CN116768860A - 一类靶向降解cd26的化合物、其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类靶向降解CD26的化合物、其制备方法与应用。所公开的化合物结构如式(1)～(4)所示。本发明的靶向CD26降解物可为临床上单独或联合治疗CD26异常表达肿瘤患者提供新的方案，为治疗CD26异常表达的癌症提供新的思路和前景。
Description
技术领域
本申请涉及肿瘤药物技术，具体涉及靶向降解CD26的物质的制备方法及应用
背景技术
CD26是一种分子量为110kDa的II型跨膜蛋白二聚体，又称为DPP4。生理状态下，CD26主要表达于多种组织，例如肾和小肠组织，此外，它还在内皮细胞和上皮细胞以及免疫细胞上表达。CD26作为酶的主要功能是从多肽中裂解n端x-脯氨酸或x-丙氨酸二肽；CD26也以独立于酶活性的方式发挥作用，作为ECM胶原蛋白和纤维蛋白原的功能受体，或与CD45、小泡蛋白-1和-整合素等相互作用。
研究表明，CD26及相关通路与肿瘤的发生发展密切相关。首先，CD26在许多实体肿瘤中都高表达，如胃肠道腺癌、肺癌、间皮瘤和黑色素瘤，在不同的血液系统恶性肿瘤中，CD26高表达与诸多肿瘤的不良预后密切相关。例如：在脑胶质瘤中，DPP4参与了CXCL12诱导的肿瘤生长的调控，趋化因子CXCL12刺激胶质瘤细胞的生长，CXCL12的受体C-X-C趋化因子受体类型(CXCR)4的上调，与CD26的表达和活性的增加相平行，这表明DPP4表达的增加导致CXCL12受体的上调，促进肿瘤生长。
在使用Lewis肺癌和人肺腺癌细胞系建立的小鼠皮下肿瘤模型中，当抑制CD26的活性时，肿瘤生长显著减少。CD26通过表皮生长因子激活转录因子E2F1来增加PIN1的表达，从而促进乳腺癌的转移。在许多临床研究中表明，CD26都具有促癌功能，是癌症患者预后的独立危险因素。
综上，CD26异常表达于多种肿瘤细胞，与肿瘤病人的不良预后密切相关，CD26通过多种途径促进肿瘤的生长、侵袭及转移，为肿瘤治疗带来极大挑战。
发明内容
针对现有技术的缺失或不足，本发明提供了一类靶向降解CD26的化合物。所述化合物的结构如式(1)～(4)所示：
本发明靶向CD26的降解化合物的制备方法是以来度那胺和阿洛利汀为原料，通过偶联物(草酰氯单乙酯、丁二酸酐、已二酸酐或苏三酸酐)中的羧基键与阿洛利汀和来度那胺中的氨基的化学偶联反应制得。本发明的化合物通过降解CD26有效地抑制癌细胞，达到抗肿瘤的目的。其中阿洛利汀结构式如下：
进一步，所述制备方法包括：
步骤1，在来度那胺有机溶剂溶液中滴入偶联物，室温反应完成后回收反应物得化合物1A；所述有机溶剂为可溶解来度那胺且不干扰反应的的溶剂，如吡啶；
步骤2，将化合物1A、阿洛利汀和DMF混合，回流反应；反应完成后冷却至室温，在快速搅拌下倒入冰水析出反应物。
本发明开发靶向CD26降解剂可为临床上单独或联合治疗CD26异常表达肿瘤患者提供新的方案，为治疗CD26表达高于正常组织的癌症提供新的思路和前景。所述肿瘤为CD26高表达肿瘤。例如肺癌、脑胶质瘤、间皮瘤和黑色素瘤、胃肠道腺癌、血液系统恶性肿瘤和乳腺癌。
附图说明
图1为本发明化合物的合成路线图；
图2为本发明化合物降解CD26的效果图,其中，GAPDH(36kDa)为内参；
图3为本发明化合物对肺癌细胞的抑制效果图。
具体实施方式
除非有特殊说明，本文中的科学与技术术语根据相关领域普通技术人员的认识理解。
发明人通过一系列研究，经过大量筛选，获得了4个CD26靶向降解剂，本文分别命名为P4-1至P4-4，这四种化合物的具体合成方法示例如下实施例1-4。需要说明的是，以下实施例1-4旨在对本发明做解释说明，凡是对本发明技术方案中涉及的具体物质、用量、反应温度、时长等进行优化选择等方式的等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。以下实施例所用组分物质均为市售产品。
实施例1：化合物P4-1
步骤1，将来度那胺(3-哌啶-2,6-二酮，1.3g,5mmol)用10mL无水吡啶溶解；之后慢慢滴入(1.2g,10mmol)草酰氯单乙酯，室温搅拌过夜后完成反应；回收反应物：旋蒸去掉大部分吡啶，剩余物用20mL甲醇打浆，过滤，室温晾干，再用五氧化二磷真空干燥24小时，得1g结晶固体化合物1A，该物质的核磁数据为：1H NMR(300MHz,298K,CDCl3):δ11.00-10.80(d,2H),7.70-7.40(m,3H),5.20-5.10(m,1H),4.30-4.21(m,3H),2.90-2.80(m,1H),2.75-2.42(m,3H),1.93-1.89(s,1H),1.20-1.15(t,3H).
化合物P4-1的化学结构式为：
步骤2，将化合物1A(1.0g,3mmol)、阿洛利汀(1.0g,3mmol)和15mL DMF混合，加热150℃，回流反应16小时；冷却至室温，在快速搅拌下倒入200mL冰水中，有固体析出，过滤，水洗3次，用50mL水重结晶，过滤，室温晾干，再用五氧化二磷真空干燥24小时，得0.8g结晶固体化合物P4-1，该物质的核磁数据为：1H NMR(300MHz,298K,CDCl3):δ11.00-10.80(d,2H),9.00-8.90(s,1H),7.95-7.25(m,8H),5.05-5.20(d,4H),4.30-4.25(s,2H),3.90-3.85(s,1H),3.25-3.15(s,3H),2.93-1.15(m,12H).
实施例2：化合物P4-2
该实施例P4-2的合成方法与实施例1不同的是：将草酰氯乙酯替换为丁二酸酐。
所得P4-2化合物的核磁数据为：1H NMR(300MHz,298K,CDCl3):δ9.75(s,1H),9.25(s,1H),8.95-8.25(m,7H),7.70(s,1H),5.25-5.10(m,3H),4.30-4.25(t,2H),4.0-3.95(s,1H),3.25-3.15(s,3H),2.90-1.25(m,19H).
化合物P4-2的化学结构式为：
实施例3：化合物P4-3
该实施例P4-3的合成方法与实施例1不同的是：将草酰氯乙酯替换为已二酸酐。
所得P4-3化合物的核磁数据为：1H NMR(300MHz,298K,CDCl3):δ9.80-9.65(d,1H),9.15-9.05(s,1H),7.95-7.25(m,8H),6.75-6.70(s,1H),5.20-5.00(m,4H),4.30-4.25(s,2H),3.95-3.90(s,1H),3.23-3.17(s,3H),2.93-1.15(m,12H).
化合物P4-3的化学结构式为：
实施例4：化合物P4-4
该实施例P4-4的合成方法与实施例1不同的是：将草酰氯乙酯替换为苏三酸酐。
所得P4-4化合物的核磁数据为：1H NMR(300MHz,298K,CDCl3):δ9.80-9.65(d,1H),9.15-9.05(s,1H),7.95-7.25(m,6H),6.65-6.55(s,1H),5.20-5.10(d,3H),5.05-5.00(s,1H),4.30-4.25(s,2H),3.95-3.90(s,1H),3.23-3.17(s,3H),2.73-1.15(m,24H).
化合物P4-4的化学结构式为：
实施例5：
现有技术表明CD26在肺癌中高表达，该实施例利用WB检测以肺腺癌细胞NICH-1299(中科院上海细胞库，中国)为例测定本发明各化合物对CD26降解效果。
使用各药物(化合物P4-1至P4-4、来度那胺、阿洛利汀)浓度为分别为100nM、500nM、1000nM，肺腺癌细胞NICH-1299孵育9小时；
孵育条件为：1640培养基、5％ CO2的37恒温培养箱中孵育肺腺癌细胞NICH-1299；
孵育完成后提取细胞蛋白，采用WB检测方法对CD26(DPP4，88kDa)的降解情况进行分析，结果如图2所示，化合物P4-3对CD26具有较好的降解效果。
实施例6：
该实施例利用CCK8实验测试了阿洛利汀、来度那胺、P4-1至P4-4化合物抑制肺癌细胞NICH-1299的效果。
方案：将NICH-1299细胞以每孔5000个的数量均匀种在96孔板中，待细胞贴壁后将不同浓度的药物加入96孔板里，5％ CO2的37恒温培养箱中孵育24、48、72小时后，利用CCK8试剂根据说明操作，分别测定其吸光度并计算细胞抑制率。
结果如图3所示，各化合物均具有较大的细胞抑制作用，但化合物P4-1至P4-4相对来度那胺与阿洛利汀显示出更强的肿瘤细胞抑制作用；化合物P4-1至P4-4的抑制作用比较分析：4种化合物的抑制作用均强于阿洛利汀、来度那胺，差异具有统计学意义。
Claims (5)
1.一类靶向降解CD26的化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式(1)～(4)所示：
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，方法包括：以偶联物、来度那胺和阿洛利汀为原料，通过偶联物中的羧基键与阿洛利汀和来度那胺中的氨基进行化学偶联反应制得；所述偶联物为草酰氯单乙酯、丁二酸酐、已二酸酐或苏三酸酐。
3.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，方法包括：
步骤1，在来度那胺有机溶剂溶液中滴入偶联物，室温反应完成后回收反应物得化合物1A；
步骤2，将化合物1A、阿洛利汀和DMF混合，回流反应；反应完成后冷却至室温，在快速搅拌下倒入冰水析出反应物。
4.权利要求1所述的化合物用于制备治疗和预防肿瘤药物的应用，所述肿瘤为CD26高表达肿瘤。
5.根据权利要求4所述的应用，所述肿瘤为肺癌、脑胶质瘤、间皮瘤和黑色素瘤、胃肠道腺癌、血液系统恶性肿瘤和乳腺癌。
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| CN202310660517.2A CN116768860A (zh) | 2023-06-05 | 2023-06-05 | 一类靶向降解cd26的化合物、其制备方法与应用 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117568477A (zh) * | 2023-10-17 | 2024-02-20 | 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） | Dpp4作为nk/t细胞淋巴瘤肿瘤标志物的应用 |
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2023
- 2023-06-05 CN CN202310660517.2A patent/CN116768860A/zh active Pending
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