致孔微球为核壳结构,其内核为发泡剂,外壳为热塑性高分子材料。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法,其中,所述发泡剂包括偶氮二甲酸钡、偶氮二甲酰胺、N,N’-二甲基-N,N’-二亚硝基对苯二甲酰胺、苯磺酰肼、对甲苯磺酰肼、4,4’-氧代双苯磺酰肼和1,3-苯二磺酰肼中的一种或多种。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法,其中,所述热塑性高分子材料包括聚丙烯、尼龙、聚氨酯、聚酯、聚乳酸和聚乙交酯中的一种或多种。
  4. 根据权利要求1~3任一项所述的制备方法,其中,所述发泡致孔微球的粒径为100~2000μm;其中,所述发泡剂的质量占所述发泡致孔微球质量的5~20wt%。
  5. 根据权利要求1~4任一项所述的制备方法,其中,所述发泡致孔微球的制备方法包括:
    采用现有模板法或微流体法将热塑性高分子材料加工成热塑型中空的微球壳结构,然后采用微针将发泡剂注入到微球壳结构的中空内部,得到核壳结构的发泡致孔微球。
  6. 根据权利要求1所述的制备方法,其中,所述菌株培养液是由能够发酵获得细菌纤维素的菌株和发酵培养基组成;
    其中,所述能够发酵获得细菌纤维素的菌株包括木醋杆菌、根瘤菌、八叠球菌、假单胞菌、无色杆菌、产碱菌、气杆菌和固氮菌中的一种或多种;所述菌株培养液中菌株数目为1×10 6~1×10 12个/mL;
    所述发酵培养基以重量100%计包括:1~5wt%的葡萄糖、0.05~0.5wt%的蛋白胨、0.05~0.5wt%的酵母膏、0.01~0.1wt%的柠檬酸、0.02~0.2wt%的磷酸氢二钠、0.01~0.1wt%的磷酸二氢钾、0.5~5wt%的增粘剂和余量的水;发酵培养基的pH值为4.0~6.0。
  7. 根据权利要求6所述的制备方法,其中,所述增粘剂包括明胶、水溶性淀粉、透明质酸钠、海藻酸钠、果胶、几丁糖、琼脂和卡波姆中的一种或多种。
  8. 根据权利要求1、6~7任一项所述的制备方法,其中,发泡致孔微球于菌株培养液中进行发酵培养的过程包括:
    发泡致孔微球置于培养皿中,加入菌株培养液倒入培养皿中至菌株培养液的液面高 于发泡致孔微球堆积面8~18mm,静态培养1~7d,发酵温度为30~40℃;
    发酵获得的发酵产物具有双层结构,其中,双层结构的上层为单纯的细菌纤维素水凝胶,厚度为3~12mm;下层为细菌纤维素水凝胶与发泡致孔微球的复合物,发泡致孔微球均匀分布其中。
  9. 根据权利要求1、6~8任一项所述的制备方法,其中,所述发酵产物进行清洗、干燥的过程包括:
    将发酵产物分别浸渍于无水乙醇中反复按压,水洗去除培养液的残留,得到清洗后的产物,然后将清洗后的产物进行冷冻干燥或临界二氧化碳干燥,得到干燥后的双层结构的发酵产物。
  10. 根据权利要求1或9所述的制备方法,其中,发酵产物进行高温发泡处理的过程包括:
    将经过清洗、干燥后的发酵产物加热升温至90~240℃,保温5~10min,然后自然冷却至室温。
  11. 根据权利要求1或10所述的制备方法,其中,发酵产物高温发泡处理后进行纯化处理的过程包括:
    将高温发泡处理后的发酵产物浸渍于氢氧化钠溶液中进行纯化,然后用水清洗至中性,得到细菌纤维素基多孔泡沫敷料。
  12. 根据权利要求11所述的制备方法,其中,所述氢氧化钠溶液的质量浓度为3~6wt%;纯化处理的时间为3~12h,纯化处理的温度为60~100℃。
  13. 一种细菌纤维素基多孔泡沫敷料,其是采用权利要求1~12任一项所述的制备方法制备获得的。
  14. 根据权利要求13所述的细菌纤维素基多孔泡沫敷料,其中,该细菌纤维素基多孔泡沫敷料的厚度为12~45mm,其具备双层结构,上层为单纯的细菌纤维素层,由20~50nm的细菌纤维素纳米纤维构成的平均孔径为1~10μm的微孔结构,厚度为3~12mm;下层为泡沫层,由细菌纤维素纳米纤维与发泡致孔微球复合构成,内部为多孔结构,孔径为150~3000μm,且孔洞之间相互连通。
  15. 权利要求13或14所述的细菌纤维素基多孔泡沫敷料在泡沫敷料中的应用。
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