CN116789763A - 一种可透膜多肽及其抗结肠癌应用 - Google Patents

一种可透膜多肽及其抗结肠癌应用 Download PDF

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CN116789763A CN202310541193.0A CN202310541193A CN116789763A CN 116789763 A CN116789763 A CN 116789763A CN 202310541193 A CN202310541193 A CN 202310541193A CN 116789763 A CN116789763 A CN 116789763A
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colon cancer
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张健
杨秀岩
钟杰
兰小兵
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Abstract

本发明提供一种可透膜多肽，所述可透膜多肽包含如式(1)所示的氨基酸序列及其盐：式(1)：P1‑AGEX1X2YE(G)nRKKRRQRRR‑NH2。本发明提供的可透膜多肽通过其P1‑AGEX1X2YE的活性序列能够与APC蛋白口袋契合，并且通过形成多种疏水作用、氢键相互作用网络与APC蛋白紧密作用，因此能够抑制癌细胞中抑制腺瘤性息肉蛋白(APC)与腺瘤性息肉蛋白刺激的鸟苷酸交换因子(Asef)之间的相互作用，从而起到抗结肠癌治疗效果。

Description

一种可透膜多肽及其抗结肠癌应用
技术领域
本发明属于多肽领域，更具体地，涉及一类透膜肽修饰的多肽及其抗结肠癌应用。
背景技术
结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是指始发于结肠或直肠的癌症，是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，发病率会随着年龄的增长而提高。从全球范围看，在不区分性别的情况下，结直肠癌是继乳腺癌和肺癌之后的第三大常见恶性肿瘤，是导致癌症相关死亡的第二大原因。在男性中，结直肠癌的发病率和死亡率均处于恶性肿瘤第三位，而在女性中，结直肠癌的发病率处于恶性肿瘤第二位，死亡率处于恶性肿瘤第三。根据中国国家癌症中心发布的2015年中国恶性肿瘤流行情况分析，结直肠癌在我国常见恶性肿瘤中发病率位居第三位，死亡率位居第五位。结直肠癌的发病率和死亡率均具有明显的城乡差别，城市人口的发病率和死亡率均明显高于农村人口。近年来，随着生活水平的提高，我国结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。由于结直肠癌早期症状隐匿，约15-20％的患者诊断时即出现转移，且约50％的患者将出现转移，转移是结直肠癌预后差的主要原因。对于出现大范围转移的结直肠癌患者，其5年生存期约为14％。
近来研究发现，过度激活的截短型APC(Adenomatous Polyposis Coli，腺瘤性息肉蛋白)和Asef(APC-stimulated guanine nucleotide exchange factor，APC刺激的鸟苷酸交换因子)之间的相互作用在结肠癌的发生发展过程中发挥着重要作用，可作为新型的结肠癌治疗靶标。在80-85％的散发性结直肠癌中，都存在使APC失活的体细胞突变，且几乎所有的体细胞突变都会导致APC蛋白过早截短。截短型APC蛋白N端的ARM结构域彻底暴露，不再发挥正常的生理功能，却能够有效的结合鸟苷酸交换因子Asef。正常生理状态下Asef处于自身抑制状态，被截短型的APC结合后，Asef蛋白构象发生变化，自身抑制被释放造成鸟苷酸交换因子活性被激活，从而激活Rho家族的GTPase-Cdc42将GTP换为GDP，使信号向下游因子传导，引发异常的细胞扁化、细胞膜皱褶化、假足产生，细胞间黏附力降低，促进细胞迁移和血管生成，形成息肉从而导致癌细胞的增殖和侵袭。进一步研究表明，Asef基因敲除后能够有效的抑制癌细胞的迁移。
多肽是一类由氨基酸借助肽键连接而成的有机化合物，具有活性强且毒性作用小的优势，广泛用于药物研究；但多肽是在体内透膜性差，进而降低了多肽吸收和治疗的效果。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种可透膜多肽，所述可透膜多肽包含如式(1)所示的氨基酸序列及其盐：
式(1)：P1-AGEX1X2YE(G)nRKKRRQRRR-NH2；
其中P1是式(2)所示的基团或-苄氧羰基(benzyloxycarbonyl，简写为Cbz)；
式(2)：-CORA1；
其中C是碳原子，O是氧原子，RA1表示一氢原子、一任意取代的烃基团、一任意取代的杂环基团或一任意取代的苯环；
X1是丝氨酸或丙氨酸；X2是亮氨酸或FMOC-L-环戊基丙氨酸(FMOC-L-CYCPENTALA-OH，简写为Cpa)；
A是丙氨酸；G是甘氨酸；E是谷氨酸；Y是酪氨酸；K是赖氨酸；R是精氨酸；Q是谷氨酰胺；
n是1-6的正整数。
作为一个优选方案，P1为4-甲氧基苯甲酰基(4-methoxybenzoyl)、苄氧羰基或4-苯氧基苯甲酰基(4-phenoxybenzoyl)中的一种。
作为一个优选方案，所述可透膜多肽包含以下胺基酸序列所组成的群组：SEQ IDNO:1；SEQ ID NO:2；SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:5；及SEQ ID NO:6。
本发明的第二个目的在于提供一种可透膜多肽制备治疗癌症相关疾病的药物组合物的用途，所述可透膜多肽为根据权利要求1所述的可透膜多肽。
作为一个优选方案，所述癌症是直肠癌或结肠癌。
本发明的第三个目的在于提供一种可透膜多肽制备抑制腺瘤性息肉蛋白与腺瘤性息肉蛋白刺激的鸟苷酸交换因子之间的相互作用的药物组合物的用途，所述可透膜多肽为根据本发明所述的可透膜多肽。
本发明的第四个目的在于提供一种预防或治疗结肠癌的药物组合物，所述药物组合物含有本发明所述的可透膜多肽或其盐，或含有包含本发明所述的可透膜多肽或其盐的一混合物，及一药学上可接受的载体。
本发明的优点在于：本发明提供了一种新型可透膜多肽，所述可透膜多肽包括一活性序列(P1-AGEX1X2YE)、一连接单元((G)n)以及一透膜序列(RKKRRQRRR)，所述可透膜多肽通过其活性序列能够与APC蛋白口袋契合，并且通过形成多种疏水作用、氢键相互作用网络与APC蛋白紧密作用，因此能够显著地抑制癌细胞中APC/Asef之间的相互作用，从而起到抗结肠癌治疗效果。本发明技术特征在于，所述抗结肠癌多肽中，所述特定的活性序列与所述特定连接单元和所述特定透膜序列结合时，抗肿瘤活性高，透膜性好而且稳定不易失活。
附图说明
通过以下结合所述多个附图的详细描述，将会使本发明的上述及所述其他多个目的、多个特征及其他多个优势更加清楚明白，其中：
图1是SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:6的体外结合亲和力实验；
图2是免疫沉淀(immunoprecipitation，IP)法测定SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6对APC/Asef相互作用的抑制作用；
图3是划痕实验测定SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6对结肠癌细胞的迁移抑制作用；
图4是Transwell实验测定SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6对结肠癌细胞的迁移抑制作用；
图5是实时无标记细胞分析系统(Real time xCELLigence analysis system，RTCA)实验测定SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6对结肠癌细胞的迁移抑制作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
发明人通过研究发现了一系列可透膜多肽，结构通式如式(1)所示。上述可透膜多肽可以显著的抑制APC/Asef之间的相互作用。而且上述可透膜多肽可以显著地抑制结肠癌细胞SW480的迁移，从而起到良好的抗结肠癌效果。
本发明的药物组合物可以制成本领域公知的各种常规剂型，包括但不限于，适于口服的片剂(包括各种包衣片剂、缓释或控释片剂)、锭剂、胶囊剂(包括软胶囊和硬胶囊)、颗粒剂、可分散粉末、水性或油性混悬剂、乳剂、酏剂或糖浆剂等等；适于局部使用的霜剂、软膏剂、凝胶、水性或油性溶液或混悬剂等等；适于吸入使用的粉末或液体气雾剂、适于经胃肠外给药的无菌水性或油性的静脉内、皮下或肌内注射剂、栓剂等等。
于本发明中，视给药途径及/或给药形式而定，可选用一合宜的药学上可接受的载体以提供本发明的可透膜多肽，另外，亦可于本发明药物组合物中包含一药学上可接受的载体。举例言之，所述药学上可接受的载体的例子包含但不限于：溶剂(缓冲液、水、食盐水、葡萄糖(dextrose)、甘油、乙醇或其类似物、及前述之组合)、稀释剂、安定剂、吸收延迟剂、崩散剂、乳化剂、抗氧化剂、黏合剂、结合剂、增黏剂、增溶剂、分散剂、悬浮化剂、润滑剂、吸湿剂、固体载剂(例如淀粉、及皂土(bentonite))。
本领域技术人员知晓在本发明的药物组合物中，作为活性成分的可透膜多肽和药学上可接受的载体的合适用量，能够根据本领域的常规方法确定。本领域技术人员同样知晓如何制备含有本发明的可透膜多肽的药物组合物。
本发明的可透膜多肽可以采用本领域技术人员已知的方法合成，例如固相合成，并采用本领域技术人员已知的方法进行纯化，例如高效液相色谱法。
在一个优选方案中，所述可透膜多肽的序列可为：
SEQ ID NO:1：Cbz-AGEACpaYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2；
SEQ ID NO:2：Cbz-AGEALYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2；
SEQ ID NO:3：4-甲氧基苯甲酰基-AGESCpaYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2；
SEQ ID NO:4：4-甲氧基苯甲酰基-AGESLYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2；
SEQ ID NO:5：4-苯氧基苯甲酰基-AGESCpaYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2；或
SEQ ID NO:6：4-苯氧基苯甲酰基-AGESLYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2。
实施例1：SEQ ID NO:1的固相合成、切割、纯化以及鉴定
1.1SEQ ID NO:1的固相合成
本发明利用多肽合成仪采用固相合成法合成一多肽Cbz-AGEACpaYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2：以二甲基甲醯胺(dimethylformamide，DMF)为溶剂，配置各种α-氨基被芴苄氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸溶液(浓度为0.25mol/L)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)溶液、1-羟基苯并三唑(HOBT)溶液(浓度为0.33mol/L)，哌啶溶液(浓度为200mL/L)，N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)溶液(浓度为174.2mL/L)。
1.1.1活化树脂
取1g Fmoc(芴苄氧羰基)保护的丁苯酰胺树脂放入反应釜并加入适量二氯甲烷膨胀树脂，抽滤除去所述反应釜中多余二氯甲烷并将所述膨胀树脂重新置入所述反应釜中。加入6.00mL含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液振荡5分钟，继续抽滤除去溶剂，再加入6.00mL含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液振荡15分钟，再次抽滤除去溶剂，用甲醇洗涤三次后再用二氯甲烷洗涤三次，再次抽滤除去溶剂，取15颗树脂用茚三酮检测，如检测结果显示为蓝色则停止上述步骤，若不变色则重复上述步骤。
1.1.2多肽的缩合
称取1.12g的N-芴甲氧羰酰基-2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰-L-精氨酸(Fmoc-Arg(pbf)-OH)与0.14g HOBT加入所述反应釜中。将含有0.33mL的2,4,6-三甲基吡啶和0.16mL的N,N-二异丙基碳二亚胺的6.00mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入所述反应釜中，密封后于35℃下振荡反应1小时。反应结束后，将反应液抽滤干净，依次用N,N-二甲基甲酰胺、甲醇以及二氯甲烷洗涤，完毕后取15颗树脂用茚三酮检测，若呈蓝色则重复上述过程直到检测结果显无色。接着加入6.00mL含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液振荡5分钟，抽滤除去溶剂，再加入6.00mL含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液振荡15分钟，再次抽滤除去溶剂，抽滤完后分别用N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷对所述树脂洗涤三次。抽滤除去滤液后，取15颗树脂用茚三酮检测，若为蓝色则停止上述步骤，若无色则重复以上脱Fmoc基步骤。按照上述方法逐一缩合多肽序列。待缩合完毕后，N端用Cbz封端。再将所述树脂分别用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷先后洗涤，并置于真空干燥箱内于50℃下干燥48小时备用。
1.2多余基团及树脂的切割
将干燥后的所述树脂用刮刀切开连接处，并将其投放于一25mL茄形瓶中，冰水浴下缓慢滴入15mL的树脂切割液(含92.5％三氟乙酸、2.5％水、2.5％对甲酚和2.5％1,2-乙二硫醇)，升温至室温下振荡60分钟，以紫外光检测反应是否完成。待反应完成后将反应液连同所述树脂一同转移至一抽滤装置中抽滤掉所述树脂，并将收集到的滤液置于所述茄形瓶内，以冰乙醚沉降并在4℃、7000×g冷冻离心15分钟，除去上清液，重复操作3次，最后在真空干燥烘箱内于50℃下干燥48小时即得1g的肽粗品。
1.3多肽SEQ ID NO:1纯化及鉴定
用反相高效液相色谱法对所述肽粗品进行纯化。固定相为C18半制备柱，流动相由水相和有机相组成，水相：去离子水(含质量浓度0.1％三氟乙酸)；有机相：含80％乙腈水溶液(含质量浓度0.1％的三氟乙酸)；流速：6.00mL/分钟；洗脱梯度：水相(55％→10％，1％/分钟)，有机相(45％→90％，1％/分钟)。采集高效液相色谱图中最高峰的洗脱液，于50℃旋转蒸发仪除去洗脱液中的乙腈，并将剩余的水溶液迅速冷冻后用冷冻干燥机除去水分，得到50mg白色蓬松粉末状固体的多肽SEQ ID NO:1，高性能液相层析串联质谱仪(HPLC-MS)验证固体纯度大于95％，ESI:2515.52[M-H]-。
实施例2：按照实施例1相同的方法制备多肽SEQ ID NO:2Cbz-AGEALYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2，固体纯度大于95％，ESI:2490.76[M-H]-；
实施例3：按照实施例1相同的方法制备多肽SEQ ID NO:3 4-甲氧基苯甲酰基-AGESCpaYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2，固体纯度大于95％，ESI:2532.78[M-H]-；
实施例4：按照实施例1相同的方法制备多肽SEQ ID NO:4 4-甲氧基苯甲酰基-AGESLYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2，固体纯度大于95％，ESI:2506[M-H]-；
实施例5：按照实施例1相同的方法制备多肽SEQ ID NO:5：4-苯氧基苯甲酰基-AGESCpaYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2；固体纯度大于95％，ESI:2593.75[M-H]-；
实施例6：按照实施例1相同的方法制备多肽SEQ ID NO:6：4-苯氧基苯甲酰基-AGESLYEGGGGGRKKRRQRRR-NH2，固体纯度大于95％，ESI:2568.62[M-H]-；
实施例7：多肽分子水平抑制APC/Asef相互作用实验
1.1利用荧光偏振(fluorescence polarization，FP)实验建立抑制APC/Asef相互作用体外筛选体系，评价多肽分子水平抑制APC/Asef相互作用的能力。
(1)表达纯化APC(303-739)和Asef(170-271)。构建原核表达载体pET28a-APC和pET28a-Asef并在菌株BL-21中大量表达APC和Asef，然后应用亲和离子交换，凝胶过滤等层析方法得到重组质粒表达的纯化蛋白APC和Asef；
(2)母液配置：对合成的多肽进行逐一编号，如SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:6。然后各称取1mg并用二甲基亚砜(DMSO)溶解至100mM初始浓度。配制荧光肽母液浓度为100μM。
(3)反应条件：用一反应缓冲液(50mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)7.5、300mMNaCl、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM二硫苏糖醇(DTT))稀释APC(303-739)和荧光肽(Tracer)至各自相应浓度。在室温下一96孔板中进行反应。每个实验组做3个复孔。
(4)梯度稀释：在A行各孔加入8μL多肽，B至H各行加入4μL DMSO。从A行各取4μL多肽加入B行稀释后再取出4μL加入C行，以此类推直到G行，G行稀释之后取出4μL多肽丢掉。
(5)加入91μL APC蛋白稀释液，室温条件孵育1.5小时。加入5μL荧光肽稀释液，室温条件下继续孵育1.5小时。
(6)信号值检测：用一多功能酶标仪(Synergy H4Hybrid Reader)来检测荧光偏振值。激发光为485nm，发射光为525nm，G因子为1，灵敏度设置为65。
(7)数据处理：1)计算样本的平均荧光值，包含作为阳性对照的“蛋白+荧光肽”和作为阴性对照的“Tracer”；2)然后按照以下公式进行计算抑制率(％)＝100*(阳性对照的荧光值-样本的荧光值)/(阳性对照的荧光值-阴性对照的荧光值)。以多肽终浓度的log值为横坐标，抑制率(％)为纵坐标，用Graphpad Prism 7软件拟合出抑制曲线并求出IC50值，结果如下表1所示。绘制相应的亲和力曲线，结果如图1所示。
表1多肽抑制APC/Asef相互作用的IC50(单位：μM)
多肽名称 IC50(μM)
SEQ ID NO:1 0.97±0.06
SEQ ID NO:2 4.54±0.34
SEQ ID NO:3 1.78±0.08
SEQ ID NO:4 0.41±0.06
SEQ ID NO:5 1.09±0.14
SEQ ID NO:6 0.23±0.01
实施例8：免疫沉淀(IP)法测定SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6对APC/Asef相互作用的抑制作用
构建Flag-APC(303-876)和HA-Asef(170-632)质粒，瞬时转染293T细胞，(组1)转染HA-Asef+载体(vector)；(组2)转染HA-Asef和Flag-APC；(组3)转染HA-Asef和Flag-APC。转染48小时后，加入不同浓度的多肽孵育6小时。细胞裂解后，加入Anti-Flag M2 AffinityGel孵育过夜。之后以免疫印迹法(Western blot)用相应的抗体检测被APC拉下来的Asef量的变化情况。如图2所示，SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6可透过细胞膜，并在10μM明显抑制细胞内APC/Asef相互作用。
实施例9：划痕实验测定SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6对结肠癌细胞的迁移抑制作用
将结肠癌细胞SW480制成细胞悬液，按8×105细胞/孔的密度接种至一12孔板中，每孔加含10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基2mL，置于培养箱中培养24小时，待细胞100％融合。在无菌环境中，用10μL的一QSP吸头垂直在细胞单层上划痕。弃去培养基和细胞碎片，并用磷酸缓冲盐溶液(PBS)清洗三次，再加入用含10％ FBS的DMEM培养基配制的不同多肽溶液2mL，置于培养箱中继续培养。按照一定的时间间隔，在倒置显微镜下拍照，观察划痕愈合情况。如图3所示，SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6在10μM可以明显抑制结肠癌细胞SW480的迁移。
实施例10：Transwell实验测定SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6对结肠癌细胞的迁移抑制作用
在一10cm培养皿中培养结肠癌细胞SW480，于实验前更换培养基为无血清DMEM培养基，进行血清饥饿8小时。向一24孔板的Transwell小室的上室加入100μL的无血清DMEM培养基，置于培养箱中预平衡1小时。用0.05％的胰酶/EDTA溶液消化结肠癌细胞SW480，再用胰蛋白酶抑制剂DTI终止消化，然后用无血清DMEM培养基清洗细胞两次，最后用无血清DMEM培养基重悬细胞，进行细胞计数。利用无血清DMEM培养基配制含不同化合物的细胞悬液，按5×104细胞/孔的密度将200μL的细胞悬液加入到所述预平衡的Transwell小室的上室。然后，向下室加入600μL的含相同化合物的完全培养基(含10％ FBS的DMEM培养基)，静置10分钟，再置于培养箱中培养48小时。弃去上室和下室的培养基，用冰PBS清洗两次，然后用棉签轻轻擦拭除去上室的细胞，再用PBS清洗一次。向下室加入600μL的甲醇，静置10分钟，对迁移至下室的细胞进行固定和透化。弃去甲醇，待transwell膜干燥后，向下室加入600μL的0.2％结晶紫溶液，置于4℃过夜。然后，弃去结晶紫溶液，并用大量蒸馏水反复漂洗，用棉签将上室的细胞进一步擦拭完全，将小室置于烘箱中烘干。最后，将小室放置在载玻片上，用倒置显微镜进行拍照，分别在4倍镜下拍摄整个视野以及在10倍镜下拍摄上下左右中五个不同视野。在ImageJ软件中对10倍镜下细胞进行计数，并计算平均值和标准差，利用单因素方差分析进行统计学分析。如图4所示，SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6在10μM可以明显抑制结肠癌细胞SW480的迁移。
实施例11：实时无标记细胞分析系统(RTCA)实验测定SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6对结肠癌细胞的迁移抑制作用
在实验前一日，将结肠癌细胞SW480按一定密度接种到一10cm培养皿中。在实验前，利用无血清DMEM培养基对结肠癌细胞SW480进行血清饥饿8小时。向检测板(CIM-plate16)的下室加入165μL用含10％ FBS的DMEM培养基配制的不同化合物溶液，装配CIM-plate16的上室和下室，向上室中加入30μL含相应化合物的无血清DMEM培养基，置于37℃培养箱中平衡1小时。将CIM-plate 16放入xCELLigence RTCA DP仪器中，在RTCA软件中启动step1，进行背景测量(Background measurement)。用0.05％的胰酶/EDTA溶液消化结肠癌细胞SW480，再用胰蛋白酶抑制剂DTI终止消化，然后用无血清DMEM培养基清洗细胞两次，最后用无血清DMEM培养基重悬细胞，进行细胞计数。用无血清DMEM培养基将细胞浓度调整至6×105细胞/mL，并加入相应多肽进行处理。向上室加入100μL的细胞悬液，即6×104细胞/孔。将CIM-plate 16置于室温30分钟，使细胞沉降。将CIM-plate 16装入xCELLigence RTCA DP仪器中，开始测量，每隔15分钟检测一次，持续检测48小时。最后，分析细胞指数(Cell index，CI)曲线，比较SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6对细胞迁移活性的影响。如图5所示，SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6在10μM可以明显抑制结肠癌细胞SW480的迁移和侵袭。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种可透膜多肽，其特征在于，所述可透膜多肽包含如式(1)所示的氨基酸序列及其盐：
式(1)：P1-AGEX1X2YE(G)nRKKRRQRRR-NH2；
其中P1是式(2)所示的基团或-苄氧羰基；
式(2)：-CORA1；
其中C是碳原子，O是氧原子，RA1表示一氢原子、一任意取代的烃基团、一任意取代的杂环基团或一任意取代的苯环；
X1是丝氨酸或丙氨酸；X2是亮氨酸或FMOC-L-环戊基丙氨酸；
A是丙氨酸；G是甘氨酸；E是谷氨酸；Y是酪氨酸；K是赖氨酸；R是精氨酸；Q是谷氨酰胺；
n是1-6的正整数。
2.根据权利要求1所述的可透膜多肽，其特征在于，P1为4-甲氧基苯甲酰基、苄氧羰基或4-苯氧基苯甲酰基中的一种。
3.根据权利要求1所述的可透膜多肽，其特征在于，所述可透膜多肽包含以下胺基酸序列所组成的群组：SEQ ID NO:1；SEQ ID NO:2；SEQ ID NO:3；
SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:5；及SEQ ID NO:6。
4.一种可透膜多肽制备治疗癌症相关疾病的药物组合物的用途，其特征在于，所述可透膜多肽为根据权利要求1所述的可透膜多肽。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症是直肠癌或结肠癌。
6.一种可透膜多肽制备抑制腺瘤性息肉蛋白与腺瘤性息肉蛋白刺激的鸟苷酸交换因子之间的相互作用的药物组合物的用途，其特征在于，所述可透膜多肽为根据权利要求1所述的可透膜多肽。
7.一种预防或治疗结肠癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1所述的可透膜多肽或其盐，或含有包含权利要求1所述的可透膜多肽或其盐的一混合物，及一药学上可接受的载体。
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